SK9692001A3 - Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia pyrimidínových derivátov pri profylaxii a liečení cerebrálnej ischémie

Podstata vynálezu

Nemecký patentový dokument DE 19636769.7 opisuje 3-substituované deriváty 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4',3':4_I5]tieno[2,3-d]pýrimidínu všeobecného vzorca I

B

v ktorom

R¹ znamená vodík, C-i-C₄-alkylovú skupinu, acetylovú alebo benzoylovú skupinu, fenyl-Ci-C₄-alkylový zvyšok, kde aromatická časť je prípadne substituovaná halogénom, alebo C-i-C₄-alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C_rC₄-alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyano-skupinou alebo nitroskupinou, naftyl-Ct-03-alkylový zvyšok, fenyl-G₂-C₃-alkanónový zvyšok alebo a fenylkarbamoyl^-alkylový zvyšok, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná halogénom,

R² predstavuje fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstítuovaná substituentmi, ako sú atómy halogénu, Ci-C₄-alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, tiometylová skupina, hydroxylová skupina, C_rC₄-alkoxylová skupina,

-2aminoskupina, monometyl-aminoskupina, dimetylaminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a ktorá môže byť prípadne kondenzovaná ku benzénovému jadru, ktoré môže byť prípadne monosubstituované alebo disubstituované substituentmi, ako sú atómy halogénu, Ci-C4-alkylová skupina alebo hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, C1-C4alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktoré môžu prípadne obsahovať 1 atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka, alebo môžu byť prípadne substituované fenyl-Ci-C2-alkylovou alebo alkoxylovou skupinou, pričom fenylový zvyšok môže byť substituovaný substituentom ako je halogén, alebo metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo metoxyskupina,

A znamená NH alebo kyslík,

B predstavuje vodík alebo metyl,

C znamená vodík, metyl alebo hydroxylovú skupinu,

X predstavuje dusík,

Y znamená CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

Z predstavuje dusík, uhlík alebo CH, pričom je tiež možné, že väzba medzi Y a Z predstavuje dvojitú väzbu, a n znamená číslo 2, 3 alebo 4.

Tieto zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II

c

-3ή ο v ktorom R má vyššie uvedený význam, R znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Cj-03-alkylkarboxylovej kyseliny, R⁴ znamená GrCs-alkyl a C predstavuje vodík, metylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, s primárnym amínom vzorca III

kde R² a B majú vyššie uvedené významy, a prípadne konvertovaním výslednej zlúčeniny na kyslú adičnú soľ fyziologicky prijateľnej kyseliny.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, ako je napríklad metanol alebo etanol, alebo v cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne, alebo bez akéhokoľvek rozpúšťadla.

Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 190 °C, predovšetkým od 60 do 90 °C, a vo všeobecnosti sa ukončí v rozpätí 1 až 10 hodín.

Alebo sa zlúčenina vzorca II

c kde R¹ má vyššie uvedené významy, R³ predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu esteru C_rC₃-alkylkarboxylovej kyseliny, R⁴ znamená CrCa-alkylovú skupinu a C predstavuje vodík, metylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym amínom vzorca IV

(CH)_n--OH

kde B má vyššie uvedené významy, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 do 120 °C, za vzniku cyklizačného produktu V (D = OH).

ktorý sa potom konvertuje s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid alebo kyselina bromovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je halogenouhľovodík, alebo bez akéhokoľvek rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C, na zodpovedajúci halogénový derivát V (D = Cl, Br). Napokon sa halogénový derivát vzorca V (D - Cl, Br) nechá reagovať s amínom vzorca VI

-- R² (vu . I kde X, Y, Z a R² majú vyššie uvedené významy, za vzniku nových konečných produktov vzorca I. Táto reakcia sa najvýhodnejšie uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, a pri teplote od 60 °C do 150 °C.

-5Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu prečistiť buď rekryštalizáciou zo zvyčajných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.

Voľné 3-substituované pyridopr.S'^.ôJťieno^.S-dJpyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať zvyčajným spôsobom, na kyslé adičné soli roztoku s použitím stechiometrického množstva zodpovedajúcej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina amidosírová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.

Nasledujúce príklady slúžia na objasnenie predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A Príprava východiskových materiálov vzorcov II, V a VI

2-Amino-3-karboetoxy(kyano)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridíny obsahujúce metylovú, benzylovú, acetylovú alebo benzoylovú skupinu v polohe 6 alebo obsahujúce polohu 6, ktorá je nesubstituovaná, ktoré sa používajú ako východiskové materiály, sú známe z literatúry (K. Gewald a kol.).

a) 2-Etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín

3,5 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo ku 46,0 g (238 mmol) 2-amino-3kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridínu v 250 ml trietylortoformiátu a zmes sa zahrievala pod dusíkom a refluxovala sa počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltrovala odsatím cez odsávací filter a filtrát sa dôkladne odparil pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Zvyšok sa vytrepal do 300 ml metyl ŕerc-butyléteru a táto zmes sa zahrievala do varu. Po odfiltrovaní nerozpustných pevných podielov odsatím vykryštalizovalo za miešania v ľadovom kúpeli 45,4 g (77%) produktu. Ďalších 1,7 g (3%) produktu sa získalo z matečného lúhu ako sekundárna frakcia. Teplota topenia: 88 až 89 °C.

b) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6^metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3cjpyridín

3,2 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo ku 40,0 g (167 mmol) 2-amino-3karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridínu v 250 ml trietylortoformiátu a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom a refluxovala sa počas 3 hodín. Potom sa zmes dôkladne odparila pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Izolovalo sa 48,0 g (97 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej reakcii.

c) 2-Amino-3-karboetoxy-6-(4-chlór)benzyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín

25,6 g (204 mmol) 4-chlórbenzylchloridu a 12,4 g (90 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 20,4 g (90,2 mmol) 2-amino-3karboetoxy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 250 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zahrievala za refluxu počas 3 hodín. Potom sa zmes dôkladne odparila na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozdelil medzi metyl-ŕerc-butyléter a vodu, následne sa fázy zalkalizovali s roztokom hydroxidu sodného a . organická fáza sa potom premyla s vodou a odparila. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml horúceho etanolu a nechal sa kryštalizovať za miešania. Izolovalo sa 20,5 g (65 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 134 až 135 °C.

d) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-(4-chlór)benzyl-4,5,6,7tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín

2,0 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo k 19,3 g (55,0 mmol) 2-amino-3karboetoxy-6-(p-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 125 ml tri-etylortoformiátu a zmes sa zahrievala pod dusíkom a refluxovala sa počas jednej hodiny. Následne sa zmes dôkladne odparila pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Izolovalo sa 21,9 g (98 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý mal postačujúcu čistotu na použitie v ďalšej reakcii.

e) 2-Amino-3-karboetoxy-6-(3-fenyl)propyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín

9,0 g (45 mmol) 1-fenyl-3-brómpropánu, 400 mg jodidu draselného a 6,1 g (44,2 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridali k 10,0 g

-7(44,2 mmol) 2-amino-3-karboetoxy-4,5,6,7-tetrahydrotienp[2,3-c]pyridínu v 100 ml xylénu a zmes sa zahrievala za refluxu počas 6 hodín. Po odparení na rotačnej odparke sa zvyšok vytrepal do vody a zmes sa adjustovala na hodnotu pH = 10 a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Po vysušení organickej fázy a odparení sa surový produkt dôkladne miešal v 50 ml izopropanolu. Bledé pevné podiely sa odfiltrovali odsatím a znova sa premyli s izopropanolom. Izolovalo sa 7,8 g (51 %) produktu s teplotou topenia 108 až 110 °C.

Ďalšie deriváty 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu, ktoré sú substituované v polohe 6 sa pripravili analogicky ako v c) a e), napríklad:

2-amino-3-karboetoxy-6-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, 1.1. 74 až 76 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-izopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno [2,3-c]pyridín

2-amino-3-karboetoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, t. t. 116 až 118°C

2-amino-3-karboetoxy-6-(4-metyl)benzýl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyriďín

2-amino-3-karboetoxy-6-(4-nitro)benzyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, t. t. 170 až 172 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-(4-metoxy)benzyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, 1.1. 154 až 156 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-(2-fenyl)etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, 1.1. 80 až 83 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3cjpyridín, 1.1. 76 až 78 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin,

1.1. 102 až 105 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-(3-(4-chlór)fenyl)propyl-4,5,6₁7-tetrahydrotieno[2,3cjpyridín

-82-amino-3-karboetoxy-6-(4-fenyl)butyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín

2-amino-3-karboetoxy-6-(3-benzoyl)propyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2₁3-c]pyridín

2-amino-3-karboetoxy-6“(2-benzoylamino)etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín,

1.1. 190 až 192 °C

2-amino-3-karboetoxy-6-(2-(N-benzoyl)aminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-

c]pyridín

2-amino-3-karboetoxy-6-(3-benzoylamino)propyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-

c]pyridín

f) Etyl N-(3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin-2- yl)etanimidát

0,8 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo k 3,0 g (12,5 mmol) 2-amino-3karboetoxy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 25 ml trietylortoacetátu a zmes sa zahrievala pod dusíkom a refluxovala sa počas 2 hodín. Následne sa zmes dôkladne odparila pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Izolovalo sa

3,6 g (93 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej reakcii.

g) 2-Karboetoxyamino-3-karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3cjpyridín

3,0 g (28 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a 2,6 g (18,6 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 5,0 g (18,6 mmol) 2-amino-3karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridínu v 50 ml toluénu a zmes sa zahrievala za refluxu počas 2 hodín. Následne sa reakčná zmes vytrepala do zmesi ľad /voda, potom sa toluénová fáza oddelila a vodná fáza sa znova extrahovala s toluénom. Po vysušení sa spojené organické fázy odparili. Izolovalo sa 5,8 g (92 %) produktu vo forme oleja, ktorý do určitého stupňa pomaly kryštalizuje.

h) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-hydroxy)etyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

17,6 ml (292 mmol) etanolamínu sa pridalo k 86,4 g (292 mmol) 2etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-

c]pyridínu v 200 ml etanolu a zmes sa zahrievala za refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila vo vákuu a zvyšok sa vytrepal v 30 ml etylacetátu za miešania. Pevné podiely, ktoré sa vyzrážali cez noc sa odfiltrovali odsatím a znova sa premyli s malým množstvom etylacetátu. Po rekryštalizácii z etanolu sa izolovalo 48,0 g (62 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 163 až 165 °C.

i) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-chlór)etyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

42,0 g (158 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-hydroxy)etyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 240 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrialo na reflux, potom sa po kvapkách pridalo 12,7 ml (175 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po 2 hodinách varu pod refluxom sa reakčná zmes nechala ochladiť a vyliala sa na zmes ľad/voda. Reakčná zmes sa rozdelila, pri hodnote pH = 10, medzi metylénchlorid a vodu a vodná fáza sa znova extrahovala s metylénchloridom. Po vysušení sa spojené organické fázy odparili. Surový produkt (40 g) sa rekryštalizoval zo 400 ml izopropanolu. Izolovalo sa 30,5 g (68 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 159 až 161 °C.

Analogicky ako v h) a i):sa pripravili nasledujúce zlúčeniny

3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(1-hydroxy)prop-2-yl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(1-chlór)prop-2-yl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-

d]pyrimidin-4-ón

3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-hydroxy)propyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-

d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 158 až 160 °C

3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-chlór)propyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-

d]pyrimidin-4-ón

k) N-(1-Naftyl)piperazín

83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) ŕerc-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo k zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 10 hodín pod atmosférou dusíka a za dôkladného miešania. Následne sa zmes zriedila s metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa odparil. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sa

21,5 g (42 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 84 až 86 °C.

l) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín

14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa pridalo k 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a zmes sa zahrievala pod dusíkom za refluxu počas 90 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9, a organická fáza sa po vysušení odparila. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo zmes THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sá 11,6 g (62 %) produktu.

m) 4-Piperazin-1-ylizochinolín

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) ŕerc-butylesteru kyseliny piperazín-N-karboxylovej, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénaceton)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc-butoxidu sodného sa spoločne pridalo ku 50 ml toluénu a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa pridala k zmesi ľad /chlorid sodný a táto posledne uvedená zmes sa extrahovala s etylacetátom; organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa s pentánom. Takto sa získalo 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu, následne sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej pri teplote 0 °C. Zmes sa nechala stáť pri teplote 0 °C počas 4 hodín a potom sa vyliala do ľadovej vody a táto posledne uvedená zmes sa extrahovala s dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala, zalkalizovala sa a extrahovala sa s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení podstatnej časti rozpúšťadla sa zmes zriedila s dietyléterom a hydrochlorid sa vyzrážal s éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Takto sa získalo 3,2 g (67 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 293 až 294 °C.

Pretože nie sú známe z literatúry (porovnaj taktiež patentovú prihlášku DE 19636769.7), ďalšie deriváty piperazínu (pozri príklady) sa pripravili analogicky podľa k), I) a m).

B Príprava konečných produktov

Príklad 1

3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI

3.3 g (12,1 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazín sa pridal k

3,0 g (12,1 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridínu v 60 ml etanolu a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín. Následne sa reakčná zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 100 ml etylacetátu. Trihydrochlorid sa vyzrážal za miešania pridaním éterickej kyseliny chlorovodíkovej, potom sa produkt odfiltroval odsatím pod dusíkom a znova sa premyl s etylacetátom. Po vysušení pri teplote 50 °C vo vákuovej sušiarni sa izolovalo 3,6 g (55 %) produktu, ktorý mal teplotu rozkladu 282 až 284 °C.

Príklad 2

3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI

2.4 g (10,2 mmol) -(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazín sa pridal k 3,0 g (12,1 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridínu v 50 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu počas 3 hodín. Následne sa reakčná zmes odparila na rotačnej odparke a

- 12surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/-metanol, v pomere 93/7). Voľná zásada sa konvertovala na trichlorid (3,2 g, 48 %), ktorý mal teplotu rozkladu 288 až 290 °C, ako vyššie.

Príklad 3

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI

2,0 g (8,6 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo k

3,5 g (8,6 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-(4-chlórbenzyl)-4,5,6,7tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridínu v 60 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu počas 4 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a surový produkt prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/-metanol v pomere 95/5). Voľná zásada sa konvertovala na trihydrochlorid (3,2 g, 57 %), ktorý mal teplotu rozkladu 290 až 293 °C, ako vyššie.

Príklad 4

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O

3,0 g (11,8 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo ku 3,5 g (11,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridínu v 40 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu počas 2 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 93/7). Voľná zásada sa konvertovala na trihydrochlorid (3,1 g, 44 %), ktorý mal teplotu rozkladu 122 až 124 °C, ako vyššie.

Príklad 5

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 4 HCI x H₂O

- 132,65 g (12,1 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-pyridin-2-yl-piperazín sa pridal k

3,0 g (12,1 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7- tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridínu v 60 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala na reflux počas 6 hodín. A Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa vytrepal v 100 ml etylacetátu. Pevné podiely, ktoré vykryštalizovali cez noc sa konvertovali na tetrahydrochlorid, ako je uvedené vyššie. Izolovalo sa 2,7 g (38 %) produktu, ktorý mal teplotu rozkladu 261 až 264 °C.

Príklad 6

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-tiometylfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido^'.S'^.Sjtieno^.S-dJpyrimidinH-imín x 3 HCI

3,2 g (12,1 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-(2-tiometylfenyl)piperazínu sa pridalo ku 3,0 g (12,1 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 50 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala za refluxu počas 4 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 100 ml etylacetátu, pričom za zahrial do varu. Po ochladení sa nerozpustné zložky odfiltrovali a trihydrochlorid sa vyzrážal vo filtráte, za miešania, pridaním éterickej kyseliny chlorovodíkovej; produkt sa odfiltroval odsatím pod dusíkom a znova sa premyl s etylacetátom. Surový produkt (5,1 g) sa potom rekryštalizoval z metanolu. Izolovalo sa 3,8 g (54 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 306 až 307 °C.

Príklad 7

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HCI x 2 H2O

1,6 g (10,0 mmol) 1-(2-pyridyl)piperazínu, 1,4 g (10,0 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného a 400 mg jodidu draselného sa pridalo ku 2,2 g (7,8 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-chlór)etyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-

d]pyridimin-4-ónu v 50 ml xylénu sa reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 24 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa ešte raz reextrahovala s metylénchloridom a spojené organické fázy sa po vysušení

-14odparili. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: acetón). Týmto spôsobom sa izolovalo 2,3 g (72 %) produktu, ktorý sa rozpustil y 100 ml etylacetátu a konvertoval sa na hydrochlorid, ktorý mal teplotu topenia 233 až 235 °C, s použitím roztoku HCI/etylacetát.

Príklad 8 · ,

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[1-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)prop-2-yl]pyrido- [4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O

2,1 g (10.0 mmol) 1-(1-naftyl)piperazínu, 1,4 g (10,0 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného a 250 mg jodidu draselného sa pridalo ku 2,7 g (9,0 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(1-chlór)prop-2-yl-7- metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 50 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 70 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa ešte raz reextrahovala s metylénchloridom a spojené organické fázy sa po vysušení odparili. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: acetón). Takýmto spôsobom sa izolovalo

1,6 g (38 %) produktu, ktorý sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval sa na hydrochlorid, ktorý mal teplotu topenia 242 až 244 °C, s použitím roztoku HCI/etylacetát.

Príklad 9

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HCI

3,5 g (18,0 mmol) 1-(2-metoxyfenyl)piperazínu, 1,4 g (10,0 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného a 400 mg jodidu draselného sa pridalo k 2,9 g (8,9 mmol) 3,4,5,6,7₁8-hexahydro-3-(2-chlór)propyl-7-metylpyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-

d]-pyrimidin-4-ónu v 60 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 100 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa ešte raz reextrahovala s metylénchloridom a spojené organické fázy sa po vysušení odparili. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél:,

-15elučné činidlo: acetón). Takýmto spôsobom sa izolovalo 1,0 g (25 %) produktu, ktorý sa rozpustil v 100 ml etylacetátu a konvertoval sa na hydrochlorid, ktorý mal teplotu topenia 190 až 192 °C (rozklad), s použitím roztoku HCI/etylacetát.

Príklad 10

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-2,7-dimetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4\3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimtdin- 4-ón

1.5 g (6,2 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo k 1,9 g (6,2 mmol) etyl N-ÍS-karboetoxy-e-metyM.S.ej-tetrahydrotieno^.S-cjpyridin2-yl)-etánimidátu v 30 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 20 ml etylacetátu. 2,1 g surového produktu vykryštalizovalo cez noc a odfiltrovalo sa odsatím a prečistilo pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 92/8). Izolovalo sa 0,8 g (29 %) produktu.

Priklad 11 . .

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-2-hydroxy-7-acetyl-3-(2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

2.5 g (7,3 mmol) 2-karboetoxyamino-3-karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridínu a 1,7 g (7,3 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2metoxyfenyl)piperazínu sa zahrievalo pri teplote 180 °C počas 2 hodín pod dusíkom, pričom sa tavenina dôkladne miešala. Po ochladení sa surový produkt prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 95/5). Izolovalo sa 0,7 g (20 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 135 až 137 °C.

Priklad 12

3,4;5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

5,5 g (23,4 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo ku 5,8 g (23,4 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridínu v 50 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 30 ml etylacetátu, táto zmes sa potom zahrievala za varu a nechala sa za miešania vychladnúť. Pevné podiely, ktoré vykryštalizovali sa odfiltrovali odsatím, po ochladení na ľadovom kúpeli a opätovne sa premyli s etylacetátom. Izolovalo sa 8,7 g (80 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 170 až 172 °C.

Príklad 13

3₁4.5.6₁7.8- Hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

4,0 g (8,6 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu sa rozpustilo v 80 ml 10%-nej kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa miešal pri teplote kúpeľa 100 °C počas 2 hodín . Následne sa zmes vyliala do ľadovej vody a táto zmes sa zalkalizovala skoncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili a odparili. Takýmto spôsobom sa izolovalo 3,7 g surového produktu, ktorý sa potom rekryštalizoval z 50 ml izopropanolu. Získalo sa 2,4 g (66 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 168 až170°C.

Príklad 14

3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-(2-(1-naftyl)etyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimÍdin-4-ón x 3 HCI !

0,8 g (3,4 mmol) 2-bróm-1-naft-1-yletánu a 0,3 g (2,4 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 1,0 g (2,3 mmol) 3,4,5,6,7,8hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-

d]pyrimidin-4-ónu v 35 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 12 hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa pri hodnote pH = 10 rozdelil medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa ešte raz reextrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa po vysušení odparili.

-17Získalo sa 2,7 g surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/acetón v pomere 7/3). Po konverzii na hydrochlorid v etylacetáte sa izolovalo 1,0 g (63 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 293 až 295 °C (rozklad).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky ako v príkladoch 1 až 14:

15. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 -yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, 1.1. 112 až 114 °C

16. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 2 HCI, t. t. 258 až 261 °C (rozklad)

17. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-fenylpiperazin-1-yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, 1.1168 až 170 °C

18. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 -y l)propyljpyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 66-67-C

19. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-fenylpiperazin-1 -yl)-etyl] pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3]pyrimidin-4-ón, 1.1. 70 až 71 °C

20. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, trivínan, 1.1. 112 až 114 °C (rozklad)

21. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-metoxyfenyl)-piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 2 H₂0,1.1. 268 až 270 °C (rozklad)

22. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-naft-1-ylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, 1.1. 250 až 253 °C (rozklad)

23. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-nitrofenyl)piperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 2 H₂0,1.1. 271 až 273 °C (rozklad)

24. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-metylfenyl)piperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, 1.1. 280 až 282 °C (rozklad)

25. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-aminofenyl)piperazin-1yl)propyl)pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x HCI x 4 H₂O, t. t. 113 až 115 °C (rozklad)

26. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-chlórfenyl)-piperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, t. t. 261 až 263 °C (rozklad)

27. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 146 až 148 °C

28. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(.4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, 1.1. 295 až 297 °C (rozklad)

29. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, 1.1. 164 až 166 °C

30. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)butyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]- pyrimidin-4-imín x HCI x 3 H₂O, t. t. 272 až 274 °C (rozklad)

31. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-etoxyfenyl)piperazin-1 yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 3 H₂0,1.1. 284 až 286 °C (rozklad)

32. 3,4,5'6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-etylfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]ťieno[2,3-d]pyrimidin-4-imtn x 3 HCI, 1.1. 303 až 305 °C (rozklad)

33. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)-piperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂O, t. t. 136 až 138 °C (rozklad)

34. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-fenylpiperidin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, 11. 280 až 282 °C (rozklad)

35. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 4 HCI x H₂0, t. t. 284 až 286 °C (rozklad)

36. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1yl)propyl)pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, 1.1. 161 až 163 °C

37. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, 1.1. 148 až 150 °C

38. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl)pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 288 až 290 °C (rozklad)

39. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, 1.1. 288 až 290 °C (rozklad)

40. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂0,1.1. >300 °C

41. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)piperazin-1-yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂0,1.1. >300 °C

42. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 307 až 310 °C

43. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,6-dimetylfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 297 až 300 °C

44. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)-piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 163 až 167 °C

45. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,4-dimetylfenyl)piperazin-1-yl)etylJpyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 300 až 303 °C

46. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,5-dichlórfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 97 až 100 °C

-2047. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,4-dimetoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 287 až 290 °C

3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 309 až 312 °C

49. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-naft-1-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂O, t. t. 298 až 300 °C (rozklad)

50. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 2 HCI x 2 H₂O, t. t. 182 až 184 °C (rozklad)

51. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)piperazin-1 yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI, t. t. 170 až 172 C (rozklad)

52. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,5-dimetoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrÍmidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 176 až 178 °C (rozklad)

53. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-5-fenylfenyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x H₂0,1.1. 79 až 80 °C

54. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dehydropiperidin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O, t. t. 182 až 185 °C (rozklad)

55. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-hydroxyfenyl)píperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂O, t. t. 281 až 283 °C (rozklad)

56. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(7-metoxynaft-1-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂O, t. t. 272 až 274 °C (rozklad)

57. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-naft-1-ylpiperazin-1yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, 1.1. 288 až 289 °C (rozklad)

58. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4,5-metyléndioxybenzyl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pynmidin-4-imín x 4 HCI x 2 H₂0,1.1. 249 až 251 °C (rozklad)

59. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(6-izopropylpyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 2 H2O, t. t. 250 až 253 °C (rozklad)

60. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxynaft-1-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O, 1.1. 241 až 243 °C (rozklad)

61. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperidin-1 yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O, t. t. 299 až 301 °C (rozklad)

62. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 153 až 154 °C

63. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-naft-1-ylpiperazin- 1 -yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O, t. t. 206 až 208 °Q (rozklad)

64. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, t. í 161 až 163 °C

65. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1 143 až 145 °C

66. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3 [2-(4-(2-metylnaft-1-yl)piperazin-1-yletyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O, t. t 295 až 297 °C (rozklad)

67. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-3,5-dichlórfenyl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂0, t. t. 264 až

267 °C (rozklad)

68. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 162 až 164 °C

69. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 165 až 167 °C

70. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O, t. t. 232 až 234 °C (rozklad)

71. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O, t. t. 270 až 272 °C (rozklad)

72. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(5-metoxypyrimidin4-yl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 4 H₂O, t. t. 266 až

268 °C (rozklad)

73. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-naft-2-ylpiperazin-1 yl)etyl]pyrido[4^,,3^,:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 140 až 141 °C

74. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyrazin-2-ylpipérazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂O, t. t. 170 až 172 °C(rozklad)

75. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O, t. t. 285 až 287 °C (rozklad)

76. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-indan-1-ylpiperazin1-yl)etyl]pyrido[4',3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O, t. t. 300 až 301 °C (rozklad)

77. 3,4,5,6,7,8-hexa hyd ro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-4-n itro-5metylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂0,1.1. 210 až 212 °C (rozklad)

78. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-izochinolin-4-ylpiperazin-1yl)etyl]pyrido-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂O, t. t. 290 292 °C (rozklad)

79. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-4-chlór5metylfenyl)piperazin-1 -yl)etyl]py rido[4’, 3' :4,5]tieno[2,3-d]pyrimid in-4-ón x 2 HCI x 2 H₂0,1.1. 293 až 294 °C (rozklad)

80. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,4-dimetoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3^,:4,5]tieno(2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂0,1.1. 290 až 291 °C (rozklad)

81. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-chinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 4 H₂O, t. t. 258 až 260 °C (rozklad)

82. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, t. t. 311 až 312 °C (rozklad)

83. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 290 až 292 °C (rozklad)

84. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 -yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂0,1.1. 295 až 297 °C (rozklad)

85. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-izopropyl-3-[2-(4-(2“metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 300 až 302 °C (rozklad)

86. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-nitro)benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4',3\4,5]tieno[2;3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 214 až 217 °C (rozklad)

87. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-metoxy)benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yO-etyljpyrido^'.S'^.SltienoIŽ.S-dJpyrimidirM-ón x 3 HCI x H2O, t. t. 278 až

281 °C (rozklad)

88. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 305 až 306 °C (rozklad)

89. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-benzoyl)propyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yO-etyljpyrido^'.S'^.Sltieno^.S-dlpyrimidin-A-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 124 až 126 °C (rozklad)

90. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-amino)benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x HCI x 3 H₂O, t. t. 280 až

282 °C (rozklad)

91. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-fenyl)propyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)6ίγΙ]ργπάο[4\3':4,5]ίίβηο[2,3<Ι]ργππ·^Ιη-4-όη x 2 HCI x 3 H₂O, t. t. 301 až

302 °C (rozklad)

92. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-fenyl)propyl-3-[2-(4-naft-1 -yl)piperazin-1 -y l)ety I]pyrido[4’,3’:4,5)tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂0,1.1. 306 až 307 °C (rozklad)

93. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-metoxy)fenyl)ety1-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, t. t. 306 až 308 °C (rozklad)

94. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlór)fenyl)ety1-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, t. t. 300 až

303 °C (rozklad)

95. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)etyl-3-[2-(4-naft-1 -yl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido-[4\3\4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin- 4-ón x 2 HCI x 3 H₂0,1.1. 295 až 298 °C

96. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-hydroxy)fenyl)etyl-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂0, 1.1. 254 až 256 °C

97. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-chlór)fenyl)ety1-3-[2-(4-(2metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂0,1.1. 304 až 306 °C (rozklad)

98. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-naft-l-yl)etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O, t. t. 293 až 295 °C (rozklad)

99. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-benzoylamino)etyl-3-[2-(4-naft-1 -yl)piperazin-1 -yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O, t. t. 292 až 294 °C (rozklad)

100. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-benzoylamino)etyl-3-[2-(4-(2metoxyfenyl)piperazin-1 -yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂0,1.1. 202 až 204 °C (rozklad)

101. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-benzoylamino)propy1-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O,

1.1. 182 až 83 °C (rozklad)

102. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-benzoylamino)propyl-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 128 až 130 °C (rozklad)

103. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-fenyl)butyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 311 až 312 °C (rozklad)

104. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-fenyl)butyl-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-1γΙ)θίγΙ]ργπάο-[4’,3’:4,5]ίίθηο[2,3-ά]- pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 312 až 314 °C (rozklad)

105. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-metoxy)benzyl-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 275 až 277 °C (rozklad)

106. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-metoxy)fenyl)etyl-3-[2-(4-(2metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂0,1.1 297 až 298 C (rozklad)

107. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyl)etyl-3-[3-(4-naft-1 -yl)piperazin-1 -yl)propyI]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1.153 až 155 °C

108. 3₎4₎5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)etyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl)piperazin-1 -yl)etyI)pyrído[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, 1.1. 304 až 305 °C (rozklad)

109. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)etyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl)piperazin-1 yl)propyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O, t. t. 302 až 303 °C (rozklad)

110. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-benzoylamino)propyl-3-[2-(4-pyrimidin-2yl)piperazin-1-yl)etyl)pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂0,1.1. 125 až 127 °C (rozklad)

111. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-fenyl)butyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl)piperazin-1 yl)etyl)-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂O, t. t. 317 až 319 °C (rozklad)

112. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-metoxy)fenyl)etyl-3-[2-(4-pyrimidin-2yl)piperazin-1-yl)etylpyrido[4’,3’:4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1 165 až 167 °C

113 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 -yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 2 HCI, 1.1. 265 až 268 °C

114. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O,1.1. 264 až 267 °C

115. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 168 až 170 °C

116. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1.170 až 172 °C

117. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂0,1.1. 185 až 187 °C (rozklad)

118. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-naft-1-yl)-piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 195 až 197 °C

119. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzoyl-3-[2-{4-pyrimidin-2-yl)piperazin-1 -, yOetyljpyrido-^’.S’ASJtieno^.S-d]- pyrimidin-4-ón, t. t. 130 až 132 °C (rozklad)

120. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2,7-dimetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 -yl)etyI]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 176 až 178 °C

121. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-2-hydroxy-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1.135 až 137 °C

122. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[1-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)prop-2yl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 184 až 186 °C

123. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[1-(4-naft-1-ylpiperazin-1-yl)prop-2-yl]pyrido[4’,3’:4(5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 4 H₂0,1.1. 242 až 244 °C (rozklad)

124. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂0,1.1. 190 až 192 °C (rozklad)

125. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 3 H₂0,1.1. >250 °C

126. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 11.138 až 140 °C

127. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-trifluórmetylpyrimidin-2-yl)piperazin-

-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 291 až 292 °C

128. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-3,4dehydropiperidin-1-yl)etyl]pyrido[4',3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, t. t. 98 až 100 °C

129. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O,1.1 212 až 214 °C

130. 3,4_l5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-metoxyfenyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,5 (3H, s), 3,8 (3H, s), 7,9 (1H, s)

131. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,5 (3H, s), 3,8

... (6H, s), 6,1 (2H), 7,9 (1H, s)

132. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[5-(4-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperazin-1yl)pentyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (DMSO-dg) δ =

2,5 (3H, s), 7,2(1 H, d), 8,5(1 H, s)

133. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-naft-1-yl-piperazin-1-yl)butyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,5 (3H, s), 4,0 (2H, t), 7,1 (1H,d),7,9(1H,s)

134. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yI)butyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]- pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,8 (2H, t), 3,6 (2H, s), 4,0(2H,t),7,9(1H,s)

135. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1yl)butyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (DMSO-d₆) δ = 2,5 (3H, s), 6,8 (1H, d), 8,5 (1H, s)

136. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1yl)butyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, NMR (DMSO-d₆) δ = 2,5 (3H, s), 8,4(1 H, d), 8,5(1 H, s)

137. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-fenyl-3,4-dehydropiperidin-1 -yl)butyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,5 (3H, s), 3,6 (2H, s), 7,9(1 H, s)

138. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-metylnaft-1-yl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 139 až 141 °C

139. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x _H2o, 1.1. 290 až 295 °C

140. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-fluórnaft-1-yl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 157 až 158 °C

141. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 101 až 102 °C

142. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x HCI, ¹H NMR (Ď₂O) δ = 3,1 (3H, s), 4,4 (2H,t),7,0 (1H,t), 8,4 (1H, s)

143. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-fenylpiperidin-1-yl)butyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,5 (3H, s), 4,0 (2H, t), 7,9 (1H, s)

144. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 124 až 125 °C

145. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-fenylpíperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 121 až 123 °C

146. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-izopropyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenylpiperazin-1yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂O, t. t. 225 až 227 °C

147. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-trifluórmetyl-6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O,

1.1. 280 až 282 °C

148. 3,4,5,6,7_l8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-kyanofenylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 268 až 270 °C

149. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(6-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 290 až 292 °C

150. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)homopiperazin-1 yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂O, t. t. 212 až 214 °C

151. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-fenylhomopiperazin-1 -yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x H₂0,1.1. 222 až 223 °C

152. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)homopiperazin-1 yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂0,1.1. >280 °C

153. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-metylpyrimidin-2-yl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 136 až 138 °C

154. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-fenylpiperidin-1yl)butyl]pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 437

155. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-fenoxyfenyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 503

156. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-etyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1 -ýl)etýl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 439

157. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(3-chlór-N-benzoyl)aminoetyl)-3-[2-(4-(6metylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl)etyl]-pyrido[4',3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M]⁺ = 592

158. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-nikotinamidoetyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)pjperazin-1-yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 612

159. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-chlór-N-benzoyl)aminoetyl)- 3-[2-(4-(6- métylpyriciiri-2-yl)piperazin-1-yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+2H]⁺ = 594

160. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1yl)butyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, ESI MS: [M+H]⁺ = 520

161. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-fluór-N-benzoyl)aminoetyl)-3-[2-(4-(6metylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2’,3-d]pyrimidin-4ón, ¹H NMR (270 MHz, CDCI₃): 2,4 (s, 3H), 2,6 (t, 4H), 4,1 (t, 2H), 6,4 (d, 1H),

6,5 (d, 1H), 6,8 (br, 1 H), 7,1 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (s, 1H) .

162. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-propyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazin-1 yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HCI, ESI MS: [M+H]⁺ = 506

163. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M]⁺ = 535

164. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)-piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 411

165. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl)etyIJpyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 453

166. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-aminofenyl)-piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón x HCI, ESI MS: [M+H]⁺ = 425

167. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-fluórbenzyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-

-yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 572

168. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-nitro-N-benzoyl)aminoetyl)-3-[2-(4-(3trifluórmetyl-fenyl)piperazin-1-yl)etyl)pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 656 i

! 169. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-izooropyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1yl)etyl]-pyrido[4’₁3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 453 i 170. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-metylpropyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin1-yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 520

171. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-metylpropyl)-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin1-yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 467

172. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-propyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl)etyI]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 453 i . ,

173. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-nikotinamidoetyl)-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf .=.559. . .. .....

, 174. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-izonikotinamidoetyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)| piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, soľ kyseliny i filmárovej, ESI MS: [M+Hf = 608 j 175. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-cyklopropyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]- tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 504 i

i

176. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenoxyetyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin1-yl)-etyl]pyrido- [4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x HCI, ESI MS: [M+Hf = \ 598 i

j 177. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-benzyloxyetyl)-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2yl)piperazin-1-yl)etýl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS:

i ₍ [M+Hf = 545

I

178. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-cyklopropyl-3-[2-(4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1- | yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (270 MHz, CDCI3):

-330,6 (s, 4H), 1,9 (p, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,4 (d,

1H), 6,5 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (s, 1H)

179. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(3-tiometylfenyl)piperazin-1- yl)butyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 456

180. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-

-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, El MS: [M]⁺ = 587

181. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-metoxybenzyl)-3-[2-(4-(3- trifluórmetylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x

HCI, El MS: [M]⁺ = 583

182. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1 - yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI, ESI MS: [M+H]⁺ =

554

183. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyletyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1 - yl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 568

184. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)- piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 598

185. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-etyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1- yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 492

186. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]- pyrido[4',3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 506

187. 3,4,5,6₎7,8-hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1 - yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 568

188. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)- piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M]⁺ =

602

189. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-benzoylpropyl)-3-[2-(4-(3trifluórmetylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI, ESI MS: [M+Hf = 610

190. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-nitrobenzyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-

-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 599

191. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-fenylpropyl)-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI, ESI MS: [M+H]⁺ = 582

192. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-benzamidoetyl)-3-[2-(4- (3- trifluórmetylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4\3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (270 MHz, CDCI₃): 2,8 - 3,.0 (m, 10H), 3,2 (m, 6H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3-7,6 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (s, 1H)

193. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-metylfenyl)piperazin-1 yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 438

194. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-chlórfenyl)piperazin-1yl)propyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M]⁺ = 458

195. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-metylfenyl)piperazin-1 -yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 424

196. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-chlór-4-trifluórmetylpyridin-6-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 6H), 4,1 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8(s, 1H),8,0(s, 1Ή)

197. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-chlórfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): 2,5 (s, 3H),

2,6 (t, 48), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,2 (m, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 3H),7,2(t, 1H), 8,0 (s, 1H)

198. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(4-chlórfenyl)piperazin-1-yl)butyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 472

199. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-izopropyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetyl-4chlórfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x HCI, ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): 1,1 (d, 6H), 3,1 (m, 6H), 3,8 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,9 (s, 1H)

200. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1yl)butyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+H]⁺ = 506

201. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1 yl)propyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, ESI MS: [M+Hf = 492

202. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

203. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1yl)butyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

204. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)-piperazin-1-yl)etyl]pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

205. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

206. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-etyl-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1-yl)etyl]pyridp[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

207. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-propyl-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

208. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-cyklopropyl-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1+ yl)etyl]-pyrido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

209. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-cyklopropylmetyl-3-[2-(4-(izochinolin-1-yl)piperazin-1y l)-ety l]py rid o[4’, 3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie emočných porúch súvisiacich s centrálnym nervovým systémom, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto poruchy zahrňujú tiež stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, záchvaty paniky,

-36sociofóbia, obsedantné neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte, vrátane demencie, amnézie a s vekom súvisiacej straty pamäte, a taktiež psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa ad bulímia nervosa.

Nemecký patentový dokument DE 1973444.5 opisuje 3-substituované deriváty 3,4,5,7-tetrahydropyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínu vzorca I

U) kde

R¹ znamená vodík, Ci-C₄-alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenyl-Ci-C₄ alkylový zvyšok, pričom aromatická časť je prípadne substituovaná substituentom, ako je halogén alebo Ci-C₄-alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C₄-alkoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, alebo zvyšok esteru Cr C₃-alkylkarboxylovej kyseliny,

R² predstavuje fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná substituentom, ako sú atómy halogénu, Ci-C4-alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová¹ skupina, CrC^alkoxyskupina, aminoskupina, monometylaminoskupina, dimetylaminóskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktorá môže byť prípadne kondenzovaná ku benzénovému jadru, ktoré prípadne môže byť monosubstituované alebo disubstituované substituentmi, ako sú atómy halogénu alebo Ci-C4-alkylová skupina, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, CrC^alkoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktoré môže prípadne obsahovať 1 atóm

-37dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

A znamená NH alebo kyslík,

Y predstavuje CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH₂-CH,

Z znamená dusík, uhlík alebo CH, pričom je taktiež možné, že väzba medzi Y a Z je dvojitou väzbou, a n predstavuje číslo 2, 3 alebo 4.

Tieto zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II

v ktorom R¹ má vyššie uvedené významy, R³ znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru C-i-C3-alkylkarboxylovej kyseliny, a R⁴ predstavuje Ci_3-alkyl, s primárnym amínom vzorca III

(CH₂)_n—n z \ /

Y

-- R2

kde R² má vyššie uvedené významy, a prípadne konvertovaním výslednej zlúčeniny na kyslú adičnú soľ fyziologicky prijateľnej kyseliny.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, ako je napríklad metanol alebo etanol, alebo cyklickom nasýtenom étere, ako je predovšetkým tetrahydrofurán alebo dioxán.

Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 110 °C, predovšetkým od 60 do 90 °C, a vo všeobecnosti sa ukončí v rozpätí 1 až 10 hodín.

Alebo, zlúčenina vzorca II

kde R¹ má vyššie uvedené významy, R³ znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Ci-C3-alkylkarboxylovej kyseliny, a R⁴ predstavuje Ci.3-alkyl, sa nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV

. (CH₂)_n-OH h₂n^ v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 °C do 120 °C, za vzniku cyklizačného produktu V (X = OH)

(CH₂)_n—x (v), ktorý sa potom konvertuje na zodpovedajúci halogénový derivát V (X ~ Cl, Br) s použitím halogenačného činidla, ako je tionylchlorid alebo kyselina

-39bromovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je halogenouhľovodík, alebo bez akéhokoľvek rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C. Napokon sa halogénový derivát vzorca V (X = Cl, Br) nechá reagovať š amínom vzorca VI

(vi), kde Y, Z a R² majú vyššie uvedené významy, za vzniku nového konečného produktu vzorca I.' Táto reakcia sa uskutočňuje najvýhodnejšie v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, pri teplote od 60 °C do 150 °Č.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môže prečistiť buď rekryštalizáciou zo zvyčajných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.

Voľné 3-substituované 3,4,5,ľ-tetrahydropyrolotS'^'^.Sjtienoj^.S-dJpyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať zvyčajný spôsobom na kyslé adičné soli roztoku s použitím stechiometrického množstva zodpovedajúcej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina amidosírová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna a kyselina citrónová;

Na ozrejmenie predloženého vynálezu slúžia nasledujúce príklady:

Príprava východiskových materiálov

a) 2-Amino-3,5-dikarboetoxy-4,6-dihydrotieno[3,2-c]pyrol

16,1 ml (150 mmol) etylkyanoacetátu a 4,8 g (150 mmol) práškovej síry sa pridalo k 23,6 g (150 mmol) etylesteru kyseliny pyrolidin-3-ón-1 -karboxylovej (Kuhn, Osswald: Chem. Ber. 89, 1435 (1956)) v 60 ml etanolu, potom sa po kvapkách pod dusíkovou atmosférou za intenzívneho miešania pridalo

15,6 ml (112 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa potom nechala stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Následne sa zmes odparila, zvyšok sa rozpustil v 70 ml etylacetátu a roztok sa nechal kryštalizovať za miešania. Po ochladení sa kryštály odfiltrovali odsatím, pričom sa premyli s malým množstvom chladného etylacetátu. Izolovalo sa 13,2 g (31 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 154 až 156 °C.

b) 2-Etoxymetylénamino-3,5-dikarboetoxy-4,6-dihydrotieno[3,2-c]pyrol

0,3 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo k 1,4 g (4,8 mmol) 2-amino-3,5dikarboetoxy-4,6-dihydrotieno[3,2-c]pyrolu v 14 ml trietylortoformiátu a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom na reflux počas jednej hodiny. Následne sa zmes dôkladne odparila pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Izolovalo sa 1,6 g (99 %) surového produktu vo forme viskózneho oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej reakcii.

c) 3-(2-Hydroxyetyl)-6-karboetoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón ml (215 mmol) etanolamínu sa pridalo k 15,5 g (46 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 250 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas troch hodín. Potom sa nechala ochladiť a intenzívne sa miešala na ľadovom kúpeli. Jemné pevné podiely, ktoré sa vyzrážali, sa odfiltrovali odsatím a znova sa premyli chladným etylacetátom. Izolovalo sa 5,5 g (36 %) bledohnedého produktu. Teplota topenia 243 až 245 °C.

d) S-íž-ChlóretyO-e-karboetoxy-SASJ-tetrahydropyroloíS’^'ASjtieno^.S-dJpyrimidin-4-ón

5,5 g (17,8 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8hexahydropyrido[3',4':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 50 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrievalo pod refluxom (pomalé rozpúšťanie), potom sa po kvapkách pridali 2 ml (27 mmol) tionylchloridu v 10 ml 1,2-dichlóretánu. Po jednej hodine varenia pod refluxom sa reakčná zmes odparila, a zvyšok sa následne

-41 dôkladne rozmiešal v malom množstve dichlórmetánu a pevné podiely sa odfiltrovali odsatím. Izolovalo sa 5,4 g (92 %) produkt, pričom tento produkt bol dostatočne čistý na použitie v nasledujúcich reakciách, teplota topenia

169 až 171 °C.

e) N-(1-Naftyl)piperazín

83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo k zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 10 hodín, pričom sa dôkladne miešala a pod dusíkovou atmosférou. Následne sa zmes zriedila s metylénchloridom, nerozpustné podiely sa odfiltrovali a filtrát sa odparil. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes THF/metanol/-amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sa

21,5 g (42 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 84 až 86 °C.

f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín

14,7 g (82,7 mmól) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa pridalo k 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom za refluxu počas 90 hodín. Zmes sa potom odparila a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 9; organická fáza sa potom po vysušení odparila. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.

g) 4-Piperazin-1-ylizochinolin

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc-butylesteru kyseliny piperazín-N-karboxylovej, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénaceton)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc-butoxidu sodného sa spoločne pridalo k 50 ml toluénu a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa pridala k zmesi ľad/chlorid sodný a táto posledne uvedená zmes sa potom extrahovala s etylacetátom, následne sa organická fáza vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. produkt vykryštalizoval a potom sa odfiltroval odsatím a premyl sa s pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia 111 °C).

5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu, potom sa k tomuto roztoku pri teplote 0 °C pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechala miešať pri teplote 0 °C počas 4 hodín, potom sa vyliala do ľadovej vody a táto posledne uvedená zmes sa potom extrahovala s dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala, zalkalizovala a potom sa extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení podstatne časti rozpúšťadla sa zmes zriedila s dietyléterom a hydrochlorid sa vyzrážal s éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Takto sa získalo 3,2 g (67 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 293 až 294 °C.

Do tej miery ako sú známe z literatúry (porovnaj tiež patentovú prihlášku DE 19636769.7), sa ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady) pripravili analogicky ako v e), f) a g).

Príprava konečných produktov

Príklad 1

3.4.5.7- Tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

1,1 g (4,8 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo k

1,6 g (4,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3,5-dikarboetoxy-4,6-dihydrotieno-[3,2cjpyrolu v 25 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas dvoch hodín. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 96/4). Izolovalo sa 1,1 g (47 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 153 až 155 °C, po rekryštalizácii z etylacetátu.

Príklad 2

3.4.5.7- Tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-naft-1-ylhexahydro1,4-diazepin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

0,7 g (3,0 mmol) N-(1-naftyl)homopiperazínu a 0,5 g (3,6 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 1,0 g (3,0 mmol) 3-(2-chlóretyl)-6karboetoxy-SASJ-tetrahydropyrolotS'A'ASJtienoíž.S-djpyrimidinH-ónu v 40 ml xylénu a zmes sa zahrievala pod dusíkovou atmosférou na reflux celkovo počas 70 hodín. Zmes sa potom odparila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil pri hodnote pH = 10 medzi metylénchlorid a vodu. Po vysušení organických fáz a odparení sa surový produkt prečistil pomocou MPLC (elučné činidlo: zmes metanol/dichlórmetán). Vyzrážaním s éterickou kyselinou chlorovodíkovou z roztoku produktu v acetóne sa izolovalo sa 0,6 g (38 %) hydrochloridu, ktorý mal teplotu topenia 160 °C (rozklad).

Príklad 3

3.4.5.7- Tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H₂O

9,4 g (18,7 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu sa predložilo do zmesi 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 80 ml vody a celá zmes sa potom zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody a výsledná zmes sa adjustovala na hodnotu pH = 10, skoncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Po vysušení a odparení organickej fázy sa surový produkt prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 90/10). Takýmto spôsobom sa izolovalo 2,4 g (30 %) produkt, ktorý sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval sa na hydrochlorid, ktorý mal teplotu topenia 288 až 290 °C (rozklad).

Príklad 4

3.4.5.7- Tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O

0,68 ml (8,5 mmol) jódetánu a 0,5 g (3,5 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 1,5 g (3,5 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(1naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 30 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas troch hodín.

-44Zmes sa potom vyliala na ľad/vodu a táto výsledná zmes sa adjustovala na hodnotu pH = 9 s amoniakom a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Po vysušení organickej fázy a odparení, sa surový produkt prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 95/5). Takýmto spôsobom sa izolovalo 0,4 g (25 %) produktu, ktorý sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval sa na hydrochlorid, ktorý mal teplotu topenia 202 až 204 °C (rozklad).

Príklad 5

3.4.5.7- Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4^,:4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

Príklad 6

3.4.5.7- Tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

Príklad 7

3.4.5.7- Tetrahydro-6-(4-chlórfenyl-2-etyl)-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

Nasledujúce zlúčeniny sa môžu pripraviť analogicky podľa príkladov 1 až 7:

8. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(1-naftyl))piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 190 až 192 °C.

9. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)piperazin-1-yl)etyljpyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

10. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

11. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1yl)etyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, 1.1. 166 °C

12. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-piperidin-1 yl)etyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

13. 3,4,5_l7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón

14. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-naft-1-ylhexahydro-1_l4-diazepin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón

15. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-metylferiyl)-piperazin-1-yl)-etyl]pyrolo[3’,4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

16. 3,4,5_l7-tetrahydro-3-[2-(4-tetralin-5-yl-piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

17. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-indan-1-ylpiperazin-1- yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]-pynmidin-4-ón

18. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dehydropiperidin-1yl)etyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

19. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-naft-1-ylpiperidin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4_l5]tieno[2,3-

d]-pyrimidin-4-ón

20. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-metoxynaft-1-yl-3,4-dehydropipendin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

21. 3,4,5_l7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2_t3-d]pynmidin-4-ón

22. 3,4,5_I7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

23. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrolo[3’,4':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

24. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

25. 3,4_l5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1- yl)etyl]pyrolo[3',4\4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

26. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-chinolin-2-yl-piperazin-1yOetyl]pyrolo[3\4’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

27. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperidin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

28. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

29. 3,4,5,7-tetrahydro-6-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

30. 3,4,5,7-tetrahydro-6-metyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

31. 3,4,5,7-tetrahydro-6-metyl-3-[2-(4-izochinolin-4-yl-piperazin-1 -yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

32. 3,4,5,7-tetrahydro-6-metyl-3-[2-(4-naft-1-yl-3,4-dehydropiperidin-1yl)etyl]pyrolo-[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

33. 3,4,5,7-tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

34. 3,4,5,7-tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

35. 3,4,5,7-tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

I ' *

36. 3,4,5,7-tetrahydro-6-(4-nitrofenyl-2-etyl)-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1yl)etyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

37. 3,4,5,7-tetrahydro-6-(4-aminobenzyl)-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)piperazin-1yl)etyl]-pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidin-4-ón

38. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-metylfenyl)piperazin-1- yl)etyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 152 °C

39. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)piperazin-1yl)propyl]pyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 172 °C

40. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-fenylpiperidin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

41. 3,4,5,7-tétrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-naft-1-yl-piperidin-1-yl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

42. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-(2-naft-1 -yl-3,4-dehyd ropiperid i n-1 -y I)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

43. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-1-yl)propyljpyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 190 °C

44. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karboetoxy-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 149 °C

C Meranie väzby receptora

Príprava bunkových membrán nesúcich receptor

Štúdie väzby receptora sa uskutočnili s použitím membránových preparátov, ktoré sa získali z bunkových kultúr z ľudskej embryonálnej obličkovej bunkovej línie 293 (HEK 293), do ktorých sa v každom prípade klonoval špecifický podtyp sérotonínového receptora (h5HT1A, h5HT1B alebo h5HT1D) a v ktorom sa tento podtyp permanentne exprimuje.

Bunky sa nechali rásť v médiu RPMI 1640 (Life Technologies), ktoré prídavné obsahovalo 10% fetálneho teľacieho séra (fetal calf sérum, FCS), 2 mmol L-glutamínu/l a 400 mg geneticínu G 418/1. Bunky sa inkubovali v takzvaných zásobných komínoch“ („tank stacks), pri teploté 37 °C v inkubátore zaplynených so zmesou vzduch/5 % CO₂, až pokým nedosiahli splývavú monovrstvu. Bunky sa potom oddelili od kultivačných nádob s použitím tlmivého roztoku, ktorý mal nasledujúce zloženie: (hodnoty na liter) trypsín, 10 mg; EDTA, 4 mg; EGTA, 200 mg; KCI, 200 mg; KH₂PO₄, 200 mg; Na₂HPO₄, 1,15 g; NaCI, 8,0 g; pH 7,4. Suspenzia buniek sa granulovala a potom resuspendovala v Dulbeccovom

-48fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku (PBS); hustota buniek sa potom adjustovala na približne 10⁸ buniek/ml. Po opätovnom granulovaní buniek sa PBS nahradil rovnakým objemom ľadovo chladného lýzneho pufra (5 mmol tris/i; 10 % glycerol; pH 7,4) a bunky sa inkubovali pri teplote 4 °C počas 30 minút. Lýzované bunky (= membrány) sa alikvotné rozdelil a skladovali sa v kvapalnom dusíku až do použitia v štúdiách väzby receptora. Alikvotný podiel sa použil na prípravok na stanovenie obsahu proteínu.

Nové zlúčeniny sa vyznačujú vysokou afinitou (K; < 30 nM) pre ľudské 5HTia, 5-HTib a 5-HT-id typy receptora, ktoré sa exprimujú v klonovaných bunkových líniách.

Skúšky väzby receptora

Skúšky väzby receptora sa uskutočnili v 1 ml Macrowellových skúmavkách, ktoré obsahovali nasledujúce zložky:

- 50 μΙ testovanej látky pri rozličných koncentráciách pre kompetitívne merania alebo 50 μΙ skúšobného pufra alebo 50 μΙ neznačeného sérotonínu (1 pmol/l finálneho objemu) na stanovenie celkového množstva kontroly nešpecifickej väzby

- 200 μΙ suspenzie membrán vhodného podtypu receptora, s obsahom proteínu 200 pg/skúmavku

- 250 μΙ roztoku rádioligandu ([³H]5-karboxamidotryptamínu (5-CT) pre h5HT1B a h5HT1D receptory alebo [³H]8-hydroxydipropylaminotetralínu (8-OH-DPAT) pre h5HT1A receptory. Finálne koncentrácie rádioligandov sa adjustovali na 3 nmol/l alebo 0,3 nmol/l.

Skúšobný pufer (pH 7,4) mal nasledujúce zloženie (na liter): tris, 6,057 g; CaCI₂ x 2 H₂O = 5,88 g; askorbová kyselina, 1 g; pargylín, 1,96 mg.

Zmes vzoriek sa inkubovala pri teplote 25 °C počas 30 minút a potom sa prefiltrovala cez filtre so sklenenými vláknami (Whatman GF/B) s použitím zariadenia na zber buniek (Skatron), pričom filtre sa potom premyli s chladným pufrom v množstve od 5 do 9 ml. Filtre sa v každom prípade umiestnili, spolu s 5 ml

-49kvapalného scintilátora Ultima GoldxR (Packard), do scintilačných nádobiek, ktoré sa pretrepávali počas jednej hodiny. Rádioaktivita sa potom stanovila v beta počítači (Wallac). Namerané údaje sa vyhodnotili pomocou iteratívnej nelineárnej regresnej analýzy s použitím štatistického analytického systému „Statistical Analysis Systém (SAS), ktorý je podobný programu LIGAND, ktorý opísali Munson a Rodbard (Anál. Biochem: 107, 220 (1980)). Kompetitívne konštanty (Kj) sa zaznamenali v nmol/l.

Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie emočných porúch súvisiacich s centrálnym nervovým systémom, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto poruchy zahrňujú tiež stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, záchvaty paniky, sociofóbia, obsedan.tné neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte, vrátane demencie, amnézie a s vekom súvisiacej straty pamäte, a taktiež psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa ad bulímia nervosa.

DE 19724980.9 opisuje 3-substituované 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I

(CH₂)_n—N

-- R³

kde

R¹ a R² znamenajú vodík alebo Ci-C₄-alkylovú skupinu,

R³ predstavuje ' fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná substituentom, ako sú atómy halogénu, Ci-C4-alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, C_rC4-alkoxylová skupina, aminoskupina, monometylaminoskupina, dimetylaminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktorá môže byť

-50prípadne kondenzovaná ku benzénovému jadru, ktoré môže byť prípadne monosubstituované alebo disubstituované substituentmi, ako sú atómy halogénu, Ci-C4-alkýlová skupina, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktoré môžu pripadne obsahovať 1 atóm dusíka, alebo ku 5alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

A znamená N H alebo kyslík,

Y predstavuje CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

Z znamená dusík, uhlík alebo CH, pričom je tiež možné, že väzba medzi Y a Z predstavuje dvojitú väzbu, a n predstavuje číslo 2, 3 alebo 4.

Tieto zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II

o h₃c \

(íl) v ktorom R¹ má vyššie uvedené významy, R³ predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu esteru C-i-C3-alkylkarboxylovej kyseliny a R⁴ znamená Ci_3-alkyl, s primárnym amínom vzorca III

II11), kde R³ má vyššie uvedené významy, a prípadne konvertovanie výslednej zlúčeniny na kyslú adičnú soľ fyziologicky prijateľnej kyseliny.

-51 Reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, napríklad v metanole alebo etanole, alebo v cyklickom, nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne.

Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote 20 do 110 °C, predovšetkým pri teplote od 60 do 90 °C, a vo všeobecnosti sa ukončí v rozpätí 1 až 10 hodín.

Alebo sa zlúčenina vzorca II

(ΐξΙ, kde R¹ má vyššie uvedené významy, R³ predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu ešteru CrCs-alkylkarboxylovej kyseliny a R⁴ znamená C^alkyl, sa nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV

(CH₂)n-OH

v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 °C do 120 °C, pričom sa získa cyklizačný produkt vzorca V (X = OH)

(CH₂)_n—x o

-52ktorý sa následne konvertuje na zodpovedajúci halogénový derivát vzorca V (X = Cl, Br) s použitím halogenačného činidla, ako je tionylchlorid alebo kyselina bromovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je halogenouhľovodík, alebo bez prítomnosti akéhokoľvek rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C. Napokon sa halogénový derivát vzorca V (X = Cl, Br) nechá reagovať s amínom vzorca VI

HN Z --- R² (VJ), \ /

Y kde Y, Z a R² majú vyššie uvedené významy, za vzniku nového konečného produktu vzorca I. Táto reakcia sa najvýhodnejšie uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, pri teplote od 60 °C do 150 °C.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu prečistiť buď rekryštalizáciou zo zvyčajných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.

Voľné 3-substituované pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať, zvyčajným spôsobom, na kyslé adičné soli roztokov s použitím stechiometrického množstva zodpovedajúcej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina amidosírová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna a kyselina citrónová.

Nasledujúce príklady slúžia na ozrejmenie predloženého vynálezu:

A Príprava východiskových materiálov

a) 2-Amino-3-karboetoxy-5-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofén

82.8 ml (775 mmol) etylesteru kyseliny kyánoctovej a 24,8 g (755 mmol) práškovej síry sa pridalo k 100 g (775 mmol) dimetylacetacetamidu v 400 ml etanolu a potom sa po kvapkách pod dusíkovou atmosférou pridalo 90 ml (647 mmol) trietylamínu, pričom zmes sa intenzívne miešala. Po jednej hodine sa reakčná zmes zahrievala na reflux počas 8 hodín a následne sa nechala stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do 2 litrov vody; tento roztok sa adjustoval na hodnotu pH = 9 a extrahoval sa dvakrát s metylénchloridom. Po vysušení a odparení organickej fázy sa surový produkt (70 g) prečistil rozpustením v 200 ml vriaceho etylacetátu. Pevné podiely, ktoré sa cez noc vyzrážali za miešania, sa odfiltrovali odsatím, po ochladení na ľadovom kúpeli, a niekoľkokrát sa premyli s chladným etylacetátom. Izolovalo sa 39,0 g (20 %) produktu vo forme šedej pevnej látky, ktorá mala teplotu topenia 122 až 124 °C.

b) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofén

2,0 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridalo k 30,6 g (119 mmol) 2-amino-3karboetoxy-4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 150 ml trietylortoformiátú a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom a refluxovala sa počas dvoch hodín. Zmes sa potom dôkladne odparila pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Izolovalo sa 35,6 g (96 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej, reakcii.

c) 3-(2-Hydroxyetyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

8,0 ml (133 mmol) etanolamínu sa pridalo k 35,6 g (114 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 200 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas dvoch hodín. Zmes sa potom odparila pri zníženom tlaku. Izolovalo sa 29,9 g (93 %) tmavého viskózneho oleja.

d) 3-(2-Chlóretyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoylťieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

29.9 g (106 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-dJpyrimidin-4-ónu v 200 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrievalo pod refluxom (pomalé rozpúšťanie), pričom následne sa po kvapkách pridalo 12,7 ml (175 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po jednej hodine varenia pod refluxom sa reakčná zmes odparila a potom sa ochladila. Surový produkt sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 9. Po vysušení a odparení organickej fázy sa izolovalo 44,1 g (83 %) produktu vo forme tmavo hnedého oleja, ktorý sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: etylacetát). Izolovalo sa 23,8 g (76 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 120 až 122 °C.

Ďalšie Ci-C4-mono- alebo dialkylkarbamoylové deriváty vzorcov II a V sa môžu pripraviť analogicky podľa postupov uvedených v a) až d).

e) N-(1-Naftyl)piperazín

83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo k zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 10 hodín pod dusíkovou atmosférou a za intenzívneho miešania. Následne sa zmes zriedila s metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa odparil. Surový produkt sa prečistil s použitím stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sa

21,5 g (42 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 84 až 86 °C.

f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín

14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa pridalo k 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-métylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom a za refluxu počas 90 hodín. Zmes sa potom odparila a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 9; organická fáza sa potom po vysušení odparila. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.

g) 4-Piperazin-1-ylizochinolín

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25.0 mmol) ŕerc-butylesteru kyseliny piperazín-N-karboxylovej, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc-butoxidu sodného sa spoločne pridali ku 50 ml toluénu a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas dvoch hodní. Reakčná zmes sa potom pridala ku zmesi ľad/chlorid sodný a táto posledná uvedená zmes sa potom extrahovala s etylacetátom; organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa s pentánom. Získalo sa

5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo v 17 ml dichlórmetánu a pomaly sa pri teplote 0 °C pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa potom nechala miešať pri teplote 0 °C počas štyroch hodín, potom sa vliala do ľadovej vody a výsledná zmes sa extrahovala s dichlórmetánom. Vodná fáza sa odfiltrovala, zalkalizovala a extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení podstatnej časti rozpúšťadla sa zmes zriedila s dietyléterom a hydrochlorid sa vyzrážal s éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Takto sa získalo 3,2 g (67%) produktu, ktorý mal teplotu topenia 293 až 294 °C.

Pretože nie sú známe z literatúry (porovnaj taktiež patentovú prihlášku DE 19636769.7), ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady) sa pripravili analogicky podľa e), f) a g).

Príprava konečných produktov

Príklad 1

3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

1,9 g (8,0 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-7metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo k

2,4 g (7,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-4-metyl-5dimetylkarbamoyltiofénu v 30 ml etanolu a reakčná zmes sa varila pod refluxom počas dvoch hodín. Po státí cez noc produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím

-56a premyl sa s malým množstvom etanolu. Izolovalo sa 2,2 g (62 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 188 až 190 °C.

Príklad 2

3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

1,1 g (5,0 mmol) 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazín hydrochloridu a 1,54 ml (11 mmol) trietylamínu sa pridalo k 1,5 g (5,0 mmol) 3-(2-chlóretyl)-5-metyl-6dimetyl-karbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 15 ml dimetylformamidu a zmes sa zahrievala pri teplote 125 °C a pod dusíkom celkom počas troch hodín. Následne sa zmes vyliala do vody, výsledná zmes sa extrahovala s etylacetátom a organická fáza sa potom extrahovala pri hodnote pH = 2 so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou; vodná fáza, ktorá sa takto získala, sa zalkalizovala so zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Surový produkt sa extrahoval s dichlórmetánom a potom sa vysušil nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Olejový zvyšok sa kryštalizoval z malého množstva metanolu a prefiltroval sa odsatím. Takto sa získalo 0,7 g (31 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 160 až 161 °C.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky podľa príkladov 1 a 2:

3. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1yl)etyl]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4ón, 1.1. 190 až 191 °C

4. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)piperazin-1yl)-etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 178 až 180 °C

5. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dirhetylkarbamóyl-3-[2-(4(2-metoxy-1-naftyl)piperazin-1yl)-etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x H₂0,1.1.153 až 155 °C (rozklad)

6. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2(4-(2-metylfenyl)piperazin-1yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

7. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-

-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 146 °C

8. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)piperazin-1yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

9. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 4 H₂0,1.1. 180 až 182 °C (rozklad)

10. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)etyI]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

11. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-1 yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin4-ón

12. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(3,5-dichlórfenyl)piperazin-1yl)-etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

13. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin4-ón, 1.1. 174 °C

14. 3;4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 153 °C

15. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-1 yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 210 °C (hydrochlorid)

16. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbämoyl-3-[2-(4-izochinolin-4-ylpiperazin-1yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin4-ón

17. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4ón x 2 HCI x 2 H₂0,1.1. 209 až 211 °Č (rozklad) , i

18. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metóxyfenyl)piperidin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin 4-ón

19. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dihydro- ' piperidin-1 -yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

20. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[3-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-

1-yl)propyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI, 1.1. 123 až 125 °C

21. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1-ylpiperidin-1yl)etyl]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

22. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxynaft-1-yl)-3,4dehydro-piperidin-1 -yl)etyl]tieno[2,3-d]py rimid i η-4-όη

23. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1-yl-1,4-hexähydro-1,4diazepin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 225 až 230 °C (hydrochlorid)

24. 3,4-dihydro-5-metyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3d]-pyrimidin-4-ón

25. 3,4-dihydro-5-metyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

26. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

27. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1yl)etyl]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

28. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1yl)etyl]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

29. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-chinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 295 až 300 °C (hydrochlorid)

30. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,4-dimetoxyfenyl)piperazin1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 170 až 171 °C

31. 3,4-dihydro-5-metyl-6-ďimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,5-dimetylfenyl)piperazin-1yl)-etyl]tieno[2,3-d]pyrÍmidin-4-ón, 1.1. 90 až 91 °C

32. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1-yl-3,4-dehydropiperidin-

-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, MS: m⁺ = 509,1

33. 3,4-dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-izochinolin-1-yl)etyl]tieno[2,3d]-pyrimidin-4-ón, 1.1. 167 - 169 °C

Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie emočných porúch súvisiacich s centrálnym nervovým systémom, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto poruchy zahrňujú tiež stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, záchvaty paniky, sociofóbia, obsedantné neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte, vrátane demencie, amnézie a s vekom súvisiacej straty pamäte, a taktiež psychogénne porúchy stravovania, ako je anorexia nervosa ad bulímia nervosa.

Nemecký patentový dokument DE 19724979.5 opisuje 3-substituované

3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-djpyrimidínové deriváty vzorca I

/—\ (CH₂)_n—N Z \ / Y

-- R2 (I?/ kde

R¹ znamená vodík, Ci-C₄-alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenyl-Ci-C₄alkylový zvyšok, pričom aromatická časť je prípadne substituovaná substituentom, ako je halogén alebo C-|-C₄-alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, CrÍM-alkoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, alebo fenylalkanónový zvyšok, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná halogénom,

R² predstavuje fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná substituentmi, ako sú atómy halogénu, CrC₄-alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, CrC^alkoxylová skupina, aminoskupina, mo.nometylaminoskupina, dimetylaminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktorá môže byť prípadne kondenzovaná ku benzénovému jadru, ktoré môže byť pripadne monósubstituované alebo disubstituované substituentmi, ako sú atómy

- 60halogénu, CrC^alkylová skupina alebo hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, C-i-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktoré môžu prípadne obsahovať 1 atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

A znamená NH alebo kyslík,

Y predstavuje CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

Z znamená dusík, uhlík alebo CH, pričom je tiež možné, že väzba medzi Y a Z predstavuje dvojitú väzbu, a n znamená číslo 2, 3 alebo 4.

Tieto zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II

N=CH —OR⁴ v ktorom R¹ má vyššie uvedené významy, R³ znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Ci-C3-alkylkarboxylovéj kyseliny a R⁴ znamená CrCs-alkyl, s primárnym amínom vzorca III (CH₂)_n—n z— R²

H₂N

-61 kde R² má vyššie uvedené významy, a prípadne konvertovaním výslednej zlúčeniny na kyslú adičnú soľ fyziologicky prijateľnej kyseliny.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, ako je napríklad metanol alebo etanol, alebo v cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne.

. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 110 °C, predovšetkým od 60 do 90 °C, a vo všeobecnosti sa ukončí v rozpätí 1 až 10 hodín.

Alebo sa zlúčenina vzorca II

kde R¹ má vyššie uvedené významy, R³ predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu esteru CrCa-alkylkarboxylovej kyseliny a R⁴ znamená C-i-C₃-alkylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV

(CH₂)n-0H

U v) v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 °C do 120 °C, za získania cyklizačného produktu vzorca V (X = OH)

(CH₂)_n—x (v),

-62ktorý sa následne konvertuje na zodpovedajúci halogénový derivát vzorca V (X = Cl, Br) s použitím halogenačného činidla, ako je tionylchlorid alebo kyselina bromovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je halogenouhľovodík alebo bez prítomnosti akéhokoľvek rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C. Napokon sa halogénový derivát vzorca V (X = Cl, Br) nechá reagovať s amínom vzorca VI

HN z -- R2 \ /

Y kde Y, Z a R² majú vyššie uvedené významy, za vzniku nových konečných produktov vzorca I. Táto reakcia sa najvýhodnejšie uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, pri teplote od 60 °C do 150 °C.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu prečistiť buď rekryštalizáciou zo zvyčajných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.

Voľné 3-substituované pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať zvyčajným spôsobom, na kyslé adičné soli roztoku s použitím stechiometrického množstva zodpovedajúcej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina amidosírová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.

Nasledujúce príklady slúžia na ozrejmenie predloženého vynálezu:

-63A Príprava východiskových materiálov

a) 2-Amino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridín

62,9 ml (588 mmol) etylkyanoacetátu a 18,8 g (588 mmol) práškovej síry sa pridalo k 96,1 g (588 mmol) 1-etyl-3-piperidónu x HCI v 350 ml etanolu a potom sa pod dusíkovou atmosférou a za intenzívneho miešania pridalo 150 ml (1080 mmol) trietylamínu. Po 0,5 hodine sa reakčná zmes zahriala na reflux a refluxovala sa počas 6 hodín a potom sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vyliala so 3 litrov ľadovej vody a výsledná zmes sa adjustovala na hodnotu pH = 9 a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Po vysušení a odparení organickej fázy sa surový produkt prečistili pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/metanol v pomere 93/7). Izolovalo sa 29,2 g (20 %) produktu vo forme mierne olejovitej pevnej látky.

b) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridín

0,5 ml anhydrídu kyseliny octovej sa pridalo k 3,8 g (14,9 mmol) 2-amino-3-‘. karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 40 ml trietylortoformiátu, a zmes sa zahrievala pod dusíkom za refluxu počas jednej hodiny. Po dekantácii zmesi od nerozpustného čierneho povlaku na stenách nádoby sa zmes dôkladne odparila pri teplote 80 °C na rotačnej odparke. Izolovalo sa 3,5 g (94 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej reakcii.

5-Acétylové deriváty sa pripravili z 1-acetyl-3-piperidónu analogicky podľa a) a

b) (P. Krogsgaard-Larsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand. B 30, 884 (1976)).

¹ ’ J . · '

c) 3-(2-Hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

5,0 ml (81 mmol) etanolamínu sa pridalo k 17,0 g (55 mmol) 2-etoxymetylén’ amino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 130 ml etanolu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas dvoch hodín. Zmes sa potom odparila na objem to približne 50 ml a tento sa dôkladne rozmiešal v ľadovom kúpeli. Jemné pevné podiely, ktoré sa vyzrážali, sa

-64 odfiltrovali odsatím a potom sa premyli s chladným etylacetátom. Izolovalo sa

10,5 g (63 %) bledohnedého produktu.

d) 3-(2-Chlóretyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3^,,4':4,5]tieno[2,3d]pyrimidin-4-ón

10.5 g (37,6 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8hexahydropyndo[3',4':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 100 ml 1,2dichlóretánu sa zahrievalo na reflux (pomalé rozpúšťanie), následne sa po kvapkách pridalo 3,5 ml (48 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po jednej hodine varenia pod refluxom sa reakčná zmes nechala ochladiť a pevná látka sa odfiltrovala odsatím; potom sa premyla s 1,2-dichlóretánom. Surový produkt sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 9. Po vysušení a zahustení organickej fázy sa izolovalo 9,3 g (83 %) produkt vo forme tmavého oleja, ktorý pomaly vykryštalizoval a ktorý bol dostatočne čistý na použitie v nasledujúcich reakciách, teplota topenia: 94 až 96 °C .

e) N-(1-Naftyl)piperazín

83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridali k zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 10 hodín pod dusíkovou atmosférou a za intenzívneho miešania. Následne sa zmes zriedila s metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa odparil. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2). Izolovalo sa

21.5 g (42 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 84 až 86 °C.

f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín

14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa pridalo k 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom na reflux počas 90 hodín. Zmes sa následne odparila a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 9; organická fáza sa potom po vysušení odparila. Surový produkt sa prečistil

-65pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes

THF/metanol/amoniak v pomere 85/13/2. Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.

g) 4-Piperazin-1-ylizochinolín

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc-butylesteru kyseliny piperazín-N-karboxylovej, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terč-butoxidu sodného sa spoločne pridalo k 50 ml toluénu a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa pridala k zmesi ľad/chlorid sodný a výsledná zmes sa extrahovala s etylacetátom; organická fáza sa potom vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa s pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Bocchráneného piperazínu (teplota topenia: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu, potom sa pomaly pri teplote 0 °C pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechala miešať pri teplote 0 °C počas 4 hodín, potom sa vyliala do ľadovej vody a výsledná zmes sa extrahovala s dichlórmetánom. Vodná fáza sa odfiltrovala, zalkalizoväla a potom sa extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení podstatnej časti rozpúšťadla sa zmes zriedila s dietyléterom a hydrochlorid sa vyzrážal s éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %) produktu, ktorý mal teplotu topenia 293 až 294 °C.

Pretože z literatúry nie sú známe, ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady) sa pripravili analogicky podľa e), f) a g) (porovnaj taktiež patentovú prihlášku DE 19636769.7).

Príprava konečných produktov

Príklad 1

3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrido[3',4’:4,5]-tienó[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2 H₂O

2.3 g (10,0 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo ku

3,1 g (10,0 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7- tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridínu v 50 ml etanolu a zmes sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Následne sa zmes odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: zmes metylénchlorid/-metanol v pomere 93/7). Po konverzii na hydrochlorid vetylacetáte sa izolovalo 2,9 g (48 %) produkt, ktorý mal teplotu topenia 172 až 174 °C.

Príklad 2

3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[S'^'^.Sjtieno^.S-djpyrimidin^-ón x 2 HCI x 2 H₂O

1.3 g (4,5 mmol) N-(2-metoxy-1-naftyl)piperazínu a 0,65 g (4,5 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 1,1 g (4,5 mmol) 3-(2-chlóretyl)-6etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 40 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkovou atmosférou a za refluxu celkom počas 70 hodín. Zmes sa potom odparila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil pri hodnote pH = 10 medzi metylénchlorid a vodu. Po vysušení a odparení organických fáz sa surový produkt prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elučné činidlo: acetón). Izolovalo sa 1,1 g (50 %) produkt, ktorý mal teplotu topenia 232 až 234 °C (rozklad).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky podľa príkladov 1 a 2:

1. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-1 -naftyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido-[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, t. t. 238 až 24Ô °C (rozklad)

2. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1 -naftyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido[3',4':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, t. t. 298 až 300 °C (rozklad)

3. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

4. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

5. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, 1.1. 148 až 150 °C

6. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

7. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

8. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

9. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperidin-1-yl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

10. 3,4,5,6,7_l8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dehydropiperidin-1yl)-etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

11. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 4 H₂O, t. t. 211 až 213 °C (rozklad)

12. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-tétralin-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]pyrido- [3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 287 °C (hydrochlorid)

13. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-indan-1-ylpiperazin-1yl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

14. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazin-1yl)etyl]pyrido-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x H₂O, t. t. 138 až 140 °C

15. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-1-yl)etyl)pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

16. 3,4,5,6,7,8-hexa hyd ro-6-ety l-3-[2-(4-izoch inoli η-4-y Ipiperazin-1 -y l)etyl)py rid o[3^,,4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

17. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-1-ylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 276 až 280 °C (hydrochlorid)

18. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-1-yl-3,4-dehydropiperidin-1-yl)etyljpyrido[3',4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, MS: m⁺ = 507,1

19. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-naft-1-ylpiperidin-1- yl)etyl]pyrido[3^,,4^,:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

20. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxynaft-1-yl-3,4-dehydropiperidin-

-yl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

21. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-fenylpiperidin-1-yl)propyl]pyrido[3',4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, 1.1. 241 °C (hydrochlorid)

22. 3,4,5,6_I7,8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1yljetyljpyrido-IS'^'A.Sjtienotž.S-djpyrimidin^-ón

23. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metyl-1 -naftyl)piperazin-1 yl)etyl]pyrido-[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

24. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

Acetylová skupina v polohe 6 sa môže, analogicky podľa DE 19 636 769.7, eliminovať s 10 percent kyselinou chlorovodíkovou za varenia pod refluxom, pričom sa získajú zodpovedajúce sekundárne amíny. Alkylácie na N-6 za vzniku 6alkylových derivátov sa môžu uskutočniť podobne, ako je opísané v nemeckom patentovom dokumente DE 19 636 769.7.

25. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1- yl)etyl]pyrido[3^,,4':4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

26. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)piperazin-1- yl)etyl]pyrido-[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

27. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-(4-chlórfenyl-2-etyl)-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazÍn-1yl)etyl]-pyrido[3^,,4':4,5]tieno[2_I3-d]pyrimidin-4-ón

28. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-(4-metoxybenzyl)-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)piperazin-

1-yl)etyl]pyrido[3^,,4^,:4₁5]tieno[2_>3-cl]pyrimidin-4-ón

29. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)etyl]pyrido- [S’^'^.SJtienoIľ.S-djpyrimidinn-ón x 2 HCI x H₂0,1.1. 268 až 270 °C

Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie emočných porúch súvisiacich s centrálnym nervovým systémom, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto poruchy zahrňujú tiež stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, záchvaty paniky, sociofóbia, obsedantné neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte, vrátane demencie, amnézie a s vekom súvisiacej straty pamäte, a taktiež psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa ad bulímia nervosa.

Teraz sa zistilo, že pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I

v ktorom

A znamená NH alebo kyslík,

B predstavuje vodík alebo metyl, .

C znamená vodík, metyl alebo hydroxylovú skupinu,

D predstavuje metyl,

E znamená - C - NR³R⁴ alebo

II

O

-70D a E spoločne predstavujú -CH₂-CH₂-NR¹-CH2-, -CH2-NR¹-CH2- alebo -CH₂NR¹-CH₂-CH₂,

X znamená dusík,

Y predstavuje CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

Z znamená dusík, uhlík alebo CH, pričom je taktiež možné, že väzba medzi Y a Z predstavuje dvojitú väzbu, n znamená Číslo 2, 3 alebo 4,

R¹ predstavuje vodík, Ci-C₄-alkylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu, fenyl-Ci-C₄-alkylový zvyšok alebo fenyl-C₂-C5alkoxylový zvyšok, pričom aromatická časť je prípadne substituovaná substituentom, ako je halogén, alebo Ci-C₄-alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, naftyl-Ci-C3-alkylový zvyšok, fenyl-C₂-C₄-alkanónový zvyšok alebo fenyl- alebo pyridylkarbamoyl-C2-älkylový zvyšok, pričom fenylová alebo pyridylová skupina môže byť substituovaná substituentom, ako je halogén, C1-C3alkylová skupina, metoxyskupina a nitroskupina alebo aminoskupina,

R² znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná substituentmi, ako sú atómy halogénu, Ci-C₄-alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, monometylaminoskupina, dimetyl-aminoskupína, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktorá môže byť pripadne kondenzovaná ku benzénovému jadru, ktoré môže byť prípadne monosubstituované alebo disubstituované substituentmi, ako sú atómy halogénu, C₁-C₄-alkylová skupina alebo hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktoré môžu prípadne obsahovať 1 atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

-71 alebo môžu byť substituované fenyl-Ci-C₂-alkylovou alebo -alkoxylovou skupinou, pričom fenylový zvyšok môže byť substituovaný substituentom ako je halogén, alebo metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo metoxyskupina,

R³ a R⁴ znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík alebo Ci-C₄-alkylovú skupinu, a ich fyziologicky prijateľné soli, sú vhodné na prípravu liekov na profylaxiu a liečbu neurodegenerácie, mozgovej traumy a cerebrálnej ischémie, predovšetkým mozgových príhod, alebo na profylaxiu a liečbu následkov, ktoré sú spôsobené týmito chorobami.

Použitie podľa predloženého vynálezu sa tiež týka neuroprotekcie. <

Príprava týchto pyrirriidínových derivátov je opísaná v patentových dokumentoch, ktoré sú spomenuté v úvode.

Liek sa vyrába s použitím zlúčeniny vzorca I, alebo jej farmakologicky prijateľnej kyslej adičnej soli, ako účinnej zlúčeniny, spolu so zvyčajnými pomocnými látkami a riedidlami.

Použitie podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať zvyčajným spôsobom, orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne.

Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti, pacienta a od spôsobu podávania. Zvyčajne denná dávka účinnej zlúčeniny predstavuje od približne 1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti v prípade orálneho podávania a od 0.1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti v prípade parenterálného podávania.

Lieky sa môžu používať vo zvyčajných farmaceutických formách podávania v pevnom alebo kvapalnom stave, napríklad ako tablety, filmom poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, poťahované tablety, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto formy sá vyrábajú zvyčajným spôsobom. V súlade s uvedeným sa účinné zlúčeniny môžu spracovať so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné látky, dezintegrátory tabliet,

-72regulátory toku, plastifikátory, zosieťovacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Výsledné formy podávania bežne obsahujú účinnú zlúčeninu v množstve od 1 do 99 % hmotnostných.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie pyrimidínových derivátov všeobecného vzorca I

   B v ktorom

   A znamená NH alebo kyslík,

   B predstavuje vodík alebo metyl,

   C znamená vodík, metyl alebo hydroxylovú skupinu,

   D predstavuje metyl,

   E znamená - C - NR³R⁴ alebo

   II

   O

   D a E spoločne predstavujú -CH2-CH₂-NR¹-CH2-, -CH2-NR¹-CH2alebo -CH₂-NR¹-CH2-CH₂,

   X znamená dusík,

   Y predstavuje CH₂, CH₂-CH2, CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

   Z znamená dusík, uhlík alebo CH, pričom je taktiež možné, že väzba medzi Y a Z predstavuje dvojitú väzbu, n znamená číslo 2, 3 alebo 4,

   -74R¹ predstavuje vodík, CrC^alkylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu, fenyl-Ci-C₄-alkylový zvyšok alebo fenyl-C₂-C₅alkoxylový zvyšok, pričom aromatická časť je prípadne substituovaná substituentom, ako je halogén, alebo Ci-C₄-alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, naftyl-Ci-C₃-alkylový zvyšok, fenyl-C₂-C₄-alkanónový zvyšok alebo fenyl- alebo pyridylkarbamoyl-C^alkylový zvyšok, pričom fenylová alebo pyridylová skupina môže byť substituovaná substituentom, ako je halogén, C1-C3alkylová skupina, metoxyskupina a nitroskupina alebo aminoskupina,

   R² znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná substituentmi, ako sú atómy halogénu, Ci-C₄-alkylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, tiometylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, monometyl-aminoskupina, dimetylaminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktorá môže byť prípadné kondenzovaná ku benzénovému jadru, ktoré môže byť prípadne monosubstituované alebo disubstituované substituentmi, ako sú atómy halogénu, Ci-C₄-alkylová skupina alebo hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, Ci-C₄-alkoxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina, a ktoré môžu prípadne,obsahovať 1 atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka, alebo môžu byť substituované fenyl-Ci-C₂-alkylovou alebo -alkoxylovou skupinou, pričom fenylový zvyšok môže byť substituovaný substituentom ako je halogén, alebo metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo metoxyskupina,

   R³ a R⁴ znamenajú, navzájom nezávisle od seba, vodík alebo C1-C4alkylovú skupinu,

   -75a ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liekov na profylaxiu a liečbu cerebrálnej ischémie a mozgových príhod.