SU460624A3

SU460624A3 - Способ получени пиридилпиперазинов или их солей

Info

Publication number: SU460624A3
Application number: SU1785482A
Authority: SU
Inventors: Ренье Жильбер; Каневари Роже; Дюольт Жак
Original assignee: Сьянс Уньон Э Ко Сосьете Франсез Де Решерш Медикаль (Фирма)
Priority date: 1971-05-14
Filing date: 1972-05-12
Publication date: 1975-02-15
Also published as: DK137757B; DK137757C; IE36441L; NL146500B; GB1345449A; JPS5111635B1; NL7206392A; FR2137689A1; HU163334B; AT316561B; FR2137689B1; US3821225A; CA957374A; DE2222934B2; NO134986B; AU458800B2; ZA722735B; DE2222934A1; IE36441B1; SE381468B

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛПИПЕРАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 Изобретение относитс к способу нолучени не описанных ранее производных пиридилпиперазинов , могущих найти применение в фармацевтической химии. В литературе широко известен метод аци-5 2 лировани с помощью смешаниых ангидридов . Использование этого способа применительно к производным пиридилпиперазииов дало возможность получить новые соединени общей формулы I

где Ri и Ra имеют указанное выше значение , подвергают конденсации со смешанным ангидридом обш,ей формулы III

n-CHjCONH-Het-COOCOOCaHs

Л-(1НзСОНН-Не1-ЙОНК1-СН2ЙН2-Ж

где Ri, Rz, Het имеют указанные выше значени , подвергают селективному гидролизу.

Аминоэтильное производное пиперазилпиридина обш.ей формулы II, вз тое в избыточном количестве, конденсируют смешанным ангидридом , полученным из п-ацетиламииированной гетероциклической карбоновой кислоты . Полученный при этом амид общей формулы IV либо кристаллизуетс в растворителе, что позвол ет выделить его фильтрацией, либо его выдел ют экстракцией из реакционной массы минеральной кислотой.

Селективный гидролиз осуществл ют спиртовым раствором гидрата окиси натри или кали нагреванием при температуре, не превышающей +40°С в течение короткого промежутка времени.

Соединени общей формулы I представл ют собой слабые основани , которые могут образовывать соли с сильными минеральными или органическими кислотами. В качестве кислот следует упом нуть такие минеральные кислоты , как сол ную, бромистоводородную, серную и фосфорную кислоты, а также органические кислоты: уксусную, пропионовую, малеииовую , фумаровую, винную, лимонную, щавелевую , бензойную кислоты, метансульфокислоту и изетионовую кислоту.

Пример 1. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил ) -4- (2-пиридил) -пиперазин

)/-

doNHdHodHo-N

к раствору 14,4 г (0,08 моль) 6-ацетамидоникотиновой кислоты в 300 мл безводного диметилформамида добавл ют 16,1 г (0,16 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до -10°С, прибавл ют по капл м в течение 15 мин раствор 17,3 г (0,16 моль) этилхлорформиата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 2 ч при -10°С, а затем в нее добавл ют в течение 20 мин при температуре, котора не должна превыщать -5°С, 34,6 г (0,16 моль) 1-(аминоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина. Реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 18 ч при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы образовавшегос хлоргндрата триэтиламина, а фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Маслоподобный остаток раствор ют в 75 мл безводного этилового спирта и профильтрованный раствор оставл где Het имеет указанное выше значение и образуюш;еес при этом аиетамидное производное общей формулы IV

2 ют дл кристаллизации в холодильнике. Таким образом получают 22,8 г 1-(6-ацетамидоникотиноиламидоэтил )-4-(2-пиридил) - пиперазин в виде кристаллов бежевого цвета с т. пл. 190-192°С. После этого 22,5 г

10 (0,061 моль) этих кристаллов раствор ют в 1300 мл этилового спирта и прибавл ют раствор 6,9 г гидрата окиси кали в 9 мл воды и нагревают в течение 15 мин при 40С. По истечении этого промежутка времени растворитель упаривают до объема 50 мл и оставл ют кристаллизоватьс на ночь в холодильнике. При этом образуетс 15,5 г кристаллов, которые после перекристаллизации из 300 мл изопропилового спирта дают 12 г (60%) чистого

0 1-(6-аминоникотиноиламидоэтил) - 4-(2- пиридил )-пиперазина с т. пл. 169-17ГС. Пайдено, %: С 61,98; И 6,84; N 25,36. Вычислено, %: С 62,56; Н 6,79; N 25,75.

5 Пример 2. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил )-4-(6-метил-2-ниридил)-пиперазин, т. пл. 179-181°С (безводный изопропиловый спирт), выход 69,5%.

Найдено, %: С 62,73; Н 7,12; N 23,84. 0 Вычислено, :%: С 63,51; Н 7,11; N 24,69.

Получают из 1-(6 - ацетамидоникотиноиламидоэтил )-4-(6-метил-2-пиридил) - пиперазина (т. пл. 208-21 ГС), который получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(амино5 этил) -4- (6-метил-2-пиридил) -пиперазина.

Пример 3. 1-(6-Аминоникотииоиламидоэтил ) -4- (4-метил-2-пиридил) -пиперазина, т. пл. 176-177°С (безводный метиловый спирт), выход 76,5%0 Найдено, %: С 62,94; Н 7,18; N 24,30.

Вычислено, %: С 63,51; Н 7,11; N 24,69. Получают из 1-(6-ацетамидоникотиноиламидоэтил )-4-(4-метил-2 - ниридил) - пиперазина (т. пл. 175-178°С), который, в свою очередь, 5 получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(аминоэтил)-4-(4-метил-2-пиридил)-пиперазина .

Пример 4. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил )-4-(6-метокси - 2 - пиридил) - пиперазин, 0 т. пл. 144-145°С (этилацетат), выход 65%. Найдено, %: С 58,04; Н 7,17; N 22,60. Вычислено, %: С 57,74; Н 7,00; N 22,44. Получают из 1-(6-ацетамидоникотиноиламидоэтил )-4-(6-метокси-2-пиридил) - пиперазина (т. пл. 175-178°С), который, в свою очередь, получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1- (аминоэтил) -4- (6-метокси-2-пиридил) -пиперазина .