TW200838531A - New aniline or phenol mustrads linked to DNA-affinic molecules or water-soluble aromatic rings and their use as cancer - Google Patents

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Description

200838531 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於一種N-芥子化合物、其製備方法、 包含該化合物之醫藥組合物，以及該化合物與組合物在療 法與治療之用途，例如：癌症。 【先前技術】 基因導向劑(諸如：N-芥子)於抗癌藥物之發展扮演一 個重要的角色匕使用DNA烷化劑(DNA-alkylating agents) 之缺點，包含會導致對惡性腫瘤的治療活性降低之高反應 性，因為其會與其它細胞組成成份(諸如：蛋白質、硫醇 類或基因）反應而降低藥效；其缺乏核心札丨^_雙(2_氯乙 基)胺之藥效集團之内部DNA鍵結親合力及其缺乏DNA 雙g月匕父私卩之條件，且其會對交聯劑產生高比例基因毒性 的單加合物(高達20:1)3。由文獻已證明N_芥子連接在具 DNA親合性之載體所形成之聚合體的抗癌藥效都較單獨 N-=子高。對於這種一般通用藥物已產生了新的關注，接 著最近證據顯示，DNA烷化作用它們的序列及位置選擇 性係可藉由將其連接至多種具DNA親合性之載劑（諸 如·· DNA插入物或DNA小型凹槽結合物)來改變，且能 導致生物活性範圍的改變。 在使用9_本胺吖咬類(9_aniiin〇acridines)作為dna_ ，合性載劑的DNA導向性芥子中，化合物！及2的細胞 毒性比安吖啶(amsacrine)⑶低，且4_連結的類似物⑴在 活體内的抗白血病活性略高於相對應的i，·連結類似物 5 200838531 ϋ A lii、、口心出該N_芬子殘餘物較喜歡連接至該〇丫〇定酮 二:ft R1言A其具有較佳的細胞毒性10。相反地，我們最近 ~二_^1性队芬子的發展研究中闡明，連接至9_苯胺 胺環或°丫唆發色團（分別如：（3七丫咬冬基胺 iaoiuy ί I2·氯乙基）胺基]_乙氧基}苯基曱醇（4, β 9 ，WH4]2-[雙(2_氯乙基)_胺基]_乙氧基}吖
疋 :甲氧基苯-1，3_二胺鹽酸鹽(5, b〇_〇940)17)的烷 基N-介子在活體外及活體内抑制多種人類白血病及固態 腫瘤方面，a其係、比3丫咬基-胺基)_5_經基甲基苯胺 (AHMA，6) ’ 9更具細胞毒性(> 刪倍）。本段所討論的化 合物之化學式顯示於第一圖中。 一 一般而言，N-芥子衍生物在小鼠及人類血漿中的半 衰期較紐。我們未發表的結果顯示BO-0742在小鼠中的 半衰期大約為25分鐘。為了克服N_芥子的化學不穩定 性，透過脲或胺甲酸酯（11，流程圖2)22或碳醯胺 (carboxamide，13, CMDA尸連接，使一些吖丙啶基硝基 本曱 類(aziridinylnitrobenzamides20,21)(如：7, CB 1954 流程圖1)及5税#_雙(2_鹵乙基)胺基]_2,4_二硝基苯甲醯 fe類(9)或本胺及本甲酸芥子連接至L-麵胺酸部分來合 成出作為基因介導酶前藥物治療(gene directed enzyme pmdmg therapy，GDEPT)23之前藥物。藉由大腸菌(五⑺ 頌基還原酶(nitro_reductase，NR)可將吖丙咬基硝基苯甲醯 胺類的拉電子芳香硝基之官能有效地還原成活性的推電 子經胺基(流程圖1)。該包含芥子的麵胺酸之活性化需要 羧肽酶G2(carboxypeptidase G2，CPG2)，其已經闡述這些 200838531 岫樂物對酵素為有效的受質，且顯示已經在有表現CPG2 的異種移植物中改善治療活性。
7 (CB 1954) 8 9 10
流程圖1
11 ζ==ΝΗ50 12 13 (CMDA) 14 Benboic mustard drug z=nh2苯胺芥子 Z=OH 盼介子
流程圖2 因此，需要一種新的、有效的且在人類血漿中具有 較長半衰期的具DNA導向性烷化劑。 【發明内容】 本申請案之一方面係關於下列化學式所示之化合 物： 7 X200838531 Ο
Α-Ζ1—C-Z
Υ r
其中χ及γ係獨立選自由下列取代基組成之群組： C1、Br、I 及 〇s〇2Me ; Ζ 為 ΝΗ 或 Ο ; Ζ，為 ΝΗ、ΝΗΝΗ、 或〇 ; Ar為經取代的苯；A為芳香族殘基，其 中别述芳香族殘基選自經取代或未取代之苯胺υ丫咬 類、"丫啶類、喹啉、胺基苯曱醯胺類(amin〇benzamides) 及胺基齡趟類殘基。 本申請案之另一方面係關於一種組合物，其係包含 如上述化學式(I，)之化合物及醫藥可接受之載劑。
、本申請案之再一方面係關於一種化學式(I，)之化合物 ^其醫藥可接受鹽類於治療癌症(諸如：腦腫瘤、乳癌、 結腸癌、血癌及神經母細胞瘤❻⑽此丨她㈣)之用途。 本申明案之又一觀點係關於一種製造化學式(I，)之化 a物的方法，如下文之詳細說明。 特徵化本發㈣各輯難色已被指^，特別是在 考分的申請專利範圍中指出。參 殊目的有更好的了解。作優點及侧匕所達到的特 【實施方式】 8 200838531 我們已經設計並合成出苯胺芥子或酚芥子衍生物， . 其係透過脲、胺甲酸或碳酸酯、肼碳醯胺 (hydmZinecarboxamide)、氧苯基脲或氧苯基胺甲酸酯連 、 ，，使队芥子藥效集團連接至DNA-親合載劑[諸如：9_ 苯胺吖啶類(DNA插入劑，即AHMA衍生物）、吖啶類 (DNA插入劑)或喹啉類(DNA小型凹槽結合物刀。藉由這 些連接裔使苯胺或紛N-芥子之反應性減少，以形成更^ • 定的N-芥子衍生物。因此，根據本申請案之新穎化合物 包含： 9-本胺。丫咬芥子共扼物(顯示於下方的化學式I _ 化學式///)。屬於此類的化合物有：1) AfiMA_N^子共輛 (化學式I):透過脲、胺甲酸或碳酸酯連接器(化學式p， 使該N-芥子殘基連接至9-苯胺吖啶類(即AHMA或它的 衍生物)之苯胺環；芳基-AHMA-N-芥子共軛物(化學 式II):該N-界子殘基連接至N-芳基-AHMA之經基甲基； 及(3) AHMA-烧基胺曱酸醋芥子共輛物(化學式in):該 藝 N-芥子殘基連接至AHMA-烷基胺曱酸酯類的羥基甲基。 我們實驗室先前已合成出這些9-苯胺吖啶類18，19,33,34。 吖啶善芥子共軛物6顯示於万方之化學式。該N_ 芥子殘基連接至DNA-插入劑（DNA-intercalatiiig agents)，9-苯胺吖啶類。 • 喹啪芥子共軛物f化學式F 該N-芬子殘基 • 連接至具有脲(化學式V)、肼碳醯胺及肼羧酸酯(化學式 VII)、氧苯基脲及氧苯基胺甲酸酯(化學式VII)連接之4-胺基喹淋類(DNA小型凹槽結合物）。 9 200838531 水溶性笨曱醯胺-或酚醚善芥子衍生物(化學式 及式/j〇。屬於此範疇的化合物被設計作為水溶性的 N-介子之同種類之物。藉由脲或胺甲酸酯官能使該易反應 的N-芥子殘基去活化。當於苯甲醯胺類或酚醚類上的親 水性侧鏈增加時，該共輛物之水溶性會增加。 本申請案之化合物包含化學式I之化合物： R2
化學式I 其中Z為NH或Ο ; 各個X及Y係獨立為Cl、Br、；[或〇s〇2Me ; 各個R1、R2及R3係獨立為氫、CrC6烷基、〇Ra (Ra 為CrC3烷基)或CH2OH ;及 各個R4及R5係獨立為氫、Ci_C6烧基、〇Ra’、硝基、 鹵基、N(Rb)2、NH(CH2)pN(Rb)2、（CH2)q〇H、（CH2)qX、 CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、s〇3Rb 或 s〇2Rb 〇 各個m及n係獨立為（M、Ra，為Ci_Cig燒基、Rb為 氮或Ci_Ci〇烧基；p為1-5 ;及q為u。 於化學式I中，較佳係R2為CH2OH，且R1與R3分 別為氩。 於化學式I中，又較佳係、R2及R3中的至少一個 為CrC4烧基或〇Ra，且R1、H2及r3中至少一個為氳。 200838531 R、R2及R3中的一個或數個為Ci_C4烷基。Rl、R2、 R3及ORa中的一個或數個為如：CH3或〇CI^。 各個R及R獨立為氫、CrQ烧基、〇Rb或c〇NHRb ， 或CONH(CH2)pN(Rb)2,且各個m及η獨立為1。妒為Ci_C4 烷基，且p為2。R4及R5分別佔據該吖啶環之c_4及c_5 位置。例如：R4 為 CONH(CH2)2N(CH3)2 且 R5 為 Ch3。 前述術語“鹵基”代表氟、氣、溴及碘中的任一殘基。 Φ 下列為化學式I所示之化合物的一些例子。 AHMA-苯胺芥子共輛物(脲連接）： 丫唆斗基胺基)-5-經基甲基苯基於叫雙仏氯 乙基)胺基]-苯基}脲； ' H4·[雙〇氯乙基)_胺基]苯基}各[3_經基甲基_5_(4_ 曱基吖啶-9-基胺基)苯基]脲； 1-{4[雙(2-氟乙基)胺基]-苯基}_3_[3_經基甲基_5 (4_ 曱氧基。丫啶-9_基胺基)苯基]脲； 9-[3_(3_{4_[雙〇氯乙基)_胺基]苯基海)_5_經基甲基 • 苯基胺基]吖啶-4-羧酸甲基醯胺； 1 9-[3-(3_{4_[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}脲)_5_經基甲基 苯基胺基]吖啶-4-羧酸(2-二曱基胺基乙基)醯胺； 土 94HH4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_5-經基甲基 苯基胺基]-5-甲基吖啶-4-羧酸甲基醯胺； . 9-[3_(3_{4·[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)-5-羥基甲基 • 苯基胺基]_5_甲基吖啶4·羧酸(2_二曱基胺基乙基)酸胺； H3_(H4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基海)_s_經基曱基 苯基胺基]-5-曱氧基吖啶-4-羧酸曱基醯胺；及 土 11 200838531 9 一 [3-(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_經基甲基 • 苯基胺基]-5-曱氧基吖啶-4-羧酸(2-二曱基胺基乙基）醯 胺； m • 3七丫啶冬基胺基曱苯胺(AMT)_苯胺芥子共輛物 (脲連接）： 1-[3_(吖啶_9_基胺基)_5_曱基苯基]各{4-[雙(2_氯乙 基)-胺基]苯基}-脲； ⑩ 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[3-曱基-5-(4-甲基 σ丫咬_9_基胺基)_苯基]脲； 1 {4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}各[3-(4-甲氧基σ丫咬 -9-基胺基)-5_甲基笨基]脲； 9_[3-(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲基苯基 胺基]吖咬_4_羧酸甲基酿胺； ^ 9-[3<3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)-5-甲基苯基 胺基丫 °定羧酸(2_二甲基胺基乙基)醯胺； • ^ 9办(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲基苯基 胺基]_5-甲基口丫咬_4_繞酸甲基醯胺； ^ [雙(2'氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲基苯基 胺基>5-甲基吖啶-4_羧酸(2-二甲基胺基乙基)醯胺； ^ 9_[3<3气[雙(2、氯乙基)胺基]苯基}脲)-5_甲基苯基 • 胺土甲氧基11 丫咬冰細复曱基酸胺；及 ^ 9_[3-(3:{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲基苯基 胺基]_5_曱氧基。丫唆_4_羧酸(2_二甲基胺基乙基)酸胺； 3-(吖啶_9_基胺基甲苯胺(A〇T)_苯胺_芥子共軛物 (脲連接）： 12 200838531 氯乙基) 1-[5七丫啶-9-基胺基)_2_甲基苯基]_3_《4_[雙 胺基]苯基}_脲； 1 {4_[雙(2_鼠乙基)胺基]苯基}各[2_甲基· 4 美 口丫咬冬基胺基苯基]脲； 土 1_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_3_[5_(4_甲氧 -9-基胺基>2_甲基苯基]脲； 土丫疋
9_[3-(3_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_4_甲基苯基 胺基]吖啶-4_羧酸甲基醯胺； 土 9-[3_(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脈)_4_甲基苯基 胺基；K啶冬羧酸(2_二曱基胺基乙基靡胺； 9-[3-(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)|甲基苯基 胺基]_5_曱基吖啶_4_羧酸曱基醯胺； 9-〇(H4[雙〇氣基-乙基)胺基]苯基}腺)_木甲基苯 基胺基]-5-甲基吖啶-4-羧酸(2-二曱基胺基乙基)醯胺^ 9_[3-(3_{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_4_甲基苯基 胺基]_5_曱基吖啶-4-羧酸甲基醯胺；及 9-[3-(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}腺)_4_甲基苯基 胺基]-5-曱氧基吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基乙基)醯^ ; 土 3-〇丫啶冬基胺基)少-甲苯胺(APT)·笨胺芥子共輛物 (脈連接）· 1-[3-(σ丫咬-9-基胺基)-4-曱基苯基][雙-2-氯乙基] 胺基}苯基} " 脲； 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]-苯基}_3-[4-甲基_3_(4_甲基 吖啶-9-基胺基)-苯基]脲； 13 200838531 H4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_3_[3_(4_甲氧基外唆 -9-基胺基甲基苯基]脲； H5_CH4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_甲基苯基 胺基]吖啶-4-羧酸甲基醯胺； 9-|>(3-{4_[雙p氯乙基)胺基]苯基}腺)_2_甲基苯基 胺基]吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基乙基_醯胺；
9-[5_(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基海)_2_甲基苯基 胺基]-5-甲基吖咬-4-叛酸甲基酸胺； 9-[5-(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_曱基苯基 胺基]-5-甲基吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基乙基)醯胺； 9_[5-(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_甲基苯基 胺基]-5-甲氧基吖啶-4-羧酸甲基醯胺；及 土 9-[5_(3_{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_甲基苯基 胺基]-5-甲氧基吖啶-4-羧酸(2_二曱基胺基乙基)醯胺； 3-(吖啶基胺基甲氧苯胺(八^^苯胺芥子共軛物 (腺連接）· 1_[3_(吖啶冬基胺基)_5_甲氧基苯基]_3_件[雙 基)-胺基]苯基卜脲； “ H4-[雙(2·氯乙基)-胺基]苯基}各[3·曱氧基 基-σ丫啶；基胺基)-苯基]_脲； …1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[3_甲氧基部 氧基ϋ丫咬_9_基胺基)苯基]_脲； HMM4·[雙_2_氯乙基]胺基}苯基)脲κ甲氧基 基胺基]-吖啶-4_羧酸曱基醯胺； 土 9识3爷[雙氯乙基]胺基}苯基)脲)_5_曱氧基笨 200838531 基胺基l·吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基乙基)醯胺； 9-[3-(3_{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)甲氧基苯 基胺基]-5-曱基吖啶-4-羧酸曱基醯胺； • 9-[3_(3-{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}脲)_5_曱氧基苯 基胺基]-5-曱基吖啶4-羧酸(2-二曱基胺基-乙基)醯胺； 9-[3-〇{4-[雙〇氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲氧基苯 基胺基]-5-曱氧基吖啶-4-羧酸曱基醯胺；及 φ 9_[3_(3-{Φ·[雙(2_氯乙基)胺基]苯基海)4_甲氧基苯 基胺基]-5-曱氧基吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基乙基)醯^; 3-(σ丫咬基胺基)_〇_曱氧苯胺(ΑΟΑ)-苯胺芥子共輛物 (脲連接）： 八 1_[5七丫啶冬基胺基)冬甲氧基苯基]冰忤[雙π氯乙 基)-胺基]_苯基}脲； ' 1-{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基》_3_[2_甲氧基_5_(4_曱 基吖啶-9-基胺基)苯基]脲； Η4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基}_3_ρ_曱氧基_5务甲 • 氧基^丫啶_9_基胺基)苯基]脲； 9-[3-(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基海)_.甲氧基苯 基胺基]-吖啶_4_羧酸(2-二甲基胺基乙基)醯胺； Η3_(3]4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}腺)冰甲氧基_苯 基胺基]-5_甲基吖啶_4_羧酸曱基醯胺； • 9-[3_(3]4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)冰曱氧基苯 基胺基]-5-甲基丫啶_4_叛酸(2-二曱基胺基乙基)醯胺； 9_|>(3〜{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基)腺)冬曱氧基_笨 基胺基]-5-甲氧基吖啶_4_羧酸曱基醯胺；及 15 200838531 9-[3-(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}腺)_4_甲氧基苯 基胺基]-5-曱氧基十定_4_緩酸(2_二甲基胺基乙基 3_(吖啶基胺基)卞-曱氧苯胺(APA)_苯胺芥子共 (脈連接）· 啶斗基胺基)斗甲氧基苯基]_3_{4_[雙 基)胺基]苯基}_脲； … [雙(2_氟乙基)胺基]苯基}_3_[4_甲基_3_(4甲美 吖啶冬基胺基)_苯基]脲； 土 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[3-(4_甲氧基〇丫咬 冬基胺基Μ-甲基苯基]脲； 9-[5-(3-{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_甲氧基苯 基胺基]_σ丫啶冬羧酸(2_二曱基胺基乙基)_酸胺； 9-1>(3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_甲氧基苯 基胺基]_5_甲基吖啶_4_羧酸曱基醯胺； 9-[5-(3-{4-[雙(2·氯乙基)胺基]苯基}脲)-2-曱氧基苯 基胺基]-5-曱基吖啶斗羧酸(2_二曱基胺基乙基)醯胺； 9-[5-(3_{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}腺)_2-甲氧基苯 基胺基]-5-甲氧基吖啶—4-羧酸甲基醯胺；及 9-[5-(3_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲>2-甲氧基苯 基胺基]-5-甲氧基吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)醯胺； ΑΗΜΑ_酚芥子共軛物(胺曱酸酯連接）·· [3-(吖啶冬基胺基)-5-羥基曱基苯基]胺甲酸4_[雙(2-氣乙基)-胺基]苯基酯； [3-經基甲基-5-(4-甲基吖啶-9-基胺基）苯基]胺甲酸 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； 16 200838531
Ztw[3_絲甲基_5_(4_甲氧基°丫°定_9-基胺基)苯基]胺甲酸 4-[雙-(2_氯乙基)胺基]苯基酯； [3-羥基甲基-5-(4-甲基胺甲醯基_吖啶冬基胺基)苯基] 胺甲酸4-[雙-(2-氯乙基)胺基]苯基酯； {3 [4 (2 一甲基胺基乙基胺甲酸基）σ丫唆_9-基胺 基]-5-羥基甲基苯基}胺曱酸本[雙(2_氣乙基)胺基 酯； 4 [3-羥基甲基-5-(4-曱基-5_甲基胺甲醯基_吖啶-9_基胺 基)苯基]胺甲酸4-[雙(I氯乙基)胺基]苯基酯； {3-[4-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)_5_曱基吖啶冬基 胺基]_5_經基_甲基苯基}胺甲酸4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基 酉旨； [3-羥基曱基-5-(4-曱氧基-5-甲基胺曱醯基-吖啶冬基 胺基)苯基]-胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯；及 {3-[4-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)-5-甲氧基吖咬_9_ 基胺基>5-羥基甲基苯基}胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯 基酯； 3 -(吖啶冬基胺基)-m_曱苯胺(ΑΜΊ>酚芥子共軛物 (胺甲酸酯連接）： Η吖啶冬基胺基)-5-曱基苯基]胺曱酸4-[雙(2-氯乙 基)胺基]-苯基酯； [3-甲基_5_(4_曱基吖啶冬基胺基)苯基]胺甲酸4•[雙 (2-氯乙基)-胺基]苯基酯； 0(4-曱氧基吖啶-9-基胺基)_5_甲基苯基]胺甲酸 4-[雙(2_氯乙基)_胺基]苯基酯； 17 200838531 1>甲基冬(4-曱基胺甲醯基^丫啶冬基胺基)苯基]-胺 甲酸4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基酯； {3-[4-(2-二甲基胺基乙基胺甲酿基）η丫唆冬基胺 基l·5-曱基苯基}_胺曱酸4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； [3-甲基-5-(4-曱基-5_曱基胺曱酿基σ丫唆_9_基胺基)苯 基l·胺甲酸4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基酯；
{3-[4-(2-二曱基胺基乙基胺甲醯基)_5-甲基吖啶冬基 胺基]·5_甲基苯基}胺曱酸4·[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； [3-(4-曱氧基_5_曱基胺曱醯基吖咬_9_基胺基)_5_曱基 笨基]胺甲酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯；及 {3-[4-(2-二曱基胺基乙基胺曱醯基)_孓曱氧基吖啶_9一 基胺基]-5_曱基笨基}胺曱酸‘[雙(2_氯乙基)胺基]苯基 酯； ϊ疋基)-〇·曱苯胺(八〇1>酚-芥子共軛物 (胺曱酸酯連接）： [5-(吖啶-9-基胺基>2-曱基苯基]胺甲酸‘[雙(2_氯乙 基)-胺基]苯基酯； [2甲基-5-(4-甲基吖咬_9_基胺基)苯基]胺曱酸4_[雙 (2-氯乙基)胺基]苯基酯； [5-(4-甲氧基σ丫咬_9_基胺基)冬甲基苯基]胺甲酸 4-[雙-(2-氯乙基)胺基]苯基酯； Ρ_甲基-5♦甲基胺甲酿基_0丫咬-9·基胺基)苯基]胺 甲酸4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； {5 [4f-一甲基胺基乙基胺甲醯基）吖啶-基胺 基]_2·甲基苯基[胺甲酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； 18 200838531 [2-曱基_5_(4_曱基-5-曱基胺甲醯基-π丫唆_9_基胺基) 苯基l·胺曱酸‘[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； ' ’ {5-1X2-二曱基胺基乙基胺曱醯基；μ5_甲基。丫σ定冬基 ‘ 胺基]_2_甲基_苯基}胺甲酸4_[雙Ο氯乙基)胺基]苯基酯； [2-曱基-5-(4-曱基-5-曱基胺曱酿基-π丫咬冬基胺基) 苯基]胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯；及 1 {5-[4-(2-二曱基胺基乙基胺曱醯基)-5-甲氧基σ丫咬_9_ φ 基胺基]_2_甲基苯基}胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基 酯； 3-(吖啶-9-基胺基曱苯胺(APT)-酚芥子共轭物(胺 曱酸酯連接）： [H吖啶冬基胺基)_4甲基苯基]胺甲酸屯[雙(2_氯乙 基)-胺基]-苯基醋； ς [3-(4•甲氧基吖啶冬基胺基)冬甲基苯基]胺曱酸 [雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； [4_曱基各(4_甲基吖啶冬基胺基)苯基]胺甲酸4_[雙 • (2_氣乙基)胺基]苯基酯； [4_甲基各(4-甲基胺曱醯基吖啶冬基胺基)苯基]胺甲 酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]_苯基酯； {3-[4-(2-一曱基胺基乙基胺甲酿基)-u丫咬_9_基胺 基>4-甲基苯基胺甲酸4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； ^ [‘甲基-3-(4_甲基-5-甲基胺甲醯基-吖啶_9_基胺基) - 苯基]胺甲酸4_[雙(2·氯乙基)胺基]苯基酯； {3-[4-(2_二甲基胺基乙基胺甲醯基)曱基吖啶_9_基 胺基]甲基-苯基}胺甲酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯^ 19 200838531 [3-(‘甲氧基-5-曱基胺曱醯基^丫啶冬基胺基)_4一甲 . 基苯基]胺甲酸4_[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基酯；及 {3-[4-(2-二曱基胺基乙基胺曱醯基)各甲氧基吖啶冬 ‘ 基胺基H-甲基-苯基}胺曱酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基 酯； 3-(吖啶基胺基)-.曱氧苯胺(ΑΜΑ)-酚芥子共軛物 (胺曱酸醋連接）： ⑩ [3-(吖啶冬基胺基)_5_甲氧基苯基]胺曱酸4_[雙（2_ 氣乙基)_胺基]苯基酯； [3_曱氧基-5-(4-甲基吖啶冬基胺基)-苯基]胺甲酸 4_[雙(2·氯乙基)胺基]苯基酯； [3-甲氧基-5-(4-甲氧基吖啶冬基胺基）苯基]胺甲酸 4-[雙-(2-氯乙基)胺基]苯基酯； [3-曱氧基_5_(4_甲基胺曱醯基_吖咬冬基胺基)苯基] 胺甲酸4_[雙(2_氯乙基)_胺基]苯基酯； {3-[4-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基）吖啶冬基胺 藝基]-5-曱氧基苯基}-胺甲酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； [3-甲氧基-5-(4-曱基-5-甲基胺甲醯基_。丫啶_9_基胺基) 苯基]胺甲酸4_[雙(2_氣乙基)_胺基]_苯基酯； {3-[4-(2-二曱基胺基乙基胺甲醯基)_5_曱基吖啶冬基 胺基]-5-曱氧基-苯基}胺曱酸4-{雙(2-氯乙基)胺基]苯基 - 酯； — 9-[3-(3气4-[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}脲)-5-甲氧基苯 基胺基]-5-甲氧基吖唆-4_叛酸曱基酸胺；及 {3-[4-(2-二曱基胺基乙基胺甲醯基)_5_曱氧基吖啶_9_ 20 200838531 基胺基>5-甲氧基-苯基}胺曱酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基 . 酯； • 3十丫啶基胺基)+曱氧苯胺(AOA)省芥子共軛物(胺 甲酸i旨連接）： [5Κ吖咬-9-基胺基)-2-甲氧基·苯基]胺甲酸4_[雙(2_氯 乙基)-胺基]苯基酯； 一 甲氧基-5-(4-曱基吖啶冬基胺基）苯基]胺曱酸 • 4_[雙-(2-氯乙基)胺基]苯基酯； [2_甲氧基-5-(4-曱氧基吖咬_9_基胺基)苯基]胺曱酸 4_[雙-(2-氯乙基)胺基]苯基酯； {5-[4-(2-二甲基胺基乙基胺曱酿基)-u丫咬_9_基胺 基]_2_曱氧基苯基}-胺曱酸4·[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； [2-曱氧基-5-(4-曱基-5-曱基胺甲酿基_。丫咬冬基胺基) 苯基]-胺曱酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； {5-[4-(2-二曱基胺基乙基胺曱隨基)-5-甲基π丫唆_9-基 胺基]_2_曱氧基·苯基}胺曱酸4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基 • 酯； [2-曱氧基-5-(4-曱氧基-5-曱基胺甲酿基H9_基胺 基)苯基]-胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯；及 {5-[4-(2-二曱基胺基乙基胺曱酿基)-5-甲氧基-ϋ丫咬 -9-基胺基]-2-甲氧基-苯基}胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基] ’ 苯基酯； — 3七丫啶基胺基)少-曱氧苯胺(ΑΡΑ)、酚芥子(胺曱酸g旨 連接）： [M吖唆冬基胺基M-曱氧基苯基]胺甲酸‘[雙(2_氯 21 200838531 乙基-胺基)-苯基醋， [4-甲基各(4_甲基吖啶冬基胺基)苯基；]胺曱酸4-[雙 (2-氯基-乙基)-胺基]苯基酯； ^ [M4-曱氧基吖啶-9-基胺基>4-曱基苯基]胺甲酸 4-[雙〇氯基-乙基)胺基]苯基醋； {3-[4-(2·二甲基胺基乙基胺甲蕴基）。丫咬冬基胺 基]-4-甲氧基_苯基卜胺甲酸4-[雙(2-氯乙基)胺基；]苯基酯； _ [4-曱氧基各(4_曱基-5-甲基胺甲醯基_σ丫咬_9_基胺基) 苯基]-胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； {3·[4-(2-二甲基胺基乙基胺曱醯基)_5_甲基σ丫唆冬基 胺基]-4-曱氧基苯基}胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯^ 酯； [4-甲氣基各(4-甲氧基-5-曱基胺甲酿基咬冬基胺 基)苯基]胺甲酸4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯；及 土 {3-[4-(2_二甲基胺基乙基胺曱醯基)_5_甲氧基^丫咬冬 基胺基]·4-甲氧基-苯基}胺曱酸4-[雙(2_氯乙基基 瞻酯； 土 土 本申請案之化合物亦包含化學式II所示之化合物： NHCOR1
化學式II 其中z為NH或Ο ; 22 200838531 各個X及Y係獨立為Cb Br、I或0S02Me ; R1為氫或CrC6烷基； _ 各個R4及R5係獨立為氫、crc6烷基、〇Ra、硝基、 ， 鹵基、N(Rb)2、丽(CH2)pN(Rb)2、（CH2)qOH、（CH2)qX、 CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、S03Rb 或 S02Rb ;各個 m 及n係獨立為0-4，crC1G烷基，Rb為氫或CrC1() 烧基；p為1_5 ;及q為1-3。 φ 一較佳實施態樣中，各個R4及R5獨立為氫、CrC6 烷基、ORa、CONHRb 或 CONH(CH2)pN(Rb)2 且各個 m 及 η獨立為1°R為Ci-C4烧基，且p為2。R4及R5分別佔 據該吖啶環之C-4及C-5位置。例如：R4為 CONH(CH2)2N(CH3)2 且 R5 為 ch3。 ' 前述術語“鹵基”代表氟、氯、溴及碘中的任—殘 基。 下列為化學式II所示之一些代表性的化合物： 尽醯基-AHMA_苯胺芥子共軛物(胺甲酸醋連接）： _ {4—[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}胺甲酸3-乙醯基胺基 -5-(吖啶-9-基胺基)-节基酯； {4-[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}胺曱酸3_(σ丫咬_9_基胺 基)-5-丙醯基胺基-苄基酯；及 Η•[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}胺甲酸3七丫啶冰基胺 • 基)-5-丁醯基胺基-苄基酯。 . 尽醯基-AHMA-酚芥子共軛物(碳酸酯連接）： 碳酸3_乙醯基胺基-5-(吖啶冬基胺基)节基酯4_[雙 (2-氮乙基)-胺基]苯基醋； 23 200838531 碳酸3-(吖啶-9-基胺基)-5-丙醯基胺基苄基酯‘[雙 Ο氯乙基)胺基]苯基酯；及 石反酸3-(u丫咬-9-基胺基)-5-丙醯基胺基节基醋 4_[雙(2_鼠乙基)胺基]苯基醋。 根據本發明之化合物亦包含化學式ΠΙ所示之化合 物：
化學式III 其中Z為NH或0 ; 各個X及Y係獨立為Cl、Br、I或0S02Me ; R1為氫、CrC6烷基；
各個R4及R5係獨立為氫、CVQ烷基、ORa、硝基、 鹵基、N(Rb)2、NH(CH2)pN(Rb)2、(CH2)qOH、（CH2)qX、 CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、S03Rb 或 S02Rb ;各個 m 及n係獨立為0_4 ; 1^為CrC1()烷基；Rb為氫或CrC10 烷基；p為1-5 ;及q為1-3。 在較佳實施態樣中，各個R4及R5獨立為氳、CVC6 烷基、ORa 或 CONHR1^ CONH(CH2)pN(Rb)2，且各個 m 及η獨立為1。炉為CrC4烷基且p為2。114及R5分別佔 據該吖啶環之C-4及C-5位置。例如R4為 CONH(CH2)2N(CH3)2 且 R5 為 CH3。 24 200838531 前述術語鹵基代表氟、氯、溴及峨中的任一殘 基。 下列為化學式III所示之一些代表性的化合物： ’ AHMA_胺甲酸烷基醋-苯胺芬子共輛物(胺曱酸酯連 接） (3·(吖啶-9·基胺基[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺 曱醯基氧基甲基}-苯基)胺曱酸甲基酯； _ (Ησ丫啶冬基胺基[雙(2_氯乙基)胺基]苯基胺 曱醯基氧基甲基}-苯基)胺甲酸乙基酯； (3_卜丫啶冬基胺基)_5_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基胺 甲醯基氧基曱基}-苯基)胺曱酸丙基酯； (3-(吖唆·9-基胺基)-5_{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺 曱酿基氧基曱基}-苯基)胺甲酸異丙基酉旨； (3_(吖啶冬基胺基)_5_{4_[雙(2_氣乙基)胺基]苯基胺 曱醯基氧基曱基}-苯基)胺甲酸丁基酯； (Η吖啶-9-基胺基)-5_{4-[雙(I氯乙基)胺基]笨基胺 φ 曱醯基氧基曱基}-苯基)胺甲酸異丁基酯； (3_(吖啶冬基胺基)_5_{4_[雙(2_氯乙基)_胺基]笨基胺 曱醯基氧基曱基}-苯基)胺曱酸第三丁基酯； [3-{4-[雙(2-氯乙基）胺基]苯基胺曱醯基氧基f 基}-5_(4-甲基-°丫咬-9-基胺基)苯基]胺甲酸乙基醋；及 • {3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺甲酿基氧基甲 基}-5-[4-(2_二曱基-胺基乙基胺甲醯基)-5-甲基-吖咬斗基 " 胺基]苯基}胺曱酸乙基酯。 1 AHMA-胺曱酸烧基醋着芥子共輛物(碳酸醋連接） 25 200838531 碳酸3-(吖啶-9-基胺基)-5-曱氧基羰基胺基苄基酯 [雙氯乙基)胺基]苯基酯； 竣酸3十丫咬冬基胺基)_5_乙氧基幾基胺基苄基酯 4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； 碳酸3十丫啶冬基胺基)-5-丙氧基羰基胺基苄基酯 4_[雙_2_氯基-乙基]胺基]苯基酯； 碳酸3-(吖啶-9-基胺基)-5-異丁氧基羰基胺基苄基酯 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基醋； 碳酸3-(吖啶冬基胺基)-5-丁氧基羰基胺基苄基酯 4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基醋； 碳酸3七丫啶冬基胺基)_5_異丁氧基羰基胺基苄基酯 4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基酯； 碳酸3十丫啶_9_基胺基)_5_第三丁氧基羰基胺基苄基 酯4-[雙(2-氯乙基)胺基;|苯基酯； 碳酸4-[雙(2-氣基-乙基)胺基]苯基酯3-乙氧基羰基 胺基_5_ (4-甲基_。丫啶冬基胺基)节基酯； 碳酸4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯3-[4_(2·二曱基 胺基-乙基胺甲醯基)_5_曱基丫啶-9-基胺基]_5_乙氧 基羰基胺基-苄基醋。 本申请案之化合物亦包含化學式IV所示之化合物：
化學式IV 26 200838531 其中Z為NH或Ο ; 各個X及Υ係獨立為α、Br、I或0S02Me ; 各個R4及R5係獨立為氫、CrC6烷基、ORa、硝基、 鹵基、N(Rb)2、TsTH(CH2)pN(Rb)2、（CH2)qOH、（CH2)qX、 CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、S〇3Rb 或 S〇2Rb。各個 m 及n係獨立為0-4 ; Ra為CrC1G烧基；Rb為氫或CrC10 烧基，p為1·5 ; q為1_3。
在較佳實施態樣中，各個R4及R5獨立為氫、CrC6 烧基、ORa、CONHRb 或 CONH(CH2)pN(Rb)2，且各個 m 及η獨立為1。Rb為crC4烧基且p為2。R4及R5分別佔 據遺咬環之C-4及C-5位置。例如·· r4為 CONH(CH2)2N(CH3)2 且 R5 為 CH3。 化學式IV所示之代表化合物包含： 吖嗅_笨胺芥子共輛物(脲連接）： 基_3♦[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲； i-m雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_3_(4_甲基σ丫啶_9_ 脲； 1_作[雙(2_氯乙基)胺基]苯基卜3_(4-甲氧基吖啶冬基) 脲； ([又(2_氣乙基)胺基]苯基}脈)^丫口定_4_叛酸曱 基酿胺， 9 (3 {4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基丨脲)。丫唆叛酸 一曱基胺基乙基)酸胺； 9 (3 {4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_5_ 斗_ 羧酸曱基醯胺； 27 200838531 9 (3_{4[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲基σ丫咬_4_繞 酸(> 二甲基胺基乙基)醯胺； 9-(H4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基}脲)各曱氧基吖啶 . -4-羧酸甲基醯胺；及 9_(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)：甲氧基吖啶 -4-羧酸(2-二曱基胺基乙基)醯胺； ϋ丫啶-酚芥子共軛物(胺甲酸酯連接）： φ 。丫淀冬基-胺甲酸4-[雙(2_氯乙基-胺基]苯基酯； (4_甲基_吖啶冬基)_胺甲酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]笨 基酯； (4-甲氧基π丫啶_9_基)胺曱酸4_[雙(2_氯乙基胺基]苯 基酯； (4-曱基胺甲醯基-吖啶-9-基)胺甲酸4-[雙(2·氯乙基） 胺基]苯基酯； [4-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基）吖啶冬基]胺曱酸 • 4-[雙(2_氯基_乙基)胺基-苯基酯； • (4_曱基-5-曱基胺甲醯基-吖啶斗基)胺曱酸4-[雙(2- 氣乙基)-胺基]苯基醋； [4-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)-5-甲基吖啶-9-基]胺 曱酸4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基酯； (4-甲氧基-5-曱基胺甲醯基-吖啶-9_基)胺甲酸4-[雙 ， （2_氯乙基)-胺基]苯基酯； [4-(2-二曱基胺基乙基胺曱醯基)-5-甲氧基吖啶-9-基]胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基酯。 本申請案之化合物亦包含化學式V所示之化合物·· 28 200838531
化學式v 其中z為NH或ο ; 各個χ及γ係獨立為cn、Br、；^os〇2Me; 各個R1及R2係獨立為氫、CrQ烧基、烧氧基或芳 基。 刖述術語“芳基”代表所有的碳氫化合物芳基基團 (m〇lety)及雜芳基基團。碳氫化合物芳基部份之例子包含 ，取代或未取代的絲、萘基、錄、蒽基、及菲基。雜 务基。卩伤之例子包含吱喃基、吼。各基(pyrrol^)、嗟吩基、 哼唑基(oxazoyl)、咪唑基(imidaz〇yl)、噻唑基(thiaz〇yl)、 11比淀基、痛咬基、啥嗤淋基及,鳴基。 化學式V所示之化合物可為： 1_{4-[雙〇氯乙基)胺基]苯基}_3<2_甲基喹啉_4_基) 脲； 1_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基卜3_(6_甲氧基曱基啥 琳-4-基)脈； 1-{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}_3_(7_甲氧基_2_甲基嗅 啉斗基)脲；Η4·[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}各(6_氟基 甲基-啥琳_4_基)脲； 1_{4_[雙(2_氯基乙基)胺基]苯基卜3_(7_氣基曱基_ 喹啉-4-基)脲； 29 200838531 l-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-(6-氯基-2-甲基喹啉 -4-基)-脲1-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3-(7-氯基-2·曱 基瘦淋-4-基)脈， - 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-(2-苯基啥琳-4-基） 脲； 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4-氟基苯基)啥 淋-4-基]脈， φ 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3-氟基苯基)喹 琳-4-基i脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[2-(2-氟基苯基)喹 琳-4-基]腺， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[2-(4-氯基苯基)喹 琳-4-基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基}_3_[2_(3_氯基苯基)啥 琳-4-基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2-氯基苯基)口查 琳_4_基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4->臭基苯基奎 淋-4-基]腺， 1_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3->臭基苯基)啥 琳-4-基]脈， ’ 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2->臭基苯基)啥 咐^-4-基]-脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基甲苯基喹啉-4- 基)脲； 30 200838531 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-(2-m-曱苯基喹啉-4-基)脲； 1_ {4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-(2-0-曱苯基啥琳-4- - 基)脲； 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4-曱氧基苯基） 啥琳-4-基]腺， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3-曱氧基苯基） 喧琳-4-基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_3-[2-(2-甲氧基苯基） 啥淋-4-基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2,4-二氟基苯基） 啥琳-4-基]腺， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2,5-二氟基苯基） 啥嘛-4-基]脈， M4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2,6-二氟基苯基) 啥琳-4-基]脈， • 1_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[2-(3,4-二氟基苯基) 啥琳-4-基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[2-(3,5_二氟基苯基) 啥琳-4-基]脈， H4-[雙(2·氯乙基)胺基]苯基}_3-[2-(2,4-二氯基苯基) • 喹啉-4-基]脲； ， 1_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2,5_二氯基苯基) 嗟嘛-4-基]脈， [雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2,6-二氣基苯基) 31 200838531 啥琳-4-基]脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3,4-二氯基苯基) 啥琳-4-基]腺， - 1-{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3,5-二氯基苯基) 啥淋-4-基]脈， 1-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基卜H2-(2,4-二曱氧基-苯基)啥琳-4-基]-腺， φ 1-{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3_[2-(2,5-二甲氧基- 苯基)啥琳-4-基]-脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[2-(3,4_二曱氧基_ 苯基)啥琳基]-脈， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3,5-二曱氧基-苯基)啥淋-4_基]•脈， 1_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4-經基-3-曱氧 基苯基)喹啉-4-基]脲； 1_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3_[6-曱氣基-2-(4-曱 ⑩ 氧基苯基)喹啉-4-基]脲； 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基曱氧基-2-(3-甲 氧基苯基)喧;淋-4-基]腺， 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[6-甲氧基-2-(2-曱 氧基苯基)喹啉-4-基]脲； • 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3_[7-甲氧基-2-(4-甲 _ 氧基苯基)喹啉-4-基]脲； 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4-氟基苯基)-6-曱乳基"啥琳-4-基]脈， 32 200838531 1_{H雙〇氯乙基)胺基]苯基卜3-[2_(3_氟基苯基)一6_ 甲氧基喹啉-4-基]脲； 1 -{4-[雙(2-氯乙基)胺基;|苯基}_3_[6_氟基_2_(4_甲氧 基苯基)喹啉冬基]脲； 1_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基卜3_[6_氟基_2_(3_甲氧 基苯基)喹啉+基]脲； 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基^3-[2-(4·經基_3-甲氧 基苯基)_6_甲氧基喹啉_4_基]脲； H4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_3_[2_(3,4,5-三甲氧基 苯基)_喧琳I基]-脲；及 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3_[6_甲氧基_2-(34,5-三甲氧基-苯基)_喹啉-4·基]脲。 本發明之化合物包含化學式VI所示之化合物：
化學式VI 其中Ζ為ΝΗ或Ο ; 各個X及Υ能獨立為a、Br、I或〇S02Me ; 各個R1及R2係獨立為氫、CrC6烷基、烷氧基或芳 基。 别述術語芳基”代表所有的碳氫化合物芳基部份 及雜芳基部份。碳氫化合物芳基部份之例子包含經取代或 未取代的苯基、萘基、芘基、蒽基、及菲基。雜芳基部份 33 200838531 之例子包含吱喃基、啦略基、。塞吩基、哼峻基、咪嗤基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基及吲哚基。 化學式VI所示之代表性化合物包含： 雙(2-氯乙基)胺基]苯基曱基啥琳-4-基) 肼碳醯胺；
1{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_2_(6_曱氧基·2-曱基 喹啉-4-基)肼碳醯胺； ^{4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基}各(7·曱氧基-2-甲基 喹啉-4-基 > 肼碳醯胺； [雙(2_氯乙基)胺基]苯基卜3_(6_氟基甲基-啥 淋-4-基)-肼碳醯胺； 1{4_[雙(2_氯基_乙基)胺基]苯基卜Μ?·氟基_2_甲基· 喹啉-4-基 > 肼碳醯胺； 1{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-(6-氯基-2-甲基啥 啉-4-基> 肼碳醯胺； 岸{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3_(7_氯基_2_甲基喹 琳-4-基)-肼碳醯胺； 山H4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各(2崎苯基喹啉+基)_ 耕碳酸胺； 基苯細 舰㈣似基苯細 料==基)坡細酬2-(2-氣基苯細 34 200838531 7V-{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基卜3-[2-(4-氯基苯基)喹 啉-4-基]-肼碳醯胺； 厚 {4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基}-3 -[2-(3 -氣基苯基)啥 - 淋-4-基]-拼礙酿胺， #-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2-氯基苯基)喹 琳_4_基]-拼碳酸胺， #_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_3-[2-(4-溴基苯基)喹 琳-4-基]-耕碳酸胺， [雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3_>臭基苯基)口查 琳-4-基]-將碳酸胺， ^{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2-溴基苯基)喹 琳-4-基]-脈， #{4-[雙(2·氯乙基)胺基]苯基卜3-(2_p-甲苯基喹啉_4_ 基 > 肼碳醯胺； #-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-(2-m-曱苯基喹啉 -4-基)-朋1碳酿胺， ⑩ 1{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-(2-〇·甲苯基啥琳-4_ 基)-肼碳醯胺； Λ^{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-P-(4-甲氧基苯基） 喹啉-4-基]-肼碳醯胺； #_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3_[2·(3·曱氧基苯基） • 啥嚇^4-基]-朋1碳酿胺， ， ΑΜ4-[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}_3-[2-(2-曱氧基苯基） 啥琳-4-基]-耕碳酿·胺， ΑΗ4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[2-(2,4_二氟基苯基) 35 200838531 啥琳-4-基]-將碳酿胺， ，{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[2-(2,5-二氟基苯基) 啥琳基]-拼碳酸胺， - iH4_[雙(2·氯乙基)胺基]苯基}_3-[2-(2,6-二氟基苯基) 嗓淋-4-基]_耕碳酸胺， 尽{4·[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3·[2-(3,4·二氟基苯基) 啥琳-4-基]-耕碳酿胺， φ ，{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3,5-二氟基苯基) 喹啉_4_基]-肼碳醯胺； iV_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3_[2-(2,4_二氯基苯基) 啥琳-4-基]-朋1碳酸胺， #-{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(2,5_二氯基苯基) 啥琳-4-基]-耕碳酿胺， 尽{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_3_[2-(2,6-二氯基苯基) 基]-拼碳隨胺， 尽{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[2_(3,4_二氯基苯基) 馨 啥琳_4_基]•拼碳酿胺， [雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[2-(3,5_二氯基苯基) 喧琳-4-基]-耕碳隨胺， AL{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[2-(2,4-二甲氧基· 苯基)嗜琳-4-基]-耕碳酸胺， * iH4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[2-(2>二甲氧基- 苯基)啥琳-4-基]-胖碳驢胺， 尽{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3,4_二曱氧基_ 苯基)啥琳-4-基]-拼碳酿胺， 36 200838531 ΑΗΉ：雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[2-(3,5-二曱氧基-苯基)啥嚇^-4-基]-拼碳酿胺， [雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4-每基-3-曱氧 - 基苯基)喹啉基]肼碳醯胺； #-{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}-3-[6-甲氧基-2_(4-甲 乳基苯基)喧琳-4-基]耕碳酿胺， 1{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_3-[6-曱氧基-2_(3-曱 乳基苯基)啥琳-4-基]拼碳酸胺， 尽{4·[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各[6-曱氧基1(2-曱 氧基苯基)啥淋-4-基]將碳酸胺， Λ^{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基卜3-[7-甲氧基-2-(4-甲 氧基苯基)喹啉-4-基]肼碳醯胺； #-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(4-氟基苯基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]肼碳醯胺； 尽{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[2-(3-氟基苯基)-6-甲氧基喹啉-4-基]肼碳醯胺； • ，{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[6-氟基-2-(4-曱氧 基苯基)啥淋-4-基]耕碳酿胺， [雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3-[6-氟基-2-(3-曱氧 基苯基)喹啉-4-基]肼碳醯胺； Μ{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3_[2-(4·羥基_3-曱氧 - 基苯基)-6-曱氧基喹啉-4-基]肼碳醯胺； . 7H4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3_[2_(3,4,5-三甲氧基 苯基)-啥淋-4-基]-拼竣癒胺， #-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-3_[6-甲氧基-2-(3,4,5- 37 200838531 二曱氧基胃苯基)-啥琳-4-基]耕碳酿胺， 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基-2-(2-曱基啥淋-4-基)耕竣 酸酉旨； 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基-2-(6-曱氧基-2-甲基啥琳 -4-基)肼羧酸酯； 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基-3-(7-曱氧基-2-曱基喹啉 -4-基)-肼羧酸酯； 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基-3_(6-鼠基-2-曱基-嘻琳-4_ 基)-肼羧酸酯； 4-[雙(2-氯基-乙基)胺基]苯基-3-(7-氣基-2-曱基-啥琳 -4-基)-肼羧酸酯； 4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基-3_(6_氯基-2-曱基啥琳_4_ 基)-肼羧酸酯； 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基-3_(7-氯基-2_曱基喹啉-4- 基 >肼羧酸酯；及 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基-3-(2-苯基喹啉-4-基)肼 羧酸酯。 本發明之化合物亦包含化學式VII所示之化合物：
化學式VII 於上式化學式中，Z為NH或0; 各個X及Y係獨立為a、Br、I或0S02Me ; 38 200838531 各個R1及R2係獨立為氫、C〗_C6烷基、烷氧基或 方基。 前述術語“芳基”代表所有的碳氫化合物芳基部份 及雜芳基部份。碳氫化合物芳基部份之例子包含經取代或 未取代的苯基、萘基、祐基、蒽基、及菲基。雜芳基部份 之例子包含吱喃基、吼嘻基、Π塞吩基、哼哇基、咪嗤基、 噻唑基、吼啶基、嘧啶基、喹唑啉基及吲哚基。 化學式VII所示之代表性化合物包含·· ’{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}-Λ^(4{[6甲 一 曱基喹啉斗基]氧基}苯基)脲； [雙(2_氯乙基)胺基]苯基}善(4 ][2_甲基啥琳 -4-基)]氧基苯基)脲； #-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基曱氧基_2_ 甲基喹啉_4_基)]氧基}苯基)脲； [雙(2_氯乙基)胺基]苯基}善(4_{[6氣基_2甲 基喹啉-4-基)]氧基}苯基)脲； [雙〇氯乙基)胺基]苯基}养{4_[(6_甲基3]二 氧[4,5-划喹啉各基)氧基]苯基}脲； 土 ’ #-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}养(4_{[2_苯基喧琳 _4_基)]氧基}苯基)脲； 雙π氯乙基)胺基]苯基}养(4_{[2_(4_曱氧基 苯基)喹啉冰基)]_氧基}苯基)脲； 則4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}善(4{[2_(3,5二氯基 苯基)喹啉-4-基)]氧基}苯基)脲； 則4_[雙(2·氯乙基)胺基]苯基}养(4_似(6_甲氧基 39 200838531 甲氧基苯基)_啥琳基氧基}苯基)脲； 4 [又(2_鼠乙基)版基]本基曱基σ查琳_4_基]氧基} 苯基)苯基胺甲酸酯； 4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基_4_{[2_甲基嘆琳_4_基]氧基} 苯基)苯基胺甲酸酯； 4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基·4-{[6_甲氧基_2_曱基啥琳 _4_基]氧基}-苯基)苯基胺甲酸酯； 4 [雙(2_氯乙基)胺基]苯基_4—{[6_氟基_2_曱基啥琳_4_ 基]氧基}苯基)苯基胺甲酸酯； 4_[雙Ο氯乙基)胺基]苯基苯基喹啉_4_基]氧基} 苯基)笨基胺甲酸酯； 4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基冰{[2_(4_甲氧基苯基)喹啉 _4_基]氧基}-苯基)苯基胺甲酸酯及 4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基_4-{[2-(3,5-二氣基苯基) 啥啉_4-基]氧基}-苯基)苯基胺甲酸酯。 本發明之化合物亦包含化學式VIII所示之化合物：
化學式VIII 其中Ζ為ΝΗ或Ο ; 各個X及Υ係獨立為a、Br、I或OS02Me ; R 為(CE^Ni^R2、（CH2)nCH(OH)CH2OH、（CH2)n-N· 嗎琳、旅唆、4_派唆基派唆(4-piperidinopiperidine)、嗎琳 殘基等等；及 200838531 R1、R2係獨立為CrC6烷基，η為1-5。 前述(CHJnNI^R2能與無機酸(諸如:πα、HBr、HI、 H2S04等等)或有機酸(諸如·· hcooh、CH3COOH、檸檬 酸、草酸、酒石酸等等)形成酸式鹽。 本申清案之化合物亦包含：
化學式IX 其中Z為NH或0 ; 各個X及Y係獨立為或同樣為Cl、Br、I或0S02Me; 及 其中R1、R2係獨立為CrC6烷基，n為1 -5。 前述(CH^nNI^R2能與無機酸(諸如：HC卜HBr、ΗΙ、 H2S〇4等等)或有機酸(諸如：hc〇〇h、CH3c〇〇H、擰檬 酸、草酸、酒石酸等等)形成酸式鹽。 下列為化學式IX所示之一些代表性化合物： [雙(2-氯乙基)胺基]苯基二甲基胺基乙 氧基)-苯基]脲 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_3_[3_(孓二曱基胺基丙 氧基)苯基]脲 1-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]_苯基卜3_[3_(2,3-二羥基丙 氧基)苯基]脈 3_(3_{H雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_^^_雙(2·羥基 乙基)苯曱醯胺 200838531 3-[(3_{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯氧基羰基胺基}苯 甲S&基)叛胺基]—丙酸。 包含於此新發明中的化合物能使用習知技術來合 - 成。有利的是這些化合物方便地從容易獲得之起始物及標 準有機化學合成方法來合成出，其中該合成方法包含在本 文流程圖及實施例中，用來舉例說明的這些方法。 一般步驟 φ L 4-队尽雙(1氣已基)胺基]苯基胺甲醢基氣08)及 4·[Λ^γ_雙(2_氣已基)胺基]苯基異氰酸簾(39)之製備 藉由經修改過的下列文獻步驟35(流程圖7)製備出已 知的雙(2-氯乙基)苯-1，4_二胺二鹽酸鹽(37)。將市售 的4_氟基硝基苯(34)與二乙醇胺於迴流下反應，以得到 4-[W-雙(2-羥基乙基)胺基]硝基苯(35)，然後將其藉由使 用亞硫醯氯處理，使其轉化為雙(2-氣乙基)胺基] 硝基苯(36)。在乙酸乙酯中的化合物36受催化性氫化作 用生成雙(2-氯乙基)苯-l，4-二胺(37)，其係立即於乙 藝 酸乙酯中使用HC1處理，以產生37的鹽酸鹽。將前述鹽 酸鹽37及催化劑量的活性炭懸浮於無水丨，夂二氧陸圜（或 CHC13及THF)中’並將其冷卻至_5到-l〇°c。於1〇分鐘 内，將在無水1，4-二氧陸圜（或CHCI3及THF)中的雙光氣 (diphosgene)逐滴加入該懸浮液中。然後將生成的芥子胺 - 曱醯基鹽酸鹽(38)沉澱物之反應混合物於90-95。(：加熱， • 直到之修飾反應終止(約5-6小時）。然後透過;5夕藻土 墊過濾該反應混合物，並使用少量使用的溶劑清洗之。結 合該濾液及洗滌液並濃縮至5-10 mL，以產生未經純化的 42 200838531 芥子異氰酸酯3936,其係不經進一步純化而直接使用於下 一個反應。化合物37、38及39能被使用於新發明化合物 之合成。 34 NH(CH2CH2〇H)2
OiN—^ y)—N(CH^H2〇H)2 35
N(CH2CH2C1)2 37
/ 、 heat COCl2 OCN—<v /)—N(CH2CH2C1)2 ^- C1C0NH—4 —N(CH^H2C1)2<-- -N(CH2CH2C1)2 39 38 流程圖3 2·酚芥子之合成 使用經修改之已知步驟來合成出酚Ν_芥子。流程圖 8顯示紛芥子之合成路徑。在鹼性(諸如Na〇H、ΚΟΗ、 NasCO3、K2C〇3或有機驗)存在下，利用苯甲醇來處理4-• 碗基酴(40)與苯曱基氯或處理4-氟基-1-硝基苯(42)，得到 化合物41，藉由還原作用(Fe/CH3COOH或Pd/C，H2)使 其轉換為4-苄氧基苯胺(43)。使用環氧乙烧處理43來提 供雙(2_每基乙基)胺苯基苄基趟々ο37。另一選擇為 藉由在NhCCb存在下，將4_羥基苯胺(45)與2_氯乙醇反 ' 應’接著與錄漠反應38來製備出前述中㈣44。使用 亞碰氯(或P叫、㈣醯K錢其它自傾劑)處理 44，以產生4_解雙(2_氯乙基)胺苯鮮躺47。藉由催 化的虱化作用或藉由使用Hcl/CH3C〇〇H處理來移除47 之〇-节基保護官能’以獲得所需的紛齐子48，然後使用 43 200838531 光氣處理驗芬子48來提供4-[雙(2-氯乙基)胺基]笨基氯曱 Ssc酉日（4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl chloridocarbonate) (49)。亦能藉由與p-氯甲酸硝基酯 (P-nitrochlroformate)/Et3N 反應，將 48 轉換為 雙(2- 氣乙基)胺基苯基冰硝基苯基碳酸g旨(50)，以產生4-|W，A^ 雙(2-氯乙基)胺基苯基-4-確基-苯基；δ炭酸酯(50)39-41。49及 50都能用於合成具有胺曱酸酯連接之標的化合物。 200838531
no2 42 C6H5CH2OH KOH/Dioxane C6H5CH2CI/
50 流程圖4 3· 4-胺基喹啉衍生物之合成 由顿冰酮類起始能合成出用於合成 之化合物的4,胺基麵，其係可由敘述獻予二呼 圖5)中的方法來製備出。使用(；'L^ 刊乳化麟（phosphorus 45 200838531 oxyxhloride)(或亞硫醯氯)處理喹啉斗酮類(51)，以得到屯 氯基喹淋類(52)，其係可進一步在18〇°c與酚及氨之混合 物反應，以得到4-胺基喹啉(53)。
流程圖5 4· 4-喹啉基腙衍生物(54)之合成 根據文獻步驟45-48，由4-氯基喧琳類(52)起始來合成 出用於合成種類VI之化合物的4-喹啉基腙類。將4-氯基 啥琳類(52)及80%肼水合物(hydrazine hydrate)水溶液之 混合物於乙醇中迴流，以獲得4_喹啉基腙類(54)(流程圖 6) 〇
R‘Me 或經取代之苯(如:3，_MeOC6^、2，-FQ^、3，-Cl^^ 等等） 、F、a、Me、OMe、ΝΜβ2 或環狀胺類 流程圖6 5· 4-喹啉基氧基苯胺衍生物(56)之合成 用來製備分類VII之化合物的4-喹啉基氧基苯胺類 (56)係根據先前敘述的下列步驟49_51來製備。將4-氯基喹 琳類(52)與3-或4-硝基酚在140-150Τ：反應，以得到4-(4_ 46 200838531 硝基苯氧基）喹琳類衍生物(55)，接著還原(pd/C/H2或 Zn/MeOH/迴流)55中的硝基，以產生對應的苯胺衍生物 56(流程圖7)。
其中RUMe或經取代的苯（即，3’_MeOC6H4、 2’-FC6H4、3’0：10：迟4等等） R2=H、OMe、NMq、0-CH2-0、F、Cl、Br 或環狀胺類。 流程圖7 6·包含脲或胺甲酸酯連接的化學式I-化學式¥1][之 化合物之合成 如流程圖10所示，在驗性(諸如：TI比咬、三乙基胺、 DMAP等等)存在及於適當溶劑(諸如·· CHC13、THF、1，4_ 二氧陸圜或DMF)中，將9-苯胺吖啶類(57、58、及59)、 9-胺基吖啶類(60)或4-胺基喹啉類(53、54、56)與N-芥子 (即，38、39、49或50)在室溫至60°C反應，藉此製備出 化學式I-VII之化合物。 200838531
同樣地，能由經硝基取代之苯曱酸(61)起始來合成出 48 200838531
=學式VIII所不之化合物(流程圖9)。弘硝基苯甲酸為較 佳之起始物。使用亞硫醯氯(或pcl5、pocl3)處理化合物 1以仔到本甲知氣62。將該化合物62與况#-二烧基胺 f烷^麵[諸如：聊二？紅細、基丙基_ 胺]、環狀胺類(諸如：哌啶基哌啶)或烷基胺基酸酯類等等] 反應’以獲得苯并碳醯胺類(benzoycarboxamides)63。將 該63之頌基還原成相對應的苯胺衍生物64 ,然後該64 與N-芬子(即38、39、49或50)反應，以得到期望的化學 式VIII所示之化合物。可藉由使用無機酸(諸如：鹽酸、 硫酸等等)或有機酸(諸如：乙酸、檸檬酸等等)處理來形成 該水溶性衍生物。
R=NH2(CH2)nNRa2 NH2(CH2)nCH(OH)CH2OH NH2(CH2)irN-嗎琳 D辰咬、4-娘咬基旅咬、嗎琳、 烷基胺基酸酯 其中Ra為C1-C6烷基，η為1-5。
nh2 38、39、49 或 50 Et3N or Pyridine
N(CH2CH2Q2 化學式VIII 2>=nh尿素連接 χ=〇胺甲酸醋連接 流程圖9 化合物IX所示之化合物能由硝基酚製備出，較佳係 由3-硝基酚(流程圖10)製備。硝基酚(65)與二烷基胺 基烷基鹵化物(諸如·· 曱基胺基乙基氯化物、ΛΓ，]ν-甲 基胺基丙基氯化物等等）的反應或65之醣化作用，可以得 49 200838531
到66,然後將其還原成苯胺衍生物67。67與队芥子之 合反應生成期望的化學式〗又所示之化合物。 、、'S R2N(CH2)nBr(〇rCl) 厂、 Pd/C〇。2 上
K2C〇3/acetone R0X, or glycosylation Z=NH，尿素連接 x=o,胺甲酸酯連接 R=(CH2)nNMe2 或糖 -NH2 66 67
38、39、49 或 50 ^~^K~NHC0Z—^~^N(CH2CH2Q)2 化學式IX or ine 流程圖10 實施例 、下面具體的實施例只是用於舉例說明，並不以任何 方式限制本發明所揭露之其它部分。 實施例1
1_[3_(吖啶冬基胺基)_5_羥基甲基苯基】4{4·[雙(2氯 乙基)按基】苯基}_腺(15, BCM037) 於冰浴中，伴隨著激烈攪拌將雙光氣溶液(197 mg， 1·2 mmol·)逐滴加入至於無水THF(25 mL)中的#具雙(2_ 氯乙基)苯·1，4-二胺鹽酸鹽(37)(〇 3〇6 g，i 〇 mm〇1)之懸浮 液。攪拌30分鐘後，其形成已知的未經純化的户_[(况^ 雙(2_氣乙基)胺基)]苯基胺曱醯氯鹽酸鹽(38)。然後藉由加 入Et3N(0.5 mL)連續攪拌1〇分鐘來中和該反應混合物， 接著透過矽藻土墊過濾，並用THF(5mL)清洗之。結合該 濾液及洗滌液，並將其逐滴加入在包含Et3N (〇·5 mL)之無 水DMF(10 mL)中的3七丫啶冬基)胺基-5-經基曱基苯胺(6, 50 200838531 八111\4人）（0.3518，1.〇111111。1)的（)。〇溶液。攪拌18小時後， 该反應混合物於真空中蒸發至乾燥，並將該殘餘物溶解於 CHClj/MeOH之混合液中，接著與矽膠(5gm)混合，再於 ， 真空中瘵發至乾燥。將該殘餘物放於石夕膠管柱(2x20 cm) 之頂端’並使用CHCl3/MeOH(l〇〇:5 Wv)作為沖提液進行 層析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空中蒸發至乾 煉’並用CHCVMeOH再結晶殘餘物，以得到^[3十丫咬 φ 基胺基羥基曱基苯基]-3_{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯 基}脲(15, ΒΟ-1037)，205 mg (35 %); mp 173 - 175 〇C; 4 NMR (DMSO〇 δ 3·67 (8H，m，4xCH2)5 4·41 (2H，d，J = 6.0 Hz，CH2)，5·14(1Η，t，/= 6.0 Hz, exchangeable，OH)， 6·37 (1H，s，ArH)，6·68 (2H，d，/= 9.1 Hz，2xArH，)，6·81 (1H，s，ArH)，7·01 (1H，s，ArH)，7·05 - 7·19 (1H，m，ArH)， 7·24 (2H，d，9.1 Hz，2xArH)，7·55 (4H，m，4xArH) 8·05 (2H，m，2xArH)，8·25 (1H，m，ArH) 8·46 (1H，m，ArH)， 10.48 (1H，brs，exchangeable，NH)· (C31H29C12N502)之分析 ⑩ 計算值：c，63·81; H，5·18; N，12·00·實際值：C，64.07; H， 5.26; N? 11.87. 實施例2 1_{心[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}各[3-羥基甲基-5·(4-甲 基吖啶冬基胺基)苯基】腺(I6, B〇_l〇5〇) 於冰浴中，將在無水CH3C1中的雙光氣(197mg，1.2 mmol·)之溶液逐滴加入至在包含Et3N(〇5 mL)之無水 THF(25 mL)中的AW·雙(2-氯乙基)苯-1，4·二胺鹽酸鹽(37) (0.306 g，1.0 mmol)之懸浮液，並伴隨著激烈攪拌30分 51 200838531 鐘’其形成未經純化的；7-[(iV，尽雙(2-氯乙基)胺基)]苯基胺 甲酉&氣鹽酸鹽(38)。透過石夕藻土墊過濾該反應混合物，並 用THF(5 mL)清洗之。結合該濾液及洗滌液，然後將其逐 • 滴加入至在包含Et3N (0.5 mL)之無水DMF (20 mL)中的 3-胺基-5-(4-曱基吖啶冬基胺基)笨基]•曱醇18(〇·329 mg， 1·〇 mmol)之0°C溶液，並於室溫攪拌丨6小時。藉由減壓 蒸餾來移除溶劑使其乾燥，並將該殘餘物溶解於 ⑩ CHCWMeOH中，並與矽膠(5 g)混合，然後於真空中蒸發 至乾燥。將該殘餘物放於矽膠管柱(2x20 cm)之頂端，並 使用CHCl3/MeOH(100:2v/v)作為沖提液進行層析。結合 含有主要產物之溶離份，並於真空中濃縮，並用 CHCWMeOH再結晶該殘餘物，以得到][雙(2-氯乙基) 胺基]苯基}-3_[3-經基甲基-5_(4-曱基吖啶冬基胺基)苯基] 脲(16, ΒΟ-1050)，179 mg (30 %) ; mp 251 - 252 °C ;咕 NMR (DMSO〇 δ 3·64·3·71(8Η，m，4xCH2)，4.00 (3H，s， Me)，4·47 (2H，d，5·1 Hz，CH2) 5·11 (m，t，/= 5·1 Hz， • exchangeable，OH)，6·35 (lH，s，ArH )，6·68 (2H，d，8.8
Hz，2xArH) 6·75 (1H，s，ArH)，6·88 - 7·18 (4H，m，4xAr H)， 7.24 (2H, dyJ= 8.8 Hz? 2xArH) 7.52 (2H, s? 2xArH)? 7.83 (2H，s，2xAr H)，8.25 (lH, s，ArH) 8.40 (1H，s，ArH)，10.24 (lH，s，exchangeable, NH)· (C32H31C12N502.3H20)之分析 - 計算值：c，59·81; H，5.80; N，1〇·89·實際值：C，59.74; H， 5.79; N? 9.67. 實施例3 H4·[雙O氣乙基)胺基]苯基}_3-【3-經基甲基-5·(4-甲 52 200838531 基吖啶_9_基胺基)苯基】脲卩7, 將雙光氣(0.989 g，5 mmol)加入至在無水1，4_二氧陸 圜(4〇 mL)中的雙&氯乙基体4，‘二胺鹽酸鹽(π) (1.836 g，6 mmol)及木炭(20 mg)之懸浮液。在90-95。。加熱
該混合物達5小時。冷卻後，透過矽藻土墊過濾該反應混 合物’並將包含未經純化的芥子異氰酸酯39之濾液逐滴 加入在包含吡啶(2 mL)的無水DMF(50 mL)中的4-甲基 -λτ -r -(4_甲基吖啶冬基）苯]，3二胺 33(1〇65 g，34 mmol)之-l〇°C溶液，於室溫攪拌該反應混合物19小時。 於減壓下將溶劑移除，並用CHC13 : MeOH(l : 10)將該固 體殘餘物再結晶，以得到1·{4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯 基}各[3_經基甲基曱基吖啶冬基-胺基)苯基]脲(17, ΒΟ-1051Χ 1.63 g (83.8 %); mp 267- 270 °C; !H NMR (DMSO-為）δ 2·34 (3H，s，Me), 2·78 (3H，s，Me)，3·65-3·70 (8Ή，m，4xCH2)，6.68 (2H，d，9·4 Hz，2xArH)，6·87 (1H， m，ArH)，7·22-7·35(3Η，m，ArH)，7.35 - 7·43(1Η，m，ArH)， 7·43-7·49 (1¾ m，ArH)，7·86 (1H，d，m，ArH)， 7·94 - 8·03(1Η, m，ArH)，8·13 - 8·26 (3H，m，3xArH)，8·28 (1H，brs，exchangeable，NH)，8.34 (1H，m，ArH)，9·35 (1H， brs，exchangeable, NH)，11.51 (1H，brs，exchangeable，NH)· (C32H31C12N50.2H20)之分析計算值：C，63.15; H，3·13; N， 11·50·實際值：C，63·38; H，3·52; N，10.97. 實施例4 l-【3十丫啶_9-基-胺基)_5_甲基苯基]各{4·[雙(2_氣乙 基)胺基]苯基}脲(18, BO-1079) 53 200838531 將雙光氣(0.494 g，2.5 mmol)加入在盔水的j 4二氧 • 關(3〇mL)中的N，N-雙(2_氯乙基)苯胺鹽酸鹽;7) ⑼918 g，3.0 mmol)與木炭(20 mg)之懸浮液，然後在9〇 95 - C加熱5小時。將該混合物透過石夕藻土塾過_， 未經純化眺芥子異氰酸酉旨39之濾液逐^人=二 啶(2 mL)的無水DMF(25 mL)中的AL吖啶_9基_5甲基苯 -1，3-二胺 33(0.517 g，1.7 mmol)之-1(TC 溶液。將該反應混 ⑩ 合物放涼至室溫，並將連續攪拌24小時，然後於真空中 蒸發至乾燥。將該殘餘物溶解於含秒膠（1()幻之 CHCWMeOH之混合液中，並於減壓下蒸發至乾燥。將該 殘餘物放於矽膠管柱（4x30 cm)之頂端，並使用 CHCVMeOH (100:3 v/v)作為沖提液進行層析。結合含有 主要產物之溶離份，並於真空中蒸發至乾燥，以得到 1_[3七丫啶冬基胺基)·5_曱基苯基]各{4_[雙(2_氯乙基)胺 基]苯基}脲(18, ΒΟ-1079)，0·375 g (39 %); mp 280 - 285 °C; !H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (3H? s5 Me), 3.68 (8H, s? ’ 4xCH2)，6.68 (2H，d5 9·0 Hz, ArH) 6·75 - 6·89 (1H，m，
ArH)，7·19 - 7·32 (3H，m5 ArH)，7.40 - 7·62 (3H，m，ArH)， 7·93 - 8·14 (4H，m，ArH)，8.29 (2H，d，J = 9·0 Hz，ArH)， 8·94 (1H，brs，exchangeable，NH)，9·37 (1H，brs， exchangeable，NH)，11.51 (1H，brs，exchangeable, NH)· - H20)之分析計算值：C，60·88; H，6·11; N， . η·45·實際值：c，61.08; H，6·18; N，11.32. 實施例5 9-[5-(3-{4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}脲)-2-甲基苯基 54 200838531 胺基]-5-甲基吖啶-4-羧酸(2-二甲基胺基乙基）醢胺(19, BO-1053) ’ 將雙光氣(0.494 g，2.5 mmol)加入在無水的i，4-二氧 • 陸圜(30 mL)中的N，N-雙(2-氯乙基)苯-1，4_二胺鹽酸鹽(37) (0.918 g，3.0 mmol)與木炭(20 mg)之懸浮液，在 90_95°C 加 熱該反應混合物5小時。冷卻後，透過矽藻土墊將該反應 混合物過遽，並將包含未經純化的芥子異氰酸酯39之濾 φ 液逐滴加入在包含°比咬(2 mL)的無水DMF(25 mL)中的 9-(5-胺基-2-曱基-苯基胺基)-5-曱基。丫喘>4-叛酸(2_二甲基 胺基乙基)酸胺(0.732 g，1.7 mmol)33之-l〇°C溶液，然後在 室溫攪拌24小時。於減壓下將溶劑移除使其乾燥，並將 該殘餘物溶解於含矽膠(10 gm)之CHCWMeOH之混合液 中，且於真空中蒸發至乾燥。將該殘餘物放於矽膠管柱 (4x30 cm)之頂端，並使用 CHG^/MeOH (100:5 v/v)作為沖 提液進行層析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空中 洛發至乾综。用EtOH/己烧再結晶該殘餘物，以得到 ⑩ 9-[5-(3-{4-[雙(2-氯乙基）胺基]苯基}脲)_2_甲基_苯基胺
基]-5-曱基-σ丫咬-4-叛酸(2-二曱基胺基乙基）酿胺（μ BO-1053) ； 0.385 g (32 %); mp 286 - 289 °C; lU NMR (DMSO-馬）δ 2·19 (3H，s，Me)，2·67 (6H，m5 NMe2)，2.85 (3H，s，Me)，3·14 (2H，brs，CH2)，3·63-3·69 (8H，m， ^ 4xCH2)，3·85 (2H，brs，CH2)，6·41(1Η，m，ArH，)，6·65 (2H d 9.0 Hz，ArH)，6·97 (1H，m，ArH)，7·24 (2H，9·〇 ^z: ArH)，7·36- 7·44 (1H，m，ArH )，7·51 (1Π，m5 ArH)，7.74’ (2H, m，ArH)，7·93 (1H，m，ArH)，8.09 (1H, m，ArH)，8.41 55 200838531 (1H，m，ArH)，8·67 (1H，m，ArH)，9·04 (1H，brs， ， exchangeable, NH)5 9.45 (1¾ brs5 exchangeable, NH)? 12·18 (1H，brs，exchangeable，NH)· (C37H41Cl2N7Or6H2〇) ’ 之分析計算值：C，54.91; H，5·20; N，12·34·實際值·· C， 55.08; H? 5.32; N, 12.44. 實施例6 1-吖啶-9-基-3{4-[雙(2-氣乙基）胺基】苯基}脲(20, • BO-1034) 在冰浴中，伴隨著激烈攪拌將雙光氣之溶液(197mg， 1·2 mmol·)逐滴加入在無水THF(25 mL)中的«雙(2-氯 乙基)苯义冬工胺鹽酸鹽(37,〇.3〇6g，1 mmol)之懸浮液。在 攪拌30分鐘後，加入Et3N (0.5 mL)並額外連續攪拌1〇 分鐘。透過矽藻土墊將該反應混合物過濾，並以THF清 洗，然後將結合的濾液與洗滌液在室溫逐滴加入在包含 Et3N (0·5 mL)之無水DMF(10 mL)中的市售9_胺基口丫唆鹽 酸鹽(248 mg，1·0 mmol)之溶液。在攪拌16小時後，於減 壓下蒸發该溶劑’並將該殘餘物溶解於含有石夕膠(5 g)之 CHCWMeOH之混合液中，且於真空中蒸發至乾燥。將該 殘餘物放於矽膠管柱（2x20 cm)之頂端，並使用 CHCWMeOH (50/1 v/v)作為沖提液進行層析。結合含有主 要產物之溶離份，並於真空中蒸發至乾燥，且用丙酮再結 ’ 晶殘餘物，以得到1_吖啶冬基雙(2_氣乙基)胺基^ 、 苯基}脲(20, BCM034) ; 273 mg (60 %); mp 184 - 186。〇 iHNMR (DMSO〇 δ 3·71 (8H，s，4xCH2)，6·73 (2H，d，J = 9.1 Hz? 2xArHX 7.10 - 7.13 (2H5 2xArH)9 7.28-7.53 56 200838531 (3H, m, 3xArH), 7.58 - 7.60 (2H, m, 2xArH), 7.84 (1H, brs, exchangeable, NH), 8.15 (2H, d, /= 9.1 Hz, 2xArH), 8.22 (1H, m, ArH), 9.37 (1H, brs, exchangeable, NH). (C24H22Cl2N4〇)之分析計算值：c，6S π; H，4 89; N，12 % 實際值：C，63.35; H，5.05; N，12.09. 實施例7 i-H-[雙(2-氣6基)胺基]苯基}_3_(2_甲基—喹啉斗基) 脲(21，BO-1038) 在冰浴中’伴隨著激烈攪拌將雙光氣之溶液(394 mg， 2·4 mmol·)逐滴加入在無水丁证⑶mL)中的#具雙(2_氯 乙基）苯_1，4_二胺鹽酸鹽(π，ο· g，a mm〇1)之懸浮 液。在攪拌30分鐘後，形成已知未經純化的户_[(〗、尽雙(2_ 氯乙基)胺基)]苯基胺甲醯氯鹽酸鹽(38)。加入Et3N (1 mL) 中和它，以得到該自由的胺甲醯氣，接著透過矽藻土墊過 濾’然後以THF(5 mL)清洗之。結合該濾液與洗滌液，然 後將其逐滴加入在包含EtsN (0.5 mL)之無水DMF(15 mL) 中的市售4-版基-2-甲基啥琳(〇·ΐ77 g，2.0 mmol)之0°C溶 液。在室溫攪拌3小時後，在40-45X：加熱該反應混合物 16小時，然後於真空中蒸發至乾燥。將該殘餘物溶解於 CHCL/MeOH之混合液中，並混入石夕膠(1〇 g)，然後於真 空中瘵發至乾燥。將該殘餘物放於石夕谬管柱(2x3〇 em)之 頂端’並使用CHCVMeOH (100:2 v/v)作為沖提液進行層 析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空中蒸發至乾 餘’且用丙酮再結晶該殘餘物，以得到[雙(2_氯乙基） 胺基]笨基}-3_(2-甲基喧淋·4-基)脲(21，B〇-1〇38) ; l87mg 57 200838531 (40.1 %)； mp 128 - 129 °C; lR NMR (CHC13^6) δ 2.63 (3H? s，Me)，3·57 (4H，t，/= 6·6 Hz，2xCH2，)，3·66 (4H t，/二 6·6 Hz，2xCH2)，6·56 (2H，d5 7·9 Hz，2xArH)，7·12 - 7·14 (1H，m，ArH)，7·21 (2H，d，/= 8·8 Hz，2xArH)，7·26 (1H，s，
ArH), 7.44 - 7.56(2H5 m5 2xArH)? 7.92 (2H5 d, J = 8.5 Hz, 2xArH)，8.14 (1H，s，Ar H)，8·40 (1H，brs，exchangeable, NH)· (C21H22C12N40 H20)之分析計算值：c 57.94, H 5·56，Ν 12·87·實際值：C 58·27, Η 5·56, N 12.6· 實施例8 H4_[雙_(2_氣已基)胺基]苯基_3_[6_甲氧基甲氧 基苯基)喹琳-4-基】脲(22, BO_1049) 1) 4-氱基_6_甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)喹啉之合成 在0C下並伴隨著授拌，將6-甲氧基-2-(3-曱氧基苯 基)-1//-喹啉-4_酮44 (5·63 g，20 mmol)加到於圓底燒瓶中 的POCI3 (11·6 g，7 mL，75 mmol)，然後將在燒瓶中的均相 懸浮液浸入在80°C之油浴預熱，並連續加熱直到其固化 (約15分鐘）。將該反應混合物冷卻至室溫，並將其加到 冰(150 g)、飽和 NaHC03 水溶液(100 mL)及 CH2C12 (1〇〇 mL)之混合物。分離出有機層，並用cHfl2 (2x10 mL)萃 取該水層。以NajO4乾燥該結合的萃取物，接著過濾， 然後於真空中濃縮至乾燥。使用CHCy己烷結晶該殘餘 物，以得到6_甲氧基_2_(3_甲氧基苯基)_4氣基_喹啉，5 94 g (99.0%) ’其係足夠純以用於下一步驟。藉由再結晶
(CHCl；?/己烧)末製備分析樣品，mp 106 - 107〇C; iHNMR (CDC13) 5 3·93 and 3·99 (each: 3H，s，OCH3)，7·00 (1H，dd， 58 200838531 / 二 2.9, 8·1 Hz，ArH)，7·40 - 7·45 (3H，m，ArH)，7·64 (1H，d， J= 8.1 Hz? ArH)? 7.71 (1¾ t, J- 1.5 Hz? ArH)5 7.92 (1¾
ArH)，8·07 (1H，d，/二 8.8 Hz，ArH)· (C17H14C12N02)之分析 計算值：C，68.12; H，4·71; N，4·67·實際值：c，68·22; H， 4.34; N? 4.44. ’ ’ 2) 4-胺基-6-甲氧基娈(3-甲氧基苯基)喹啉之合成 在11小時期間，將6-曱氧基-2_(3-曱氧基苯基)斗氯 基喹琳(5.90 g，19·68 mmol)與酚(20 g)之混合物在18〇。〇 加熱且攪拌，並將氨通過該反應混合物，然後藉由蒸汽蒸 餾來移除酚。過濾該混合物，並藉由加入8% Na2C03水 溶液，使該濾液鹼化至pH為8。藉由過濾收集所形成的 固體並乾燥之，以得到期望的4-胺基-6-甲氧基-2-(3-曱氧 基苯基)喹琳，5.313 g (96.3%); mp 148 - 149 °C; 4 NMR (DMSO-馬）δ 3·85, 3·90 (each: 3H，s，OCH3)，6·67 (2H，s， exchangeable, ΝΗ2)，7·00 (1Η，dd, 2·9 and 8·1 Ηζ，ArH)， 7·10 (1Η，s，ArH)，7·28 (1Η，dd，2·9 and 8·8 Ηζ，ArH)， 7·40 (1H，t，8·1 Hz，ArH)，7·53 (1H，d，2.9 Hz，ArH)， 7.61 (1H，1H，d，J = 8·1 Hz，ArH)，7·64 (1H，t，2·2 Hz， ArH)，7·77 (1H，d，/= 8·8 Hz，ArH)· (C17H16N202)之分析計 算值：C，72·84; H，5·75; N，9.99.實際值：C，72.82; H，5·51; N, 10.12. 3) l-{4-[雙(2-氣己基)胺基]苯基_3-[6-甲氧基-2_(4-甲氧基苯基)-考琳_4_基]脲(22, BO_1049)之合成 伴隨著攪拌，將飽和的NaHC03水溶液缓慢加到在 無水曱苯(30 mL)中的雙(2-氯乙基)苯-1,4-二胺二鹽 59 200838531 酸鹽(37) (918 mg，3·0 mmol)之懸浮液，以中和至pH〜7。 • 有，層與水層分開，並以甲苯(3x10 mL)萃取該水層。結 。该有機層與萃取物，接著以Na2S〇4乾燥，然後將其逐 ' 1加到含有活性碳(20 mg)之無水甲苯中的氯甲酸三氯甲 酯(593 mg，365 //L，3.0 mmol)的（TC授拌溶液。於室溫下 ，反應混合物1小時，然後迴流3〇分鐘，以形成一 /丑/月洛液二接著將其冷卻，再以石夕藻土塾過遽。將該滤液 肇 於，空中条發至乾燥，以得到未經純化的雙(2-氯乙基)-4- ’、氰酉夂基本基胺’ 430 mg (39) (1.66 mmol)。將該中間物 溶解於無水DMF(1 mL)中，然後將其逐滴加到在無水 DMF(1 mL)中的4-胺基-6-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)喹啉 mmol)的溶液。在⑽它下攪拌該反應混合物9 小呀，並藉由真空蒸餾移除溶劑。使用CHC13/Me〇H/ (100:1 v/v)作為沖提液層析在矽膠管柱上的殘餘物。結合 έ有期望產物之溶離份，接著蒸發，然後以Et0H再結晶 該，體殘餘物，以得到[雙(2_氯乙基)胺基]苯基各[6_ 釀 甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹琳冰基]脲(22, B(M〇49); 4〇〇 mg (74.2%); mp 112 - 113 GC; 4 NMR (DMSO〇 6 3 72 (8H? m? 4xCH2), 3.87 (3H, OMe), 4.01 (3H, s? OMe), 6.72 (2H，d，J - 8·8 Hz，ArH)，7·07 (1H，dd，J= 2.2 and 8.1 Hz， ArH)，7·41 (2H，d，J = 8·8 Hz，2xArH)，7·47 (2H，m， ’ 2xArH)，7·65 (3H，m，ArH)，7·99 (2H，d，h 1〇·3 Hz， ， 2xArH)? 8.80 (1H? J = 8.8 Hz? ArH), 9.25 (2H, brs? exchangeable，2xNH)· (C28H28Cl2N4〇3)之分析計算值：c， 6Z61，H，5·23; N，10·39·實際值：c，62·34; H，4·99; N， 200838531 10.59. 實施例9 3_(3_4【雙(2_氣6基)胺基】苯基}脲)_#_(2_二甲基胺 基乙基)苯甲醢胺鹽酸盥(23, BO-1055) 二甲基按基乙基)各靖基苯甲雄按之合成 綠 H —甲基乙二胺（A/^-dimethylethylendiamine， 14·25 g，61·〇 mm〇1)逐滴加入在無水mL)中的市 售3-硝基笨甲醯氯(25.〇§，134111111〇1)之〇。〇溶液，並攪拌 刀鐘於減壓下’將該反應混合物蒸發至乾燥，再以 再結晶殘餘物，以得到#_(2_二曱基胺基乙基)_3_硝 土苯甲醯胺；31·0 g (97〇/〇); mp 89 - 90 0C;屯 NMR (CDC13) δ 2.29 (6Η, s? 2xMe)? 2.57 (2H5 t, J = 5.8 Hz, CH2)5 3.57 (2H，q，J = 5.6 and 5·8 Hz，CH2)，7 37 (m，㈣ exchangeable, NH)5 7.63 (¾ d, ^ 7.9 Hz9 ArH) 8.19 (1H?
ArH)5 8.33 (1H? ArHX 8.66 (1H? s5 ArH). (C13H21N3〇3) ^分析計算值：C 58·41，H 7.92, N 15·72·實際值·· C 58·23, H 7.69, N 15.90. 2)3-按基鼻(2_二甲基胺基乙基)苯甲酸胺之合成 一將 10% Pd/C (2.52 g)加到在 Et〇H(5〇 mL)中的 #_(2_ 二甲基胺基乙基)·3·魏笨甲_(21 G g，㈣腿〇1 )之
溶液，並在35 psi使用氫氣氫化3小時。透過石夕藻土塾過 滤該反舰合物’接著將觸賴敍錢，鎌以Et〇H
^ /〇); mp 97-100 °C; !H NMR (CDa3)32.2〇(6H，s，2xMe)，2 52 (2Hj=58Hz，cH2)， 61 200838531 3.51 (2H，q，J = 5·4 and 5·8 Hz，CH2)，3·80 (2H, brs， exchangeable，NH2)，6·75 - 6·80 (lH，m，ArH)，6.82 (1H， • brs，exchangeable，NH)，7.10 (H，d，J = 7_6 Hz，ArH) 、 7.12 - 7.30 (2H，m，ArH) 8·33 (1H，m5 ArH)，8·66 (1H，s5
ArH)· (CuHnNsO)之分析計算值：C，63·74; H，8·27; N 20.27·實際值：C，63.51, Η, 8·45; N 20.12. 3) 3_(H4_[雙(2_氣乙基)胺基】苯基}腺)-^(2_二甲基- • 胺基乙基)苯甲醢胺盥酸盥(23, BCM055)之合成 將飽和的NaHCCb之溶液加到在無水的曱苯(35 mL) 中的雙(2_氯乙基)苯-1，4_二胺鹽酸鹽(37，〇·918 g, 3 mmol)之懸浮液，以調整其PH為7-7·5。該將有機層分開， 且使用曱苯办1〇!111)萃取該水層。使用無水灿28〇4乾燥 所結合的萃取物。在冰浴中，將木炭(15 mg)及雙光氣 (0.494 g，2.5 mmol)依次加入該溶液。於室溫下，擾拌該反 應混合物30分鐘，然後加熱使其迴流1小時，以得到一 澄清溶液。在冷卻後，將該反應混合物透過矽藻土墊過 • 濾，並將該濾液於真空中蒸發至乾燥，以得到液體未經純 化的異氣酸i旨類(39)。將其逐滴加到在包含^比咬(2 mL)的 無水DMF(2S mL)中的3-胺基-7V*(2-二甲基胺基乙基)苯甲 醯胺(0.400 g，1·93 mmol)之-l〇°C溶液，然後於室溫攪拌 3〇小時。於減壓下，將該溶劑移除至乾燥，並將該殘餘 • 物溶於CHCWMe〇H及矽膠(1〇 gm)之混合物中，然後於 ， 真空中蒸發至乾燥。將該殘餘物放於石夕膠管柱(3〇X4 em) 之頂端，並使用CHCl3/MeOH(100:l v/v)作為沖提液進行 層析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空中蒸發至乾 62 200838531 燥’且將該殘餘物溶於Me〇H(15 mL)中，然後使用在 ^ Me0H(3mL)中的1.75MHC1處理之。於真空中，該將混 合物隨著EtOH共蒸發數次至乾燥，並將該殘餘物以m〇H ， 再結晶，以得到HH4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)#(2- 二曱基胺基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(23, B〇-1〇55)，0.90 g (81 %); mp 139 - HI °C; !H NMR (DMSO-J6) δ 1.19 (6H? s，NMe2)，2·47 (2H，t，5.6 Hz，CH2)，3.36 (2H，m，CH2)， • 3·67—3·72 (8¾ m，4xCH2)，6·71 (2H，（W = 9.0 Hz， 2xArH)，7·28 — 7·39 (4H，m，ArH)，7·60 (1H，d，9·0 Hz， ArH)，7·85 (1H，s，Ar H)，8·33 (1H，s，exchangeable，NH)， 8·62 (1H，s，exchangeable，NH)，8·93 (1H，s，exchangeable， NH)，（CnHnCL^CVE^O)之分析計算值：C，47.40; H，5.97; N，12.57.實際值：c，47·77; H，6.31; N，11·30. 實施例10 [3个丫啶_9_基胺基)_5_羥基甲基苯基]胺甲酸‘[雙(2-氣基-乙基)胺基】苯基酯(24, BO-1〇62) ® 將已知的雙(2-氯乙基)胺基苯基斗硝基苯基 碳酸酯39-41 (50, 1.12 g，2.7 mmol)加到在包含π比咬(5扯） 的無水DMF(20 mL)中的3_(ϋ丫咬-9-基胺基)_5-經基曱基 苯胺(八11嫩)18(1.130&2.73 111111〇1)的0。(：溶液。在室溫擾 拌21小時後，該反應混合物於減壓下蒸發至乾燥。該固 體殘餘物與丙嗣一起研磨’並過濾、。使用丙嗣(10 mL)清 . 洗該濾餅，然後以CHCVMeOHCklO)再結晶，以得到期 望的[3十丫啶冬基胺基)-5-經基曱基苯基]胺甲酸4_[雙 氯乙基)胺基]苯基酯(24, BO-1062)，U69 g (79%)· mp 63 200838531 241 - 242 °C; !H NMR (DMSO-4) δ 3.72 (8H? s, 4xCH2)? 4·46 (2H，s，CH2)，5·36 (1H，brs，exchangeable，OH)，6·74 ^ (2H，d，J = 9.0 Hz，2xAr H)，6.93 - 723 (3H，m，3xAr H)， - 7.40 - 7·73 (4H，m，4xArH)，7·93 - 8.05 (2H，m，ArH)， 8·06 - 8.22 ( 2H，m，ArH)，8·23 - 8.46 ( 2H，m，ArH)，10.38 (1H，s，exchangeable，NH)，11.53 (1H，brs· exchangeable， NH)· (C31H28C12N403.3H20)之分析計算值：C，59·24; H， • 5·42; N, 8·91·實際值：C，58·96; H，5·08; N，8·89· 實施例11 [3-羥基甲基-5-(4-甲基吖啶-9_基胺基)苯基】胺甲酸 ‘【雙(2_氯乙基)胺基】苯基酯(25，BO_1063): 將4-[Λ「，尽雙(2-氣乙基)胺基苯基-4-硝基苯基碳酸酯 (5〇)3941(1·1%7 g，3·〇 mm〇l)加到在包含吼咬(5 mL)的無 水DMF(2〇 mL)中的3_胺基_5_(4_曱基吖啶冬基胺基)苯基] 曱醇33(0.987,3.0 111111〇1)之0°〇溶液1小時，然後於室溫授 拌21小時。該反應混合物於真空中蒸發至乾燥，並將該 • 固體與丙酮(15mL)—起研磨，然後過濾。使用丙酮(5mL) 清洗該濾、餅’並以CHCl；3/MeOH(l:10)再結晶，以得到期 望的[3-羥基曱基-5-(4-甲基吖啶-9-基胺基）苯基]胺甲酸 4_[雙(2·氯乙基)胺基]苯基醋(25，ΒΟ-1〇63)，ΐ·〇53 g ⑹ 〇/〇)· mp 229 - 231 °C;咕 NMR (DMSO〇 δ 2·81 (3H，s，Me)，’ 3·72 (8Η，s，4xCH2)5 4·57 (2Η，s，CH2，)，5·35 (1Η，brs’， exchangeable, ΟΗ)? 6.74 (2Η, ά, J = 9.0 Ηζ? 2xArH)? 6.98 (1Η，s，ArH)，7·03 (2Η，d，/ = 9·0 Hz，2xArH)，7·32 - 7 69 (4H，m，4xArH), 7·80 - 7·93 (1H，m，ArH)，7·96 - 8·11 (1H， 64 200838531 m，ArH)，8·17 - 8·44 (2H，m，2xArH)，8·48 - 8·72 (1H，m, ArH)，10·37 (1H，brs，exchangeable，NH)，11.77 (1H5 brs， exchangeable，NH)· (C32H3Ga2N403.3H20)之分析計算值: C，59·72; H，5·64; N，8·71·實際值：C，59.57; H，5·34; N， 8.61. 實施例12 [2-甲基-5-(4-甲基吖啶-9-基胺基)苯基】胺甲酸4-[雙 (2-氣基-乙基)胺基】苯基薛(26, BO-1064) 於室溫下，將4-[Λ「，Μ雙(2-氯乙基)胺基苯基-4-硝基 苯基碳酸酯(50) (1·198 g，3.0 mmol)逐份加到在包含ϋ比ϋ定 (5 mL)的無水DMF(20 mL)中的4-曱基，1，-(4-曱基 吖啶冬基)苯-1，3_二胺33(〇·94〇 g，2·73 mmol)之溶液。在擾 拌36小時後，將該溶劑於減壓下蒸發，並將該殘餘物溶 解於含有矽膠(5 gm)之CHCWMeOH之混合物中，且於真 空中蒸發至乾燥。將該殘餘物放置於矽膠管柱(4x2〇 cm) 之頂端，並藉由使用CHCl3/MeOH(l〇〇/l v/v)作為沖提液 進行層析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空中蒸發 至乾燥，接著用CHCWMeOH再結晶該殘餘物，以得到^_ 曱基甲基η丫咬冬基胺基)苯基]胺甲酸4_[雙(2_氯乙 基)胺基]苯基酯(26, BO-1064) ; 0.905 g (52.5 %/mp 154 - 156 °C;咕 NMR (DMSO-為）δ 2.36 (1H，s，Me)，’2.8l (1¾ MVIe)，3·71 (8H，s，4xCH2)，6·72 (2H，d，9·’〇 Hz
ArH)，6·94 - 7·07 (2H，m5 ArH)，7·09 - 7·18 (1H，m，ArH)’ ”8 — 7·52 (3H，m，ArH)，7·56 一 7·70 (1H，m，’ArH)’ 7.79^7.90 (iH? m, ArH)?7.92 ~ 8.04 (1H，m，’ ArH)， 65 200838531 8·18- 8·34 (2H，m，ArH)，8·52- 8·65 (1H，m，ArH)，9·52 (1H，s，exchangeable, NH)，11 ·65 (IH，brs，exchangeable, NH)· (C32H3〇C12N402.4.5H20)之分析計算值：c，58 73; H， ， M〇; N, 8·56·實際值：c，58.57; a 5.84; N，8.62. ’ ’ 實施例13 P_(n丫唆基胺基)各甲氧基苯基】胺甲酸4丨雙(2氯 乙基)_胺基]苯基酯(27, ΒΟ·1〇66) • 於室溫下，將雙(2_氯乙基)胺基苯基-4-硝基 苯基碳酸酯(50) (1.198 g，3.0 mmol)逐份加到在包含吡咬 (5 mL)的無水DMF(20 mL)中的吖啶_9-基_5_甲氧基苯 -1，3-二胺34(〇·945 g，3·0 mmol)之溶液。在攪拌56小時後， 將该溶劑於減壓下蒸發，並將該殘餘物溶於含有石夕膠(5幻 之CHCVMeOH之混合物中，且於真空中蒸發至乾燥。 將該殘餘物放置於矽膠管柱(4x20 cm)之頂端，並藉由使 用CHCWMeOHClOO/l v/v)作為沖提液進行層析。結合含 有主要產物之溶離份，並於真空中蒸發至乾燥，接著用 藝 CHCVMeOH再結晶該殘餘物，以得到[3_(十定冬基胺 基曱氧基苯基]胺曱酸4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基醋(η，
BO1066) ; 〇·317 g ( 21 %); mp 179 — 180 iH NMR (DMSO-為）δ 3·34 (3H，s，Me)，3·71 (8H，s，4xCH2)， 6·08 - 6·16 ( 1H, m5 ArH)，6·51 - 6·61 (1H，m, ArH)，6.7^ - (2H，d，J = 9·0 Hz，ArH ) 6.85 - 6·93 (1H，m，ArH)，7.02 - (2H，d，/-9.0 Hz，ArH)，7.04 - 7·17 ( H，m，ArH)，7·36 - 7·66 (4H，m，ArH)，7.77-8.14 (2H，m，ArH)，1〇·〇5 (ih，s， exchangeable, NH)5 11.23 (1H9 brs, exchangeable, NH)! 66 200838531 (C3iH28Cl2N4〇3.〇.5H2〇)之分析計算值：C，63.70; H，5.00; Ν，9·59·實際值：C，63·62; Η，5·03; N，9.51. 實施例14 (3十丫啶氺基胺基)_5_{4_[雙p氣乙基)胺基】苯基胺 曱醢基氧基甲基}-苯基)胺甲酸乙基耐28, BO_1〇54) 將雙光氣(〇·494 g，2.5 mmol)加到在無水ι，4-二氧陸 圜中的雙〇氯乙基)苯-1，4-二胺鹽酸鹽(37) (0.918 g， φ 3·0 mmol)與木炭(20 mg)之懸俘液，並在90-95°C加熱5小 時。透過石夕藻土墊過濾該反應混合物，並將含有未經純化 的39逐滴加到在包含吼咬(2 mL)的無水DMF(25 mL)中 的[3 -(吖啶冬基胺基)-5 -羥基曱基-笨基]胺曱酸乙基酯 52(0·988 g，2.5 mmol)之-10°C溶液。將該反應混合物於室溫 攪拌24小時，然後於真空中蒸發至乾燥，並將該殘餘物 溶解於含有矽膠(10g)之CHCWMeOH之混合物中，然後 於真空中蒸發至乾燥。將該殘餘物放置於矽膠管柱(4x30 cm)之頂端，並使用CHCl3/MeOH (100:3 v/v)作為沖提液 • 進行層析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空中蒸發 至乾燥’接著用CHCl3/MeOH再結晶該殘餘物，以得到 (3-(吖啶冬基胺基)-5-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺曱醯 基氧基甲基}苯基)胺甲酸乙基酯(28, BO1054)，0.185 g (10.0 %); mp 178 - 182 °C; lR NMR (DMS0^6) δ 1.21 (3¾ t，= 7·0 Hz，Me)，3·68 (8H，m，4xCH2)，4·08 (2H，q，J = 7·0 Hz，CH2)，5.02 (2H，s，CH2)，6·65 (2H，d，J = 9.0 Hz， ArH) 6·81 - 7·35 (6H，m，ArH)，7·39 - 7·95 (4H，m，ArH)， 7·98 - 8·83 (3H，m5 ArH)，9·36 (1H，brs，exchangeable，NH)， 67 200838531 9.69 (2H，brs，exchangeable，NH)· (C34H33Cl2N5〇4)之分析 計算值：C，63.16; H，5·14; N，10·83·實際值：C，62·93; H， • 5.04; N, 10.58. ’ ’ 實施例15 破酸W咬冬基胺基)-5-已氧基紫基胺基节基_ 4·[雙(2-氣乙基)胺基】苯基酿(29, ΒΟ·1〇65) 於室溫下，將雙(2-氯乙基)胺基苯基冰硝基 φ 苯基碳酸酯39—41 (50)(0.800 g，2.0 mmol)逐份加到在包含 吼啶(4 mL)的無水DMF(10 mL)中的[3-(吖啶冬基胺基)_5_ 羥基曱基苯基]胺曱酸乙基酯52(〇·774 g，2.0 mmol)之溶 液。在攪拌40小時後，將該溶劑於減壓下蒸發，接著將 該殘餘物溶解於含有矽膠(5 g)之CHCl3/MeOH之混合物 中，然後於真空中蒸發至乾燥。將該殘餘物放置於矽膠管 柱(4x20 cm)之頂端，並使用 CHCl3/MeOH (100/1 v/v)作為 沖提液進行層析。結合含有主要產物之溶離份，並於真空 中蒸發至乾燥，接著用CHCl3/MeOH再結晶該殘餘物，
• 以得到碳酸3_(吖啶-9-基_胺基)-5-乙氧基羰基胺基苄基酯 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯(29, b〇_1065) ; 0.719 g (55/7 %)； mp 131 - 133 °C; lR NMR (DMSO-i^) δ 1.22 (3H? t, J =9·0 Hz，Me )，3·71 (8H，s，4xCH2)，4·09 (2H，q，J二 9·0 Hz, CH2，)，5·13 (1H，s，CH2)，6·43 - 6·62(1Η，m，ArH) 6·73 ( 2H， d，J = 9·0 Hz，ArH)，6·68 — 7·19 (5H，m，ArH)，7·21 — 7·19 (1H，m，ArH)，7·38 - 7·72 (4H，m，ArH)，7·75 - 8.39 (2H，m， ArH)，9·66 (1H，s，exchangeable，NH)，11.17 (1H，brs， exchangeable，NH)· (C34H32Cl2N4O5.0.5H2O)之分析計算值: 68 200838531 C，62.2〇; H，5.07; N，8.53.實際值：C，62.29; η, 5 〇7 8.52. · /，Ν， 實施例16 化44雙〇氣乙基)胺基】苯基卜甲基4_喹琳 肼碳醯胺(30, ΒΟ-1233) U 4·氯基-2-甲基喹啉之合成 將市售的4-羥基-2-曱基喹啉(6.522 g5 41 mmol)遂份 加到在圓底燒瓶中的〇°CP〇C1；3 (35 mL)，並伴隨著攪拌二 =後將該均相懸浮液浸入8(rc之油浴中預熱，並連續迴 流4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，接著於減壓下將 過里的POCI3蒸顧出。將該殘餘物小心地用冰(150 g)處 理，然後用飽和NaHC〇3水溶液(2〇〇 mL)處理。使用 CH2Cl2(l〇〇x3mL)萃取該混合物，接著以Na2s〇4乾燥， 然後於真空中蒸發至乾燥，以得到為油狀的已知之各氯基 -2-甲基喹啉，53 6.10 g (84.14 %)，其係夠純以用於下一步 驟。1H NMR (DMSO) 5 2·61 (3H，s，Me)，7·66 (1H，s，ArH)， 7.67-7·71 (1H，m，ArH)，7·82-7·85 (1H，s，ArH)，8·01 (1¾ ά, J= 6.7 Hz? ArH), 8.12 - 8.14 (1¾ s? ArH). Anal. Calcd· for (C10H8C1N): C5 67.62; H，4·54; N, 7·89· Found: C， 67.62; H, 4.54; N, 7.89. 2) 4-肼基-2-甲基養琳之合成 將4-氯基-2-甲基喹啉(5.01 g，28.2 mmol)與80 %肼 水合物(8 ml)之溶液於乙醇(30 mL)中迴流8小時。將所得 69 200838531 之洛液冷卻至室溫，並藉由過濾收集形成的固體，接著用 一 清洗’然後乾燥，以產生已知的4-肼基-2-曱基喹啉， 4-712 g (79.70 %)； mp 195 - 197 °C ； !H NMR (dMS〇^6) δ 2.64 (3H5 s5 Me), 5.15 (2H? brs5 exchangeable, 細2)，6·99 (1H，s，ArH)5 7·58 (1H，t, 7·6 Hz，ArH)，7.86 (1¾ t，7.6 Hz, ArH)，7·85 (1H，d，J= 8.4 Hz, ArH)，8·42 (1¾ d5 8·2 Hz，ArH)，1〇·64 (1H，s5 exchangeable，NH)， (ci〇H12N3· HC1)之分析計算值：c, 57·28; H，5·77; N， 2〇·〇4.實際值：C5 57·28; H，5·77; N，20.04. 3) iV-{4-[雙(2_氣乙基)胺基丨苯基}:(2_甲基_4喹啉 基）-肼碳敌胺(3〇, ΒΟ_1233)之合成 於-5-0C ’將Et3N ( 2.5 mL)逐滴加到在無水CHC13 (20 mL)中的雙(2-氯乙基）苯-i，4-二胺鹽酸鹽(37, 2·524 g，8.25 mmol)之懸浮液。於_5_〇°c，將所得溶液逐滴 加到在無水CHCI3 (15 mL)中的三光氣(0.673 g，3.21 mmol) % 之溶液。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將所得溶 液於減壓下蒸發至乾燥，以得到未經純化的液體異氰酸酯 (39)。將該溶液逐滴加到在包含。比咬(4 mL)的無水dMF(4〇 mL)中的4_肼基_2_曱基喹琳(1 〇53 g，5麵〇1)之〇〇c懸浮 液。將該反應混合物於室溫攪拌h5小時。將所得溶液於 - 減壓下蒸發至乾燥。該固體殘餘物與THF/乙醚(2:1 v/v) • 之混合液研磨，並藉由過濾收集固體，接著用小量冷的氯 仿曱醇清洗，然後乾燥，以得到#_{4_[雙(2_氯乙基)胺 基]苯基}_2_(2_曱基·4_喹啉基)肼碳醯胺(3〇, B〇_1233)， 2.05 g (94.47 %); mp 235 - 236 °C; lR NMR (DMSO-i/6) δ 200838531 2 71 二 9 (3ii，s，Me)，3·68 - 3·71 (8H，m，4xCH2)，6.70 (2H，d5 J & ·〇 Hz，ArH)，6.89 (1H，s，ArH)，7·31 (2H，d，J 二 9·0 Hz， 7.72 (1H? t9 J - 7.7 Hz, ArH), 7.97 (1H? t, J = 7.1 ^ ArH), 8.03 (1H, d, J- 8.5 Hz9 ArH)? 8.49 (1H? d, J= 8.5 ArIi)，9.G4 and 9·12 (each 1H，s，exchangeable，2xNH)， 計(1H，brs，exchangeable，NH)· (c21h23ci2n5o)之分析 二值· C，58·34; H，5·36; N，16·20·實際值：C，58.50; H， 5·37;Ν，16·4〇· 實施例17 _4 【雙(2_氣乙基)胺基]苯基}-2-(6-甲氧基_2_甲基 4琳基)肼-破醢胺(31，BO_1228) (10於_5~〇C，將段办（1,5 mL)逐滴加到在無ACHC13 mL)中的况#_雙(2_氯乙基）苯_1，4_二胺 加至I6/，2.7咖〇1)之懸浮液。於鐵’將所得溶^滴 ^在無水CHCl3 (1G mL)中的三光氣(G 296 g，丨mm〇i)之 it將Ϊ反應混合物於室溫麟3G分鐘。將所得溶液 "减壓下紐至魏，以制未減化驗體異氰酸酿 (39)。將該溶液逐滴加到在無水DMF(15 mL，01)中2 知4-肼基-6-甲氧基-2-甲基*琳(0.36 g，1.5 mm〇1)56,57與 EtsN (2 mL)之懸浮液。該反應混合物於室溫攪拌丨$ 時。於減壓下，將所得溶液蒸發至觀。_ 物^ 冒/乙_(2:1¥〜)之混合液研磨，並藉由過渡收集固體'、 接著用小量冷的氯仿與f醇清洗，然後乾燥 則4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_2_(6_曱氧基_2曱基冰也 啉基）肼碳醯胺（31，BO-1228)，0.413 g (60 %). 71 200838531 224 - 225 0C; 4 NMR (DMSO-4) δ 2·68 (3H，s，Me)， 3.68 - 3.70 (8H，m，4xCH2)，3·94 (3H，s，OMe)，6·70 (2H，d， ^/二 9·0 Hz，ArH)，6·84 (1H，s，ArH)，7·31 (2H，d，9·0 Hz， ArH)，7.61 (1Π, dd? J= 2.2 and 9.2 Hz, ArH)? 7·91 (1H? d5 2·2 Hz，ArH)，7·96 (1H, d，9·2 Hz，ArH)，9.01 and 9·11 (each 1H，s，exchangeable，2xNH)，10.65 (1H，brs， exchangeable，NH). (C22H25C12N502)之分析計算值：C， 57.14; H，5.45; N，15·15·實際值：C，57·40; H，5·18; N， 15.52. 實施例18 M(4_【雙(2_氣乙基)胺基]苯基}-7V-{4-[(6-甲基【1，3】二 氧[4,5戈]喹啉-8_基)氧基】苯基}脲(32, BO-1262) 1) 6_甲基-8-(4-確基苯氧基)[i，3】二氧[4,5·客】喹啉之合 成 於140-150°C，將已知8_氯基_6_甲基[1，3]二氧[4,5_客] 啥淋(8_chloro-6-methyl[l，3]diox〇l〇[4,5_g]quinoline，2·216 g，10 mmol)56與 4_硝基酚（2·08 g，15 mm〇le)之混合物加 熱2小時。將所得溶液溶於氣仿中，並用^&〇]^與鹽水之 ίο%水溶液清洗。使用無水Na2S〇4乾燥該有機層，並於 減壓下濃縮。藉由過濾收集所得固體，接著以乙醚清洗， 然後乾燥，以得到6_甲基_8_(4_石肖基苯氧基)[u]二氧[七5
喹淋，2·94 g 〇f (90.60 %); mp 210-212 〇C;屯 NMR (DMS0^6) δ 2.52 (3H5 s? Me)? 6.21 (2H? s5 CH2)? 6.86 (1¾ s，Arfi)，7·30 (1H，s，ArH)，7·34-7·38 (3H，m，ArH)， 8·29 - 8.33 (2H，m，ArH)· (C17H12N205)之分析計算值：c， 72 200838531 62·%; Η，3·73; Ν，8·64·實際值：C，62·27; Η, 3·84; Ν，8·58· 2) Η(6_甲基[I，3】二氧[4,5β喹啉-8-基)氧基】苯基胺 之合成 在1，4-二氧陸圜(100 mL)中的6-甲基_8-(4-硝基苯氧 基)[1，3]二氧[4,5-g]喹淋(2.0 g，6.18 mmol)與 10% Pd/C (500 mg)之混合物於35 psi進行氫化作用7小時。透過矽 澡土塾過濾該反應混合物，並用1，4_二氧陸圜清洗該濾 餅。將結合的濾液與洗滌液於真空中蒸發至乾燥。以 CHCI3再結晶該固體殘餘物，以產生4_[(6_甲基[1，3]二氧 -[4,5-g]喹啉—8-基)氧基]苯基胺，l680 g (92 43 %); mp
251 - 253 °C;咕 NMR (DMS0-4) δ 2·43 (3H，s，Me)，5·56 (2H，brs，exchangeable，NH2)，6·21 (2H，s，CH2)，6·32 (1H，s， ArH)，6·66 (2H，d，8.6 Hz，ArH)，6.90 (2H，d，8.6 Hz， ArH)，7·28 (1H，s，ArH)，7·49 (1H，s，ArH)· (C17H14N 分析计异值：C5 69·38; Η, 4·79; N，9·25·實際值：c，69.57; Η, 4.88; Ν? 9.32. 3) ΜΗ-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基}_，{4_[(卜甲基[切 二氧[4,5外啥琳I基)氧基】苯基丨脲闪，^4262)之合成 於-5-0C，將Et3N ( 1·5 mL)逐滴加到在無水chC13 (10 mL)中的#方_雙(2_氯乙基）苯'冬二胺鹽酸鹽(37, g，3.6 mmol)之懸浮液。於_5_眈，將所得溶液逐滴 加^在無水 chci3(i(> mL)中的三錢(()·415 g，丨 4 mm〇1) 之/谷液於至溫攪拌該反應混合物3〇分鐘。於減壓下， 將所得溶液蒸發至乾燥，以得到未經純 (对），將其溶於無水DMF(2mL)中。於室溫，將 73 200838531
Et3N (1·5 mL)的無水 DMF(10 mL)中的 4-[(6-甲基[1，3]-二 氧嗜琳冬基)氧基]苯基胺(0·589 g，2 mmol)之溶液 逐滴加到該溶液，然後攪拌5小時。於減壓下，將所得溶 • 液蒸發至乾燥，並使用CHC!3作為沖提液來層析於矽膠管 柱(3x35 cm)上之該固體殘餘物。結合含有期望的產物之 主要溶離份，並於減壓下濃縮。藉由過濾收集所得固體， 並以CHCI3再結晶，以產生从{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯 • 基}’]4_[(6-甲基[1，3]二氧[4,5_別_喧啉冬基)氧基]苯基} 脲(32, BO-1262); 0.556 g (50·2 %): mp 217 - 218 0C; 4 NMR (DMSO〇 δ 2·43 (3H，s5 Me), 3·70 (8H，s，4xCH2)， 6·20 (2H，s，CH2，)，6·36 (1H，s，ArH)，6·72 (2H，d，8·52 Hz，ArH)，7·14 ( 2H，d，8·76 Hz，ArH)，7·27 - 7·30 (3H， m，ArH)，7·48 (1H，s，ArH)，7·55 (2H，d，8·60 Hz，ArH)， 8·39 (1H，s，exchangeable，NH)，8·69 (1H，s，exchangeable， NH)· (C28H26C12N404)之分析計算值：c，6〇·77; H，4·74; N， 1〇·12·實際值·· c，60·55; H，4·76; N，10.32. ’ _ 實施例19 [雙(2_氣乙基)胺基】苯基4·[(6_甲基[13】二氧【4 5_客】 喹啉-8-基)_氧基】苯基胺甲酸磨(33, Β〇_1263) 於室溫，將在吡啶中的4-[W-雙(2-氯乙基)胺基苯基 4-硝基苯基碳酸酯(50)39-4ι (0·590 g，i 5 mm〇1)及冬[(6_甲 基[I，3]二氧[4,5_g]喹啉各基）氧基]_苯基胺(0294 g，i mmol)之混合物攪拌至隔夜，然後於真空蒸發至乾燥。’該 固體產物藉由矽膠管柱(3x35 cm)之管柱層析法純化，其 係使用CHCI3作為沖提液。結合含有期望的產物之主要溶 74 200838531 離份，並於減壓下濃縮至乾燥，再以cHcl3再結晶該固體 • 殘餘物，以提供‘[雙(2_氯乙基)胺基]苯基斗[(6-甲基[1，3] 一氧[4,5_g]喹啉各基)氧基]苯基胺甲酸酯(33, BO-1263); • 0-372 g (67.23 %)： mp 183 ~ 184 °C; ln NMR (DMSO-i/6) δ 2·43 (3H，s，Me )，3·74 (8H，s，4xCH2)，6·20 (2H，s5 CH2，)， 6.77 (2H? d5 9.12 Hz, ArH) 6.77 ( 2H? d, J = 9.08 Hz?
ArH)，7·20 (1H, d，J = 8.92 Hz, ArH)，7·28 (1H，s，ArH)， • 7·47 (1H，s，ArH)，7·61 (2H，d, /= 8.92 Hz，ArH)，10.20 (1H， s，exchangeable，NH)· (C28H25C12N305)之分析計算值：C， 6〇·66; H，4·55; N，7·58·實際值：C，60·39; H，4·67; N，7·52· 實施例20 生物學結果 將我們之分子設計及有機合成與藥理學研究結果結 合，引出一系列新穎化合物，其係被發現於活體外具有有 效的抗癌活性及於活體内具有癌症之療效。一系列苯胺 (或酚)Ν-芥子不是透過脲就是透過胺曱酸連接至DNA親 瞻合載劑之這些北合物，其係被發現能有效地對抗多種類型 之腫瘤，其包含白血病及固態腫瘤，以及腦部腫瘤、母瘤 (parent tumors)及抗藥性腫瘤及/或腫瘤細胞。該合成出的 新穎化合物已在組織培養系統以及帶有人類腫瘤之免疫 不全裸小鼠中做研究，其係用來研究治療效果及他們聯合 ’ 的毒性(若有毒性產生的話）。於活體内的治療方法包含藥 • 物施用之具體劑量、時間表、途徑及間隔，且亦包含在可 忍受之劑量範圍或最理想治療條件下的治療效果及毒性 之評估。 75 200838531 根據本發明之下列具體化合物被合成用來做抗腫瘤 評估： 帶有脲間隔(spacer)之9-苯胺基吖啶芥子共軛物 [ ~~^^~~N(c^CH2C)2 NHCONH—/一V-N(C^CH2CI)2 NHCONH—/—\-N(CH^CitCl)2九…太y jir分 NHCONH-
Me
Me 17 (BO-1051) 15 (BO-1037) 16 (BO-1050) Γ_^> NiCH^CHjC^ 1
NHCONH V N(atCH2CI)2 CONHCH2CH2NMei 18 (BO-1079) 19 (BO-1053)帶有脲間隔之吖啶-N-芥子共輛物 -N(CH2CH2^
20 (BO-1034) 帶有脲間隔之喹啉-N-芥子共概物 NHCONH-
N(CH2CH2C1)2 οά N Me 21 (BO-1038) 帶有脲間隔之水溶性N-芥子衍生物 76 200838531 HCl
NHCONH
N(CH2CH2C])2 23 (BO-1055) 帶有胺曱酸酯間隔之9-苯胺基吖啶-N-芥子共輛物
27 (BO-1066) 83 (BO-1054)
26 (BO-1064) T有胺甲酸自曰間隔之9-本胺基。丫咬芬子共輛物
NHCOOB
NCC^CHjQ^
29 (BO-1065) 帶有骄脈間隔之啥嚇介子共辄物
N(CH2CH2C1)2 77 200838531 可有本氧基脈及本氧基胺甲酸S旨間f南之啥琳芬子 共梃物
32 (BO-1263) 33 (BO-1262) 如下所示，該初步結果顯示，這些化合物在活體外 對於抑制多種人類腫瘤細胞成長具有顯著的細胞毒素，且 在帶有人類腫瘤異種移植物(xen〇grafts)(諸如··人類乳癌 MX-1及神經胚細胞瘤！；87)之動物中，具有有效的治療二 果。該結果證明該新發明的化合物具有有效的抗腫瘤治療 效果，且具有臨床應用之潛力。 在活體内研究的代表性的生物學結果已顯示於表i ，第二圖，而第三圖A、第三圖B、第四圖A、第四圖B、 • 第五圖A及第五圖B為在活體内之結果。該具體使用的 材料及方法亦已提供。 ' 活醴外細胞毒素 、表1顯不合成出的新穎衍生物在活體外抑制腫瘤細 f成長之效力。該IC5〇係藉由抑制5〇%腫瘤細胞之所需 . 濃度來定義。它證明這些藥劑對人類淋巴性白血病 (CCRF/CEM)及固態腫瘤(乳房的MX-1及結腸HCT]16) 在活體外之細胞成長展現出有效的細胞毒素，且其ic% 值為次微莫耳濃度级(submicr〇m〇lar)。於表i中亦指出 由合成出的新穎化合物對人類淋巴性白血病細^ 78 200838531 對I杉酵或長春花驗幾乎沒有交又抗性。有一個例外， BO-1037對這兩個抗雜劑有蚊抗性。錢示大部分
表1·有表現的N_芥子對CCRF-CEM白金病亞株(subline)、MX-l 及HCT-116固態腫瘤在活髏外的細胞成長之效力 化合物 IC5〇 (μΜΥ CCRF-CE Μ CCRF-CEM/Taxol b CCRF-CEM/VBL b MX-1 HCT-11 6 15BO-103 7 0.0545 16.91[308x]C 61 ·35[ιιι5χ] 0.388 0.215 16BO-105 0 0.030 0.384[12.8x] 1·320[4.4χ] 0.128 0.269 17BO-105 1 0.074 〇.〇92[i.2x] 〇.131[18x] 0.174 0.439 18BO-107 9 0.136 0.380[2.8x] 0·598[4·4χ] 0.498 0.799 19BO-105 3 0.012 0.184[i5.3x] 0.304[25.3x] 0.059 0.057 20BO-103 4 0.198 0.418[2.ix] 0.392[2.〇x] 0.845 0.888 21BO-103 8 0.189 0.420[2.2x] 0.650(3 4x] 0.351 1.245 22BO-104 9 0.366 0.587[i.6x] 〇.551[15x] 1.841 3.745 23BO-105 5 0.127 1.195[15.4x] 〇.791[6.2x] 0.551 0.661 24BO-106 2 0.057 0.112[2.〇x] 〇-194[3 4x] 0.096— 0.563 25BO-106 3 0.075 0.081[i.ix] 〇-134[L8x] 0.081 0.450 26BO-106 4 0.116 0·158[ι.4χ] 〇·146[ΐ.3χ] 0.280 0.589 27BO-106 0.206 0·306[ι.5χΐ 0.107[〇.52x1 0.342 1.705 79 200838531 6 28BO-105 4 0.084 〇·242[2.9χ] 0.324[3.9x] 0.605 0.757 29BO-106 5 0.313 0.5〇5[L6x] 〇·478[ΐ.5χ] 0.089 0.636 紫杉醇 0.0013 士0.0001 0.429 .±0:042030x1 1.274 ±0.052[980xl 0.035 ±0.014 0.0013 土0.0002 長春化驗 0.00073 ±0.00009 0^078 ± 0.011 [106 2X] 0.496 ±0.121[679.5χ] 0.0029 士 0·000 5 0.0018 土0.0004 a如先前所述59，在72小時培養後，藉由XTT測定法57測量白血病細胞的 細胞成長抑制，及藉由SRB測定法58測量固態腫瘤細胞的細胞成長抑制， 兩者皆，使用微盤分光光度計進行測量。1(：5〇值係藉由各藥物的6或7個濃 度的劑里效應關係經使用Chou及Martin60的CompuSyn軟體來測定出，該 軟體係基於中值效應原理及平面圖61，62來進行測定。紫杉醇及長春花鹼測 定得到的範圍為平均土SE(n=4)。 bCCRF-CEM/Taxol 及 CCRF-CEM/VBL 為 CCRF-CEM 細胞的細胞亞株，當 與母細胞株的IC%值相比時，其抗性為紫杉醇的33〇倍，為長春花鹼的68〇 倍。 於括弧内的數目為藉由與對應母體細胞株之IC；5〇比較所測定出的交叉抗性 之倍數。 第二圖顯示代表性的新穎化合物之B〇-1038及 BO-1501對DNA、RNA及蛋白質之生物合成之抑制的時 • 間表。使用阳]胸腺嘧啶(1 uCi)、[3H]腺普(ιμα)及阳白 胺酸(2 pCi)分別作為併入DNA、RNA及蛋白質之追縱 物。每1 mL的培養混合物包含5·2χ1〇5 Mx_i細胞及分 別為ΙΟμΜ或ΙΟμΜ的BO-1038或BO-1051。依指示在 各時間點終止培養。關於該方法之細節參看Chou等人的 • Cancer Research 43: 3074-3079, 1983。如在第二圖所示， 所魏合狀DNA及RNA之生物合成抑的最域 為50-80%。在15-30分鐘内到達半最大抑制，且持續6 24 小時。BO-1〇38對蛋白質合成抑制與其對⑽八的合成抑 200838531 制有著相似度，其在40-80%抑制的範圍。然而，B0_1〇51 . 對蛋白質的抑制係低於20%，且在最初30分鐘内，有初 始活化，接著有著約20%的中度抑制。除了在到達最大效 果時(約1小時)有延遲外，BO_1〇51對DNA及RNA生物 合成的抑制度係相似的。 帶有nu/nu基因之無胸腺裸小鼠係用於人類乳房腫 瘤MX-1異種移植物(第三圖及第四圖）及人類腦神經膠質 _ 瘤(brain glioma) U87 GM異種移植物(第五圖）。裸小鼠係 來自於Frederick，MD的美國國家癌病署(National Cancer Institute)。如先前所述62，大於或等於6週齡且大於或等 於22g重的公小鼠被用來作皮下腫瘤接種的實驗。透過尾 部靜脈施以靜脈注射(iv injection)來施用藥物。藉由使用 卡尺測量長度X寬度X高度(或寬度)來評估腫瘤體積。使用 的媒劑為20 pL的DMSO在180卜1^的鹽溶液中。所有動 物研究係根據美國國家衛生院(U.S. National Institutes of Health)對於動物照顧及使用管理的準則及動物實驗管理 小組(^Institutional Animal Care and Use Committee)所認可 的協議。 表2顯示代表性化合物之活體内抗腫瘤的治療效 果。透過靜脈注射使用這些藥劑來處理帶有人類腫瘤之裸 小鼠，其劑量為30-15〇 mg/kg，每兩天一次共5次(Q2Dx 5) (BO-1038-BO1055)或每天一次共 3 至 5 次(QDx3 或 QD ， x5) (BO-1062-BO-1079)，其造成腫瘤全部消失(或完全消 失[complete remission，CR])，且其毒性低。這些結果證明 該新發明的化合物擁有有效的抗腫瘤治療功效，且具有臨 81 200838531 床應用的潛力。 ^ 该代表性的N-芥子化合物對在裸小鼠中的人類乳癌 MX-1異種移植物之治療效果的實施例總結於表2。於該 ‘ 指出的實驗條件下，BO1051、1053、1038、1049、1055 (第三圖，A及B)與1062、1064及1066 (第四圖，A及 B)達到腫瘤完全消失，而BO-1037及1050(第三圖，a及 B)則在部分的小鼠中達到腫瘤完全消失。值得注意的是 • BO-1038、1〇49、麵、1051 及 1055 僅使用 1 個療程(5 次劑量)處理能達到腫瘤完全消失，並維持超過7〇天沒有 任何復發’全部3隻小鼠情形皆是如此(第三圖a)。基於 方程式4，計算出該細胞死亡對數值(1〇g ceU km，LSK)為 >4·1。 表2·新合成的Ν-芥子化合物對裸小鼠中的人類乳癌異種 移植物的疼腫瘤治瘙效果1
化合物 劑量 (mg/kg) 時間表 治療效果 最大體重 損失(％) 附註 15 ΒΟ-1037 50-90 每兩天X 8 每兩天X 2 2/3 CR on D23,25 2/3 復發 on D40, 40 12 16 ΒΟ-1050 30 每兩天x5 2/2CRonD16, 18 無復發onD26 9 參看第三圖 A、Β 17 ΒΟ-10512 100 每兩天x5 3/3 CRonD165 16? 18 無復發on D70 11 參看第二圖 A、B 18 ΒΟ-1079 75 每天x8 1/1，>99%腫瘤成長 抑制 9 參看第四圖 A、B 19 ΒΟ-1053 70 每兩天x5 ΝΑ ΝΑ 劑量太高 21 ΒΟ-1038 150 每兩天x5 3/3 CR〇nD16? 165 16 無復發on D70 4 參看第三圖 A、B 82 200838531 22 BO-10492 23 BO-10552
參看第三圖 A、B A、B 100 每兩天 x5 3/3 CRonD18, 18, 18 _ ^_ 無復發 onD70 30 每兩天 3/3 CR on D20, 20, 20 _ 無復發onD70
24 BO-1062 25 BO-1063 100 每兩天 x5 1/1 CR on D22 100 每天 x3 ]sja 17 NA
BO-1065 劑量太高
參看第四圖 A、B
1 ΐϊί €植後的第8天開始減理皆透過祕 小^的人類腸哪神經膠質瘤以·異種移植物的治療效果，參看第五圖A 及第五圖B。 在第五圖A及B中顯示N-芥子化合物B(M049、1051 及1055對裸小鼠中的人類神經膠質瘤U87 GM s c•異種移 植物的治療效果。U87神經膠質瘤為已知的難治腫瘤，其 不能使用細胞週期特定時期的(celUycle speciflc)抗腫瘤 樂物，諸如·紫杉醇、艾普西隆(ep〇thil〇nes)或阿拉伯糖 基胞吻咬(arabinosylcytosine)。然而，細胞週期非特定時 期的(cell-cycle non-specific)藥物(諸如：烷化劑、環磷酸 醯胺或BCNU)能產生較好的治療結果。如第五圖中所 示，B0-1049(150 mg/kg)、BO-1051(100 mg/kg)及 BO-1055 (30 mg/kg) ’ Q2Dx5 ’靜脈注射，產生完全的腫瘤生長抑 制。然而，使用BCM049或BO_1〇55回縮(recession)處理 6天後，該腫瘤開始重新生長。值得注意的，僅在一個處 理週期内，使用 BO-1051(100mg/kg，Q2Dx5，η二3)的那些 小鼠，其不僅完全抑制腫瘤的生長，且連續使腫瘤縮小至 83 200838531 僅原本腫瘤大小的18%(即，幾乎完全消失）。再者，在第 16天（该處理於弟8天開始)施以最後一劑的BO-1051後， 可觀察到10及12天後該腫瘤之收縮效應。有趣的是在同 一系列研究中，三個化合物(BO-1049、1051及1055)皆產 生比環填酸酿胺(80 mg/kg，Q2Dx5)更優秀的治療效果。 生物方法 康痛及紅抱株。從美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC，Rockville，MD)獲得人類結腸癌 HCT-116細胞及人類神經膠質瘤U87GM細胞。人類乳癌 (MX-1)腫瘤細胞是從MSKCC細胞庫獲得。從Dr. William Beck of the University of Illinois，Chicago 獲得該 CCRF-CEM人類淋巴性白血病細胞及其抗長春花驗亞株 (CCRF-CEM/VBL，680倍活體外抗性），以及 CCRF-CEM/Taxol (330倍的活體外抗性）。藉由暴露該母 細胞六個月，以增加太平洋紫杉醇(paclitaxel)的半致死量 濃度(IC5{rIC9())來產生抗細胞CCRF-CEM/taxo卜 知處毒素4驗。在活體外細胞毒素試驗的製備中， 細胞培養在一初始密度為每毫升2-5χ1〇4個細胞，其維持 在37°C、5% C〇2潮濕的大氣中，且在含有盤尼西林(1〇〇 units/mL)、鏈黴素(10〇ug/mL，GIBCO/BRL)及 5% 熱不活 化的FBS之RPMI培養基164〇(GIBCO/BRL)。關於懸浮 液中的細胞生長(諸如：CCRF-CEM及其亞株），藉由在 96孔微1滴疋盤中使用χττ微量培養法(microcui加 method57)來測量細胞毒性。關於固態腫瘤在單層中的細胞 生長(諸如：MX-1及HCT-116)，藉由在96孔微量滴定盤 84 200838531 中使用石黃酿羅丹明B法(sulforhodamine B method58)來測 定該藥物之細胞毒素，進行二重覆實驗。就這兩種方法而 、 言，如先前所述的72小時培養後59，使用微盤分析儀 一 (microplate reader, Power Wave XS? Bio-Tek, Winooski, VT) 測量各個孔的吸收度。藉由使用電腦程式6〇分析由各個藥 物6至7個濃度獲得的劑量效應關係數據(進行二重覆實 驗）’其係基於中值效應原理及平面圖（median_effect _ principle and plot)61，62。 彩物。從NCI，Frederick，MD獲得帶有nu/nu基因之 無胸腺裸小鼠，且其被用於所有人類腫瘤異種移植物。使 用6週齡或更大的公的裸小鼠，且其體重為2〇_24g或更 重。如先前所述的59，透過尾巴靜脈進行靜脈注射或注入 來施用化合物。化學療法研究的各種藥物典型配製法為， 將其、/谷於DMSO中，以配製一 25 mg/mL新鮮溶液，接著 將0.4mL的該溶液與〇 3mL的聚山梨醇酯8〇(Tween 8〇) 相混合，再加入1·3 mL，以製得2mL的5mg/mL溶液。 • 瞬間注射(Bolus injecti〇n)體積為每隻鼠〇.H2mL。使用 卡尺測昼長度乂覓度乂鬲度(或寬度)來評估腫瘤體積。實驗 過程，間，帶有腫瘤的裸小鼠之體重代表總重扣除該腫瘤 的重量。所有動物研究係根據美國國家衛生院對於動物照 顧及使用官理的準則及動物實驗管理小組所認可的協議。 裸小鼠中治療效果的定義及定量測定 在最理想的治療情形但沒有任何因為藥物毒性產生 的致命=下，藥物對裸鼠中人類腫瘤異種移植物之治療效 果，係藉由下式來定義及計算出其治療效度： 85 200838531 卜}—(方程式1) T〇 t =物處理開始的初*腫瘤大小(麵3); :為，定日期，未經處理的對照組的腫瘤大
Τχ為在特定日期，_處理_腫瘤大小。 腫瘤收縮(％) : ξ,Γ^τύ1χ 1 L^~j / xl0° (方程式 2) 其中τ0及τχ為如上具體指明的。 定義腫瘤消失(完全消失或CR)係藉由如下賴的結果來 τί[Τ^= 1 的條件下，在一段時間（天），在一定動物 cr )下達到CR’其中ν為在該組内的動物總數， 而ncr為在該組内到達（：11的小鼠數。
腫瘤抑制= 腫瘤復發(tumor re丨apse)係籍由下式在一定的動物比 例(Nrelp/N)下定量計算出·· [在腫瘤復發的那一天(Drelp)—在到達CR的那一天 (DCR)](方程式3) 其中N為在該組内動物的總數，而Nreip為在該組内 復發的小鼠數。 在施以化療後，到達CR的腫瘤組織之細胞死亡對數 值(LCK，/og ce// h7/)係藉由下式來估計： LCK = log p (賴肚的天數/腫錢兩倍的天數)](方程式4) 86 200838531
我們已經設計及合成出一系列利用脲或胺甲酸酯連 接至DNA親合載劑(諸如·· 9-苯胺吖啶類、吖啶類及喹啉 類）、胺基苯甲醯類或胺基酚醚類之苯胺及酚芬子。位於 該N-芬子殘基對位的連接器能使該DNA交聯藥效集團的 反應性去活化。這些藥劑比烷基N_芥子衍生物要穩定。 例如··在靜脈注射媒劑(DMS〇/聚山梨醇 孤则的半衰期(W約為36天，对大鼠血；有 ，的士，期Λ/2=541ι)。新發明的Ν_芥子抗腫瘤研究闡明 逆些藥翁有有效的抗贿絲效果，且具有臨床應用的 一 ㊂應用本發明至一較佳實施態樣時已經顯 述及料其主要的新麟徵，，應了解在所猶之 衣置的形式及細節和其操作上的各種省略、替換及改變係 :被本技術領域者在沒有㈣本發明之精神下所製造 之所$ ί a其目的在於指出涵蓋這些元件及/或方法步驟 件i/tUt包含在本發明的範11之内，其中前述這些元 實質I相同όΓ二所有結合係用實f上相同的方式做出 本發明如ΓI’以達到相同的結果。此外’應認清與 1絲核纽贿相_祿/或描述之 及/或方法辣，其射被合併人其它揭露 1二a或如4之形式或實施態樣以作為一般素材之抓叫· =因此’本發明僅被本文後附所指_專利範圍又所 人本if本中請案之各參考文獻内容完全的被參照併 87 200838531 參考文獻 1. Hansson，J·; Lewensohn，R·; Ringborg，U·; Nilsson，Β· Formation and removal of DNA cross-links induced by melphalan and nitrogen mustard in relation to drug-induced cytotoxicity in human melanoma cells. Cancer Res· 1987, 47, 2631-2637·
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Claims (1)

  1. 200838531 十、申請專利範固： 1. -種如下贱學化示之化合物：
    其中X及Y係獨立選自由下列取代基組成之群組：α、 Br、I 及 〇S02Me ; Z為NH或〇 ; Ζ’為應、ΝΗΝΗ、O-Ar-NH或ο ; Ar為經取代的苯； A為芳香族殘基，其中前述芳香族殘基選自經取代或未 取代之9-苯胺吖啶類、吖啶類、喹啉類、胺基苯甲醯胺類 (aminobenzamides)及胺基酚醚類殘基。 2·如申请專利範圍第1項所述之化合物，其中a為經取代或 未取代之9-苯胺吖啶及下列化學式所示之化合物··
    化學式I 其中各個R1、^及R3係獨立為氫、CrC6烷基、〇Ra 或CH2OH，其中前述〇Ra為CrC3烷基； 103 200838531 各個R4及R5係獨立為氫、Crc6烷基、ORa’、硝基、 鹵基、N(Rb)2、NH(CH2)pN(Rb)2、 CONHRb、c〇NH(CH2)pN(Rb)2、S03Rb 或 S02Rb ; 各個m及n係獨立為0-4 ; OR為Ci-Ci〇烧基，Rb為氮或Ci-Ci〇燒基； P為1-5 ;及 q 為 1-3 。 3·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R2為CH2OH， 及R與R3分別為氫。 4·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R1、R2及R3 中至少一個為CrC4烷基或ORa，且R1、R2及R3中至少一 個為氫。 5·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R1、R2及R3 中至少一個為CrC4烷基。 6·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R1、R2及R3 中至少一個為CH3或OCH3。 7·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中各個R4及R5 係獨立為氫、CrC6烷基、ORa、CONHRb或 CONH(CH2)pN(Rb)2 ;各個m及η係獨立為1 ;以為CrC4 烧基及p為2。 8·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R4及R5分別佔 據吖啶環之C-4及05位置。 9·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R4為 CONH(CH2)2N(CH3)2，且 R5 為 CH3。 10·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其係為下列化合物 104 200838531 中的一個： 1-[Μ吖啶冬基胺基)-5-羥基曱基苯基]各{‘[雙(2_氯乙 ^ 基)胺基]苯基}脲(15, BO-1037); ， 1_{4_[雙〇氯乙基)胺基]苯基}各[3-經基曱基、5_(4_曱 基吖啶冬基胺基)苯基]脲(16，BCM050); 1-{4[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_3-[3_經基甲基·5_(4_曱 基吖啶-9-基胺基)苯基]脲(17，Β(Μ051); ⑩ 1-[3-(°丫咬_9-基-胺基)-5_甲基苯基]-3-{4-[雙(2-氯乙基） 胺基]苯基}-脲(18，ΒΟ-1079);及 9_[5-(3_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_2_曱基苯基胺 基>5-甲基吖啶斗羧酸(2-二甲基胺基乙基）醯胺（19, ΒΟ-1053)。 ’ 11·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其係為1_{4_[雙(2- 氯乙基)胺基]苯基}-3-[3-經基曱基-5-(4-甲基吖咬_9_基胺基) 苯基]脲(17，B(M051)。 12·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其係為下列化合物 • 中的一個： [3-(吖啶_9_基胺基)_5_羥基曱基苯基]-胺甲酸4-[雙(2-氯 基-乙基)胺基]苯基醋(24，BO-1062); [3-羥基甲基-5-(4-甲基吖啶-9-基胺基）苯基]胺曱酸 4_[雙(2·氯乙基)胺基]苯基酯(25，BO-1063); 〜 [2-曱基-5-(4-甲基吖啶冬基胺基)苯基]胺甲酸4-[雙(2- ' 氯基_乙基)胺基]苯基酯(26, BO_1064); 〇(吖啶-9-基胺基)-5-甲氧基苯基]胺曱酸4-[雙(2-氯乙 基)_胺基]苯基酯(27，BO-1066);及 105 200838531 (3-(吖啶冬基胺基)_5_{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺甲 醯基氧基甲基苯基)胺甲酸乙基酯(28, BO-1054)。 13·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中a為經取代或 未取代之9-苯胺吖啶殘基，且該化合物具有下列化學式：
    化學式II 其中R1為氫或CrC6烷基； 各個R4及R5係獨自為氫、CrC6烷基、ORa、硝基、鹵 ^ ^ N(Rb)2 . NH(CH2)pN(Rb)2 ^ (CH2)qOH ^ (CH2)qX > CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、S03Rb 或 S02Rb ; 各個m及n係獨立為0-4 ; R為CrCi〇烧基； R為氮或Ci_Ci〇烧基； P為1-5 ;及 q 為 1-3 。 14·如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中各個R4及R5 係獨立為氫、CrC6烷基、ORa、CONHRb或 CONH(CH2)pN(Rb)2 ;各個m及η係獨立為1 ;以為CrC4 烧基且p為2。 15·如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中化4及化5分別 佔據吖啶環之C-4及C-5位置。 106 200838531 16·如申請專利範圍第π項所述之化合物，其中R4為 CONH(CH2)2N(CH3)2，且 R5 為 ch3。 17·如申請專利範圍第13項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： {4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}胺曱酸3-乙醯基胺基吖 啶-9-基胺基)-苄基酯； {4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}胺甲酸3十丫啶冬基胺基)_ 5-丙醯基胺基-苄基酯；及 {4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}胺曱酸3_(π丫咬_9_基胺基)_ 5-丁醯基胺基-苄基酯。 18·如申請專利範圍第13項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： 碳酸3_乙酿基胺基_5_(吖咬冬基胺基)苄基酯4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基酯；及 斤碳酸3-(。丫啶-9-基胺基)_5_丙醯基胺基苄基酯冬[雙(2-氣乙基)胺基]苯基醋。 19·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其巾Α為經取代或 未取代之9-苯胺吖啶殘基，且該化合物具有下列化學式：
    化學式III 其中R1為氫或CrC6烷基；及 107 200838531 各個R4及R5係獨立為氫、CrC6烷基、ORa、硝基、鹵 ^ ^ N(Rb)2 ^ NH(CH2)pN(Rb)2 ^ (CH2)qOH ^ (CH2)qX ^ CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、S03Rb 或 S02Rb ; 各個m及η係獨立為0-4 ; Ra為CrC1G烷基； Rb為氫或CrC1()烷基； P為1-5 ;及 q 為 1-3 。 20·如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中各個R4及R5 係獨立為氫、CrC6烷基、ORa、CONHRb或 CONH(CH2)pN(Rb)2，各個 m 及 η 係獨立為 1，0為 CrC4 烷基，且p為2。 21·如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R4及R5分別 佔據吖啶環之C4及C-5位置。 22·如申晴專利範圍第19項所述之化合物，其中R4為 CONH(CH2)2N(CH3)2，且 R5 為 ch3。 23·如申請專利範圍第19項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： (3-(吖啶冬基胺基)-5-{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺甲 醯基氧基曱基}-苯基)胺甲酸曱基酯； (3-(吖啶冬基胺基)-5-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺甲 醯基氧基曱基}-苯基)胺甲酸乙基酯； (3_(吖啶-9-基胺基)_5-{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺甲 醯基氧基曱基}-苯基)胺曱酸丙基酯； (3_(σ丫啶冬基胺基)_5_{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基胺曱 108 200838531 Si&基乳基甲基}-苯基)胺曱酸異丙基酯； (3-(σ丫咬冬基胺基)-5-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺曱 醯基氧基甲基苯基)胺曱酸丁基酯； • (3-(°丫咬-9_基胺基)-5-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺曱 酿基氧基甲基}-苯基)胺甲酸異丁基酯； (3-(ϋ丫唆-9-基胺基)-5-{4-[雙(2-氣乙基）胺基]苯基胺甲 酸基氧基曱基卜苯基)胺甲酸第三丁基酯； ⑩ [3_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基胺甲醯基氧基甲基}_5_(4_ 甲基吖啶-9_基胺基)苯基]胺甲酸乙基酯；及 {3-{4-[雙（2-氯乙基）胺基]苯基胺甲醯基氧基甲 基}-5-[4-(2-二甲基-胺基乙基胺曱醯基)-5-甲基-吖啶冬基 胺基]苯基}胺甲酸乙基酯。 24·如申請專利範圍第19項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： 碳酸3-(吖啶冬基胺基)_5_甲氧基羰基胺基苄基酯 4 [雙-(2-鼠乙基)胺基]苯基醋； _ 碳酸3-(吖啶冬基胺基>5_乙氧基羰基胺基苄基酯 [雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； 碳酸3-(π丫啶-9-基胺基)-5_丙氧基羰基胺基苄基酯 4_[雙_2_氯基_乙基]胺基]苯基酯； 碳酸3十丫啶冬基胺基)士異丙氧基羰基胺基苄基酯 ^ 心[雙(2_氯乙基)胺基]苯基酯； • 奴酸3-(π丫咬—9-基胺基)_5_丁氧基羰基胺基苄基酯 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； 碳酸3七丫咬_9_基胺基)士異丁氧基羰基胺基苄基酯 109 200838531 Η雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； 碳酸3-(吖啶-9-基胺基)-5-第三丁氧基羰基胺基苄基酯 Η雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； 碳酸4_[雙(2-氯基-乙基)胺基]苯基醋3_乙氧基羰基胺基 -5-(4-甲基-。丫啶_9-基胺基)¥基酯；及 碳酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯3-[4-(2-二曱基胺基-乙基胺曱醯基)-5-曱基丫啶冬基胺基]-5-乙氧基羰基胺基-节基酯。 25·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中a為經取代或 未取代吖啶殘基，且該化合物具有下列化學式：
    化學式IV 其中各個R4及R5係獨立為氫、CrC6烷基、〇Ra、硝基、 鹵基、N(Rb)2、NH(CH2)pN(Rb)2、（CH2)qOH、（CH2)qX、 CONHRb、CONH(CH2)pN(Rb)2、S03Rb 或 S02Rb ; 各個m及n係獨立為0-4 ; R為Cl_ClQ烧基； R為鼠或Ci-Ci〇烧基， P為1-5 ;及 q 為 1-3 〇 26·如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中各個R4及R5 係獨立為氫、CrC6烷基、〇Ra、CONHRb或 110 200838531 CONH(CH2)pN(Rb)2 ； 各個m及n為1 ; Rb為CrC4烷基；及p為2。 27·如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中r4及r5分別 佔據吖啶環之C-4及C-5位置。 28·如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中R4為 CONH(CH2)2N(CH3)2，且 R5 為 CH3。
    29·如申請專利範圍第25項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： 1_口丫啶_9_基·Η4_[雙02-氯乙基)胺基]苯基}脲； 1-{4_[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}_3_(4_甲基。丫唆_9_基)脲； ΗΗ雙(2·氯乙基)胺基]苯基}_3_(4_曱氧基。丫啶冬基) 腺； 9_(3_{4_[雙(2_氣乙基)胺基]苯基}脲)吖啶|羧酸曱基醯 胺； 9 (3-{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲）。丫唆·^魏酸(2_二 甲基胺基乙基)醯胺； 一 9 (3 {4 [雙(2-氣乙基)胺基]苯基}脲)甲基σ丫咬_冬缓 酸甲基醯胺； (3 (4[又(2_氣乙基)胺基]苯基}脲)_5_甲基口丫唆本幾酸 (2_—甲基胺基乙基)醯胺； "甲氧基-吖咬-4- 、，9·(3^4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲)_5 幾酸甲基酸胺；及 4_ 30·如申請專利範圍第25 項所述之化合物，其係為下列化合物 111 200838531 中的一個： 吖啶冬基·胺甲酸4_[雙(2-氯乙基·胺基]苯基酯； (4-甲基^丫啶冬基)-胺甲酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基 酯； (4-曱氧基吖啶_9_基)胺甲酸4_[雙(2_氯乙基胺基]苯基 酯； (4-甲基胺曱醯基-吖啶-9-基)胺曱酸4-[雙(2-氣乙基)胺 基]苯基酯； [4_(2_二曱基胺基乙基胺曱醯基)吖啶冬基;|胺甲酸4-[雙 (2-氯基-乙基)胺基-苯基酉旨； (4-甲基-5_曱基胺曱醯基-π丫啶冬基)胺曱酸4-[雙(2-氯 乙基)-胺基]苯基醋； [4-(2_二曱基胺基乙基胺甲醯基)_5•甲基吖啶_9_基]胺甲 酸4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基酯； (4_曱氧基_5_曱基胺曱醯基-吖啶-9-基)胺曱酸4-[雙(2-氯乙基)-胺基]苯基酯；及 [4-(2-二曱基胺基乙基胺曱醯基)-5-曱氧基吖啶冬基]胺 甲酸[雙(2_氣乙基)胺基]苯基酯。 31·如申請專利範圍第25項所述之化合物，其係為1-吖啶-9-基_3{4-[雙(2_氯乙基)胺基]苯基}脲(20,60-1034)· 32·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A為經取代或 未取代之喹啉殘基，且該化合物具有下列化學式： 112 200838531
    化學式v 其中各個R1及R2係獨立為氫、CrC6烷基、烷氧基或 芳基。 33·如申睛專利範圍第32項所述之化合物，其係為1-{4-[雙-(2-氯乙基)胺基]苯基-3-[6-曱氧基-2-(4_曱氧基苯基)喹啉—4_基] 脲(22，BO-1〇49)。 34·如申請專利範圍第32項所述之化合物，其係為ι_{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}各(2-曱基-喹啉-4-基)脲(21，BO-1038)。 35·如申请專利範圍第1項所述之化合物，其中a為經取代或 未取代之喹啉殘基，且該化合物具有下列化學式VI :
    化學式VI 其中各個R1及R2係獨立為氫、CrC6烷基、烷氧基或 方基。 36.如申請專利範圍第35項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： 1{4_[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_2_(2_甲基冬喹啉基)肼 113 200838531 碳醯胺(30, BO-1233);及 l{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-2-(6-曱氧基-2-曱基-4-喹啉基)肼碳醯胺(31，BO-1228). 37·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中a為經取代或 未取代之喹啉殘基，及化學式VII示之化合物：
    化學式VII 其中各個R1及R2係獨立為氫、CrC6烷基、烷氧基或 方基。 38·如申請專利範圍第37項所述之化合物，其係為下列化合物 中的一個： 4-[雙(I氯乙基)胺基]苯基4-[(6_甲基[1，3]二氧[4,5-g]喹 琳毛基)-氧基]苯基胺曱酸酯(33，BO-1263);及 ^{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}-，{4-[(6-甲基[1，3]二氧 [4,5f]喹啉各基)氧基]苯基}脲(32, ΒΟ-1262)。 39.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A為經取代或 未取代之胺基苯曱醯胺殘基，且該化合物具有下列化學式 VIII所示之化合物或其鹽類： X
    化學式VIII 114 200838531 其中 R 為（CHJnNi^R2、（CH2)nCH(OH)CH2OH、 (CH2)n-N-嗎琳、旅唆、4-娘σ定基旅咬、嗎琳殘基； R1、R2係獨立為Q-C6烷基；及 η 為 1 一5。 40.如申請專利範圍第39項所述之化合物，其中r為 (CHjnNR^R2，且該化合物為與酸形成之鹽類。
    41·如申請專利範圍第40項所述之化合物，其中前述酸係選自 由下列各物組成之群組：HC1、HBr、HI、H2SO4、HCOQH、 CH^COOH、棒樣酸、草酸及酒石酸。 42·如申請專利範圍第39項所述之化合物，其係為3-(3-{4-[雙 必氯乙基)胺基]苯基}-脲)善(2_二曱基胺基乙基)苯甲醯$ 鹽酸鹽(23，BO-1〇55)。 ^ 43·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A為經取代或 未取代之胺基紛醚類殘基，且該化合物具有下列化學式：
    化學式IX 其中R1、R2係獨立為CrC6烷基；及 η 為 1 一5 〇 44.2請專娜㈣a摘狀化合物，其麵下列化合物 甲的一個： 基)ΐϊ]ϊ(2·氯乙基)胺基]苯基}·3_[3私二甲基胺基乙氧 Η4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}_3_[3分二甲基胺基丙氧 115 200838531 基)苯基]脲； 1书-[雙(2_氯乙基)胺基]一苯基}W2，U呈基丙氧 f 苯基]脲； - 3-(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}脲)_#，，雙(2_羥基乙 基)苯甲醯胺；及 3-[(3-{4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯氧基羰基胺基}苯曱醯基) 叛基胺基]-丙酸。 φ 45·—種治療於哺乳類病患中的癌症之方法，其包含對哺乳類 病患施用一有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其 醫藥可接受之鹽類。 46· —種醫樂組合物’其包含一有療效量之如申請專利範圍第^ 項之化合物或其醫藥可接受之鹽類及至少一種醫藥可接受 之載劑。 47·—種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包含 將一芥子化合物與一選自經取代或未取代之9-苯胺吖啶 類、吖啶類、喹啉類、苯曱醯類或酚醚類之芳香族化合物 φ 濃縮，其中前述芥子化合物係選自由下列化合物組成之群 組：4-[W-雙(2-氣乙基)_胺基]苯基胺甲醯基氯(38)、4-[Λ^ν-雙(2_氯乙基)胺基]苯基異氰酸酯(39)、4-[雙(2-氯乙基)胺基] 苯基氯甲酸醋（4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl chloridocarbonate) (49)及 雙(2-氯乙基)胺基苯基-4- , 硝基苯基碳酸酯(50)。 116
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