TW200843795A - Stable digestive enzyme compositions - Google Patents

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200843795 九、發明說明： 本申請案主張2007年2月20曰申請之美國臨時申請案第 60/902,09Π虎、2007年2月20日申請之美國臨時申請=第 6〇/9〇2,〇93號及2007年2月2〇日申請之美國臨時申請=第 60/902,092號之優先權，為了所有目的，該等自 以引用的方式併入本文中。 $ 【先前技術】 在胰腺功能不全之情況下’可投與胰脂肪酶及其他胰腺 酵素產品（PEP)以至少部分補救由影響騰腺之各種疾病（諸 如胰腺炎、胰臟切除術、囊腫性纖維化等）引起的酵素缺 乏。在治療騰腺功能不全中使用胰腺酵素為治療羅患囊腫 性纖維化之患者的基本部分。在無此等補充之情況下，串 者變得嚴重營養不良。若不經治療，則尤其在嬰兒之情: 下’此營養不良可危及生命。 藥物物質胰脂肪酶主要為三類酵素之組纟：脂肪酶、蛋 白酶及殿粉酶連同其各種輔因子及輔酵素。此等酵素在騰 腺中自然產生且在脂肪、蛋白質及碳水化合物之消化中係 重要的。胰脂肪酶通常自豬胰腺製備，但亦可使用其他來 源，例如在 U.S. 6,051，220、u s 2〇〇4/〇〇57944、 20_046493及WO 2〇〇6〇44529中戶斤述之彼等該等專利 之每一者係以引用的方式供 士 万式併入本文中。酵素催化脂肪水解 為甘油及脂肪酸、殿粉水解為糊精及糖且蛋白質水解為胺 基酸及衍生物質。 129287.doc 200843795 /夷腺酵素在接近中性及弱驗性條件下展示最佳活性。在 月牛下，胰腺酵素可失活，導致生物活性損《。因此， 外2與之酵素一般受保護以防胃失活且在其經由胃進入 腸之運輸期間保持完好。儘管需要塗佈胰腺酵素， 仁未塗佈之製劑亦見於商業中。 π夷月曰肪酶對月失活最敏感且在吸收障礙治療中為最重要 單酵素。if常監測脂⑯酶活性以測定含有脂肪酶之酵素 組合物的穩定性。 ^ 在穿過胃後，酵素應在5-30分鐘内釋放於十二指腸中， ^因為藉由胰腺酵素之消化及代謝物吸收主要在腸之上 &毛生但消化及吸收亦可在整個⑺運輸期間發生。胰腺 T素通韦塗佈腸溶性包衣聚合物，其保護酵素組合物不受 月^ I II % i兄影響且接著提供酵素於腸中之釋放。 習知胰腺酵素製劑本質上不穩定且不具有通常與用於口 服之批准醫藥產品相關之儲放時限。通常基於脂肪酶活性 ❿ ㈣疋胰腺酵素製劑之活性，脂肪_輕儲存期間損失酵 素活ί生取敏感之酵素之一。市售消化酵素組合物隨時間流 逝展示至夕为35%或以上之脂肪酶活性損失。為補償在儲 一 / ]之酵素活性損失且為確保產品在儲放時限之末提供 w 標籤要求之效能，製造商通常過量填充5%至6〇%之劑型且 騰脂肪酶延遲釋放膠囊之目前㈣規格允許胰脂肪酶等於 不夕於90/〇且不超過165%之經標記脂肪酶活性。 實際上，此意謂患者及開藥者不能準確地判斷劑量強 度貝際結果為需要憑經驗確定各新處方之適當劑量。具 129287.doc 200843795 有外分泌胰腺功能不全病症之患者依賴於此等藥物提供其 需要之酵素以適當地消化食物。若標籤含有關於特定產品 效能之不準確陳述，則患者處於接收過多或過少藥劑之2 險中。 因此，將需要提供能夠保持必需活性歷時酵素製劑之預 期儲放時限的穩定消化酵素組合物，而不視過量填充劑型 而定。 【發明内容】 本發明係關於穩定消化酵素組合物及劑型及製造稃定酵 素組合物與劑型之方法。更特定言之，本發明係關：在典 型儲存條件下顯示最小活性損失之腸溶性包衣酵素組合物 及劑型。 在-實施例中，本發明提供包含至少—種消化酵素之組 合物，其中該組合物具有約3%或以下之水分含量。 在另-實施例中，本發明之組合物包含至少一種消化酵 素，其中該組合物具有約〇.6或以下之水活性。 在另一實施例中，本發明之組合物包含至少一種穩定消 化酵素’ λ中該至少-種穩定消化酵素在六個月加速穩定 性測試之後顯示不超過約丨5%之活性損失。 在又-實施財，本發明提供土真充本發明組合物的諸如 鍵劑或膠囊之劑型。 在又一實施例中，本發明之組合物另外包含至少一種塗 佈包衣之消化酵素，其中該包衣包含腸溶性聚合物及視情 況至少一種無機材料。 129287.doc 200843795 在又一實施例中，本發明提供包含由防潮材料、乾燥劑 及至少-種本發明之劑型組成之密封容器的包裝其中該 乾銻劑及至少一種劑型係在密封容器之内。 例中本發明提供治療或預防與消化酵素缺 乏相關之病症的方法，其包含向有此需要之哺乳動物投盘 本發明之組合物。 ^ 在又一實施例中，本發明提供製備本發明之組合物的方 實施例中，該方法包含在具有約36g水或以 下之水/刀含量的大氣中，以包含腸溶性聚合物及至少一種 無機材料之包衣塗佈至少一種消化酵素之顆粒，藉此形成 許多個延遲釋放顆粒。 糟料成 【實施方式】 定一態樣係關於穩定消化酵素組合物。術語"穩 醏去。f":谓長期儲存之後保持基本酵素活性之消化 苴可/…錢酵素I示在消化道中分解食物組份以使 σ !生物體採用或吸收之酵素。 本發明之消化酵素的非限制種類包括脂肪酶、殿 消化酵素之非限制性實例包括姨脂肪酶 蛋白%為\酵素）、脂肪酶、輔脂肪酶、騰蛋白酶、騰凝乳 …：：白酶B、騰肽酶、缓肽酶A、緩肽酶B、 肽^ 鱗脂酶、固醇醋水解酶、彈性蛋白酶、激 肽原it、核糖核酸酶、去 酵音‘ 夂鰣$乳核糖核酸酶、α澱粉酶、木瓜 =白木瓜凝乳酶、麵質酶（glutenase)、鳳梨酵素、盈花 每、P殿粉酶、纖維素酶、p半乳糖酶、乳糖酶、嚴 129287.doc 200843795 糖酶、異麥芽糖酶及其混合物。 在本發明之-實關巾，穩定消㈣素為胰腺酵素。如 本文中所用之術語"胰腺酵素"係指諸如W酶、脂肪酶、 蛋白酶或其混合物的存在於胰腺分泌物中 ^之酵素類型中之 任-者，或任何具有酵素活性之胰腺源提取物，諸如騰酵 素。胰腺酵素可經由自胰腺提取而獲得、 卞經人工產生，或 自除胰腺以外之來源獲得，諸如自微生铷 Μ、植物或其他動 物組織。 在本發明之另-實施例中，穩定消化酵素為胰脂肪酶。 術語”胰脂肪酶’’或”胰酵素，，表示若干類型酵素之混人物， 該等類型酵素包括澱粉酶、脂肪酶及蛋白酶酵素。 月夷月旨㈣係' m 自 NGrdmark Arzneimiuei GmbH 或

Scientific Protein Laboratories LLC購得。 在本發明之組合物之-實施例中，穩定消化酵素包含月匕 肪酶。術語"脂肪酶"係指催化脂質水解為甘油及簡單脂= 酸之酵素。 曰 適用於本發明之脂肪酶的實例包括（但不限於）動物㈣ 酶（例如豬脂肪酶）、細菌脂肪酶（例如假單胞菌 (Pseudomonas)脂肪酶及/或伯克霍爾德氏菌（Burkh〇ideria) 脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶⑼如姐 由囊重組技術藉由合適宿主細胞產生，該合適宿主 係選自培養中之細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動 物宿主細胞中之任-者’或包括與天然出現之序列同源或 大體上一致之胺基酸序列的重組脂肪酶、由與天然出現之 129287.doc -10- 200843795 脂肪酶編碼核酸同源或 ^ ^ ^ ^ 咬 及大體上一致之核酸編碼的脂肪酶 專）、經化學修飾之脂肪酶或其混合物。 在本發明之組合物之另 ^ _ y r, ^ 、r 另一實施例中，穩定消化酵素包含 殿粉酶。術語"殿給醢”总 岭係私分解澱粉之糖苷水解酶酵素， 例如α澱粉酶、β澱粉酶、γ殿粉酶、酸α葡糖㈣、諸如延 殿粉酶之唾液澱粉酶等。 广用於本毛明之組合物的澱粉酶包括(但不限於)動物澱 粉酶 '細菌殿粉酶、真菌殿粉酶（例如，麴菌屬 ⑽响UUS)澱粉酶且較佳為米麵菌（⑽邮如"⑽辦 粉_)、植物澱粉酶、重組澱粉酶(例如經由職重组技術 藉由合適宿主細胞產生，該合適宿主細胞選自培養中細 菌酵母真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中之任 一者’或包括與天麸屮^目―& 、出現之序列同源或大體上一致之胺基 酸序列的重組殿粉酶、由與天然出現之㈣酶編碼核酸同 源或大體上-致之核酸編碼的殿粉酶，等）、經化學 之澱粉酶或其混合物。 ^ 在本&月之組合物之另—實施例中，穩^消化酵素包含 蛋白酶。術語"蛋白酶”-般係指使蛋白質之胺基酸之間的 肽鍵斷裂的酵素（例如蛋白酶類、肽酶類或蛋白水解酵 素）蛋白酶-般係由其催化類型來識別，例如天冬胺酸 肽酶、半胱胺酸(硫醇)肽酶、金屬肽酶、絲胺酸肽酶、蘇 胺酸肽酶、驗性或半驗性蛋白酶、及未知催化機轉 肽酶。 適用於本發明之組合物或σ服劑^之蛋白酶的非限制性 129287.doc 200843795 實例包括絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白 S#、天冬胺酸蛋白酶（例如plasmepSin)、金屬蛋白酶、麩 胺酸蛋白酶等。另外，適用於本發明之組合物或口服劑型 之蛋白酶包括（但不限於）動物蛋白酶、細菌蛋白酶、真菌 蛋白酶（例如蜂蜜麯黴蛋白酶（Asperginus mell eus protease))、植物蛋白酶、重組蛋白酶（例如經由dna重組 技術藉由合適宿主細胞產生，該合適宿主細胞係選自培養 中之細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞 中之任一者，或包括與天然出現之序列同源或大體上一致 之胺基酸序列的重組蛋白酶、由與天然出現之蛋白酶編碼 核酸同源或大體上一致之核酸編碼的蛋白酶等）、經化學 修飾之蛋白酶或其混合物。 本發明之組合物或口服劑型可包含一或多種脂肪酶（亦 即一種脂肪酶或兩種或兩種以上脂肪酶）、一或多種澱粉 酶（亦即一種澱粉酶或兩種或兩種以上澱粉酶）、一或多種 蛋白酶（亦即一種蛋白酶或兩種或兩種以上蛋白酶）、一或 多種脂肪酶與一或多種澱粉酶之混合物、一或多種脂肪酶 ^或多種蛋白酶之混合物、一或多種澱粉酶與一或多種 蛋白酶之此合物，或一或多種脂肪酶與一或多種澱粉酶及 一或多種蛋白酶之混合物。 在一實施例中，消化酵素為豬胰腺提取物，其包含各種 脂肪酶（例如，脂肪酶、輔脂肪酶、磷脂酶A2、膽固醇酯 酶）、蛋白酶（例如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶A 及B、彈性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑制劑）、澱粉酶 129287.doc -12· 200843795 及視情況核酸酶（核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶）。在另一 實施例中，消化酵素大體上類似於人類胰液。在又一實施 例中，消化酵素為胰脂肪酶USP。在又一實施例中，消化 酵素為胰脂肪酶ESP，其具有69-120 U USP/mg之脂肪酶活 性、大於或等於216U USP/mg之澱粉酶活性、大於或等於 264 U USP/mg之蛋白酶活性及大於或等於264 U USP/mg之 總蛋白酶活性。

在本發明之組合物或口服劑型中之脂肪酶活性可為約 4500-25,000 IU，例如約 4500-5500 IU，約 9000-11，000 IU，約 13,500-16,500 IU及約 18,000·22,000 IU。在本發明 之組合物或口服劑型中之澱粉酶活性可為約81 00-1 80,000 IU，例如約 8000-45,000 IU，約 17,000-90,000 IU，約 26,000-13 5,000 IU，約 35,000-180,000 IU。在本發明之組 合物或口服劑型中之蛋白酶活性可為約8000-134,000 IU， 例如約 8000-34,000 IU、17,000-67,000 IU、26,000- 100.000 IU、35,000-1 34,000 IU。在一實施例中，脂肪酶 活性介於約4500-5500 IU之間，澱粉酶活性介於約8000- 45.000 IU之間，且蛋白酶活性介於約8000-34,000 IU之 間。在另一實施例中，脂肪酶活性介於約9000-11，000 IU 之間，澱粉酶活性介於約17,000-90,000 IU之間，且蛋白 酶活性介於約17,000-67,000 IU之間。在又一實施例中， 脂肪酶活性介於約13,500-16,500 IU之間，澱粉酶活性介 於約26,000-135,000 IU之間，且蛋白酶活性介於約26,000- 100.000 IU之間。在又一實施例中，脂肪酶活性介於約 129287.doc -13- 200843795 18,000-22,000 IU之間，澱粉酶活性介於約35,000-180,000 IU之間，且蛋白酶活性介於約35,000-134,000 111之間。 在本發明之組合物或口服劑型中的脂肪酶··蛋白酶··澱 粉酶之比率可在約1 ·· 1 〇·· 1 0至約1 〇·· 1 ·· 1之範圍内或為約 1·〇··1.0:0.15(基於酵素活性）。在本發明之組合物或口服劑 型中的澱粉酶/脂肪酶之比率可介於約1.8_8.2之間，例如 約1·9-8·2及約2,0-8·2。在本發明之組合物或口服劑型中的 蛋白酶/脂肪酶之比率可介於約1.8-6.2之間，例如約1.9-6.1及約 2.0-6.1。 在另一實施例中，脂肪酶、蛋白酶及澱粉酶之活性可為 以下表A中所述之彼等：

表A 調配物 1 2 3 4 活性(IU) 最小 最大 最小 最大 最小 最大 最小 最大 脂肪酶 4500 5500 9000 11000 13500 16500 18000 22000 澱粉 8100 45000 17100 90000 26100 135000 35100 180000 蛋白酶 8100 34000 17100 67000 26100 100000 35100 134 ⑻ 0 比率 最小 最大 最小 最大 最小 最大 最小 最大 澱粉酶/脂肪酶 1.8 8.2 1.9 8.2 1.9 8.2 2.0 8.2 蛋白酶/脂肪鱗 1.8 6.2 1.9 6.1 1.9 6.1 2.0 6.1

在本發明之組合物或口服劑型中的消化酵素之總量（重 量）可為約 20-100%、20-90%、20-80%、20-70%、20-60%、20-50%、20-40%、20-30%、或約 20%、約 30%、約 40%、約 50%、約 60%、約 70%、約 80%、約 90°/。或約 100%。在一實施例中，消化酵素之總量為60-90%。在另 129287.doc -14· 200843795 一實施例中’消化酵素（例如胰脂肪酶）之總量為約68-72% 〇 在一實施例中，包含至少一種消化酵素之本發明之組合 物或口服劑型具有約3%或以下、約2·5%或以下、約2%或 以下、約1.5%或以下或約1%或以下（包括其間之所有範圍 及子範圍，亦即約2.5%至3%、2%至3%、1.5%至3%、 至 3%、2% 至 2·5%、1·5% 至 2·5%、1% 至 2·5%、1.5%至 2%、1%至2%、1%sK5%等中之任一者）之水分含量。已 發現保持於低水分含量下之本發明之組合物或口服劑型與 保持於較高水分含量（例如高於約3%或以上）下之習知組合 物相比大體上更穩定。 亦稱為”水含量，，之術語”水分含量"意謂組合物所含有之 水夏。對於體積不變而水分含量變化之組合物而言，水分 s里可在體積上（亦即以體積計）表示為水分質量與材料無 水體積之比。對於經由水分含量變化而使體積變化之組合 物而言，水分含量可以重量分析方式（亦即以重量計）表示 為樣品之每單位乾燥質量的乾燥後即移除之水的質量。可 藉由在此項技術中已知之任何習知方法達成水分含量之測 定。舉例而言，水分含量可藉由化學滴定來測定，諸如卡 爾費雪滴定（Karl Fischer titration)，其中將試樣溶解於電 化學滴定池中。來自試樣之水在電化學反應中消耗，以電 位分析之方式量測電化學反應之終點，藉此提供試樣中水 之量的直接量測。或者，可使用相對較簡單之熱重量分析 法，諸如”乾燥失重”（L〇D)，其中在控制乾燥之前及之後 129287.doc -15- 200843795 量測試樣質量。乾燥後質量損失係歸因於水分損失。市售 水分分析 g§(例如，自 Mettler T〇ie(|0，Sartorius AG等可得） 亦可用以測定水分含量。本發明之組合物或口服劑型的水 刀έ蓋可藉由在此項技術中已知之任何合適方法（例如 LoD)來量測。

在另一實施例中，包含至少一種消化酵素之本發明之組 合物或口服劑型具有約〇·6或以下、約〇5或以下、約〇4或 以下、約0·3或以下、約〇·2或以下或約〇〗或以下（包括其 間之所有範圍及子範圍，亦即約〇 5至〇 6、〇.4至〇 6、〇 3 至 〇·6 0·2至 〇·6、〇·ΐ 至 〇·6、〇·4至 〇 5、〇 3 至 〇 5、〇 2至 〇·5、0.1 至 〇·5、〇.3 至 0.4、〇·2至 〇·4、〇1 至 〇 4 ' 〇 2至 〇·3、（Μ至〇·3、（ms〇.2等中之任一者）之水活性。已發現 保持於低水活性下之本發明之組合㈣口服劑型與保持於 較高水活性水平下之習知消化酵素組合物相比大體上更穩 定。 a 亦稱為”aw"之水活性為水在物質中之相對利用率。如本 文中所肖，將術語，，水活性，，定義為試樣甲水之蒸氣麼除以 相同溫度下純水之蒸氣壓'純蒸餾水具有完全一致之水活 性。水活性視溫度而定。亦即，水活性隨溫度變化而變 化。在本發明中，在約(TC至約5(rc之範圍内，較佳約贼 至約40°c之範圍内的溫度下量測水活性。 可藉由量測試樣關之线在平衡時的相龍度來測定 產口口之水活性。因&，通常在可發生此平衡之封閉(通常 絕緣）空間中進行試樣中水活性之量測。在平衡時，試樣 129287.doc 200843795 之水活性與空氣之相對濕度相等，且因此室中空氣之平衡 相對濕度（ERH)的量測提供試樣之水活性的量測。可購得 至少兩個不同類型之水活性儀器。一類水活性儀器使用冷 硬鏡露點技術（chilled-mirror dewpoint technology)(例如， 自 Decagon Devices，Inc·購得之AquaLabTIV^jc活性計），而 其他人用改變電阻或電容之感應器來量測相對濕度（例 如，自Rotronic購得之水活性計）。本發明之組合物或口服 劑型的水活性可藉由在此項技術中已知之任何合適方法來 量測。 在另一實施例中，包含至少一種穩定消化酵素之本發明 之組合物或口服劑型在六個月之加速穩定性測試後顯示不 超過約25%、不超過約20%、不超過約15%、不超過約 12%、不超過約10%、不超過約8%或不超過約5%之酵素活 性損失。 術語”加速穩定性測試”或”加速儲存測試”係指用以模擬 相對較長期儲存條件對酵素活性之影響的測試方法，其可 在相對較短時間内進行。加速穩定性測試方法在此項技術 中已知為即時穩定性測試之可靠替代，且可精確預測生物 產品之儲放時限。此等”加速穩定性測試”條件為在此項技 術中所知且係根據人用醫藥註冊技術要求國際協調會：新 藥物質及產品Q1A之穩定性測試（International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A)，其以全文引用的方式 129287.doc -17- 200843795 併入本文中。 加速穩定性測試之一方法包含將消化酵素組合物之試樣 儲存於密封Nialene(而f綸、铭、聚乙稀層壓物；GOGLIO SpA，Milan)袋中在4〇°c /75%相對濕度下歷時6個月。

儲存之後（或在儲存期間週期性地），可使用檢定消化酵 素活性之習知方法來測試試樣之酵素活性（例如，united States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity ； 其以全文引用的方式併入本文中）。 本發明之組合物或口服劑型亦可另外包含一或多種增強 或改良本發明之組合物或口服劑型之穩定性的穩定劑。合 適穩定劑之非限制性實例包括脯胺酸、海藻糖、葡聚糖、 麥芽糖、蔗糖、甘露糖醇、多元醇、矽膠、胺基胍、吡哆 胺、無水金屬鹽（諸如碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、氧化 鋁及其混合物）。該或該等穩定劑可具有約3%或以下之水 分含量及/或0.6或以下之水活性。 可用於本發明之組合物或口服劑型的合適形式之海藻糖 的非限制性實例包括二水合海藻糖（TD)、非晶海藻糖 (AT)、無水海藻糖（例如，無水非晶海藻糖（Μ)、無水結 晶海藻糖(ACT))。粉末無水海藻糖可含有任何AM及‘ ACT。如本文中所用，術語，，海藻糖，，係指任何物理形式之 海藻糖，包括無水、部分水合、完全水合及其混合物及溶 液。術語”無水海藻糖”係指含有小於2%水之任何物理带式 =藻^無水形式之海藻糖可含朴2%水。非晶海藻糖 b 、沟2-9%水且二水合海藻糖含有約、丨州水。可如以全 129287.doc -18 · 200843795 文引用的方式併入本文中之PCT/GB97/00367中所述來製備 無水海藻糖。在一實施例中，本發明之組合物或口服劑型 包含一或多種穩定消化酵素及無水海藻糖。 在本發明之組合物中的無水海藻糖（AAT或ACT)之量可 在約 5-50%、5-40%、5-30°/〇、5-20%、5-15%、5-10%、7- 15%之範圍内，或為約5%、約7%、約1〇0/。、約15〇/〇或約 20%。

無水海藻糖可呈粉末形式併入本發明之組合物或口服劑 型中。無水海藻糖粉末之粒度可在約2_2〇〇〇 μιη之範圍 内0 本發明之組合物或口服劑型包含一或多種穩定消化酵素 及賦予改良酵素穩定性之無水耗糖。咸信無水海藻糖藉 由吸收或螯σ來自環境濕度之水分或自製造或在調配物本 身中之殘餘水分來穩定本發明之組合物或口服劑型。 視組合物之期望用途及要求而定，穩定消化酵素與穩定 劑之重量比係在約99:1至8():2()之範圍内。可藉由濕式或乾 式摻合至少一種穩定消化酵素與至少一種穩定劑來將穩定 翁入本發明之組合物或口服劑型中。在—實施例中，使 -^種穩定消化酵素與—或多種穩定劑乾式摻合。在另

貝施例中，使_或多種穩定消化酵素與—或 濕式摻合。 裡輪疋片J 除穩定消化酵素及/或穩定劑之外，本發明 口服劑型可jk 々人 、、、a物或 了另外包含一或多種醫藥學上可接受 術語”賦形劑”句妊苴拙殺#風u 賦形背卜 匕括其他西樂學上可接受之成份，將其添加 129287.doc -19- 200843795 至组合物之活性組份（例如 釋定性-Γ W ^弋消化酵素）中以改良加工、 釔疋丨生、可口性等。合適 學上可垃6 ^M之非限制性實例包括醫藥 子上了接又之黏合劑、穩定 #1 ^ ^ 4、朋解劑、潤滑劑、助流 片J稀釋劑及其混合物等。孰 — 解特京时V七 …、1西樂調配物之技術者應瞭 解特疋賦形劑可在組合物中 人节丨女7 Θ現夕個功能。因此，例如黏 a知彳亦可用作稀釋劑等。賭 八入曰 ^寺賦形劑可具有約3%或以下之水 刀含罝及/或約〇·6或以下之水活性。 合適黏合劑之非限制性膏彳 只例包括澱粉、糖（例如乳糖）、 糖醇（例如木糖醇、山梨糖 曰 /、知麥牙糖醇）、纖維素（例如微 曰曰纖維素）、改質纖維素（例如1基丙基纖維素、缓甲基 纖維素納)、褐藻酸、聚乙烯対靖乙烯吼钱峨 其混合物。合適崩解劑之非限制性實例包括磷酸氫二鈣、 一水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、褐藻酸、羥基丙基纖維 素、竣甲基纖維素好、叛甲基纖維素鈉、交聯竣甲基纖維 素鈉、可膨脹離子交換樹脂、褐藻酸鹽、甲㈣蛋白、纖 維素、交聯羧甲纖維素納、交聯聚乙烯吼略燒_ “列如交 聯聚乙烯吡咯啶酮）、微晶纖維素、^曱基澱粉鈉、羥基 乙酸澱粉鈉、澱粉（玉米澱粉、稻米澱粉）及其混合物。合 適潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬月°旨 S&反丁烯一酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、 3¾ 、

Sterotex®、Stear〇wet®及其混合物。合適助流劑 〜非限制 性實例包括膠狀二氧化矽、滑石及其混合物。合適稀釋,

之非限制性實例包括甘露糖醇、蔗糖、無水磷酸氫二約Y 二水合無水磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、纖維素、乳、山 爬、兔酸 129287.doc -20 - 200843795 鎂、微晶纖維素及其混合物。合適穩定劑之非限制性實例 包括海藻糖、脯胺酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露糖 醇、多元醇、矽膠、胺基胍、吡哆胺及其混合物。 在一實施例中，崩解劑為交聯聚乙烯吼咯烷酮（例如， POLYPLASDONE XL、POLYPLASDONE XL-10) 〇 在另一 實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉（例如AC-DI-SOL)。在另一實施例中，崩解劑為羥基乙酸澱粉鈉（例 如，EXPLOTAB、EXPLOTAB CV)。在另一實施例中，本 發明之組合物或口服劑型可包含諸如微晶纖維素與羥基乙 酸澱粉鈉或交聯羧甲纖維素鈉與交聯聚乙烯吡咯烷酮之崩 解劑組合。 崩解劑之量可在約0.1%_30%、1%-30%、1%-25%、1%-20%、1%_15%、1%-10%、1%·50/〇、5%-10〇/〇、5%-15%、 5%-20%、5%·25%或5%-3 0%中約任一者之範圍内。在一實 施例中，崩解劑之量為約2°/〇-4%或約2%-3%或約2.5%。 合適稀釋劑之非限制性實例包括微晶纖維素、澱粉、磷 酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其組合。在一 實施例中，稀釋劑為微晶纖維素（例如Avicel)。在另一實 施例中，稀釋劑為澱粉。在另一實施例中，稀釋劑為乳糠 (例如，Pharmatol)。在另一實施例中，本發明之組合物或 口服劑型可包含諸如微晶纖維素、澱粉及乳糖之稀釋劑組 合。 稀釋劑之量可在約中約〇·1-99°/〇、1%-30°/〇、1%·25%、 1%-20〇/〇、 1%-15%、 1〇/〇-10%、 1%-5%、5%-10%、5%- 129287.doc -21 - 200843795 15%、5%-20%、5%-25%或5%_30%中約任一者之範圍内。 在一實施例中，稀釋劑之量為約2%_5%、3%_5%或約4%。 本發明之組合物或口服劑型的賦形劑之一或多者可用作 乾燥劑以進一步穩定組合物。適用作乾燥劑之合適賦形劑 包括任何醫藥學上可接受之賦形劑，其緊密結合水或減小 組合物之水活性。舉例而言，本發明之組合物可包括約卜 4%矽膠或約2.5%矽膠。 可將本發明之組合物製備成任何合適口服劑型。合適劑 型之非限制性實例包括鍵劑、膠囊或藥囊。因為某些消化 酵素，諸如胰腺脂肪酶可能需要在十二指腸中釋放之前防 止於胃中失活，所以可能雲盈 、 要以控制或延遲釋放調配物形 式提供本發明之穩定消化酵素組合物或口服劑型。此等控 制或延遲釋放調配物可包括塗佈腸溶性包衣之錠劑或顆 粒’該腸溶性包衣係用以防止阳敏感性消化酵素胃失活， 然而會在十二指腸中釋放消化酵素。或者，控制釋放調配 物可包括填充本發明之穩定消化酵素組合物或口服劑型之 膠囊，猎此膠囊防止内容物在胃中失活，而在十 釋放消化酵素。然而，本發明之穩定消化酵素組合物或口 不限於傾向於胃令失活之消化酵素，例如某些在 月衣兄中天然穩定之消化酵素，諸如胃脂肪酶，一系列包 括胰腺來源之蛋白酶及;殿粉 /、 此咕外雜主 自微生物衍生或提取之某 ♦已’、有固有#、^戈已藉由交聯經化學修飾。 中已:之:=一成吻，可使用在此項技術 ^壓錠(亦即成形為錠劑）穩定消化酵素， I29287.doc -22- 200843795 且隨後再使用在此項技術中 佈。 已知之方法以腸溶性包衣塗 ▲將本發明之組合物調配成膠橐 /襄日可，可使用在此項技術 中已知之方法調配膠囊之内容物。舉例而言，可以適於併 入膠囊巾之顆粒歧狀料來提供敎之消化酵素組合 物0 如本文中所用之術語”顆撕” 4 ^ 卜 、 匕括細粒散劑（粒徑在約1 μηι範圍内）直至直徑約5 mm之丸粒。 亦可使穩m酵素組合物形成塗佈包衣之顆粒其 :該包衣包含腸溶性聚合物。術語"腸溶性聚合物”意謂保 護消化酵素以免胃内容物破壞之聚合物例如在酸性州 值下穩定但在較高ph值下可迅速分解之聚合物，或一種聚 合物’其水合或㈣速率緩慢至足以破保胃中胃内容物與 消化酵素之接觸機會相對低於其在其餘胃腸道中之接觸機 會。腸溶性聚合物之非限制性實例包括在此項技術中已知之 彼等’諸如經修飾或未經修飾之天絲合物，諸如纖維素乙 酸醋鄰笨二甲酸醋、經丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸S旨、經丙 f ^ a ^ 6| T it SI (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)及蟲膠；或合成聚合物，諸#丙稀酸聚合物或共 承物甲基丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸曱酯共聚 物及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸曱酯共聚物。 腸溶性聚合物包衣可為合成聚合物，其視情況包括無機 材料，諸如鹼化劑。所得包衣顆粒提供包含核心（包含穩 定消化酵素）及囊封該核心之腸溶性包衣的延遲釋放珠 129287.doc • 23- 200843795 之穩定消化酵素顆粒調配成錠劑或膠 腸’合^ “物及至少-種無機材料賦予本發明之包衣以 腸溶特性。亦gp A A 4么a之包衣以 以免胃之酸性：衣用作藥物時，其將充當保護藥物 放壞且大體上防止其在到達小腸之前釋 P早壁（亦即，胃中酵素釋放小於約10-20%之植合 物中酵素總量）。 、

無機材料可包括(例如)鹼化劑。鹼化劑之非限制性實例 :括二氧化石夕、納鹽、妈鹽、鎖鹽、紹鹽、氫氧化銘、氫 乳化舞、氫氧域、滑石及其組合。在_實_中，驗化 劑為滑石。 視組合物之預期用途而定，腸溶性聚合物與至少一種無 機材料之重量比可在㈣：1至約1:⑼之範圍内。在另一實 轭例中’腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介 於約8:1至約1:5G之間。在另—實施例中，腸溶性聚合物與

粒。可接著將經塗佈 囊。 至少一種無機材料之重量比係介於約6:1至約1:4〇之間。在 另一實施例中，腸溶性聚合物與至少_種無機材料之重量 比係介於約5:1至約1:3〇之間。在另—實施例中，腸溶性聚 白物/、至夕種無機材料之重量比係介於約4:1至約1:2 5之 間在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料 之重量比係介於約4:1至約1:9之間。在另一實施例中，腸 溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約ι〇:4至 約10:7之間。 在一實施例中，本發明之組合物或口服劑型包含塗佈腸 129287.doc -24- 200843795 =性包衣之穩定消化酵素顆粒，該腸溶性包衣包含腸溶性 來合物及諸如滑石之無機材料。在一特定實施例中，腸溶 匕衣之無機材料佔顆粒總重量之重量的約丨_丨〇重量％。 在另κ施例中’無機材料佔顆粒之約3重量％、約5重量 、、勺7重里％或約1〇重量％。在其他實施例中，無機材料 為驗化劑且佔乾包衣重量之約2G-6G%。在其他實施例中， 驗化劑為乾包衣重量之約25%、約3G%、約35%、約40%、

、、、勺45%、約50%或約55%(包括其間之所有範圍、子範圍及 值）。在一特定實施例中，鹼化劑為滑石。在又一特定實 ^例中，顆粒之乾包衣包含約35%滑石。 、在本發明之另_實施例中，包衣另外包含增塑劑。合適 :塑劑之實例包括(但+限於)三乙酸甘油酯、#檬酸三丁 酉曰、棒橡酸三乙酉旨、檸檬酸乙酸基三正丁醋、鄰苯二甲酸 -：酯二癸二酸二丁酯、聚乙二醇、$丙二醇、萬麻油、 乙I化單甘油酯、乙醯化二甘油酯及其混合物。 $亡發明之劑型可為含有本發明之組合物的膠囊(例如， %疋消化酵素組合物之控制釋放顆粒，其塗佈腸溶性聚合 :及鹼化劑)。膠囊本身可包含在此項技術中已知之任何 :知生物可降解材料，例如明膠、諸如支鏈澱粉之多醣或 基甲基纖維素之經修飾纖維素材料。為改良穩定 / _素之穩定性，在填充之前可乾燥膠囊或可選擇包含 量材料之膠囊。在本發明之劑型之—實施例中， ，、匕含羥丙基甲基纖維素。在本發明之劑型之另一者疒 例中，膠囊包含經丙基甲基纖維素，其具有約6%:: 129287.doc -25- 200843795 下’例如約任何以γ古人曰. 值之水έ ϊ ·· 4%或以下、2%或以下 或2_6%或4-6%。在萁一杏> /丨山 在另一貝施例中，膠囊包含具有小於約 2%之水含量的羥丙基甲基纖維素。 、

本I明之劑型可包含單一消化酵素或消化酵素之混合 物。若穩定消化酵素組合物成形為塗佈腸溶性包衣之顆 粒，則包衣顆粒可各含有包含單一消化酵素或消化酵素混 合物之核心。劑型亦可包含各具有名義上相同之組合物的 已衣顆粒，或其可包含不同種包衣顆粒之混合物。例如， 劑型可為以包衣顆粒填充之膠囊，其中每—包衣顆粒具有 包含騰脂肪酶之心。劑型或者可為以包衣顆粒填充之膠 囊，其中一些包衣顆粒具有包含胰脂肪酶之核心，而其他 包衣顆粒具有包含不同脂肪酶或蛋白酶或殿粉酶之核心。 不同、、且σ物之包衣顆粒的任何合適組合可用以提供所需治 療效果。 士另外’當本發明之劑型包含穩定消化酵素之包衣顆粒 時個別顆粒可各具有相同包衣組合物或可包括顆粒混合 物其中一些具有不同包衣組合物。包衣組合物之任何合 適組合可用以提供所需類型之控制釋放或治療效果。〇 a包衣顆粒之核心可具有任何合適粒度或形狀。舉例而 言，包衣顆粒可呈具有約50_5000微米之粒度範圍的包衣 粉末之形式或可呈”小片（minitab)”形式，其具有在約2d mm範圍内之標稱粒徑。對於其他申請案而言，包衣顆粒 之核心可為”微片（micr〇tab)”，其具有小於約2爪㈤，例如 約1-2 mm之標稱粒徑。 129287.doc -26- 200843795 在 M施例中，本發明之組合物或口服劑型可包含許夕 個包衣肩化酵素顆粒（例如胰脂肪酶）。消化酵素顆粒^包 含消化酵素、至少一種崩解劑、至少一種聚合黏合劑或稀 釋刈，及視情況至少一種增塑劑、視情況至少一種助流, 及視情況至少一種潤滑劑。在一實施例中，消化酵素顆粒 可包含約60-90%消化酵素、約1-4%至少一種崩解劑、約 6〇/〇至少一種聚合黏合劑或稀釋劑及視情況約0·5-1 ·0%至少 一種增塑劑、視情況約〇·2_〇·6%至少一種助流劑及視情況 約〇·2-〇·6%至少一種潤滑劑。舉例而言，消化酵素顆粒可 包含約60-90%胰脂肪酶、約Κ4%交聯羧甲纖維素鈉、約 Ο·5·1·0%氫化蓖麻油、約〇·2-0·6%膠狀二氧化矽、約2_6% 微晶纖維素及約〇·2-〇·6%硬脂酸鎂。包衣可包含至少一種 腸洛性聚合物、約4-1 〇%至少一種鹼化劑（以顆粒之總重量 計）及視情況至少一種增塑劑。在一實施例中，包衣可包 含約10-20%至少一種腸溶性聚合物、約4_1〇%至少一種鹼 化劑及約1-2❶/〇至少一種增塑劑（以顆粒之總重量計）。舉例 而言，包衣可包含約10_20%羥丙基甲基纖維素鄰笨二曱酸 酯、約4-10%滑石及約丨-2%檸檬酸三乙酯（以顆粒之總重量 计）。可接著使許多個包衣消化酵素顆粒成形為錠劑或填 充於膠囊中。在一實施例中，膠囊包含羥丙基甲基纖維 素。 本發明之組合物及包含本發明之組合物的劑型與習知消 化酵素（例如胰脂肪酶）組合物及劑型相比具有改良之穩定 性。因此，本發明之劑型並不需要如習知消化酵素劑型一 129287.doc -27- 200843795 般執行”過量填充”(亦即，零過量 旦夕、级* 具充）M傳遞臨床上適用 里之靖化酵素至有需要之患者。 φ, ^ ^ ，肖化酵素組合物及劑 //達65/°之過量填充量（亦即，消化酵素之所需劑量 之165/0)以補償不良酵素穩定性。 主A A， 口此稭由習知消化酵 物傳遞之劑量存在不可靠性。由此，習知"過量填 旦劑型在製造後不久可傳遞高於消化酵素預期劑量之劑 里’但隨時間流逝’酵素活性可低於預期劑量。

在-實施例中’包含本發明之址合物的劑型為大體上零 f里填充。術語"大體上零過量填充"意謂本發明之組合 物，其中額外消化酵素活性之量（亦即，在預期劑量以上 之額外酵素活性之量）小於或等於約1〇%，亦即約嶋、 小㈣1〇%、小於或等於約9%、小於或等於約、小於 或專於約7 %、小；^式莖kh /^0/ , , j4於約6%、小於或等於約5%、小於 或等於約4%、小於或等於約3%、小於或等於約2❶/。、小於 或等於約1%或約0%。因此’舉例而言，若預期劑量為約 4500 IU脂肪酶，則本發明之大體上零過量填充劑型可含 有小於或等於約4950 m脂肪酶（亦即，小於或等於45〇〇出 脂肪酶之U0%)。在另—實施例中，零過量填充劑型含有 4500 IU脂肪酶。 本發明之組合物或劑型（例如，錠劑或膠囊）可儲存於任 何合適包裝中。舉例而纟，包裝可為具有螺紋蓋或壓合蓋 之玻璃或塑膠瓶。或者可將本發明之組合物或劑型包裝成 發泡包裝"中之單位劑型。申請者已發現藉由提供防潮密 封及/或防潮包裝可提供消化酵素組合物或劑型之改良穩 129287.doc -28- 200843795 定性。合適防潮包裝之非限制性實例包括玻璃瓶、併有防 潮層樹脂或包衣、錢銘塑膠（a〗uminized plastic)(例如

Mylar)包裝等之塑膠瓶。術語π防潮，，係指具有小於約〇 5 mg水/cm3容器體積/年之透水性的包裝。 容器(例如瓶子)可以任何合適蓋子封閉，尤其在儲存期 間最’J化水刀進入之盍。舉例而纟，本發明之組合物或劑 型可以諸如 Saf-Cap IILA (Van Blarc〇m cl〇sures，—）之蓋

子封閉，該蓋子含有印作密封襯墊之US 035熱封/20F (SANCAP Liner Technology，Inc )。 為確保儲存期間之包裝完整性且最少量水分進入，在分 配本發明之組合物或劑型且將包裝密封之後，可對含有本 發明之組合物或劑型的密封包裝進㈣漏測試。舉例而 言，可施加控制下之直处楚 、、 具二至盍子上且偵測隨時間流逝真空 之減少來測试經岔封之包裝。合適洩漏測試設備包括由 S h(例如，型就LF_01-pKV或型號PKV 516)製造之 泡漏測試設備。 、° a有本^明之組合物或劑型的包裝亦可含有能夠降低包 裝内部濕度之乾焊添I - 〈乾‘副(亦即’吸收水、與水反 之物質），例如能夠自宓 及附x 口 山封於包裝内之大氣"清除”水分之齡 爍劑膠囊。可置於此望 刀之乾 例包括沸石（例如八工^ 哏制性灵 日一山 刀子師，諸如4A分子筛）、黏土（例如微 晶咼領石黏土）、坊躞 如儆 )矽膠、活性碳或其組合。在—每 中，乾燥劑包含分子篩。 只施例 另外，當包裝口服醫鱸口口 A W旦士 百杂早位诏虿牯，通常做法為於容器 129287.doc -29 - 200843795 頁Ρ"ι、、加填塞物"（諸如棉之纖維素材料），以 空的空間，以儘量避免内容物移動。纖維素材料； “且可充當包裝内部之水分，，儲集層”。因此， 明之向 匕裝之一實施例中，包裝中沒有纖維素或棉"塞”。在 ^發明之包裝之另―實施例中’包裝中不含纖維素或棉 基’且含有乾燥劑。

可使用習知技術製備本發明之組合物，但如本文所示修 改’可提供約3%或以下之水分含^、約〇6或以下之水活 性’或所提供穩定之消化酵素組合物在三個月之加速穩定 性測試後顯示之活性損失不超過約15%的。舉例而言，消 化酵素（例如胰脂關）之顆粒可在配備m之流化床塗 佈裝置中經塗佈。在一實施例中，在具有以下水含量之大 氣中操作塗佈裝置：約4g/m3或以下、約3 5g/m3或以下、 約3 g/m3或以下、約2.5 g/m3或以下、約2 〇 或以下、 約1.5 g/m3或以下、約1<〇 g/m3或以下、或約〇5 g/m3或以 下，包括其間之所有範圍及子範圍。進行塗佈之大氣可包 §除濕空氣、除濕氮氣或另一種除濕惰性氣體。 可塗佈呈腸溶性聚合物（及視情況懸浮無機材料）於有機 溶劑中之溶液形式的包衣，該有機溶劑係諸如醇（例如乙 醇）、酮（例如丙酮）、二氯甲烷、或其混合物（例如丙酮乙 醇之混合物）。 本發明之組合物在患有與消化酵素缺乏相關之病況或病 症的患者中提供脂肪、蛋白質及碳水化合物之改良吸收。 在一實施例中，本發明之組合物，詳言之胰脂肪酶或胰酵 129287.doc -30- 200843795

素組合物可用以治療與各種疾病相關之外分泌胰腺功能不 全（EPI)。此等疾病包括（但不限於）囊腫性纖維化（CF)。在 一些實施例中，此等組合物可大體上減輕囊腫性纖維化患 者及其他患者（包括兒科患者）中與Ερι相關之吸收障礙（例 如月曰肪之吸收障礙）。在一些實施例中，此等組合物在囊 腫性纖維化患者中可增大脂肪吸收係數（CFA)至至少約 85〇/〇或以上。此等結果可當與其他藥劑或組合物共投與時 達成，或可在不與其他藥劑共投與時達成。在一實施例 中在不共投與諸如Prilosec®、Nexium®&其類似物之質 子泵抑制劑情況下達成此等CFA結果。 對於識別為具有低GI pH水平（例如，GI 水平〈約句之 患者而言，藉由投與本發明之組合物或劑型連同質子泵抑 制劑、制酸劑及其他增加（}1道1)11值之藥物，可獲得改良之 結果。舉例而t，本發明之組合物或劑型可與質子果抑制 劑、制酸劑或其他藥物分別投與（在投與質子泵抑制劑、 制酸劑等之前、同時或之後）。或者可使質子泵抑制劑、 制酸劑或其他藥物與本發明之胰酵素組合物組合為單一劑 兔月徒供治療或預防與消化酵素缺 乏相關之病症的方法’纟包含向有需要之哺乳動物投與本 發明之組合物。在一實施例中’哺乳動物為人類。 在又Λ把例中，本發明提供治療或預防與消化酵素缺 t相關之病症的方法，λ包含向有需要之哺乳動物投盘本 务明之組合物或劑型’其中除至少—種消化酵素外，树 129287.doc -31 - 200843795 明之組合物或劑型包含質子泵抑制劑、制酸劑或增加出 pH值之其他藥物。在又—實施例中，本發明提供治療或預 防與消化酵素缺乏相關之病症的方法，其包含投與本發明 之組合物或劑型以及包含f子泵抑制劑、制酸劑或增加⑺ pH值之其他藥物的劑型。 可用本發明之組合物或劑型治療之病症包括其中患者不 具有或具有低含量消化酵素或其中患者需要消化酵切補 之病况I例而5，此等病況可包括囊腫性纖維化、慢性 胰腺火、其他胰腺疾病(例如遺傳胰腺炎、外傷後胰腺炎 及同種異體移植胰腺炎、血色素沈著症、舒氏症候群 (Shwachman syndr〇me)、脂肪過多症或甲狀旁腺機能亢 進）、癌症或癌症治療之副作用、手術（例如，胃腸旁通手 術、惠普爾程序(Whipple pr〇cedure)、胰全切除術等)副作 用或其中胰腺酵素不能到達腸之其他病況、不良混合（例 如畢耳羅氏第11胃切除術（謂roth Π gast_my)、其他類 =之胃旁通手％、胃泌素瘤等)藥物治療之副作用，該； 2係雙胍或用以治療hiv症狀及自體免疫疾 =諸如搪尿病）之彼等藥物的騰腺可受損之治療、梗阻（例 ’胰腺及膽管結石、胰腺及十二指腸瘤、乳腺管狹窄 吸收:::η。’、與乳糜瀉、食物過敏症及衰老相關之 母曰向哺孔動物(例如人類)投與的本發组

型之量視預细έ士田 J K 果而定。熟練醫師將能夠基於其對欲治療 之病況的診斷開出所需劑量。 ’、 129287.doc -32- 200843795 舉例而言，對於治療人類消化酵素功能不全（例如與囊 腫性纖維化有關）而言，根據US FDA之建議，起始劑量應 為500至1000脂肪酶單位/公斤/餐，總劑量不超過2500脂肪 酶單位/公斤/餐或4000脂肪酶單位/公克脂肪/餐。患者通 常每天應接收至少4個劑型，較佳與食物一起投與。 實例 實例1 胰脂肪酶MT(小錠劑（m ini tab let))為使用圓形2 mm直徑 傾斜衝頭壓錠之胰脂肪酶原料（例如自Nordmark獲得）與賦 形劑之摻合物。以下表1中展示塗佈前胰脂肪酶MT之物理 特徵。 表1 直徑 2.0 mm 重量(10MT) 0.074-0.086 g 厚度(10 MT之平均值） 2·2±0·2 mm 硬度 0.5-2.0 Κρ 易碎性* (20 g MT-在25 rpm下30 min) 0.0-2.5% *USP方法 使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt-GPCGl 裝置，在加工氣流中以包衣調配物（表2)塗佈胰脂肪酶 MT。以在三個不同水分含量（表3)下之加工空氣進行塗佈 過程。對於各批，包衣重量為包衣顆粒總重量之約1 5%。 加工條件之各組的包衣顆粒之組成大致相同（表4)，且顯微 鏡檢驗後顯得均勻、平滑且均質。 129287.doc -33- 200843795 表2 材料 % (w/w) 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55) 10.19 檸檬酸三乙酯(TEC) 1.02 滑石 1.02 乙醇96% 79.78 丙酮 7.99 100.00 表3 批次 加工空氣水分含量(g/m3) P9A165 8.8 P9A167 0.4 P9A170 3.6 表4 材料 包衣組成％ (w/w) 胰脂肪酶MT 85.00 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55) 12.50 檸檬酸三乙酯(TEC) 1.25 滑石 1.25 100.00

三組試樣（亦即P9A165、P9A167及P9A170)展示對應於 加工氣流之水分含量的殘餘水分含量（表4)。 表5 批次 乾燥失重(％) P9A165 2.8 P9A167 1.1 P9A170 1.7 在如下加速穩定性條件下評估隨時間流逝殘留水分對活 性損失之影響： 129287.doc -34- 200843795 以三批次上述包衣胰脂肪酶MT小錠劑填充硬明膠膠囊 (劑量20,000 IU脂肪酶）且在40°C在75%相對濕度下儲存於 密封Nialene袋中。 儲存1 5天及4個月之後評估脂肪酶活性。將結果展示於 表6中。 表6 時間零點 15天 4個月 批LoD 脂肪酶(IU/mg) P9A165 (2.8%) 62.5 46 (-26°/◦活性） 33·6 (-46%活性） P9A167(U%) 64.5 53 (-18%活性） 46.2 (-28%活性） P9A170(1.7%) 63.8 53 (-17%活性） 44·8 (-30%活性）

表6之結果展示改良之穩定性係由具有小於約2%之水分 含量的組合物提供。改良之穩定性或者係由以小於3.6 g/m3至0.4 g/m3之水分含量在大氣下塗佈來提供。 實例2 以兩種含有不同量滑石（表7)之包衣組合物塗佈胰脂肪 酶MT顆粒。 表7 組成％ (w/w) 材料 低滑石含量 高滑石含量 羥丙甲纖維素鄰苯二曱酸酯(HP55) 10.190 5.825 檸檬酸三乙酯(TEC) L020 0.580 滑石 1.020 5.825 乙醇96% 79.780 79.780 丙酮 7.990 7.990 100.000 100.000 HP : TEC :滑石比率 10:1:1 10:1:10 總固體含量 12.23% 12.23% 129287.doc -35- 200843795 使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt-GPCGl 裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量（亦即 低於1 g/m3)下。包衣重量為約15%。在表8中報導兩批之 理論組成。顯微鏡檢驗表明所有試樣上之包衣為平滑且均 質的。藉由乾燥失重量測殘餘水分含量（表9)。 表8 批 P9A230 P9A240 材料 低滑石含量 高滑石含量 組成％ (w/w) 胰脂肪酶MT 85.000 85.000 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55) 12.500 7.143 檸檬酸三乙酯(TEC) 1.250 0.714 滑石 1.250 7.143 100.000 100.000 表9 批次 乾燥失重(％) P9A230 0.9 P9A240 0.9

在如下加速穩定性條件下評估隨時間流逝不同包衣組合 物對活性損失之影響： 以兩批次上述包衣胰脂肪酶MT填充硬明膠膠囊（劑量 20,000 IU脂肪酶）且在40°C及75%相對濕度下儲存於密封 Nialene袋中。 在儲存1、2及3個月之後檢查脂肪酶活性，如表9中所 示0 129287.doc -36- 200843795 表10 時間零點 1個月 2個月 3個月 批 脂肪酶(IU/mg) P9A230低滑石含量 64.5 57.6 (-11 %活性） 49.6 (-23%活性） 52.3 (-19%活性） P9A240高滑石含量 65.3 58.2 (-11%活性） 60.62 (-7%活性） 59.6 (-9%活性） 結果展示對於塗佈高滑石含量包衣（批次P9A240)之試樣 而言，在加速穩定性條件下儲存三個月後之活性損失顯著 較低。因此，使滑石濃度自約1%增至約7%產生酵素穩定 性之顯著改良。 實例3 除乙醇（96%乙醇、4%水）/丙酮溶劑經100%丙酮置換以 外，藉由製備類似於表6中所述之”高滑石”及”低滑石”包衣 組合物來評估包衣組合物溶劑之影響（表11)。 表11 組成％ (w/w) 材料 低滑石含量 高滑石含量 羥丙曱纖維素鄰苯二曱酸酯(HP55) 10.190 5.825 檸檬酸三乙酯(TEC) 1.020 0.580 滑石 1.020 5.825 丙酮 87.770 87.770 100.000 100.000 HP : TEC :滑石比率 10:1:1 10:1:10 總固體含量 12.23% 12.23% 使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt-GPCGl 裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量（低於1 g/m3)下。包衣重量為約15%。在表12中報導兩批之理論組 129287.doc -37- 200843795 成0 表12 批 P9A318 低滑石含量 P9A352 南滑石含量 材料 組成％ (w/w) 胰脂肪酶MT 85.000 85.000 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55) 12.500 7.143 檸檬酸三乙酯(TEC) 1.250 0.714 滑石 1.250 7.143 100.000 100.000 # 批次P9A3 18遵循商品說明書，但批次P9A352未通過胃 抵抗性測試（gastro-resistance test)。顯微鏡檢驗展示批次 P9A352之膜包衣不如其他包衣試樣平滑及均質，此可能由 於與用於先前試樣之乙醇/丙酮混合物相比較高之丙酮蒸 發率及包衣中之高滑石濃度。 接著在如下加速穩定性條件下評估批次P9 A3 1 8 : 製備硬明膠膠囊（劑量20,000 IU脂肪酶）且在40°C及75% 相對濕度下儲存於密封Nialene袋中。儲存1、2及3個月之 ® 後量測脂肪酶活性，如表13中所示。 表13 時間零點 1個月 2個月 3個月 批 脂肪酶(IU/mg) P9A318低滑石含量 63.6 59.5 (-6%活性） 60.4 (-5%活性） 55.4 (-13%活性) 與批次P9A230之穩定性相比，批次P9A318之穩定性顯 著改良，其係以類似包衣在類似塗佈條件下製備（表14)。 因此似乎在塗佈調配物中以丙酮置換96%乙醇提供顯著較 129287.doc -38- 200843795 低之隨時間流逝之酵素活性相失。 表14 在40°C+75% RH下之加速穩定性 1個月 2個月 3個月 批次 HP ·· TEC :滑石 滑石含量 溶劑 脂肪酶(活性損失） P9A230 10:1:1 低 乙醇\丙酮 -11% 23% •19% P9A240 10:1:10 高 乙醇\丙酮 -11% -7% -9% P9A318 10:1:1 低 丙酮 -6% -5% -13% 實例4 以相同包衣脂肪酶組合物填充CPS明膠及HPMC(羥丙基 曱基纖維素）膠囊。明膠膠囊之水含量為約14%，且HPMC 膠囊之水含量為約4%。另外，將一組HPMC膠囊乾燥至小 於2%之水分含量。所有試樣均經受加速穩定性條件（4〇 t 及75%相對濕度；將試樣熱封於Nialene袋中），且15、30 及90天之後測試脂肪酶活性。在以下表15-17中展示結 果。

1) HPMC CPS相對 GELATIN CPS 卜表15 批次 P200450287 脂肪酶活性損失％ 一 時間 CPS明膠 CPS HPMC(未乾燥） 15天 -12% -3% 30天 ^21% -13% 表16 — 批次 P200450614 ~ 脂肪酶損失％ ~^ 時間 明膠CPS HPMC CPS(®p^ 30天 Λ\ -^~之 129287.doc •39· 200843795 表17 批次 P200450653 脂肪酶損失％ 時間 明膠CPS HPMC CPS(未乾燥） 30天 -14 -8 90天 -32 -18 如表15-17中所示，HPMC膠囊中之脂肪酶組合物在加速 穩定性條件下儲存1 5、30及90天之後展示顯著較高脂肪酶 活性且經乾燥HPMC膠囊提供比含有平衡水分含量之彼等 更好之穩定性。 實例5 以包衣脂肪酶組合物小錠劑形式填充明膠及羥丙基甲基 纖維素膠囊。明膠膠囊（P200050)之組合物的包衣含有約 10%滑石，而羥丙基甲基纖維素膠囊（P200550)之組合物的 包衣含有約33%滑石。包衣組合物否則相同。下表1 8比較 在加速穩定性條件下儲存後所觀察之降解水平與組合物之 水分含量。如表1 8中所示，較高水平之脂肪酶活性與組合 物中低含量之水分有關。另外，填充於HPMC膠囊中之組 合物比填充於明膠膠囊中之組合物更穩定。 129287.doc 40- 200843795 表18 HPMC %活性 LOD % 月數 40°C/75%RH 月數 4〇°C/75% RH 批 0 1 3 6 0 1 3 6 P200550 503 100 100 105 101 1.6 1.7 1.6 1.5 P200550 865 100 96 101 102 1.7 2.1 1.6 1.8 P200550 500 100 102 101 98 0.8 1.9 1.7 2 P200550 861 100 97 103 99 1.5 1.7 2.0 1.4 P200550 502 100 100 99 98 0.4 1.4 2.3 2.0 P200550 859 100 103 103 97 1.1 0.7 1.9 1.3 平均 100 100 102 99 1.2 1.6 1.9 1.7 明膠 %活性 LO] D% 月數 40°C/75%RH 月數 40°C/75%RH 批 0 1 3 6 0 1 3 6 P200050 981 100 90 92 81 2.9 3.0 3.0 2.8 P200050 975 100 89 79 66 2.7 3.2 3.1 2.8 P200050 977 100 96 93 87 3.2 3.4 3.2 2.9 平均 100 92.5 86 77 3.0 3.3 3.2 2.9

實例6 藉由在加速穩定性條件（40°C及75%相對濕度；試樣熱封 於Nialene袋中）下儲存30及90天後量測試樣中脂肪酶活性 來評估將含有脂肪酶組合物之膠囊儲存於含有乾燥劑之包 裝中的影響。如表19及表20中所示，在含有乾燥劑之包裝 中及在經乾燥低於其平衡水分含量之膠囊中，脂肪酶活性 顯著較高。 2)乾燥劑 乾燥劑1 : Tyvek®袋中之矽膠 乾燥劑2 : Tyvek®袋中之分子篩 129287.doc -41 - 200843795 ----— —------ 4r 0/ ---— 時間 在無乾燥劑之ΗΡΜ0 cPs(乾燥）中之 __P200450614 在 HPMC cps (乾燥)乾燥劑1中之 在HPMC cpS(^f 乾燥劑2中之 P200450614 30天 -1 rZrUUHJU〇14 90天 s~^10 — +4 〜-T2-- +ϊ ο-- —---- 表 20 ---- HPMC cps 中之 P200450653 脂肪i#損失％ 在HPMC cps乾燥劑 1 中之P200450653 在HPMC cps乾燥 2 中之P200450653 •3U天 -8 -8 -5 90天 ~18 -14 -10 實例7 胰月曰肪酶MT顆粒塗佈兩種具有在上文所用，，低，，與，，高"含 量之間的滑石中間物含量（HP55 : TEC :滑石之包 衣組合物，將丙酮或乙醇/丙酮混合物用作塗佈溶劑。將 兩種塗佈懸浮液之理論組成展示於下表21中。 表 21 —- 1 t J _ " ____ 組成％ (\νΛν> 材料 中間物滑石合暑 罗至丙甲纖維素鄰苯二曱酸醋(JJP5 5) 擰檬酸三乙酯(TEC) 7.644 I _ 7.644 0.764 0.764 滑石 3.822 3.822 :.v,. J....... 乙醇 一- " 79.780~' 丙嗣 7.990 87.770 HP : TEC :滑石比率 _ 100.000 10:1:5 ~ 100.000 10:1:5 總固體含量 12.23%， 12.23% 129287.doc -42- 200843795 使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt-GPCGl 裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量（低於1 g/m3)下。 藉由以約15%之包衣重量塗佈胰脂肪酶MT來製備各批。 以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備三批且以丙酮塗佈溶劑製備三 批。將所有六批均相同之理論組成展示於下表22中。 表22 批 P9A483-P9A485- P9A486 以乙醇/丙酮作為溶劑 P9A405-P9A476- P9A477 以丙酮作為溶劑 材料 組成％ (w/w) 胰脂肪酶MT 85.00 85.00 羥丙甲纖維素鄰苯二 甲酸酯(HP55) 9.37 9.37 檸檬酸三乙酯(TEC) 0.94 0.94 滑石 4.69 4.69 100.00 100.00 所有六個試樣之包衣的顯微鏡檢驗均顯得平滑且均質。 接著將包衣胰脂肪酶MT顆粒填充於hpmc膠囊中且包裝於 含有乾综劑（分子筛）之玻璃甑中。接著密封瓶子，在加速 穩定性條件下儲存且以各種時間週期評估脂肪酶活性，如 下表23中所表示。 各試樣之包裝條件係如下。將12個111>]^(：：膠囊（劑量 20,000 IU脂肪酶）及1 g作為乾燥劑之分子篩（Minb狀吸附 劑-Multisorb)置於30 mL容量破璃瓶中。以含有印作密封 概塾之HS 035熱封/20F的Saf-Cap III-A封閉瓶子，且儲存 在 40°C /75% RH下。 129287.doc •43- 200843795

表23 在40°C+75% R.H下之 加速穩定性 0天 20天 30天 40天 60天 90天 120 天 180 天 批次 溶劑 P9A483 乙醇\丙酮 脂肪酶 UUSP/mg 69.0 67.0 72.4 62.6 64.7 nd nd nd % LOD 1.0 0.5 0.2 0.2 0.6 nd nd nd 脂肪酶(活 个生損失） -3% 5% -9% -6% nd nd nd P9A485 乙醇\丙酮 脂肪酶U USP/rng 70.0 73.2 65.7 69.8 66.9 nd nd nd % LOD 1.1 0.6 0.3 0.6 0.6 nd nd nd 脂肪酶(活 性損失) 5% 6% 0% -4% nd nd nd P9A486 乙醇\丙酮 脂肪酶U USP/mg 63.0 61.4 59.7 62 61.5 nd nd nd % LOD 1.6 0.2% 0.6% 0.5% 0.4% nd nd nd 脂肪酶(活 今生損失） -3% -5% -2% -2% nd nd nd P9A405 丙酮 脂肪酶U USP/mg 64.0 63.2 62.9 65.1 65.5 64.7 66-7 63.1 % LOD 1.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.04 0.6 0.2 脂肪酶(活 十生損失） -1% -2% 2% 2% 1% 4% -1% P9A476 丙酮 脂肪酶U USP/mg 64.9 65.3 62.1 62.4 62.6 58.7 67.0 61.4 % LOD 1.2 0.4 1.0 1.3 0.5 1.0 1.0 0.6 脂肪酶(活 性損失） 1% -4% -4% -4% -10% 3% -5% P9A477 丙酮 脂肪酶U USP/mg 68.7 71.7 68.0 67.2 69.7 64.4 73.4 66.2 % LOD 1.1 0.2 0.3 1.0 0.0 0.6 0.7 0.4 脂肪酶(活 性損失） 4% -1% -2% 1% -6% 7% -4% 129287.doc -44- 200843795 如表23中所示，以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之三個試樣 展示類似之脂肪酶活性損失。儲存2個月後，以丙酮塗佈 溶劑製備之試樣中兩者並不顯示任何活性損失，且第三者 展示4%之活性減小。此表明以丙酮塗佈溶劑製備之試樣 比以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之試樣更穩定。 實例8 微錠劑（Microtablet) 為提供劑量之其他選擇，以顯著減少錠劑尺寸之方式製 得調配物。以圓形1 · 5 mm直徑、1 ·2 mm曲率半徑衝頭將胰 脂肪酶摻合物壓錠。 設定壓縮參數以獲得具有低於2.5%之易碎性的微錠劑 〇T”）（USP方法）。將批次9A402之特徵展示於表24中。 表24 批次P9A402 值 直徑 1.5 mm 重量(20個μΤ) 0.071 g (0.070-0.073) 厚度(20個μΤ之平均值） 1.73 mm (1.70-1.77) 硬度(20個μΤ之平均值） 4牛頓(3-5) 易碎性(20 g μΤ-在25 rpm下30 min) 1.80% 在配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt-GPCGl裝 置中，以具有表2中所示之組成的懸浮液塗佈批次P9A402 以確保加工氣流處於低水分含量（低於1 g/m3)下。獲得22% 之包衣重量。膜包衣之顯微鏡檢驗表明所有試樣均顯得平 滑且均質。 將批次P9A422之批的理論組成展示於表25中。 129287.doc -45- 200843795 表25 批次P9A422 標準塗佈組成％ (w/w) 胰脂肪酶MT 78.00 羥丙曱纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55) 18.34 擰檬酸三乙酯(TEC) 1.83 滑石 1.83 000 如上所述製備其他兩批微錠劑，且將其特性展示於下表 26中。 表26 特徵 批次P9A457 批次P9A459 直徑 1.5 mm 1.5 mm 重量(20個μΤ) 0.072 g (0.070-0.073) 0.071 g (0.070-0.074) 厚度(20個μΤ之平均值） L73 mm (1.67-1.83) 1.74 mm (1.69-1.82) 硬度(20個μΤ之平均值） 5牛頓(3-6) 5牛頓(4-6) 易碎性(20g μΤ-在25 rpm 下30 min) 1.99% 2.02%

以兩個具有在上述"高”與”低”含量之間的滑石中間物含 量（HP55 : TEC :滑石=1 0:1:5)之懸浮液之一者塗佈騰脂肪 酶微鍵劑’將丙酮或乙醇於丙酮中之混合物用作塗佈溶劑 (表 27) 〇 使用配備Mimters ML 1350除濕器之流化床GlaU_GpcG1 裝置進行六個試驗以確保加工氣流處於低水分含量（低於j g/m3)下。包衣重量為約22%，且顯微鏡檢驗表明包衣係平 滑且均質的。 129287.doc -46 - 200843795 表27 包衣μΤ 溶劑 未包衣μΤ 批次Ρ9Α460 丙嗣 批次Ρ9Α402 批次Ρ9Α458 丙酮 批次Ρ9Α457 批次Ρ9Α463 丙酮 批次Ρ9Α459 批次Ρ9Α473 乙醇/丙酮 批次Ρ9Α402 批次Ρ9Α466 乙醇/丙酮 批次Ρ9Α457 批次Ρ9Α468 乙醇/丙酮 批次Ρ9Α459 將各批之理論組成概括於表28中。 表28 批 Ρ9Α466_Ρ9Α468·Ρ9Α473 卜以乙醇/丙酮作為湓劑 P9A458-P9A460-P9A463 以丙酮作為溶劑 材料 ---- 組成％ (w/w) 胰脂肪酶ΜΤ 78.00 78.00 羥丙甲纖維素鄰苯 二曱酸酯(ΗΡ55) 13.75 13.75 擰檬酸二乙酯(TEC) 1.37 1.37 滑石 6.88 6.88 100,00 100.00 以上述包衣微錠劑填充HPMC cps膠囊，且將其包裝於 • 含有乾燥劑（分子筛）之玻璃瓶中。接著以含有印作密封襯 墊之HS 035熱封/20F的Saf-Cap ΠΙ-Α封閉瓶子，且儲存於

. 加速穩定性條件（4〇 C及75%相對濕度）下。將12個MPMC 膠囊（劑量5,000 IU脂肪酶）及1 g作為乾燥劑之分子篩 (Minipax吸附劑-Multisorb)置於3〇 mL容量玻璃瓶中。儲存 20、30、40及60天時量測脂肪酶活性，如表29及表3〇中所 示0 129287.doc -47. 200843795

轰29 在40°C+75% R.H 下之加速穩定性 0天 20天 30天 40天 60天 90天 120 天 180 天 批次 溶劑 P9A466 乙醇\丙酮 脂肪酶U USP/mg 64.7 67.0 64.6 63.6 62.3 nd nd nd % LOD 1.7 2.2 0.4 0.0 0.0 nd nd nd 脂肪酶 (活性損失） 4% 0% -2% -4% nd nd nd P9A468 乙醇\丙酮 脂肪酶U USP/mg 61.2 59.6 57.7 58.6 58.9 nd nd nd % LOD 1，7 0.5 0.4 0.0 0.0 nd nd nd 脂肪酶 (活性損失） 4% 0% -2% -4% nd nd nd P9A473 乙醇\丙酮 脂肪酶U USP/mg 59.8 58.9 57.7 59.4 58.4 nd nd nd % LOD 1.8 0.7 0.9 0·0 0.0 nd nd nd 脂肪酶 (活生損失） -2% -4% -1 % -2% nd nd nd P9A458 丙西同 脂肪酶U USP/mg 62.4 65.4 64.3 62.9 65.0 62.3 65.5 62.6 % LOD 3.0 0.1 0.5 0.0 0.0 0.6 1.3 0.3 脂肪酶 (活t生損失） 5% 3% 1% 4% 0% 5% 0% P9A460 丙酮 脂肪酶U USP/mg 56.9 58.2 59.2 58.3 60.0 57.6 62.2 56.8 % LOD 1.7 0.07 0.3 0.0 0.0 0.0 0.6 0.2 脂肪酶 (活性損失） 2% 4% 2% 5% 1 % 9% 0% P9A463 丙酮 脂肪酶U USP/mg 62.7 63.8 62.2 61.5 59.8 54.5 62.6 58.6 % LOD L6 2.3 0.5 0.0 0·0 0.4 0.6 0.5 脂肪酶 (活性損失） 2% 4% -2% -5% -13% 0% -7% 表 30 在40°C+75% R.H下之加速穩定性 20天1 30天 4〇¥~~f 60天 批次 溶劑 脂肪酶(活性指4Λ P9A466 乙醇\丙酮 +4% 0% -2% -4% P9A468 乙醇\丙酮 -3 -4% -4% P9A473 乙醇\丙酮 -2% -4% ·ι〇/〇 -2% P9A458 丙酮 +5% +3% +1% +4% P9A460 丙酮 +2 +4% +5% P9A463 丙0同 +2% •1% -2% -5% 129287.doc -48- 200843795 使用乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之所有三個試樣均展示類 似性能且儲存兩個月之後，脂肪酶活性損失為2%-4%。使 用丙酮塗佈溶劑製備之兩個試樣儲存兩個月之後的活性損 失未展示出有脂肪酶活性損失之跡象，而第三試樣展示脂 肪酶活性降低5%。因此，以丙酮作為塗佈溶劑製備之組 合物比以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之試樣更穩定，此可能 與所用乙醇之水含量有關。 以上製備之微錠劑為略長橢圓形（參見表24及表26);微 錠劑厚度與直徑之間的比率係介於1.22:1與1.1 5:1之間。 為進一步減小微錠劑之尺寸，如下表3 1中所示，將新試 樣製備為具有較接近1:1之厚度與直徑之比率（批次 Q9A006) ° 表31 特徵 批次Q9A006 直徑 1.5 mm 重量(20個μΤ) 0.060 g (0.058-0.062) 厚度(20個μΤ之平均值） 1.50 mm (1.45-1.58) 硬度(20個μΤ之平均值） 5牛頓(4-6) 易碎性(20 g μΤ-在25 rpm下30 min) 1.63% 以22%之包衣重量用表32中所示之組合物塗佈批次 Q9A006。使用配備Munters ML 1350除濕器之流體眼床 (fluid eyes bed) Glatt-GPCGl裝置進行塗佈試驗以確保加 工氣流處於低水分含量（低於1 g/m3)下。 包衣微錠劑批次Q9A019之理論組成與表28中所示之組 成相同。顯微鏡檢驗表明包衣係平滑且均質的。 129287.doc -49- 200843795 表32 組成％ (w/w) 材料 中間物滑石含量 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55) 7.644 檸檬酸三乙酯(TEC) 0.764 滑石 3.822 丙酮 87.770 100.000 HP ·· TEC ··滑石比率 10:1:5 總固體含量 12.23% 上文實例展示藉由在組合物之組份中保持低水分含量及 水活性，例如藉由以丙酮置換乙醇/丙酮塗佈溶劑水溶 液、在經除濕加工氣流中（例如，具有在0.4 g/m3與3.6 g/m3之間的水分含量）塗佈小錠劑及微錠劑，從而可製備 具有改良穩定性之消化酵素組合物。另外，在包衣中增加 含量之無機材料（例如，HP55 : TEC :滑石比率介於10:1:1 至10:1:5之間）、選擇吸濕性較低膠囊材料（例如，HPMC或 經乾燥HPMC)及改良之包裝技術（例如，儲存於含有乾燥 劑之較佳密封的玻璃瓶中）提供具有改良穩定性之消化酵 素組合物及劑型。 實例9 下表33展示Eudragit包衣胰脂肪酶小片之加速穩定性測 試（瓶裝；40°C及75%相對濕度）。 129287.doc •50- 200843795 表33 批 1 2 3 4 5 時間(月） 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 脂肪酶IU 23030 15510 24180 15810 23550 16014 23000 16100 23613 17594 %(相對於時間0) 100 67 100 65 100 68 100 70 100 74 L.o.D. %(最大5.0) 4.0 4.9 3.9 4.6 4.2 4.2 3.9 4.3 3.3 3.7 結果表明諸如Eudragit之習知腸溶性包衣並不提供穩定 胰脂肪酶組合物。 實例1 0 在下表34中展示包含每膠囊變化劑量之ER包衣珠粒之 劑型的實例，其如先前實例中所述經塗佈：

表34 各劑量強度之含量(mg/膠囊） 組份 組合物1 組合物2 組合物3 組合物4 胰脂肪酶 55.7 108.9 163.4 217.8 (5,000 USP (10,000 USP (15,000 USP (20,000 USP 單位） 單位） 單位） 單位） 交聯羧甲纖維素鈉 1.9 3.6 5.5 7.3 氫化蓖麻油 0.6 1.2 1.8 2.4 膠體二氧化矽 0.3 0.6 0.9 1.2 微晶纖維素 3.1 6.1 9.1 12.1 硬脂酸鎂 0.3 0.6 0.9 1.2 羥丙曱纖維素鄰苯 12.2 18.9 28.4 37.8 二曱酸酯 滑石 6.1 9.5 14.2 18.9 檸檬酸三乙酯 1.2 1.92 2.8 3.8 丙酮b 痕量 痕量 痕量 痕量 角叉菜膠 0.1 0.2 0.3 0.3 氯化卸 0.2 0.3 0.4 0.4 二氧化鈦 2.3 3.5 5.1 5.2 羥丙曱纖維素 33.5 52.9 79.4 79.2 巴西棕櫚蠟 痕量 痕量 痕量 痕量 水 0.38 0.60 0.9 0.90 黃色氧化鐵 - 0.1 - 0.2 紅色氧化鐵 - - 0.3 - FDC 藍 2 - - - 0.1 129287.doc -51 - 200843795 實例11 下表3 5展示含有包含本發明之組合物的膠囊之各種尺寸 容器的水含量。水含量包括自膠囊之總水及歷經兩年儲存 時間滲入容器中之水。”當量分子篩重量”為所需以吸收存 在於容器中之水的分子篩之最小量。 表35 瓶子尺寸 Cps n° Cps重量 Cps.水分 自cps之總水 自滲透之水 當量分子 (CC) (mg) (%) (mg/瓶） (mg/2y/瓶） 篩重量(g) 30 12 95 3% 34 111 0.96 200 100 95 3% 285 401 4.58 750 500 95 3% 1425 474 12.66 30 20 95 3% 57 111 1.12

實例12 在34個具有EPI之七歲及七歲以上之CF患者中進行第III 階段（Phase III)隨機化、雙盲（double-blind)、安慰劑對 照、交叉（cross over)研究，以比較用表34之胰脂肪酶組合 物進行治療之效果與安慰劑進行治療之效果。在全US，在 1 4個CF中心進行該研究。研究之第一終點相對於安慰劑比 較以與5,000、10,000、15,000或20,000脂肪酶單位/膠囊組 合中之小於或等於10,000脂肪酶單位/公斤體重之曰劑量口 服胰脂肪酶組合物後之脂肪吸收係數。試驗之第二終點評 估作為蛋白質吸收、膽固醇、脂溶性維生素、重量、身體 質量指數及EPI症狀之決定因素的氮吸收係數之變化。 以此等組合物治療之患者展示與接收安慰劑之患者相比 脂肪吸收係數及氮吸收係數之統計學上顯著增加，且具有 129287.doc -52 - 200843795 較少與吸收減少（諸如条眼 如礼脹、胃腸積氣、疼痛及大便中脂 肪跡象）相關之症狀。如料 ^ 相對於安慰劑，在服用此等胰脂肪 酶、、且口物之患者中亦觀察到平均膽固醇及維生素含量增 大獲％每天大便頻率之統計學上顯著減少。患者耐受此 等組合物情況良好’且在研究期間未觀察到藥物相關之嚴 重不良事件。 接收此等組合物之患者的脂肪吸收平均百分比係數為

88 ·、28/°，相比之下，接收安慰劑之患者為62.76%。氮吸收 之平均百7刀比係數為87·2%，相比之下，服用安慰劑之患 者為65·7/〇且在各別患者組中每天平均大便次數自2,66 減少至1.77。 實例13 在開放式（open-label)研究中，在19個七歲CF患者中， 在11個在US之CF治療中心進行兒科、第m階段臨床試驗 以砰估用表34之組合物進行治療之效果·具有此規模之第 一胰腺替代治療試驗在具有外分泌胰腺功能不全之小兒及 嬰兒中進行。研究設計包括七天劑量穩定期，接著七天治 療期；患者每日接收5,000脂肪酶單位/膠囊，視需要將產 品噴灑於食物上。研究之第一終點為，，反應者”或一週及兩 週治療後大便中無過量脂肪且無吸收障礙跡象及症狀之彼 等患者的百分比。第二終點包括重量變化、營養狀況、大 便頻率及稠度、氣脹、疼痛及胃腸積氣發生率，以及醫師 及父母或監護人對臨床症狀改良之判斷。亦評估產品安全 性。 129287.doc -53- 200843795 如在研究方案中所定義，在篩檢時（穩定期開始時，此 時患者處於先前胰腺酵素替代治療且在治療之前）反應者 之平均百分比為52.6°/。。在穩定期之末且在治療期之末， 反應者之平均百分比分別為66.4%及57,9%。在所研究之兒 童中，吸收障礙症狀在治療期之末顯著低於在篩檢時，其 與對上文實例12中所述第m階段試驗中所見之吸收障礙症 狀對照物之觀察結果一致。此等患者耐受本發明之胰脂肪 酶組合物情況亦為良好，且在試驗期間未觀察到藥物相關 之嚴重不良事件。 結果展示本發明之組合物有效控制吸收障礙之體征及症 狀且支持在實例12中所述之第m關鍵階段試驗（ρίν〇Μ

Phase ΙΠ trial)中所得結果。相當比例之醫師及患者感到用 本發明之組合物，相比於先前治療，症狀控制得到改良。 實例14

進行第111階段開放式、隨機化、單中心、單治療、交又 研究以比較用表34之胰脂肪酶組合物進行治療之效果，以 測定此等組合物在10個具有外分泌胰腺功能不全之慢性胰 腺炎患者中的饋料條件下之胃腸生物㈣率。在進入研究 前7天’停用排斥性藥物（質子栗抑制劑（ppi，s))、制酸劑及 能㈣變GI活動性之藥物。每程序中，患者輯機化以接 收单獨之Ensure PlusTM(自Abb〇u可得之維生素強化營養補 充劑）或與75,000 USP脂肪酶單位組合之Εη_ piusTM(3個 各3有20,000單位之膠囊，外加各3個含有％⑽單位之膠 囊）打開膠囊且使其内容物與48〇 piusT 129287.doc -54- 200843795

合，隨後立即投藥。一天之洗脫期後，重複此程序，除了 先前接收單獨之Ensure Plus™的患者接收與75,000 USP脂 肪酶單位組合之Ensure PlusTM，且先前接收Ensure Plus™ 與脂肪酶之組合的患者接收單獨之Ensure Plus™。次曰， 患者接受身體檢查，且收集血液及尿試樣。在Ensure Plus™存在下投與組合物之後，由在十二指腸中釋放及回 收之各別酵素（亦即，脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳蛋白酶）之 量來評估本發明之組合物的生物利用率。測定血液中膽囊 收縮素濃度，且亦量測胃及十二指腸pH值。根據以下文獻 之方法量測月旨肪酶活性：Carriere，F，； Barrowman，J.A·; Verger, R.; Laugier, R. Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans· Gastroenterology 1993，105，876-88。根據以下 文獻中所述方法來量測殿粉酶及胰凝乳蛋白酶：Carriere， F·; Grandval，Ρ·; Renou，C; Palomba，A·; Prieri，F.; Giallo, J; Henniges， F·; Sander-Struckmeier, S.; Laugier， R. Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis Clin. Gastroenterol. Hepatol· 2005，3，28-38 〇 與僅接收Ensure Plus™之患者相比，發現用本發明之胰 脂肪酶組合物的治療產生統計學上顯著較大量之釋放於接 收Ensure Plus™與胰脂肪酶之組合的患者之十二指腸中之 澱粉酶、脂肪酶及胰凝乳蛋白酶（修正pH值作為混同因素 之後）。 129287.doc -55 - 200843795 完成根據方案之研究的八個患者之脂肪酶、殿粉酶及胰 凝乳蛋白酶之平均生物利用率分別為27 5〇/。、216。/〇及 4〇·1%。發現患者屬於兩個不同GI pH亞群（”常規pH，，及"低 pH。。對於具有”常規pH”值之患者（亦即，具有大於4之平 均十二指腸pH值之患者）而言，脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳 蛋白酶之平均生物利用率要高於整個研究組：分別 45,6%、26,9%及47.7%。在兩個治療之間未觀察到膽囊收 縮素值之差異。 因為常規pH”與”低pH”患者之脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳 蛋白酶（尤其脂肪酶）之生物利用率不同，所以例如在，，低 PH患者中’藉由共投與增加GI pH值之藥物，例如PPI，S及 制酸劑’可增強本發明之胰脂肪酶組合物或劑型的功效。 然而，可在不共投與（例如）pprs之情況下來投與本發明之 組合物或劑型。 本發明之以上描述係出於說明及描述之目的而提出。並 人為°羊m的或思欲限制本發明於所揭示之精確形式中。 根據上文教示，修改及變化係可能的。實施例之描述係經 避擇以解釋及描述本發明及其實際應用之原理，且並不意 謂限制申請專利範圍之範疇。 “ 、本文所列出之所有公開案、專利及專利申請案係以引用 、方式王邛併入，該引用的程度就如同已特定地及個別地 將各個公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入一 般0 129287.doc -56-

Claims (1)

1. 200843795 十、申請專利範圍： i 一種組合物，其包含至少-種消化酵素，其中該組合物 之水分含量為約3 %或以下。 2.如請求項！之組合物，其中該水分含量為約以或以下。 3·如請求項！之組合物，其中該至少—㈣化酵素係選自 由以下各物組成之群··胰脂肪酶、脂肪酶、騰蛋白酶、 騰凝乳蛋白酶、騰凝乳蛋白酶B、姨狀酶、缓狀酶A、竣 肽酶B、甘油醋水解酶、磷脂酶、磷脂酶Μ、固醇酿水 解酶、核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶、α澱粉酶、木瓜 酵素、木瓜凝乳酶、鳳梨酵素、無花果蛋白酶、β殿粉 駟、纖維素酶、β半乳糖酶及其混合物。 4.如請求項3之組合物，其中該至少—種消化酵素為脂肪 S# 〇 5· 2求項3之組合物，其中該至少—種消化酵素為胰脂 “：求項4之組合物，其中該脂肪酶為動物脂肪酶、細 囷脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、合 成脂肪酶、經化學修飾之脂肪酶或其混合物。 口 7.如請求们之組合物，其另外包含至少一種醫藥學上可 接受之賦形劑。 8’如请求項7之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接爲 =劑係選自由黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑： 稀釋蜊及其混合物組成之群。 9.如請求項7之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 129287.doc 200843795 之賦屯劑為至少一種選自由以下各物組成 刺·★〜 x <群的穩定 J •海澡糖、脯胺酸、葡聚糖、麥芽糖、瑤板 醢、夕 # 歡搪、甘露糖 鉍夕元醇、矽膠、胺基胍、吡哆胺及其混合物。 1〇·如請求項7之組合物，其中該至少一種 口求干上可接受 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成 β Λ〈辟的黏合 劑：澱粉、糖、乳糖、糖醇類、木糖 ^ w木糖醇、麥 牙糖醇、纖維素、微晶纖維素、經修飾之纖維素、％ 丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、褐藻酸及聚乙烯吡 酮。

   11·如請求項7之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的崩= 劑··磷酸氳二鈣、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、玉米 澱粉、褐藻酸、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧 曱基纖維素鈉、交聯羧曱基纖維素鈉、可膨脹離子交換 樹脂、褐藻酸鹽、甲醛_酪蛋白、纖維素、交聯綾甲纖維 素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、綾甲基澱粉 納、經基乙酸澱粉鈉、澱粉及稻米澱粉。 12·如请求項7之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的潤2 劑：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂 酸、硬脂酸鋅、滑石及蠟。 13 ·如請求項7之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑為至少一種選自由膠狀二氧化矽及滑石組成之 群的助流劑。 I29287.doc 200843795 14·如请求項7之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的稀釋 劑：甘露糖醇、蔗糖、無水磷酸氫二鈣、二水合無水磷 酸氫二鈣、磷酸三鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂及微晶纖 維素。 15·如請求項丨之組合物，其中其脂肪酶活性穩定性比水分 含量大於3%之組合物更高。 16· —種組合物，其包含至少一種消化酵素，其中該組合物 之水活性約0.6或以下。 17.如請求項16之組合物，其中該水活性為約〇4或以下。 18·如請求項16之組合物，其中該至少一種消化酵素係選自 由以下各物組成之群：胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、 胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶Β、胰肽酶、羧肽酶A、羧 肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶、、固醇酯水 解酶、核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶、α澱粉酶、木瓜 酵素、木瓜凝乳酶、鳳梨酵素、無花果蛋白酶、β澱粉 酶、纖維素酶、β半乳糖酶及其混合物。 19.如清求項18之組合物，其中該至少一種消化酵素為脂肪 酶。 2〇·如請求項18之組合物’其中該至少一種消化酵素為胰浐 肪酶。 曰 21.=請求項19之組合物，其中該脂肪酶為動物脂肪酶、細 菌脂肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、$ 成脂肪酶、經化學修飾之脂肪酶或其混合物。 I29287.doc 200843795 22·如請求項16之組合物，其另外包含至少一種醫藥學上可 接受之賦形劑。 23.如請求項22之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑係選自由黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流兩丨、 稀釋劑及其混合物組成之群。 24·如請求項22之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接典 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的稃定 劑：海藻糖、脯胺酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露糖 醇、多元醇、矽膠、胺基胍、吡哆胺及其混合物。 25·如請求項22之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接為 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的黏合 劑：澱粉、糖、乳糖、糖醇類、木糖醇、山梨糖醇、麥 芽糖醇、纖維素、微晶纖維素、經修飾之纖維素、_某 丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、褐藻酸及聚乙烯吡咯啶 酮。

   26·如請求項22之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接為 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的崩解 劑：磷酸氫二鈣、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三舞、玉米 殿粉、褐藻酸、羥基丙基纖維素、羧曱基纖維素約、叛 甲基纖維素納、交聯魏甲基纖維素鈉、可膨脹離子交換 樹脂、褐藻酸鹽、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯羧甲纖維 素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羧曱基澱粉 鈉、羥基乙醇酸澱粉鈉、澱粉及稻米澱粉。 一種醫藥學上可接受 27·如請求項22之組合物，其中該至少 129287.doc 200843795

   之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的潤滑 劑·硬脂酸妈、硬脂酸鎮、硬脂醯反丁稀二酸鈉、硬脂 酸、硬脂酸鋅、滑石及蠟。 28.如請求項22之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑為至少一種選自由膠狀二氧化矽及滑石組成之 群的助流劑。 29·如請求項22之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑為至少一種選自由以下各物組成之群的稀釋 劑·甘露糖醇、蔗糖、無水磷酸氫二鈣、二水合無水磷 酸氫二鈣、磷酸三鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂及微晶纖 維素。 30·如請求項22之組合物，其中該 以下各物組成之群··海藻糖 糖、蔗糖、甘露糖醇、多元醇 及其混合物。 如明求項16之組合物，#中該組合物之脂肪_活性穩定 性比水活性大於〇·6之組合物更高。 種、、且合物，其包含至少一種消化酵素，其中該至少一 種4化酵素在六個月之加速穩定性測試後顯示之消化錄 素活性損失不超過15%。 ::求項32之組合物，其中該至少一種消化酵素在三個 速％疋性測試後顯示之消化酵素活性損失不超過 10% 〇 3 4,如請求jg， 、32之組合物，其中該加速穩定性測試包括在4〇 至少一種穩定劑係選自由 、脯胺酸、葡聚糖、麥芽 、矽膠、胺基胍、吡哆胺 31. 32· 33· 129287.doc 200843795 C/75%相對濕度下，將該組合物儲存於密封Nialene袋中 歷時3個月。 35·如请求項32之組合物，其中該至少一種消化酵素係選自 由以下各物組成之群：胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、 騰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、缓 肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶μ、固醇酯水 解酶、核糖核酸酶、去氡核糖核酸酶、α殺粉酶、木瓜 酵素、木瓜凝乳酶、鳳梨酵素、無花果蛋白酶、β澱粉 酶、纖維素酶、β半乳糖酶及其混合物。 36·如請求項35之組合物，其中該至少一種消化酵素為 酶0 種消化酵素為胰脂 37.如請求項35之組合物，其中該至少 肪酶 38.::求項36之組合物，其中該脂肪酶為動物脂肪酶、細 囷月曰肪酶、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、人 • 成脂肪酶、經化學修飾之脂肪酶或其混合物。 〇 认如請求項38之組合物，其另外包含至少 接受之賦形劑。 西果子上可 • 4〇 = = 之組合物，其中該至少-種醫藥學上可接受 - 稀释=係"自由黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、 稀擇劑及其混合物組成之群。 d 41.如凊求項39之組合物，其中該至 之賦形劑為至少一種選白± 商桌予上可接受 劑：海萍糖之群的穩定 糖、脯域、葡聚糖、麥芽糖、薦糖、甘露糖 129287.doc 200843795 §5. _ > %醇、矽膠、胺基胍、吡哆胺及其混合物。 42·如凊求項39之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接為 ^賦先劑為至少一種選自由以下各物組成之群的黏合 劑·褥粉、糖、乳糖、糖醇類、木糖醇、山梨糖 赛擁西含 夕 才7f叫、纖維素、微晶纖維素、經修飾之纖維素、_美 丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、褐藻酸及聚乙烯吡广 酮。 谷疋 43. 如:求項39之組合* …一—[予-μ接受 之·-、％劑為至少一種選自由以下各物組成之群的 劑’磷酸氫二鈣、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、玉米 H褐藻酸、經基丙基纖維素、竣甲基纖維素舞、= =纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、可膨脹離子交： 2脂、褐藻酸鹽、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯鲮甲：維 :、鈉、父聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、 钿、t # 攻丫暴殿粉 工土乙酸澱粉納、殿粉及稻米殿粉。 44. 如明求項39之組合物’其中該至少一種醫藥學上可 =賦形劑為至少-種選自由以下各物組成之群的潤； d .硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂 酸、硬脂酸鋅、滑石及纖。 歸-酉夂鈉、硬脂 45·如請求項39之組合物’其中該至少—種醫 之賦形劑為至少-種選自由膠狀二氧切及== 群的助流劑。 石、、且成之 46.如請求項39之組合物，其中該至少—種 之賦形劑為至少一種選自 ，、上可接受 自由以下各物組成《群的稀釋 129287.doc 200843795

   磷酸三鈣、纖維素、乳糖、 碳酸鎂及微晶纖 劑：甘露糖 維素。 47· —種包含錠劑或膠囊之劑蜇’該錠劑或膠囊包含如請求 項1之組合物。 48.如請求項47之劑型，其中該劑型為已填充如請求項1之 組合物之膠囊。 4 9 ·如晴求項4 8之劑型，其包含： 填充許多個包衣顆粒之膠囊； 該等包衣顆粒包含包覆腸溶性包衣之核心； 該核心包含胰脂肪酶及至少一種崩解劑；且 該腸溶性包衣包含至少一種腸溶性聚合物及以該包 衣之總重量計20-60%重量％之至少一種鹼化劑； 其中該等包衣顆粒之水分含量約3%或以下，且該膠 囊之水分含量為4%或以下。 50.如請求項49之劑型，其中該膠囊之水含量為約或以 51·如請求項48之劑型，其 物、羥丙基甲基纖維素 組成之群的材料。 其中該膠囊包含選自由纖維素聚合 素、澱粉、多醣、支鏈掇粉及明膠 中該膠囊包含μ丙基曱基纖維 5 2 ·如请求項5 1之劑型， 素0 53·如請求項49之劑型， 其中該膠囊包含經丙基甲基纖維 129287.doc 200843795 54. —種劑型，其包含 已填充如凊求項I6之組合物之膠囊。 55·如請求項54之劑型，1由 ^ 八中該膠囊之水含量為約2〇/〇或以 下。 如°月求項54之劑型，其中該膠囊包含選自由纖維素聚合 .物、羥丙基曱基纖維素、澱粉、多醣、支鏈澱粉及明膠 組成之群的材料。 5 7 ·如請求項5 6之劑型，i由兮 具中该膠囊包含羥丙基甲基纖維 素。 、 58·種劑型，其包含已填充如請求項32之組合物之膠囊。 月求項58之劑型’其中該膠囊之水含量小於2%。 •:明^項58之劑型，其中該勝囊包含選自由纖維素聚合 物、.丙基甲基纖維辛、、夕 ’、"、又籾 夕醣、支鏈殺粉及明膠 組成之群的材料。 61 ·如請求項6 〇之劑型，盆由 其中5亥膠囊包含羥丙基甲基纖維 素。 62·如請求項1之組合物， 明具中3至少一種消化酵素係包覆 匕衣且該包衣包含腸溶性聚合物。 63.如請求項62之組合物，其中該包衣另外包含 機材料。 ^ 請求項63之組合物，其中該腸溶性聚合物及該無機材 料之含量比為約4:1至約1:25。 65.如D月求項62之組合物，其中該腸溶性聚合物係選自由以 下各物組成之群、纖維素乙酸賴鄰苯二甲酸醋、羥丙基 甲基纖維素鄰苯：甲酸醋、㈣基甲基纖維素乙酸醋^ 129287.doc 200843795 一ι_、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基 丙婦酸甲酯共聚物及蟲膠。 66·如明求項64之組合物，其中該至少一種無機材料包含鹼 化劑。 67, 如凊求項66之組合物，其中該鹼化劑係選自由以下各物 組成之群：滑石、二氧化矽、鈉鹽、鈣鹽、鎮鹽、叙 皿氧氣化銘、氫氧化药、氫氧化鎂及其混合物。 68. 69. 如清求項62之組合物，其中該包衣另外包含增塑劑。 如凊求項68之組合物，其中該增塑劑係選自由以下各物 組成之群：三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙 醋、檸檬酸乙醯基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙醋、癸二 酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘 油醋、乙醯化二甘油酯及其混合物。 7〇·如明求項16之組合物，其另外包含至少一種塗佈包衣之 >肖化酵素，其中該包衣包含腸溶性聚合物。 71·如睛求項7〇之組合物，其中該包衣另外包含至少一種無 機材料。 72·如請求項71之組合物，其中該腸溶性聚合物與該無機材 料之含量比為約4:1至約1:25。 73·如請求項7〇之組合物，其中該腸溶性聚合物係選自由以 下各物組成之群··纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯、經丙基 曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、經丙基甲基纖維素乙酸酯丁 二酸_、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-曱基 丙烯酸甲酯共聚物及蟲膠。 129287.doc -10- 200843795 種無機材料包含驗 74·如明求項71之組合物，其中該至少一 化劑。 :明求項74之組合物，其中該鹼化劑係選自由以下各物 鴎成，群·滑石、二氧化石夕、納鹽、飼鹽、鎮鹽、艇 鹽:氣氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物。 76·如=求項7()之組合物’其中該包衣另外包含增塑劑。

   77’ ^明求項76之組合物，其中該增塑劑係選自由以下各物 T成之群：三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙 酯、檸檬酸乙醯基三正丁酯、鄰笨二曱酸二乙酯、癸二 酸:丁黯、聚乙二醇、聚丙二醇、I麻油、乙醯化單甘 油醋、乙醯化二甘油酯及其混合物。 78.如明求項32之組合物，其另外包含至少一種塗佈包衣之 >肖A酵素’其中該包衣包含腸溶性聚合物。 79·如請求項78之組合物，其中該包衣另外包含至少一 機材料。 8〇·如請求項79之組合物，其中該腸溶性聚合物與該無機材 料之含量比為約4:1至約1:25。 81·如請求項78之組合物，其中該腸溶性聚合物係選自由以 下各物組成之群··纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯、經丙基 甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸醋丁 二酸酿、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸·甲基 丙稀酸甲酯共聚物及蟲膠。 82,如請求項79之組合物，其中該至少一種無機材料包含驗 化劑。 129287.doc 200843795 83. 如請求箱又 尺項82之組合物’其中該鹼化劑係 :成”：滑石、二氧化I '主Μ化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物。 84. 如睛求項78之組合物，其中該腸 劑。 ，匕衣另外包含增塑 85. 如請求項84之組合物，其中該增塑劑係選自由以 ❿ :成；：：三乙酸甘㈣、棒樣酸三丁酷、禅樣酸三乙 • 払^豕酸乙醯基三正丁酯、鄰笨二ψ _ _ 酸二丁紙 Y酸一乙酯、癸二 :广、聚乙二醇、聚丙二醇、Ε麻油、乙酿化單甘 9 乙酸化二甘油酯及其混合物。 86·種包含錠劑或膠囊之劑型，該錠劑或膠囊包含如 項62之組合物。 、a D蜎求 87·如請求項％之劑型，其中該劑型 合物之膠囊。 I充如-未項62之組 88· ^請求項87之劑型，其中該缪囊之水含量為約2%或以 89.^請求項87之劑型，其中該膠囊包含選自由纖維素聚合 勿、蛵丙基曱基纖維素、澱粉、多醣、支 ° 組成之群的材料。 域各粉及明膠 9〇·如請求項89之劑型 素。 91·如請求項89之劑型 92·如睛求項89之劑型 其中該膠囊包含羥丙基甲基纖維 其中該膠囊之水分含量小 刀3里小於約4% 其中該膠囊之水分含量丨 刀各里小於約2% 〇 —接、人 π ‘7〇。 .一種包4封容II之包裝’該密封容器包含防潮材料、 129287.doc -12- 200843795 乾秌劑及至少一種如請求項47之劑型，其中該乾燥劑及 至少一種劑型係在該密封容器内。 94.如明求項93之包裝，其中該防潮材料係選自由金屬、玻 璃、塑膠及經金屬塗佈之塑膠組成之群。 95·如明求項93之包裝，其中該乾燥劑係選自由分子篩 '黏 土、矽膠、活性碳及其組合組成之群。 96.^請求項95之包裝，其中該乾燥劑為分子歸。 ^ 2包含密封容器之包裝’該密封容器包含防潮材料、 d及至y種如请求項54之劑型，其中該乾燥劑及 至少一種劑型係在該密封容器内。 八 98· 求項97之包裝，其中該防潮材料係選自由金屬、玻 、塑膠及經金屬塗佈之塑膠組成之群。 99. :凊未項97之包裝，其中該乾燥劑係選自由分子筛、黏 、石夕膠、活性碳及其組合組成之群。 100. =請求項99之包裝，其中該乾燥劑為分子篩。 101. 二含密封容器之包裝，該密封容器包含防潮材料、 ::至少一種如請求項58之劑型，其中該乾燥劑及 v種劑型係在該密封容器内。 說:：未二。1之包裝，其中該防潮材料係選自由金屬、 如請求=二金:塗佈之塑膠組成之群。 黏土、石夕膠之0農，其中該乾燥劑係選自由分子篩、 跳如請求項二3之::炭及其組合組成之群。 --種心§震’其中該乾燥劑為分子筛。 …1之組合物在製備藥劑中之用途，該藥劑 129287.doc • 13 - 200843795 係二:治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症。 =如請求項16之組合物在製備藥劑中之用途，該藥劑 :治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症。 月未項32之組合物在製備藥劑中之用途，該藥劑 1〇8 =治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症。 :=求項1之組合物在製備藥劑中之用途，該藥劑 化音。增加GmpH值之第二藥劑組合治療或預防與消 匕酵素缺乏相關之病症。 敝:請求項⑽之用途，其中該第二藥劑係選自由質子系 抑制劑及制酸劑組成之群。 、 ::員108之用途’其中如請求項1之組合物及該增加 ⑴道PH值之第二藥劑係包含於分開劑型中。 "Γ/ΓηΓΙ之用途，其中如請求項1之組合物及該增加 ^ ρ值之第一藥劑係包含於單一劑型中。 112· 一種製備如請求項63之組合物的方法，其包含， 在水分含量約3.6 #/m3或以下之大氣中以包含腸 -性聚合物及至少一種無機材料之包衣塗佈至 化酵素之顆粒，藉此形成許多個延遲釋放顆粒。^ 瓜如請求項112之方法，其中該大氣 性氣體。 1虱虱或惰 114.如，求項112之方法，其中至少—種消化酵素之顆 經〉谷解於丙酮中之腸溶性盔、y '、 混合物塗佈。 少種無機材料之 115.-種製備如請求項71之組合物的方法其包括： 129287.doc -14- 200843795 在水分含量約3.6 g水/m3或以下之大气 溶性聚合物及至少一種無機材料之包衣；=以包含腸 化酵素之顆粒，藉此形成許多個延遲 ^ 一種消 -如請求項U5之方法，其中該大 ^里早位。 性氣體。 3工乳、氮氣或惰 117·如请求項 唄之方法，其中消化酵素 解於丙酮中夕鸱w α淑人 通寺顆粒係經溶 肝内明中之％溶性聚合物與至少 物塗佈。 “、、機材料之混合 118· 一種製備如請求項79之組合物的方法，其包含： 在水分含量約3·6 g水/m3或以下之 腸溶性聚合物及至少一種盔機 、氣中，以包含 禋”、、钱材枓之腸溶性包 > 一種消化酵素之顆粒，藉此 ^ 單位。 成办夕個延遲釋放劑量 119·如請求項118之方法，其中該大氣包 〜 性氣體。 二孔、氮氣或惰 120·如請求項118之方法，苴 ft w φ ’、 ”之該等顆粒係經溶 解於丙酮中之腸溶性聚合物與 物塗佈。 種無機材料之混合 121·一種製備如請求項1之組合物的方法，其包括· 調配該消化酵素，其中該消化 或以下。 醉素之水分含量為約3% 122.種製備如請求項〗6之組合物的方法，其包括· 調配該消化酵素，其中該消化 并畜之水活性為約0.6或 以下。 129287.doc •15-

   200843795 ⑵·-種製備如請求項32之組合物的方法其包括： 调配該消化酵素，1中 定性測試後顯示之消化酵 素為騰脂肪酶。 …至少-種消化酵 W如請求項124之組合物，其中該胰脂肪酶係自豬獲得。 126· 一種劑型，其中該劑型為包含如請求項124之組合物之 零過量填充劑型。 127, 一種如請求項124之組合物在製備藥劑中之用途，該藥 劑係用於治療患者之外分泌胰腺功能不全。 128. 如請求項127之用途，其中該患者具有囊腫性纖維化。 129·如明求項1 27之用途，其中該治療法係減輕該患者之脂 肪吸收障礙。 130·如請求項127之用途，其中該治療法係增加該患者之脂 肪吸收係數。 131.如請求項128之用途，其中該治療法使該患者之脂肪吸 收係數增加至至少約85%。 132·如請求項13〇之用途，其中在未共投與質子泵抑制劑下 增加該患者之脂肪吸收係數。 # 129287.doc -16- 200843795 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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