TARIFNAME HIDROJEN PEROKSIT IÇEREN DIYALIZ SOLÜSYONU ÜRETILEREK SÜREKLI-HEMODIYALIZ MEMBRANININ HEMOKSIJENATÖR OLARAK KULLANILMASI (DIALO-OKSIJENIZASYON) Arka Plan Mevcut bulus, kullanima hazir diyaliz solüsyonunun (Dialisan CVVHD BGZD) içerisine kullanima hazir hidrojen peroksit içeren antiseptik solüsyon (Dermosept Oksijenli Su, Aktif maddenin adi: Hidrojen peroksit, cas no: 7722-84-1, Hidrojen diyaliz solüsyonu olusturulmasi ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, bu solüsyonun CVVHDF cihazinin diyaliz kisminda kullanildiginda CVVHD membraninin toksin temizleme fonksiyonlari ile böbrek destegi saglamasina ek olarak, ayni zamanda oksijenatör görevi görmesi (diaIo-oksijenizasyon yöntemi) yoluyla akciger destegi de saglamasi ile ilgilidir. Söz konusu diyaliz solüsyonu hacimce solüsyonundan olusmaktadir. Ayrica mevcut bulus, hidrojen peroksit içerikli antiseptik solüsyonun dikisli torba düzenegi ile standart diyaliz solüsyonuna eklenmis halde ticari formda bulundurulmasi ile ilgilidir. Teknik Alan Teknolojik ilerlemeler ve kolay kullanilabilen cihazlarin gelismesi ile birlikte son yillarda kritik hasta çocuklarda sürekli renal destek tedavileri (CRRT) giderek artan siklikta kulIanilmaktadir(Türkiye'de surekli renal destek sistemleri uygulanan kritik cocuk hastalara yonelik protokol). Sürekli renal destek tedavileri diyaliz (difüzyon temelli soIüt uzaklastirilmasi) ve/veya filtrasyon (konveksiyon temelli su ve soIüt uzaklastirilmasi) yöntemleri kullanilarak klinisyenin istedigi sürede soIüt ve/veya su klirensinin saglandigi vücut disi destek sistemleridir. Devamli venövenöz hemodiyaliz (Continuous venous venous hemodialysis = CVVHD): Küçük molekül agirliga sahip soIütIerin konsantrasyon gradyenti (difüzyon) temelli klirensinin saglandigi tedavi yöntemidir. Konsantrasyon gradyentini saglayan, membran etrafinda kan akimina ters yönlü hareket eden diyaliz solüsyonudur. CVVHD için kullanilan solüsyonlar solüt transferi saglarlar, metabolik bozukluklarin düzeltilmesinde yardimci olurlar ve renal destekte önemli rol oynarlar. Sürekli renaI destekte kullanilacak solüsyonlar (a) fizyolojik, (b) ucuz, (c) uygulamasi kolay, (d) depolanmasi kolay, (e) ulasilabilir olmalidirlar. Ticari üretilen solüsyonlarin kullanilmasi tercih edilmelidir. Ticari üretilen solüsyonlar plazmaya benzer konsantrasyonlarda sodyum, tampon, kalsiyum ve magnezyum içerirler. Tampon olarak bikarbonat kullanilan solüsyonlar tercih edilmelidir. Uzun süreli CRRT uygulamalarinda solüsyonlara fosfor eklenmeli veya ayri yoldan fosfor infüzyonu yapilmalidir. (CVVHD-kullanimi Çocuk Acil Tip ve Yogun Bakim Dernegi CRRT protokolünde ayrintili olarak anlatilmistir) Ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu (ECMO), hasta kaninin büyük kanüllerden yapay bir pompa araciligi ile organin disina alinarak, kanin oksijenden zenginlestirip karbondioksit atilimini saglayan bir gaz degisim cihazina (oksijenizatöre) tasindigi, ektrakorporeal (vücut disinda) yasam destek biçimidir. ECMO, mevcut standart tedavilere yanit vermeyen, potansiyonel olarak geri dönüsümlü solunum ve/veya kalp yetmezligi gibi hastaliklarda iyiIesmeye köprülemek için veya kalp/akciger nakil adayi olan hastalarda organ nakline köprü olarak kullanilmaktadir. Bazen de kalp/akciger disindaki hastaliklardan dolayi (konjenital diafram hernisi, trakeaya basi/tikaniklik yapan durumlar veya konjenital maIformasyonlar gibi) perioperatif dönemde (ameliyat öncesi ve sonrasinda) kullanilabilmektedir. ECMO desteginin son yillarda kullaniminin artmasiyla birlikte, ECMO desteginin endikasyonlari ve kontrendikasyonlari Ekstrakorporeal Yasam Destek Organizasyonu (Extracorporeal Life Support Organization, ELSO) tarafindan beIirIemistir. (ECMO kullanimi ile ilgili ayrintili bilgiere ELSO rehberinden ulasilabilir). ECMO, veno-venöz ve veno-arteryal olmak üzere iki sekilde uygulanmaktadir. Venovenöz ECMO'da (VV-ECMO) kan, venöz sistemden alinarak venöz sisteme verilmektedir. Venövenöz sistemler, periferik kanülasyon (femoral ven, internal juguler ven) uygulanan ve sadece solunum destegi veren sistemlerdir. VV-ECMO, emboli ve arteryel yaralanma riski göreceli olarak az ve düsük basinçlarda çalisan sistemler oldugundan daha uzun süre kullanilabilir. Venoarteriyel ECMO (VA-ECMO) ise venöz sistemden alinan kanin arteriyel sisteme verilmesi olup hem periferik (femoral ven, femoral arter) hem de santral (sternotomi ile aorta) kanülasyon ile uygulanabilir. Venoarteriyel sistemlerde hem kardiyak hem de solunumsal destek saglanir. ECMO'nun ne zaman hangi hastalara kullanilabilecegi ve hangi hastalarda kullanilmasinin önerilmedigi durumlar ELSO rehberlerinde mevcuttur. ECMO geçici olarak kalp ve akcigerin görevlerini desteklese de altta yatan hastaligi tedavi etmez. Kardiyak yetmezlik açisindan; ECMO'nun en sik kullanim endikasyonlari post-kardiyotomi (kardiyak cerrahi sonrasinda hastanin kardiyopulmoner baypastan ayrilamadigi durumlar), kalp nakli sonrasi (genellikle graft yetmezliginde) ve diger ciddi ileri kalp yetmezligi (örn. Dekompanse kardiyomiyopati, miyokardit, kardiyojenik sokun eslik ettigi akut koroner sendrom, ilaç doz asimina veya sepsise bagli derin kardiyak depresyon, refrakter aritmiler, pulmoner emboli, akut anafilaksi veya izole kardiyak travma) durumlaridir. Respiratuar yetmezlik açisindan; en yaygin endikasyon ARDS (yetiskin respiratuar distres sendromu), pnömoni, aspirasyon, travma ya da akciger nakli sonrasi primer greft yetmezligi seklinde siralanabilir. ECMO'ya yenidogan ve pediatrik(çocukluk) dönemde de solunum destegi için basvurulur. Prematüre yenidoganlarda gelisimini tamamlamamis akcigerler ve yetersiz sürfaktan, tedavinin dayanak noktasidir ve idiyopatik persistan pulmoner hipertansiyon, mekonyum aspirasyon sendromu, konjenital diyafram hernisi, pnömoni, infant respiratuar distress sendromu (PARDS), hava kaçagi sendromu gibi durumlarda basvurulabilir. ECMO'da hastanin kani vücudun disinda ve kan damarlarindan farkli bir yapinin içinde dolastigindan, vücut bu durumu sanki bir yara almis gibi algilamakta ve sepsisten (kan yolu enfeksiyonu) ölmemek için bu yarayi kapatmaya çabalamaktadir. Bu nedenle kandaki savunma elemanlarini, pihtilasma faktörlerini ve inflamatuar aracilarini üretmeyi artirmaktadir. Böylelikle çok genis bir yüzey alanina karsi inflamatuar yanit olusturmakta, kandaki trombositler azalmakta, inflamasyon düzeyi artmakta, pihtilasma faktörleri tüketim koagülopatisi nedeniyle azalmaktadir. Buna bagli olarak gelisen en sik ve en ciddi ECMO komplikasyonu (yan etkisi) kanamadir. Kanama hayati tehdit eden boyutta olabilir, en sik olarak intrakranial (beyin içine) kanama gerçeklesmektedir. Kalp nakil adayi olan ve ECMO'da uzun süre bekleyen hastalarda, hasta yasasa bile kanama nedeniyle nakil sansini kaybetmektedir. Kritik hastalara bakim veren yogun bakim ünitelerinde, extrakorporeal destek sistemlerinden ECMO cihazi yapay bir kalp pompasi ve gaz degisimini saglayarak yapay akciger yerine geçen bir mebrandan olustugundan kalp-akciger destegini saglarken, CVVHD cihazi ise diyaliz ve replasman yöntemleriyle yapay böbrek yerine geçmektedir. ECMO daha ileri düzey bir destek sistemi oldugundan özel egitilmis personel gerektirmektedir ve 3.basamak yogun bakim ünitelerinin hepsinde uygulanamamaktadir. Uygulayici ve takibini yapacak olan saglik personelinin bu konuda egitim almis ve tecrübeli olmasi gerekmektedir. VA-ECMO, ameliyathanede kalp damar cerrahlari tarafindan sternotomi (gögüs ön duvarindaki kemigin ortadan kesilmesi) yapildiktan sonra atriumlara ve aortaya kanül koyulmasi, sonrasinda ise ECMO cihazi bu konuda egitim almis deneyimli bir perfüzyonist tarafindan prime islemi (devrenin içinin heparinli serum fizyolojik ile yikanip sonrasinda kan ürünleri ile doldurulmasi islemi) yapildiktan sonra hastanin kaninin pompa, membran ve tüp sistemi içinde dolastirilmasidir. Bütün bu islemlerin yapilmasi ve hastanin nihai sonuca ulasana kadar geçen sürede takip edilmesi egitimli ve tecrübeli saglik personeli gerektirir. CVVHD islemi için hastaya çift lumenli diyaliz kateteri internal juguler ven, subklavyen ven, femoral ven ve çok nadiren hepatik venlerden takildiktan sonra, CVVHD cihazina da yine prime islemi uygulanmakta (devrenin heparinli serum fizyolojik ile yikanmasi, çok küçük hastalarda devrenin kan ile doldurulmasi) ve hastanin kani tüp ve membrandan olusan sistem içerisinde dolastirilmaktadir. Ancak CVVHD-islemi için hastanin ameliyathaneye tasinmasina gerek yoktur, kateter takilmasi ve devrenin kan dolasimi için hazirlanmasi islemleri zaten hemodinmaik olarak unstabil (kararsiz, her an bozulabilecek yasamsal degerleri olan) olan hasta yogun bakim içerisinde iken, yogunbakim uzmani/anestezi uzmani tarafindan uygulanabilmektedir. VV- ECMO için de yine diyaliz kateterlerinden daha büyük olan periferik ECMO kanüllerinin yerlestirilebilecegi uygun damar bulmak daha zordur ve yine cerrahi olarak cut-down (dokuda kesi açilip, damarin ortaya çikarilmasi) açilmasi yöntemi ile takilabilmektedir. CVVHD daha fazla merkezde, daha fazla saglik personeli tarafindan uygulanabilmekte, ECMO'ya nispeten daha kolay kanulasyon saglanabilmektedir. ECMO membraninin yüzey alani O,4-4,5 mzolup, CVVHD'de membraninin yüzey alani ise O,2-2,3 m2dir. Kanül ve tüp sistemi de dahil edildiginde ECMO devresinin yüzey alani CVVHD membraninin yüzey alanina göre çok daha fazladir. Bu nedenle vücut ECMO membranina daha fazla sistemik iflamatuar yanit olusturmakta, tüketim koagülopatisi ve inflamasyon daha fazla olmakta, kanama gibi hayati tehdit eden komplikasyonlar ECMO ile izlenen hasalarda daha sik görülmektedir. CVVHD için kullanilan çift lumenli diyaliz kateterleri enfekte oldugunda, kateter çikarilip baska bir kateter koyulabilmektedir ancak ECMO kanülleri için ayni durum söz konusu olamamaktadir. VA-ECMO'da izlenen hastalarda, sternotomi yapilmasi ve kanüllerin çikarilip yenilerinin takilmasi degil yogun antibiyotik tedavisi ve destek tedaviler ile enfeksiyon kontrol altina alinmaya çalisilmaktadir. Periferik ECMO kanülleri için de benzer durum söz konusudur. Komplikasyonlarin yönetimi, ECMO da çok daha zordur. Maliyet olarak karsilastirildiginda Türkiye sartlarinda ECMO cihazi CVVHD cihazinin 6 kati, ECMO seti CVVHD setinin 4-5 kati kadardir. Ayrica ECMO'da izlenen bir hastada daha fazla kan ürünü kullanilmasi gerekmekte ve bu durum da ECMO maliyetini artirmaktadir. ECMO daha pahali bir destek sistemi olmasinin yaninda ulasilabilirligi de CVVHD'e göre çok daha zordur. Hidrojen peroksit HzOzformülüne sahip olan ve su ile her oranda karisabilen bir kimyasaldir. Hidrojen peroksit su ile %0-100 konsantrasyonlarinda karisarak bir çözelti olusturmaktadir. Çözelti içerisindeki HzOz- HzO konsantrasyonuna göre bu çözeltilerin; yogunlugu, farkli sicakliklardaki viskozite degerleri, yüzey gerilimi, donma ve kaynama noktalari gibi, fiziksel ve kimyasal özellikleri degismektedir. Renksiz bir sividir. Oksidatif özelliginden dolayi antimikrobiyal etki gösterir ve bu özelliklerinden dolayi sterilizasyonda, dezenfeksiyonda ve antisepsiste biyosid olarak kullanilmaktadir. Özel sartlar gerektirmeden oda sicakliginda saklanabilen, kalinti birakmadan yok olabilen, toksik olmayan, kolay bulunabilen ve genis kullanim alani olan bir sividir. Hidrojen peroksit kararsizdir ve baz veya bir katalizör varliginda yavas yavas su ve oksijen vermek üzere ayrisir. Stabilize edilmis hidrojen peroksitte aktif oksijen çok yavas bir sekilde açiga çikar. Fakat aktif oksijenin açiga çikisi metal, organik ya da alkalilerle karistiginda çok süratli olmaktadir. Kararsizligi nedeniyle, hidrojen peroksit tipik olarak zayif asitli bir çözeltide bir stabilizatör ile birlikte depolanir. Hidrojen peroksit, insan vücudu da dahil olmak üzere biyolojik sistemlerde bulunur. Hidrojen peroksit kullanan veya bozan enzimler peroksidazlar olarak siniflandirilir. Hidrojen peroksitin %3-90'a kadar degisen konsantrasyonlarinda ticari ürünleri bulunmaktadir. %10 ve üzerindeki derisimlerdeki HzOz'nin oksidatif özelligi ve ona bagli olarak da antimikrobiyal özelligi çok yüksektir. Bu nedenle %10 ve üzeri derisimlerdeki H202 'yüksek düzey dezenfeksiyon' için tercih edilen bir kimyasaldir ancak bu oranlarda HzOz çok aktif oldugundan çok fazla miktarda Oz gazi açiga çikarip hatta ürün siselerini patlatabilmektedir. Hidrojen peroksit su ve oksijene parçalanmasindan dolayi çevre dostudur. Saf solüsyonlari stabil olmasina karsin bozulmasini önlemek için stabil edici ajanlar eklenebilir. Hidrojen peroksit virüs, bakteri, maya, bakteri sporlarina karsi genis yelpazede bir etkinlik gösterir. Ancak hidrojen peroksitin genel olarak önemli aktivitesi gram negatif bakterilerden daha çok gram-pozitiflere karsidir. Hidrojen peroksit serbest hidroksil radikallerini ürettigi için güçlü okside edici bir ajandir. Serbest hidroksil radikallerinin DNA, lipit, protein gibi hücre bilesenlerine saldirdiklari ve özellikle sülfidril gruplari ve çift baglari hedef aldiklari ileri sürülmektedir. Kritik ve yari kritik hasta bakim ünitelerinin dezenfeksiyonunda hidrojen peroksit yüksek düzey dezenfektan olarak kabul edilir ve materyallerin temizlenmesinden sonra, oda sicakliginda, en az 20 dakika temas süresinde dezenfeksiyonu gerçeklesir. Amerika Birlesik Devletleri (ABD) "Food and Drug Administration (FDA)" tarafindan belirlenen yüzdelerde endoskoplar dahil dezenfeksiyonda yaygin olarak kullanilmaktadir. Son yillarda düsük sicaklikla sterilizasyonda, hidrojen peroksit gaz-plazma (maddenin 4. hali) sistemi gelistirilmistir. Hidrojen peroksit gaz-plazma sistemi de FDA tarafindan sicaga dayaniksiz materyaller için sterilizasyon yöntemi olarak kabul edilmistir. Mevcut dekontaminasyon yöntemlerinden en güveniliri olarak düsünülmektedir. Bu yöntemin vejetatif bakteri ve funguslarin büyük bir bölümüne, Bacillus spp. ve Clostridium botulinum sporlarina karsi etkili oldugu görülmüstür. Hidrojen peroksit, perasetik asit kombinasyonlari ile birlikte hemodiyaliz dezenfeksiyonunda kullanilmaktadir. Diyalizerlerin dezenfeksiyonunda bu artmistir. Mevcut bulus hidrojen peroksit içerikli kullanima hazir diyaliz solüsyonu olup, özelligi, kullanima hazir hidrojen peroksitl-i-solüsyonu ve kullanima hazir diyaliz solüsyonu içermesidir. Ürettigimiz HzOz içerikli diyaliz sivisi kullanilarak yapilan CVVHDF düzeneginde HzOz'nin kararsiz yapisindan dolayi oksijen ve suya ayrismasi özelligini kullanarak, diyaliz solüsyonuna eklenen HzOz lnin solüsyonun içinde su ve oksijene ayrismasi özelligi kullanilmistir. Diyaliz solüsyonu içinde ortaya çikan oksijen, membranin porlarindan geçerek, kanda oksijenizasyonu artirmistir. Böylelikle toksin temizleme yoluyla yapay böbrek destegi saglayan CVVHD-cihazi membrani ayni zamanda oksijenizasyonu da saglayarak ECMO membrani gibi oksijenatör olarak akciger destegi de saglamistir. Yeni bir uygulama teknigi olan bu yönteme DiaIo-oksijenizasyon adini verdik. CVVHD, ECMO ile kiyaslandiginda daha yaygin olarak, daha fazla saglik personeli tarafindan, daha kolay uygulanabilen, daha ucuz ve daha az komplikasyonlu bir yöntem oldugundan, HzOz içeren diyaliz sivisi kullanilarak uygulandiginda oksijenatör görevi de görerek VV-ECMO yerine geçebilecektir. Böylelikle VV- ECMO'nun uygulanamadigi merkezlerde ve durumlarda VV-ECMO yerine yeni bir alternatif yöntem uygulanmasi saglanmis olmasi beklenmektedir. Sonuç olarak, yukarida açiklanan teknigin bilinen durumundaki uygulamalar dikkate alindiginda, ARDS gibi yalnizca akcigeri etkileyen hastaliklarda akcigeri dinlendirmek amaciyla VV-ECMO uygulanmasi akciger koruyucu mekanik ventilatör stratejileri açisindan faydalidir. Ancak VV-ECMO tüm yogun bakim ünitelerinde uygulanamamaktadir ve uygulamada ciddi zorluklar ve kisitliliklar bulunmaktadir. Ayrica VV-ECMO'nun da yukarida anlatildigi üzere ciddi komplikasyonlari mevcuttur. Hidrojen peroksit içerikli diyaliz solüsyonu ile uygulanan CVVHD yöntemi (Dialo-oksijenizasyon) uygulama kolayligi, ulasilabilirligi ve yukarida açiklanan diger birçok avantaji ile VV-ECMO yerine kullanilabildiginde çok sayida hastaya çok daha fazla merkezde destek tedavi uygulanmasini saglayacagi öngörülmektedir. Ayrica kritik hastalarda siklikla eslik eden böbrek yetmezligi ve sivi yükü durumlarinda tek bir cihaz kuIIaniIarak, es zamanli akciger ve böbrek destekleri birlikte sagIanabiIecektir. Böylece kullanim kolayligi yani sira komplikasyon ve maliyet düsüsü beklenmektedir. Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulus, asagidakileri içeren veya bunlardan olusan bir bilesim sunar: a) Kullanima hazir diyaliz solüsyonu (Dialisan CVVHD BGZD), b) Kullanima hazir hidrojen peroksit içeren solüsyon (Dermosept Oksijenli Su, Aktif maddenin adi: Hidrojen peroksit, cas no: 7722-84-1, Hidrojen peroksit Kullanima hazir diyaliz solüsyonu dikisli torba sistemi ile ayrilan iki torbadan olusan, toplamda 5000 ml hacimde solüsyon içeren her iki torbada da seffaf sivi içerigi olan steril bir solüsyondur. Diyaliz solüsyonunun içerigi asagidaki gibidir: Karisimdan önceki bilesim Küçük Bölme A: Kalsiyum klorür dihidrat 5.15 g/l Magnezyum klorür hekzahidrat 2.03 g/l Glukoz anhidr 22.0 g/l Laktik asit 5.40 g/l Injeksiyonluk Su k.m. 1000 ml Büyük bölme B: Sodyum klorür 6.46 g/l Potasyum klorür 0.157 g/I Sodyum bikarbonat 3.09 g/l Injeksiyonluk Su k.m.1000 ml Karisimdan sonraki bilesim: Sodyum (Na+) 140 mmol/I Potasyum (K+) 2 mmoI/I Kalsiyum (Ca2+) 1.75 mmol/I Magnezyum (Mg2+) 0.5 mmol/I Klorür (Cl-) 111.5 mmol/I Bikarbonat (HC03 -) 32 mmoI/I Laktat (C3 H5 03 -) 3 mmoI/I Glukoz (C6 H1206 ) 6.1 mmol/I Hesaplanan Osmolarite: 297 mOsm/I Piyasadaki diyaliz solüsyonlari ile CVVHD cihazi kullanilarak hemodiyafiltrasyon yapildiginda vücuttan toksik yükler atilabilmektedir. Böylece yogun bakimlarda yatan kritik hastalarda siklikla eslik eden sivi yükü ve böbrek yetmezligi durumlarinda renal destek sistemi olarak siklikla kullanilmaktadir. Hastanelerde en sik kullanilan antiseptik solüsyonlar H202 içerikli solüsyonlardir. Bu solüsyonlar uygun konsantrasyonlarda depolandiginda sisede H20 ve 02 'ye dönüserek patlama sorunu yasanmamaktadir. Kullanimi kolay, ucuz, toksik olmayan, depolanmasi kolay, heryerde bulunabilen solüsyonlardir. Mevcut antiseptik solüsyonun içeriginde hidrojen peroksit %3,875, stabilizatör Mevcut bulus, hidrojen peroksit içerikli kullanima hazir diyaliz solüsyonu olup, özelligi, kullanima hazir hidrojen peroksitli solüsyonu ve diyaliz solüsyonu içermesidir ve karisimda hidrojen peroksit %O,116±0,0385 araliginda bulunmaktadir. Yeni diyaliz solüsyonunda: H202 içerikli solüsyonun karistirilmasi ile elde edilmistir. Karisimin nihai sonucunda hacimce %O,116 oraninda H202 içeren yeni diyaliz solüsyonu elde edilmistir. Yöntemin Detayli Açiklamasi CVVHD için PRISMAFLEX systemm, (Baxter Healthcare Corporation, IL, USA) ve NaCI solüsyonu içine 5000 ünite heparin eklenerek CVVHD sisteminde prime islemi (bos olan M60 setin içinin heparinli serum fizyolojik ile doldurulmasi islemi) uygulandi. Kan bankasindan elde edilen eritrosit süspansiyonu hasta prototipi olarak kullanildi. Torbadaki kan hacmini hasta kan hacmi olarak kabul edip, kan hacmine göre tahmini hasta kilosu hesaplandi. Kullanima hazir hidrojen peroksit solüsyonu (Dermosept 0ksijenli Su, Aktif maddenin adizHidrojen baglandi. Replasman miktari '0' ve diyaliz hizi 400 ml/mZ/dk/1,73m2 olacak sekilde ayarlanarak sistem çalistirildi. CVVHD protokolüne uygun sekilde kiloya göre kan akim hizi 40 mI/dk olarak belirlendi. Ekstrakorporeal devrede trombüs olusumu ile filtrenin tikanmasini önlemek amaciyla 5 ünite/kg/saat olacak sekilde sistemik heparin infüzyonu uygulandi. Hidrojen peroksit içerikli antiseptik solüsyonun membran ve hasta kani ile temasi sonrasinda çok fazla hava kabarcigi olustugu, bu hava kabarcigi CVVHD mekanizmasinin hava tutucu bölmesinin kapasitesini astigi ve yaklasik 30 dakika içerisinde sistemin otomatik olarak durdugu ve filtrenin tikandigi gözlendi. Membran çikisindan alinan post- membran kan gazinda hemoglobine bagli oksijen oranini gösteren SOz'nin baslangiçta %82'den 15. Ve 30. Dakikada %98'e çiktigi, çözünmüs oksijeni gösteren pOz'nin ise 72 mmHg'den 400 mmHg üzerine çiktigi gözlendi (Tablo 1). Ikinci deneyde 500 ml diyaliz solüsyonu ve 500 ml HzOz içerikli antiseptik solüsyon hacimce %50-%50 oraninda karistirilarak yeni bir solüsyon elde edildi. Bu yeni solüsyondaki nihai HzOz konsantrasyonu %1,94 idi. Eritrosit süspansiyonundan 0. Dakikada, postmembran porttan ise islem basladiktan 15 dakika sonra (Ti), 30 dakika sonra (Tz), 60 dakika sonra (Ts) ve devre tikanmadan devam etti ise 24. saatte kan gazi analizi planlandi. Yine bu deneyde de çok fazla hava kabarcigi olusmasina bagli olarak sistem dönmedi ve filtre tikandi. 15. ve . Dakikalarda bakilan post membran kan gazinda 502 degerleri %98, p02 degerleri ise ölçülemeyecek kadar yüksek düzeyde idi (Tablo 1). Daha sonraki deneylerde HzOz içerikli antiseptik solüsyon hacimce azaltilarak kabarcik olusumunun gözlenmedigi, sistemin etkin bir sekilde döndügü ve kandaki oksijenizasyonu da yeterli düzeyde artirdigi derisim arastirildi. Antiseptik oldugu derisimlerde sistem çalismaya devam etti ancak kabarcik olusumu gözlendi. Antiseptik solüsyonun hacimce %1 (HzOz hacimce %0,0387) oldugu deneyde ise yine sistemin etkin sekilde döndügü, kabarcik olusumunun olmadigi gözlendi ancak kandaki oksijenizasyonu 24 saatin sonunda da artirmadigi göüendL Kullanima hazir antiseptik solüsyonun hacimce %2 (HzOz hacimce %0,0775) oldugu deneyde ise yine sistemin etkin sekilde döndügü, kabarcik olusumunun gözlenmedigi, 1. saatin sonunda postmembran kan gazinda 502 ve pOz nin 90 üzerine çiktigi gözlendi. Kullanima hazir antiseptik solüsyon hacimce %3 oraninda kullanima hazir diyaliz solüsyonu ile karistirildiginda elde edilen yeni solüsyon (HzOz hacimce %0,116) ile yapilan deneyde de sistemin etkin sekilde döndügü, hava kabarcigi olusmadigi, sistem çalistiktan sonraki 15. Dakikadan itibaren postmembran kan gazinda bakilan 502 ve pOz'nin arttigi gözlendi. T0,T1,T2veT3 zamanlarinda diyaliz solüsyonundan ve post-membran porttan kan örnekleri alindi. Diyaliz solüsyonundan alinan örneklerde ölçülen HzOz miktarinin zamanla azaldigi tespit edildi. Post-membran porttan alinan kan örneklerinde ise titrasyon yöntemi ile H202 düzeyleri çalisildi ve post-membran kanda hiç H202 tespit edilmedi. Bu bulgularla diyaliz solüsyonuna eklenen HzOz'in zamanla H20 ve 02 olarak ayristigi, olusan Oz'nin membranin porlarindan geçerek hasta kaninda 502 ve pOz degerlerini artirdigi tespit edildi. Hacimce %0,0775 lik ve %0,116 lik konsantrasyonlarda HzOz içeren yeni diyaliz solüsyonu ile CVVHD-yapilan M60 membran %O,9 NaCl solüsyonu ile yikandi. Yikama isleminin ardindan membran açilarak 'hollow fiber' tübüller incelenmek üzere ayristirildi. Sivi azot ile dondurulan hollow fiber tübüller havanda dövülerek küçük parçaciklara ayrilarak electron mikroskobunda incelendi. X-ray photoelectron spectroscopide (XPS) membranin biyokimyasal analizi yapildi. H202 içeren solüsyona ise yaklasik 14 saat maruz kalan membran ile daha önce hiç islem uygulanmamis olan 'pristine membran' karsilastirildi. Elektron mikroskopik incelemede hiç islem görmeyen tübüllerle hidrojen peroksit içerikli solüsyona maruz kalan tübüller arasinda yapisal olarak fark gözlenmedi. XPS analizinde ise membranin yapisinda kimyasal olarak bozulma gözlenmedi. XPS analiz raporu: Hidrojen peroksit islemi polimerin ana omurgasi olan ana zincirde (C-C ve C-H) bir degisiklige neden olmazken yan gruplar olan N=C ve 503 ün oksidasyon durumlarini N=C=O ve 504 seklinde degistirmistir (Tablo 2). Membranin iç yüzeyi peroksit isleminden sonra oksijence zengin hale gelmistir. Bu durum elektron mikroskobu sirasinda da fark edilmistir. Zira hidrojen peroksit islemine tabi tutulmus membran yüzeyi yüklü hale geldigi için elektron iletkenligi daha yüksek oldugundan görüntü alma islemi daha kolay olmustur.Sonuç olarak membranin kimyasal yapisinda bozulma olmadigi gösterilmistir. Mevcut sonuçlarla hacimce %O,116±0,0385 oraninda HzOz içeren diyaliz solüsyonu ile CVVHD uygulanmasinin etkin, güvenilir oldugu ve sistemin çalisabildigi gözlendi. Ancak en uygun oranin hacimce %O,116 oldugu tespit Mevcut bulus ayrica, yeni diyaliz solüsyonunun CVVHD cihazinin diyaliz kisminda kullanildiginda CVVHD membraninin toksin temizleme fonksiyonlari ile böbrek destegi saglamasina ek olarak, ayni zamanda oksijenatör görevi görmesi (dialo-oksijeniasyon yöntemi) yoluyla akciger destegi de saglamasi ile ilgilidir. Normal kosullarda membranin iki tarafinda hasta kani ve diyaliz solüsyonu zit yönlerde hareket etmektedir. Membranin porlarindan konsantrasyon farkina dayali bir yöntem olan osmosis yöntemi ile hasta kanindan diyalizata solüt geçisi olmaktadir. Hasta kaninda yüksek miktarlarda olan küçük molekül agirlikli solütler konsantrasyon farki ile porlardan geçerek diyalizat kismina, oradan da atik torbasina atilmaktadir. Zit yönlü akim sayesinde konsantrasyon farki tübül boyunca devam etmektedir. Yeni diyaliz solüsyonu içindeki HzOz zamanla H20 ve 02 ye ayrismaktadir. Membrandaki tübüllerde hareket eden hasta kaninda düsük miktarda olan 02 ve yeni diyaliz solüsyonunun içinde HzOz'in ayrismasiyla ortaya çikan 02 arasindaki konsantrasyon farki nedeniyle diyaliz solüsyonunda yüksek miktarda olan 02, porlardan geçerek hasta kaninda çözünmüs olarak bulunan (pOz) ve hemoglobine bagli olarak tasinan 02 (502) miktarini artirmaktadir (Dialo- oksijenizasyon yöntemi). Istem 5'e göre hidrojen peroksit içerikli yeni diyaliz solüsyonunun CVVHD cihazinda kullanilmasi yöntemi olup, hidrojen peroksit içerikli yeni diyaliz solüsyonunun membranin diyalizat tarafinda kalmasi ve hasta kani ile temas etmemesidir. HzOz içerikli solüsyonun replasman sivisi olarak kullanilmasi durumunda hasta kani ile karismasi gerektiginden HzOz ye bagli gelismesi muhtemel olabilecek toksik etkilerden hastanin korunmasi da amaçlanmistir. Diyaliz solüsyonu olarak kullanildiginda hasta kani ile temas etmeden ayrisan Oz'nin geçisi olmaktadir. Yöntemin güvenilirligini tespit etmek amaciyla hacimce %O,116 oranda HzOz içeren solüsyon ile yapilan deneyde, hasta kanindan örnekler alinarak titrasyon yöntemi ile HzOz düzeyleri çalisilmistir. Bu testlerde postmembran kanda, yani H202 içerikli diyaliz solüsyonu ile islem gördükten sonraki kisimdan alinan örneklerde HzOz saptanmamistir. Diyaliz solüsyonundan alinan örneklerde ise H202 düzeyi zamanla azalmistir (Tablo 3). Bu durum, solüsyon içindeki HzOz'in zamanla HzO ve Oz'ye ayrisarak miktarinin azaldigi, kana sadece 02 nin geçtigi, HzOz'nin geçmedigi tespit edilmistir. Istem 7'ye göre hidrojen peroksit içerikli kullanima hazir antiseptik solüsyonunun dikisli torba içerisinde bulunmasidir. Mevcut bulus, hidrojen peroksit içerikli solüsyonun dikisli torba düzenegi ile standart diyaliz solüsyonuna eklenmis halde ticari formda bulundurulmasi ile ilgilidir. Herhangi bir nedenle CVVHD uygulanan hastalarda, ARDS gelismesi gibi durumlarda, diyaliz solüsyonunun dikisli torba sistemi ile stabil olarak bekletilirken, kullanimin hemen öncesinde torba patlatilip, HzOz içerikli solüsyonun diyaliz solüsyonuna karismasi ve oksijen verici bir sisteme dönüstürülebilmesi ile ilgilidir. Ihtiyaç halinde torba patlatilip kullanilabilmesi, torba içinde kaldiginda steril olarak saklanabilmesi kullanim kolayligi saglayabilecektir. Torbaya sonradan HzOz eklenmesi durumunda CVVHD-cihazinin hassas terazisinde degisiklige sebep olarak sistemin çalismasini olumsuz etkileyebilecegi öngörülmektedir. Dikisli torba sistemi ile solüsyonda hazir olarak bekletilip, ihtiyaç halinde patlatilip kullanilmasi durumunda sistemdeki tartilarda sorun yasanmasi da engellenmis olacaktir. Sonuç olarak standart CVVHD solüsyonuna güvenligini ve etkinligini tespit ettigimiz oranda H202 solusyonu eklenmesi ile yapilacak uygulamada CVVHD seti üzerinde bulunan diaIiz membrani aynen ECMO seti üzerinde bulunan solunum membrani özelligi kazanmakta ve yeterli düzeyde oksijenizasyona imkan kullanildiginda membranda fiziksel ve kimyasal bir bozulma olmadigi, H202 kimyasalinin membranin diyaliz tarafinda kaldigi, kana geçmedigi dolayisiyla toksite riski tasimadigi, ayni zamanda kanda hava kabarcigina neden olmadigi gösterilerek uygulamanin güvenligi ortaya konmustur. TR TR TR