SK86293A3 - Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines - Google Patents

Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines Download PDF

Info

Publication number
SK86293A3
SK86293A3 SK862-93A SK86293A SK86293A3 SK 86293 A3 SK86293 A3 SK 86293A3 SK 86293 A SK86293 A SK 86293A SK 86293 A3 SK86293 A3 SK 86293A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethylamino
amino
dioxo
tetrahydroxy
chloro
Prior art date
Application number
SK862-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281866B6 (sk
Inventor
Phaik-Eng Sum
J Ving Lee
Joseph J Hlavka
Raymond T Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of SK86293A3 publication Critical patent/SK86293A3/sk
Publication of SK281866B6 publication Critical patent/SK281866B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Nové 7-(substituované )-8-( substituované )-9-(( substituované glycyl) amido ]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny a spôsob ich výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových [4S-(4alfa,12aalfa)J-4(dimetylamino)-7-(substituovaných)-8-(subsituovaných)-9[ [ (substituovaný amino)substituovaný]amino]-l,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidov, ktoré sú v ďalšom texte označované názvom 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny. Tieto zlúčeniny vykazujú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov, vrátane organizmov, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom. Z tohto dôvodu sú tieto látky užitočné ako antibiotiká.
Vynález sa tiež týka nových 9-[(halogénacyl)amido]-
7- (substituovaných) -8- (substituovaných) -6-demetyl-6-deoxytetracyklínov, ktoré sú užitočné medziprodukty na výrobu nových zlúčenín podlá tohto vynálezu. Vynález sa tiež týka nových spôsobov výroby nových zlúčenín a medziproduktov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové 7-(substituované)-
8- (substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-
6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca I a II, ktoré vykazujú antibakteriálnu účinnosť. Vynález sa tiež týka liečby infekčných chorôb teplokrvných živočíchov pri použití týchto nových zlúčenín, farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, nových medziproduktov na výrobu delových zlúčenín podlá vynálezu a spôsobov výroby všetkých týchto zlúčenín. Predmetom vynálezu sú konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca I a II, ktoré vykazujú zvýšenú antibiotickú účinnosť proti kmeňom, ktoré sú rezistentné voči tetracyklínu a ktoré vykazujú vysokú úroveň účinnosti proti kmeňom, ktoré sú voči tetracyklínom normálne citlivé.
Podlá prvého aspektu sú preto predmetom tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II
(II)
kde
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR-^R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR1R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo
1,1-dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď r! predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl,
1- metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo
2- metylpropyl;
keď r1 predstavuje n-butyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo
2-metylpropyl;
a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; α-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1metyletyl, α-merkaptopropyl a α-merkaptobutyl; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl, a-hydroxypropyl a a-hydroxybutyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy]; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy];
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
W predstavuje aminoskupinu; hydroxyaminoskupinu;
monoalkylaminoskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl- etyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl,
2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3dimetybutyl, 1-metyl-l-etylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl a dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetylcyklopropyl, cis-1,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.l]hept-2-yl a bicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu s 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl)metyl, (trans-2-metylcyklopropyl)metyl a (cis-2-metylcyklobutyl)metyl; monoalkenylaminoskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku s alkenylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho alyl,
3- butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl,
4- oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 3-metyl-2butenyl, 2-cyklopentenyl a 2-cyklohexenyl; monoarylaminoskupinu s 6 až 10' atómami uhlíka s arylovým zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho fenyl a naftyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; monoarylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorej arylový zvyšok je substituovaný substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho acyl s 1 až 5 atómami uhlíka, acylamino s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, monoalkylamino alebo dialkylamino s 1 až 8 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, amino, karboxy, kyano, halogén, hydro’xy, nitro a trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 2 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetyl-, dietyl-, diizopropyl-, di-n-propyl-, dibutyl- a diizobutylaminoskupinu; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu š cykloalkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyl-, dicyklohexyl- a dicykloheptylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami s 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl,
4- metylpiperidinyl, 2-metylpyrolidinyl, cis-3,4dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl, 2-azabicyklo[2.1.1]hex-2-yl, 5-azabicyklo[2.1.1Jhex-
5- yl, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 7-azabicyklo- [2.2.1]hept-7-yl a 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka; 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl a l-aza-5-οχοcykloheptyl; substituovanú 1-azaoxacykloalkylovou skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizoxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, tetrahydrooxazinyl a 3,4dihydrooxazinyl; [1,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [1,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4-dimetylpiperazinyl, 4alkoxypiperazinyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-aryloxypiperazinyl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-hydroxypiperazinyl,
2.5- diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl,
2.5- diaza-5-metylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl,
2,3-diaza-3-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl,
2.5- diaza-5,7-dimetylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacyklo alkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho tiomorfolinyl, 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3-cykloalkyltiomorfolinyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho
1- imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-pyrolyl, 2alkyl-l-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-pyrazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, indolyl, l-(1,2,3-triazolyl), 4-alkyl-l-(l,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-alkyl-l-(1,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
4-(1,2,4-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl a benzimidazolyl; (heterocyklyl)aminoskupinu, v ktorej je heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho 2- alebo 3-furanyl, 2~ alebo 3-tienyl,
2- , 3- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 5-pyridazinyl, 2pyrazinyl, 2-imidazolyl, benzimidazolyl a benzotiazolyl a substituovanú (heterocyklyl)aminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2- alebo 3-furylmetylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, 2-pyrazinylmetylamino, 2-(imidazolyl)metylamino (benzimidazolyl)metylamino a (benzotiazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl ) mety laminoskupinu, definovanú hore (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami
uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti zvolenú zo zvyškov kyseliny aminooctovej, kyseliny a-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej, kyseliny a-aminomaslovej a kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenom zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonylalyloxykarbononyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, 1,1-dimetyletoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl a 2-metylpropoxykarbonyl; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami .uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1dimetyletoxy; cykloalkoxyaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúce cykloalkoxylové zvyšky, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho cyklopropoxy, trans-1,2-dimetylcyklopropoxy, cis1,2-dimetylcyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy, cykloheptoxy, cyklooktoxy, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy a diastereoméry a enantioméry týchto cykloalkoxyaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; aryloxyaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenoxyamino, 1naftyloxyamino a 2-naftyloxyamino; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, l-(naftyl)metoxyamino a fenylpropoxyamino;
predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku-ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca alebo kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca alebo kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, ktorým je privesený kyslika, síry alebo selénu, ku kyslíkový heteroatóm, všeobecného
[kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu s 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinýl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltio pyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privešený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho’ fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
7'\'
z kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl,
2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca alebo kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privešený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
A [kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu s 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, ď aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s_1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privešený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazi.nyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R5 a R6 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R5 a R6 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2“, kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl [v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka], -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahŕňajúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Prednostnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, kde
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR1R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^-R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R2 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl, a-hydroxypropyl a a-hydroxybutyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a karboxy]; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy];
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a izobutyl;
pričom ked má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
W predstavuje aminoskupinu; hydroxyaminoskupinu;
monoalkylaminoskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl,
1- metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3dimetybutyl, 1-metyl-l-etylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetylcyklopropyl, cis-1,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka;
mono[(cykloalkyl)alkyl]-aminoskupinu s 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl)metyl, (trans-
2- metylcyklopropyl)metyl a (cis-2-metylcyklobutyl)metyl; monoalkenylaminoskup.inu s 3 až atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku s alkenylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho alyl,
3- butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl,
4- oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 3-metyl-2butenyl, 2-cyklopentenyl a 2-cyklohexenyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl,
2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 2 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetyl-, dietyl-, diizopropyl-, di-n-propyl-, dibutyla diizobutylaminoskupinu; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyl-, dicyklohexyl- a dicykloheptylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substitueňtoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami s 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl,
4- metylpiperidinyl, 2-metylpyrolidinyl, cis-3,4dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl, 2-azabicyklo[2.1.1]-hex-2-yl, 5-azabicyklo[2.1.1]hex-
5- yl, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 7-azabicyklo- [2.2.1]hept-7-yl a 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až atómami uhlíka; 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl a l-aza-5-οχοcykloheptyl; substituovanú 1-azaoxacykloalkylovou skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizoxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, tetrahydrooxazinyl a 3,4 dihydrooxazinyl; [1,n]-diazacykloalkylskupiňu a substituovanú [1,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4-dimetylpiperazinyl, 4alkoxypiperazinyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl,
2,5-diaza-5-metylbicyklo[2.2.1]-hept-2-yl a
2,3-diazaľ-3-metylbicyklo[ 2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho tiomorfolinyl, 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3-cykloalkyltiomorfolinyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho
1-imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-pyrolyl, 2alkyl-l-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-pyrazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, indolyl, 1-(1,2,3-triazolyl), 4-alkyl-l-(l,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-alkyl-l-(1,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 4-(1,2, 4-triazolyl); (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2- alebo 3-furylmetylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, 2-pyrazinylmetylamino, 2-(imidazolyl)metylamino (benzimidazolyl)metylamino a (benzo tiazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl)metylaminoskupinu, definovanú hore (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti zvolenú zo zvyškov kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej, kyseliny a-aminomaslovej a kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenom zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, alyloxykarbononyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, 1,1-dimetyletoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl a 2-metylpropoxykarbonyl; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1dimetyletoxy; cykloalkoxyaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúce cykloalkoxylové zvyšky, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho cyklopropoxy, trans-1,2-dimetylcyklopropoxy, cis1,2-dimetylcyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy, cykloheptoxy, cyklooktoxy, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy, bicyklo[ 2.2.2]okt-2-yloxy a diastereoméry a enantioméry týchto cykloalkoxyaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, 1-(nafty1)metoxyamino a fenylpropoxyamino;
R5 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až ,10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
alebo
kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného
[kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2- fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupinu všeobecného vzor -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl,
2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
alebo kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
[kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2- fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupinu všeobecného vzor -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R5 a R6 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R5 a R6 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl [v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka], -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituoyané analógy zvolené zo súboru zahŕňajúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Osobitne prednostnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, kde
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR^R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR1R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo
1,1-dimetyletyll keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; arylskupinu s 6 až 10_atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2fenyletyl a fenylpropyl;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a izobutyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t..j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
W predstavuje aminoskupinu; monoalkylaminoskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metyl- propyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl,
2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3dimetybutyl, 1-metyl-l-etylpropyl a diastereo méry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetylcyklopropyl, cis-1,2-dimetylcyklopropyl a cyklobutyl, a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 5 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkylj-áminoskupinu s 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl a (cyklobutyl )metyl; monoalkenylaminoskupinu s 3 až atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku s alkenylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho alyl,
3- butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl,
4- oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 3-metyl-2butenyl, 2-cyklopentenyl a 2-cyklohexenyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 2 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetyl-, dietyl-, diizopropyl- a di-n-propylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami s 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho azi ridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, 4-metylpiperidinyl, 2-metylpyrolidinyl, cis-3,4dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka; 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl a l-aza-5-οχοcykloheptyl; substituovanú 1-azaoxacykloalkylovou skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2-alkylmorfolinyl.s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizoxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tetrahydrooxazinyl; [l,n]diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,n]diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4dimetylpiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1Jhept2-yl, 2,5-diaza-5-metylbicyklo[2.2.1]-hept-2-yl a 2,3-diaza-3-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho tiomorfolinyl a 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 1-imidazolyl, indolyl, 1-(1,2,3triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2- alebo 3-furyl- metylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino a 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylamino; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvoleném zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, alyloxykarbononyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, 1,1-dimetyletoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl a 2-metylpropoxykarbonyl; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1dimetyletoxy; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, l-(naftyl)metoxyamino a fenylpropoxyamino;
R5 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofurány1, furanyl, benzofurány1, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde každý zo symbolov Z a Z1 * * * * predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde každý zo symbolov Z a Z^ predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R5 a R6 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo c z:
R a R dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2“/ kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n.znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl [v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka], -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahŕňajúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Osobitný záujem je venovaný zlúčeninám všeobecného vzorca I alebo II, v ktorých
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho chlór a fluór, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR-'-R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl alebo etyl;
R2 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
W predstavuje aminoskupinu; monoalkylaminoskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl a 1-metylpropyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cyklopropyl a cyklobutyl; azacykloalkylskupinu s 4 až 5 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 4 až 5 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho pyrolidinyl, piperidinyl a 4-metylpiperidinyl;
1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl; [1,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [1,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho piperazinyl a 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanou N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 1-imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a 3-alkyl-limidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylamino; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej, kyseliny α-aminomaslovej a kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R5 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl;
pričom obidva symboly R5 a R6 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo r5 a Rdohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(cH2)2“' kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl [v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka], -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahŕňajúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu tiež zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I a II, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén zvolený zo súboru· zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód;
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR^R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^R2 a
R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo
1,1-dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-butyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; α-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1metyletyl, α-merkaptopropyl a α-merkaptobutyl; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl,
α-hydroxypropyl a α-hydroxybutyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami- uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy]; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy];
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t., j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne Q enantioméry);
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Prednostnými zlúčeninami podlá vynálezu všeobecného vzorca III sú zlúčeniny, kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH^JpX', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód;
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR-^R2, pričom ked' R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl, a-hydroxypropyl a a-hydroxybutyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a karboxy]; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, l^fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy];
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a izobutyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Osobitne prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca III sú zlúčeniny, kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CHj^X', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm,
chlór, fluór a jód;
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NRR,
pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyll
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fénylety1, 2fenyletyl a fenylpropyl;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a izobutyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Osobitná pozornosť je zo zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca III zameraná na zlúčeniny, kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód;
X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho chlór a fluór, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR1R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl alebo etyl;
O
R predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
pričom kedf má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry) ;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy, s kovmi.
Nové zlúčeniny podía tohto vynálezu je možné lahko vyrábať spôsobmi znázornenými v následujúcich schémach.
(D la. R = NR2R3, R2 je totožný s R3 lb. R = NR2R3, R2 je rozdielny od R3 lc. R = X, X = halogén, vodík
Východiskový 9-azido-7-(substituovaný)-6-demetyl-6deoxytetracyklín 1, ktorý je opísaný všeobecným vzorcom I, sa pripravuje podlá schémy 1
Schéma 1
Reakčné činidlá ( 1 ) 9 uONOj
0.1N CH3OH/HCI (2) NaNj . 1 N CHjOh'/HCI (2)
Pri spôsobe znázornenom v schéme 1. sa 9-amino7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín 2 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid, rozpustí v O,1N metanolickom chlorovodíku a na vzniknutý roztok sa 5 minút až 8 hodín pôsobí pri -20 až 45 °C nadbytkom n-butylnitritu. Tak sa získa 9-diazónium-7-(substituovaný)6-demetyl-6-deoxytetracyklín 2 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako napríklad halogenid. Vzniknutá diazoniová sol 3 alebo jej sol s minerálnou kyselinou, ako napríklad halogenid, sa rozpustí v O,1N metanolickom chlorovodíku a na vzniknutý roztok sa 5 minút až 8 hodín pôsobí pri -5 až 50 °C jedným ekvivalentom azidu sodného. Tak sa získa zodpovedajúci 9-azido-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín 1 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid.
Schéma 2
3. silná kyselina (HC1, h2so4, cf3so3h, ch3so3h,
Hl, HF a HBr)
Pri postupe znázornenom v schéme 2 sa 9-azido7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín 1 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid, nechá reagovať počas 5 minút až 12 hodín pri -5 až 40 °C so silnou kyselinou, ako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková alebo fluorovodík. Tak sa získa 9-amino-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín 4 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid.
9-amino-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)-6demetyl-6-deoxytetracyklín 4 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid sa môže podrobiť ďalším reakciám, ktoré sú znázornené v schéme 3.
Schéma 3
Pri postupe znázornenom v schéme 3 sa na 9amino-7-(substituovaný )-8-( substituovaný) -6 -demetyl-6deoxytetracyklín 4 alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid, pôsobí pri teplote miestnosti počas 0,5 až 2 hodín chloridom kyseliny všeobecného vzorca
kde R3, R4, W a X majú hore uvedený význam, v prítomnosti vhodného činidla viažúceho kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku zodpovedajúceho 9-[(substituovaný glycyl)amido ] -7- (substituovaného) -8- (substituovaného) -6-demetyl-6deoxytetracyklínu 5 alebo jeho soli s minerálnou kyselinou, ako je halogenid.
Činidlo viažúce kyselinu sa volí zo súboru zahŕňajúceho hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, pyridín, trietylamín, N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluóracetamid, uhličitan draselný, bázické ionexové živice a ich ekvivalenty.
Rozpúšťadlá sa volia zo súboru zahŕňajúceho vodu, tetrahydrofurán, N-metylpyrolidón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidínon, hexametylfosforamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)pyrimidínon, 1,2-dimetoxyetán a ich ekvivalenty.
Alternatívne sa podlá schémy 3 na 9-amino-7(substituovaný )-8-( substituovaný) -6-demety 1-6-deoxytetracyklín 4. alebo jeho sol s minerálnou kyselinou, ako je halogenid, pôsobí α-halogénacylhalogenidom s priamym alebo rozvetveným reťazcom všeobecného vzorca
kde R3, R4 a Y majú hore uvedený význam a Q predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, ako je brómacetylbromíd, chlóracetylchlorid, 2-brómpropionylbromid alebo ich ekvivalenty, za prítomnosti vhodného činidla, viažúceho kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku, zodpovedajúceho 9-[(halogénacylJamidoJ7- (substituovaného)-8-(substituovaného)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu 6 alebo jeho soli s minerálnou kyselinou, ako je halogenid.
Halogén predstavovaný symbolom Y a halogenidový halogén predstavovaný symbolom Q v halogénacylhalogenidu môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, jód a fluór. Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén.
Vhodné činidlo, viažajúce kyseliny a vhodné rozpúšťadlo bolo definované hore.
Na 9-[(halogénacyl)amido)-7-(substituovaný)-8substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín 6 alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou, ako je halogenid, sa pôsobí pod inertnou atmosférou dusíka, argónu alebo hélia nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, kde symbol W je definovaný hore, ako je amín alebo substituovaný amín alebo jeho ekvivalent, vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku zodpovedajúceho 9-[(substituovaný glycyl)amido)-7-(substituovaného )-8-(substituovaného)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu 5. alebo jeho soli s minerálnou kyselinou, ako halogenidu.
Schéma 4
Pri postupe podľa schémy 4 sa zlúčenina selektívne N-alkyluje za prítomnosti formaldehydu a buď primárneho amínu všeobecného vzorca R5NH2, ako je metylamín, etylamín, benzylamín, metylglycinát, (L alebo D)alanín, (L alebo D)lyzín alebo ich substituované analógy, alebo sekundárneho amínu všeobecného vzorca R5R6NH, ako je morfolín, pyrolidín, piperidín alebo ich substituované analógy, za vzniku zodpovedajúceho aduktu typu Mannichovej bázy 7.
9-[(substituovaný glycyl)amido]-7-(substituované )-8-( substituované)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny sa môžu získať vo forme komplexov s kovmi, ako je hliník, vápnik, železo, horčík, mangán alebo vo forme komplexných solí, vo forme solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo vo forme zodpovedajúcich aduktov typu Mannichových báz pri použití postupov, ktoré sú špecialistom v tomto obore známe (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415, 1989). Prednostne sa 7-(substituované)-8(substituované)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny získavajú vo forme anorganických solí, ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, jodovodíkovej, fosforečnej, dusičnej alebo sírovej alebo vo forme organických solí, ako vo forme acetátov, benzoátov, citrátov, solí cysteínu alebo iných aminokyselín, fumarátov, glykolátov, maleátov, sukcinátov, tartrátov, alkylsulfonátov alebo arylsulfonátov. V závislosti od stechiometrie použitých kyselín dochádza k tvorbe soli na C(4J-dimetylaminoskupine (pri použití jedného ekvivalentu kyseliny) alebo ako na C(4)-dimetylaminoskupine, tak aj na substituente W (pri použití dvoch ekvivalentov kyseliny). Soliam sa venuje prednosť pri orálnom alebo parenterálnom podávaní.
Niektoré zo zlúčenín v hore uvedených schémach obsahujú na atómu uhlíka nesúcom substituent W asymetrické centrá. Tieto zlúčeniny sa preto môžu vyskytovať prinajmenšom v dvoch stereoizomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadá spôsob výroby všetkých stereoizomérov týchto zlúčenín, či už sú zbavené iných stereoizomérov alebo sú s týmito stereoizomérmi zmiešané v akomkoľvek enantiomerickom pomere. Absolútna konfigurácia všetkých týchto zlúčenín sa môže stanoviť konvenčnou róntgenovou kryštalografiou.
V priebehu reakčných sekvencií zostáva stereochémia na centroch tetracyklínovej jednotky (t.j. C-4, C-4a, C-5a a C-12a) nedotknutá.
Biologická účinnosť
Spôsoby vyhodnocovania antibakteriálnej účinnosti in vitro (tabuľka I)
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), t.j. najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast skúšobného mikroorganizmu, sa stanovuje zriedovacou metódou, pri použití 0,1 ml Muller-Hinton II agaru (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Používa sa koncentrácia inokula 1 až 5 xlO5 CFU/ml a rozmedzí koncentrácie antibiotika 32-0,004 ug/ml. MIC sa stanovuje po 18-hodinovej inkubácii pri 35 °C v inkubátoru s núteným obehom vzduchu. Ako skúšobné mikroorganizmy sa použijú geneticky definované kmene, ktoré sú citlivé voči tetracyklínu a geneticky definované kmene, ktoré sú rezistentné voči tetracyklínu, bud z dôvodu, že zabraňujú antibiotiku pôsobiť na bakteriálne ribozómy (tetM) alebo v dôsledku pôsobení tetK kódovaného membránového proteínu, ktorý dodáva rezistenciu voči tetracyklínu prostredníctvom výtoku antibiotika z bunky, ktorý je závislý od energie.
Výsledky skúšok
Nárokované zlúčeniny vykazujú antibakteriálnu účinnosť proti širokému spektru tetracyklín-senzitívnych a rezistentných Gram-pozitívnych a Gram-negatívnych baktérií, najmä proti kmeňom E. coli, S. aureus a E. faecalis, obsahujúcim determinanty rezistencie tetM (tabulka I). Ako je zrejmé z tabulky I, pozoruhodný je najmä 8-chlór9- (N, N-dimetylglycy lamido) -6-demety 1-6-deoxytetracyklín, ktorý vykazuje výbornú účinnosť in vitro proti tetracyklín-rezistentným kmeňom obsahujúcim determinant rezistencie tetM (ako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMDS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4) a je rovnako účinný ako minocyklín proti susceptibilným kmeňom.
Najdôležitejšie je, že tieto zlúčeniny tiež vykazujú antibakteriálnu účinnosť proti baktériím, ktoré vykazujú mechanizmus rezistencie na základe aktívneho výtoku, ako je tomu u tetA, tetB alebo tetK (t.j. E. coli UBMS 88-1, E. Coli PRPI tetA, E. coli Me4100 TNIO-tetB a S. aureus UBMS 88-7 tetK).
Ako je zrejmé z tabulky I, zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu používať na prevenciu a potlačovanie dôle-
diarhea, infekcia močového traktu, infekcia kože a kožných štruktúr, infekcia ucha, nosu či nozdier a hrdla, infekcia rán, mastitídy apod.
Označenie zlúčenín v tabulke I disulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
B (4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
C [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino )-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
D dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino-8-chlór-4-(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
E dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7, 10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12dioxo-2-naftacenyl]-l-pyrolidínacetamidu
F dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
G dihydrochlorid (4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9(cyklopropylmetylamino)acetyl]amino]-4-dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
H dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
I dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
J dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aa.lfa) ]-3-chlór-7(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-
I, 8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2- naftacenyl]-1-piperidínacetamidu
K hydrochloŕid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(chlóracetylamino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,
II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-naftacénkarboxamidu
L minocyklín
M tetracyklín
rt >
C 3
0 rt
< H·
0> σ
5 oj
w rt
iQ (D
I—1 σ
*< μ·
0 oj>
H
t-1 5
Q> OJ
a G>
H· Ω<
P. H·
0 3
<—1 3
1 0
m
1 a rt-
(0 00
3 1
ro
rt U)
c
H σ
1 w
σ\ rt
1 H·
P rt
(D C
0 0
X <
·< 0>
rt 3
(D ><
rt Ω
σ 3
fl) *—*
Ω 1
K0
X* 1
I—1 í—.
H>
5 m
0 c
< σ VI rt H·
Η P) σ c Η.
X*
0)
Η </>«/> </></) </> ω
Φ G> c c -n 5
5
m (/>
5J
Ό X· rv rv o
IM
VI
O O *
ΓΜ IM © 0»
VI o o rv vi vi
o rv VI
O O
-· rv rv vi
rv o
rv
V) o o
IM vi
VI
O O *rv v» vt o rv vi
X- oj
X*
O *»
M
VI
X*
O o
V» fM - - VI o o
VI IM
VI
IM
O
M vi
X*
IM x*
X*
O
IM
VI o> X»
X J3 rv
O vt
x*
OD χ»
o
IM
VI o
vt
O vn o
vi
VI rv
O
IM
VI
o vi x* o v UM IM
X* x* x*
V UM rv
V»
O >
V» o ·
V» rv o rv
VI
UM — IM O
CO CD
IM UM
IM IM
X» IM x* xx*
UM UM rv rv
Antibakteriálna účinnosť 8-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklinov
MIC (pg/ml)
--------------------- zlúčenina -58
Keď sa zlúčeniny podlá vynálezu používajú ako antibakteriálne činidlá, môžu sa kombinovať s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami, riedidlami apod. a môžu sa podávať orálne v takých formách, ako sú tablety, kapsuly, dispergovatelné prášky, granuláty alebo suspenzie, ktoré napríklad obsahujú asi 0,05 až 5 % suspenzného činidla, sirupy, obsahujúce napríklad asi 10 až 50 % cukru a elixíry, obsahujúce napríklad asi 20 až 50 % etanolu apod. Tiež sa môžu podávať parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií, obsahujúcich od asi 0,05 do asi 5 % suspenzného činidla v izotonickom médiu. Také farmaceutické prípravky môžu napríklad obsahovať asi 25 až asi 90 % účinnej prísady v kombinácii s nosičom. Častejšie je obsah účinnej prísady asi 5 až 60 % hmotnostných.
Účinné množstvo zlúčeniny v rozmedzí od 2,0 do 100,0 mg/kg telesnej hmotnosti sa má podávať raz až päť krát denne akýmkoľvek obvyklým spôsobom podávania. Ako vhodné spôsoby podávania, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť orálne podávanie, parenterálne podávanie (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulárnych, intrasternálnych injekcií alebo infúzií), topické alebo rektálne podávanie v jednotkových dávkovacích formách, ktoré obsahujú konvenčné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanty a vehikulá. Je samozrejmé, že konkrétna úroveň dávkovania a frekvencie dávok sa môže u každého konkrétneho pacienta meniť, v závislosti od rôznych faktorov, ako je účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a dĺžka účinnosti, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, doba a spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácie podávaných liečiv, závažnosť ošetrovanej choroby apod.
Účinné zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu byť podávané ako orálne, tak aj intravenóznou, intramuskulárnou a subkutánnou cestou. Ako pevné nosiče je možné uviesť škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín. Z kvapalných nosičov je možné uviesť sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiontové povrchová aktívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný, arašidový a s^zámový olej, podlá toho, akú povahu má účinná prísada a aká konkrétna metóda podávania bola zvolená. Ako pomocné prísady (adjuvans), ktoré sa obyčajne používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, je možné s výhodou uviesť
C . . .
ocht^ovadlá, farbiace prísady, konzervačné prísady a antioxidanty, ako je napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hladiska lahkosti výroby a jednoduchosti podávania sú prednostnými farmaceutickými prípravkami pevné prípravky, najmä tablety, tvrdé kapsuly a mäkké kapsuly s kvapalnou náplňou. Orálne podávanie zlúčenín podlá vynálezu má prednosť.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie účinných zlúčenín vo forme volných báz alebo vo form farmakologicky vhodných solí sa môžu pripravovať vo ktorej—sa_účel ne pridáva prísada povrchovej aktívnej latky, ako je hydroxypropvlcelulóza. Disperzie sa dajú tiež vyrábať v glyceroliv, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesá^^v olejoch. V obvyklých podmienkach skladovania a používania sa k týmto prípravkom pridávajú konzervačné prísady, ktoré zabraňujú rastu mikroorganizmov.
Z farmaceutických foriem, ktoré sa hodia pre injekčné použitie, je možné uviesť sterílne vodné roztoky alebo disperzie a sterílne prášky, ktoré slúžia na neskorú prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť zvolená forma sterilná a dostatočne tekutá, aby umožňovala ľahké podávanie injekčnou striekačkou. Lieková forma musí byť stála v podmienkach výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a húby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, ktoré napríklad obsahuje vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylenglykol a kapalné polyetylénglykoly), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
Sulfát (1:1) [7S-(7alfa,lOaalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4,7bis (dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacéndiazoniumchloridu
K roztoku s teplotou 0 °C, ktorý sa skladá z 3,0 g sulfátu 9-amino-4,7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu, rozpusteného v 100 ml 0,lN metanolického chlorovodíka, sa prikvapká 6,6 ml butylnitritu. Reakčná zmes sx.1 hodinu mieša pri 0 °C, naleje sa do 400 ml dietyléteru a produkt sa oddelí a vysuší. Získa sa 2,64 g titulnej zlúčeniny.
MS(FAB): m/z 484 (M+H)+.
Príklad 2
Hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-azido-4,7bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou miestnosti, ktorý sa skladá z 2,64 g produktu z príkladu 1, rozpusteného v 84 ml 0,IN metanolického chlorovodíka, sa pridá 0,353 cj azidu sodného. Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, naleje sa do 500 ml dietyléteru a produkt sa oddelí. Získa sa 2,5 g žiadúceho produktu. IČ(KBr): 2080 cm“1.
Príklad 3
Sulfát 9-amino-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy--l, ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu g produktu z príkladu 2 sa pridá k 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri 0 °C, naleje sa do 500 ml dietyléteru a produkt sa oddelí a vysuší. Získa sa 1,1 g žiadúceho produktu.
MS (FAB): m/z 507 (M+H).
Príklad 4 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-8fluór-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naf tacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití produktu z príkladu 2 a kvapalného fluorovodíka.
Príklad 5
Hydrochlorid (1:1) 9-amino-8-chlór-4-(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0 °C sa pridá 0,20 g hydrochloridu 9-azido-6demetyl-6-deoxytetracyklínu, pripraveného spôsobom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 84: 1426 až 1430. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri 0 °C a potom sa za vákua koncentruje. Získa sa 0,195 g žiadúceho produktu.
MS (FAB): Itl/z 464 (M+H).
Príklad 6 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-8-fluór1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití 9-azido-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu a kvapalného fluorovodíka.
Príklad 7 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1, ll-dioxo-8-[[(trifluórmetyl)sulfonyl]oxy]-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití 9-azido-4,7-bis(dimetylamino)-6demetyl-6-deoxytetracyklínu a kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Príklad 8 [ 4S ( 4alfa,12aalfa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy--l, ll-dioxo-8[ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]oxy]-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití 9-azido-4-(dimetylamino)-6demetyl-6-deoxytetracyklínu a kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Príklad 9 [ 4S-(4alfa,12aalfa]-9-[(chlóracetyl)amino]-8-chlór-4,7bis (dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
K dobre miešanému chladnému roztoku 1,0 g produktu z príkladu 3 a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 2 ml 1,3dimetyl-2-imidazolidínonu sa pridá 0,30 ml chlóracetylchloridu. Vzniknutý roztok sa 30 minút mieša pri 25 °C, prefiltruje sa a filtrát sa prikvapká k 500 ml dietyléteru. Získa sa 1,0 g žltého produktu.
Príklad 10 [4S-(4alfa,12aalfa))-9-((brómacetyl)amino]-3-chlór4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
K dobre miešanému chladnému roztoku 1,0 g produktu z príkladu 3 a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 2 ml 1,3dimetyl-2-imidazolidínonu sa pridá 0,36 ml brómacetylbromidu. Vzniknutý roztok sa 30 minút mieša pri 25 °C, prefiltruje sa a filtrát sa prikvapká k 500 ml dietyléteru. Získa sa 0,7 g žltého produktu.
Príklad 11 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[(alfa-brómpropionyl)amino]-8chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
K dobre miešanému chladnému roztoku 1,0 g produktu z príkladu 3 a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 2 ml 1,3dimetyl-2-imidazolidínonu sa pridá 0,42 ml brómpropionylbromidu. Vzniknutý roztok s 30 minút mieša pri 25 °C, prefiltruje sa a filtrát sa prikvapká k 500 ml dietyléteru. Získa sa 1,0 g žltého produktu.
Spôsobom podrobne opísaným v príklade 10 sa dajú tiež získať nasledujúce zlúčeniny podľa vynálezu uvedené v príkladoch 12 až 19.
Príklad 12 [ 4S-(4alfa,12aalfa) ]-9-[(alfa-brómcyklobutylacetyl)amino]8-chlór-4,7-bis (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 13 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-brómfenylacetyl)amino]-8chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 14 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-a-cyklopropylpropionyl) amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 15 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-2,2-dimetylbutyryl)amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 16 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-2,4-difluórfenylacetyl)amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 17 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-2-furylpropionyl)amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
- 66 Príklad 18 [4S—(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-(3-metoxykarbonylpropionyl))amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,48,5,53,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 19 [ 4S—(4alfa,12aalfa ))-9-((alfa-bróm-(4-metoxykarbonylbutyryl)) amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 20 [ 4S-(4alfa,12aalfa))-9-((brómacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino )-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 10 pri použití produktu z príkladu 4.
Príklad 21 [ 4S-(4alfa,12aalfa))-9-((brómacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino) -1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,ll-dioxo-8-[[(trifluórmetyl)sulfonyl]oxy]2-naftacénakarboxamid
Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príkladu 10 pri použití produktu z príkladu 7.
Príklad 22
Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(chlóracetylJamino]8-chlór-4-(dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou 25 °C, ktorý sa skladá z 1,247 g produktu z príkladu 5, 12 rol DMPU a 6 ml acetonitrilu, sa pridá 0,564 g chlóracetylchloridu. Zmes sa 45 minút mieša a potom sa prikvapká-k zmesi 85 ml 2-propanolu a 400 ml dietyléteru. Výsledná žltá pevná látka sa odfiltruje a niekolkokrát premyje diétyléterom, potom sa vysuší za vákua. Získa sa 1,25 g titulného produktu.
MS(FAB): m/z’540 (M+H).
»
Príklad 23
Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[(brómacetyl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou 25 °C, ktorý sa skladá z 1,247 g produktu z príkladu 5, 12 ml DMPU a 6 ml acetonitrilu, sa pridá 0,62 g brómacetylbromidu. Zmes sa 45 minút mieša a potom sa prikvapká k zmesi 85 ml 2-propanolu a 400 ml dietyléteru. Výsledná žltá pevná látka sa odfiltruje a niekolkokrát premyje dietyléterom, potom sa vysuší za vákua. Získa sa 1,35 g titulného produktu.
Spôsobom podrobne opísaným v príklade 22 alebo 23 sa tiež získajú nasledujúce zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú uvedené v príkladoch 24 až 30.
Príklad 24
Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa) ]-9-[ (chlórpropionyl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 25
Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa) ] — 9— [ (chlórbutyryl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 26
Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa) ]-9-[ [ (4-hydroxyfenyl)-alfachlóracetyl ] amino] -8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5, 5a , 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 27
Hydrobromid [ 4S- (4alf a, 12aalf a) ] -9- [ [ ( 2-f luórf enyl) -alf abrómacetyl ]amino ] -8-chlór-4-(dimetylamino) -1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 28
Hydrobromid [ 4S- (4alfa, 12aalfa) ] -9- [ (2-bróm-4-pentenoyl) amino ] -8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu
Príklad 29
Hydrobromid (4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-brómfenylbutyryl)amino ] -8-chlór-4- (dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu
Príklad 30
Hydrobromid (4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[((4-pyridy)-alfa-brómacetyl)amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,
5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrc>xy-l ,11dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 31 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimety1amino)-8-fluór-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 10 pri použití produktu z príkladu 6.
Príklad 32 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,ll-dioxo-8-[[(trifluórmetyl)sulfonyl]oxy]2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 10 pri použití produktu z príkladu 8.
Príklad 33
Disulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K dobre miešanému roztoku s teplotou 25 °C, ktorý sa skladá z 0,2805 g produktu z príkladu 5, 10 ml DMPU, 3 ml acetonitrilu a 0,3. g uhličitanu sodného sa pridá 0,157 g hydrochloridu Ν,Ν-dimetylaminoacetylchloridu. Po 30 minutách sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa prikvapká k 300 ml dietyléteru. K zmesi sa prikvapká koncentrovaná kyselina sírová, pričom sa vyzráža žltá pevná látka. Táto žltá látka sa oddelí, dobre premyje éterom a za vákua vysuší. Získa sa 0,21 g produktu.
MS(FAB): m/z 549 (M+H).
Príklad 34 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)9- [ [ (dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
K dobre miešanému roztoku s teplotou 25 °C, ktorý sa skladá z 0,20 g produktu z príkladu 5, 3 ml N-metylpyrolidónu, 1 ml acetonitrilu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodného sa pridá 0,071 g hydrochloridu Ν,Ν-dimetylaminoacetylchloridu. Po 30 minutách sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa prikvapká k 200 ml dietyléteru. Vzniknutá žltá látka sa oddelí, dobre premyje éterom a za vákua vysuší. Získa sa 0,15 g produktu.
MS(FAB): m/z 548 (M+H).
Príklad 35 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-(dimetylamino)9- [ [ (dimetylamino)acetylJamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
K dobre miešanému roztoku s teplotou 25 °C, ktorý sa skladá z 0,104 g produktu z príkladu 3, 1,5 ml N-metylpyrolidonu, 0,5 ml~acetonitrilu a 0,105 g hydrogenuhličitanu sodného sa pridá 0,034 g hydrochloridu N,N-dimetylaminoacetylchloridu. Po 1 hodine sa reakčná zmes préfiltruje a filtrát sa prikvapká k 100 ml diétyléteru. Vzniknutá žltá látka sa oddelí, dobre premyje éterom a za vákua vysuší.
Získa sa 0,085 g produktu. MS(FAB): m/z 591 (M+H).
Príklad 36 [ 4 S- (4alfa,12aalfa)]-9-[butylamino)acetyl]amino]-8-chlór4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Roztok 0,20 g produktu z príkladu 10 v 2 ml 1,3dimetyl-2-imidazolidínonu a 0,1 ml n-butylamínu sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom prikvapká k 50 ml dietyléteru. Získa sa 0,20 g žltého produktu.
MS (FAB) rn/z 620 (M+H).
Spôsobom podrobne opísaným v príklade 36 sa tiež môžu získať nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch 37 až 45.
Príklad 3 7 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-l,4 ,
4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[ [ (3metylcyklobutyl) amino ] acety 1 ] amino ] -1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 38 [ 7S- (7alf a, lOaalfa) ] -N-[ 9- (aminokarbonyl) -3--chlór-4,7bis(dimetylamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl-lH-pyrol1-acetamid
Príklad 39 [ 7S- ( 7alfa , lOaalfa) ]-N-[ 9-(aminokarbonyl)-3--chlór-4,7bis (dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,
10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naf tacenyl-lH-pyrazol1-acetamid
Príklad 40 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)9-[ [ [ (l,l-dimetyletyl)amino]acetyl]amino]-l., 4,4a,5,5a,6,
11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2naftacénkarboxamid
Príklad 41 (4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-[[(cyklopropylamino)acetyl] amino ]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 42 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[[[(cyklobutyloxy)amino]acetyl ] amino ] -4,7-bis (dimetylamino) -1,4·, 4a, 5,5a, 6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamid
Príklad 43
7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis (dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-1-pyrolidínacetamid
Príklad 44
7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7-bis(dimetylamino )-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,lltetrahydroxy-10 , 12-dioxo-2-naftacenyl]-.( 3-metyl-l-pyrolidinacetamid
Príklad 45 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[[(propylamino)]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid.
Príklad 46 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,
4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[[1-oxo-2-(propylamino)propyl]amino]-2naftacénkarboxamid
Zlúčenina menovaná v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9[ (alfa-brómpropionyl)amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a n-propylamínu.
Príklad 47
7S- (7alf a, lOaalf a).] -N- [ 9- (aminokarbonyl) -3-chlór-4,7bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-cyklobutyltetrahydro-2H-l,2-izoxazín-2-acetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabrómcyklobutylacetyl) amino ] -8-chlór-4,7-bis- (dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-11,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a tetrahydro1,2-oxazínu.
Príklad 4 8 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-l,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9- [ [ f enyl [ (fenylmetyl)amino ]acetyl ]amino ] -2naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabrómfenylacetyl)amino]-8-chlór-4,7-bis-(dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-11,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a benzylamínu.
Príklad 49
7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis(dimetylamino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8 , 10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-cyklopropyl-alfa-metyl-l-azetidínacetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabróm-a-cyklopropylpropionyl) amino ] -8-chlór-4,7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-11, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a azetidínu
Príklad 50
7S-(7alfa,lOaalfa) ]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naf tacenyl ] -alfa- (1,1-dimetyletyl) - ( 3-meťyl-4-morf olín) acetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabróm-2,2-dimetylbutyryl)amino ] -8-chlór-4,7-bis- (dimetylamino)-! , 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3., 10,12,12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a 3-metyl-4morfolínu.
Príklad 51 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[[2,4-difluórfenyl)[ (2-fenylety1)amino]acety1]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-naftacénkarboxamidu a 2-fenetylamínu.
- 76 Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabróm-2,4-dif luórf enyl)acety 1) amino ] -8-chlór-4,7-bis- (dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a 3-metyl-4morfolínu.
Príklad 52
7S- (7alf a, lOaalf a) ]-N- [ 9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-(metoxyamino) -alf a-metyl-2-f uránacetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabróm- (2-furyl)propionyl))amino] -8-chlór-4,7-bis- (dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a metoxyamínu.
Spôsobom opísaným podrobnejšie v príklade 36 sa tiež vyrobia zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú uvedené v príkladoch 53 až 54. Ako východiskové látky sa pritom použijú [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-(3-metoxykarbonylpropionyl))amino ] -8-chlór-4,7-bis- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-naftacénkarboxamidu.
Príklad 5 3’
Metylester 7S-(7alfa,lOaalfa)]—4—[[9-(aminokarbonyl)-3chlór-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12oktahydro-l ,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl ]amino-3- [ (1,1-dimetyletyl)amino ] -4-oxobutánovej kyseliny
Príklad 5 4
Metylester 7S-(7alfa,lOaalfa)]-4-[[9-(aminokarbonyl)-3chlór-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl ]amino-3-(dimetylamino]-4-oxobutánovej kyseliny
Príklad 55
Metylester 7S-(7alfa, lOaalfa) )-4-( [ [ 9-(ami:nokarbonyl )-3chlór-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12oktahydro-1,8,10a , ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]carbonyl]-1-pyrolidínbutánovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfabróm- (4-metoxykarbonylbutyryl))amino]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino )-l, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahyd:ro-3,10,12,12atetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a pyrolidínu.
Príklad 56 (4S-(4alfa,12aalfa) ]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino Jacetyl]amino]-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)J—9—[(brómacetyl)amino]-4,7-bis-(dimetylamino)-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a dimetylamínu.
Príklad 5 7
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl ] amino ] -8-chlór-4- (dimetylamino) -.1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu
Zmes 0,20 g produktu z príkladu 22, 0,5 g nbutylamínu a 3 ml DMPU sa pod argónovou atmosférou mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Nadbytok ri-butylamínu sa za vákua odstráni a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa zriedi malým množstvom metanolu a vzniknutý roztok sa prikvapká do zmesi 10 ml 2-propanolu a 120 ml dietyléteru. K roztoku sa prikvapká l,0M roztok chlorovodíka v dietylétere a tak sa získa žltá pevná látka. Táto látka sa oddelí a za vákua vysuší. Získa sa 0,175 g produktu.
MS(FAB): m/z 576 (M+H).
Postupuje sa spôsobom opísaným podrobnejšie v príklade 57. Získajú sa zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú uvedené ďalej v príkladoch 58 až 66.
Príklad 58
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 59
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór~4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,
12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 60
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okťahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 61
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)J-8-chlór-9-[cyklopropylmetylamino) acetyl ] amino ] -4- (dimetylamino )-1,4, 4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Príklad 62
Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)3-chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-1-pyrolidínacetamidu
Príklad 63
Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3 chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro1,8,10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-lpiperidínacetamidu
Príklad 64
Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-
I, 8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl] -5azabicyklo[2.1.1]hexán-5-acetamidu
Príklad 65
Dihydrochlorid [ 4S-( 4alf a, 12aalfa) ]-8-chlór--9-[ [ (cyklobutylamino)acetyl]amino]-4-dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,
II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,, 11-dioxo2-naftacénkarboxamidu
Príklad 66
Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-
I, 8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-etyllH-imidazol-l-acetamidu
Spôsobom opísaným podrobnejšie v príklade 36 sa tiež vyrobia zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú uvedené v príkladoch 67 až 68. Ako východiskové látky sa pritom použijú [4S-(4alfa,12aalfa) ] -9-[(brómpropionyl)amino]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naf tacénkarboxamidu.
Príklad 67 [ 4S- ( 4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[[2-(diétylamino)-1-oxopropyl ] amino ] -4-dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6 ,
II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo-
2-naftacénkarboxamidu
Príklad 68
Metylester 7S-(7alfa,10aalfa) ]—1—[2—[ [ 9-(aminokarbonyl)-3chlór-7-(dimetylamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]-
1- metyl-2-οχο]prolínu
Príklad 69
7S- ( 7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl) -3-chlór-7(dimetylamino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-oktahydro-l, 8,10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naf tacenyl ] -alf a(4-hydroxyf eny 1) -6-metyl-2,6-diazabicyklo [2.1.1] heptán-
2- acetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(4-hydroxyf enyl)-alfa-brómacetyl]amino]-3-chlór-4-(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a 6-metyl-2,6-diazabicyklo [2.1.1]heptánu.
Príklad 70 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino )(2-fluórfenylacetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll--dioxo-2naftacénkarboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(2-fluórfenyl) -alf a-brómacetyl ] amino ] -8-chlór-4- (dimetylamino)-! ,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu a dimetylamínu.
Príklad 71 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-
I, 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy9-[[1-(4-metoxy-l-piperazinyl)-4-pentenoyl]amino]-1,11dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(2-bróm-4pentenoyl)amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,
II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu a 4-metoxypiperazínu.
Príklad 72 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo9-[[l-oxo-4-fenyl-2-[(fénylmetoxy)amino]butyl]amino]-2naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-brómfenylbutyryl)amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu a benzyloxyaminu.
Príklad 73
7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-7-(dimetylamino ) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro--l, 8,10a, 11, tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naf tacenyl ] -alf a--4-pyridyl-5azabicyklo[2.1.1]hexaan-5-acetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití (4S-(4alfa,12aalfa)]-9-(((4-pyridyl)alfa-brómacetyl]amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu a 5-azabicyklo[2.1.1Jhexánu.
Spôsobom opísaným podrobnejšie v príklade 36 sa tiež vyrobia zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú uvedené v príkladoch 74 až 75. Ako východiskové látky sa pritom použijú [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-((brómacetyl]amino]-8-chlór-4(dimetylamino)-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu.
Príklad 74 [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-([(dimetylamino)acetyl]amino]-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 75 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-8-fluór-1,4,4a,5, 5a , 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo9-[ [ (propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid
Príklad 76 (4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-([(dimetylamino)acetyl]amino]-l,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,ll-dioxo-8-[((trifluórmetylJsulfonyl]oxy]2-na ftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 36 pri použití (4S-(4alfa,l?aalfa)]—9—[(bróm acetyl) amino ] -4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-8[ [ (trif luórmetyl)sulfonyl]oxy-2-naftacénkarboxamidu a dimetylamínu.
Hmotnostné spektrálne datá '
Príklad č.
MS (FAB): m/z
59 592 (M + H)
60 535 (M + H)
61 575 (M + H)
63 589 (M + H)

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové 7-(substituované )-8-( substituované)9-[ (substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca I a II, kde
    X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu; R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR1R2,
    pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^-R2 a r! predstavuje atóm vodíka,
    R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo
    1,1-dimetyletyl;
    keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
    R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje n-propyl,
    R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl,
    1- metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje 1-metyletyl
    R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo
  2. 2- metylpropyl;
    keď R1 predstavuje n-butyl
    R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo
    2-metylpropyl;
    a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
    R2 predstavuje 2-metylpropyl;
    R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; α-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1 metyletyl, α-merkaptopropyl a α-merkaptobutyl; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl, a-hydroxypropyl a a-hydroxybutyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až
    4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy]; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy];
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl;
    pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
    W predstavuje aminoskupinu; hydroxyaminoskupinu;
    monoalkylaminoskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl- etyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl,
    2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl,
    1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3dimetybutyl, 1-metyl-l-etylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl a dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetylcyklopropyl, cis-1,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl a bicyklof2.2.2] okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl)aminoskupinu s 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl)metyl, (trans-2-metylcyklopropyl)metyl a (cis-2-metylcyklobutyl)metyl; monoalkenylaminoskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku s alkenylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho alyl,
  3. 3- butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl,
  4. 4- oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 3-metyl-2butenyl, 2-cyklopentenyl a 2-cyklohexenyl; monoarylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka s arylovým zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho fenyl a naftyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, 1-(naftyl)mety1 a fenylpropyl; monoarylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorej arylový zvyšok je substituovaný substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho acyl s 1 až 5 atómami uhlíka, acylamino s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 4 atómami· uhlíka, monoalkylamino alebo dialkylamino s 1 až 8 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, amino, karboxy, kyano, halogén, hydroxy, nitro a trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 2 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dimetyl-, dietyl-, diizopropyl-, di-n-propyl-, dibutyl- a diizobutylaminoskupinu; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyl-, dicyklohexyl- a dicykloheptylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami s 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl., piperidinyl, 4-metylpiperidinyl, 2-metylpyrolidi.nyl, cis-3,490 dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl,
    2-azabicyklo[2.1.l]hex-2-yl, 5-azabicyklo[2.1.ljhex-
  5. 5-yl, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 7-azabicyklo- [2.2.1]hept-7-yl a 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až
    8 atómami uhlíka; 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl a l-aza-5-οχοcykloheptyl; substituovanú 1-azaoxacykloalkylovou skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizoxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, tetrahydrooxazinyl a 3,4dihydrooxazinyl; [1,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [1,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4-dimetylpiperazinyl, 4alkoxypiperazinyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-aryloxypiperazinyl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-hydroxypiperazinyl,
    2.5- diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl,
    2.5- diaza-5-metylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl,
    2,3-diaza-3-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl,
    2.5- diaza-5,7-dimetylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho tiomorfolinyl, 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3-cykloalkyltiomorfolinyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolyl91 skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho
    1- imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-pyrolyl, 2alkyl-l-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-pyrazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, indolyl, l-(1,2,3-triazolyl), 4-alkyl-l-(1,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-alkyl-l-(1,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-(l,2,4-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl a benzimidazolyl; (heterocyklyl)aminoskupinu, v ktorej je heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho 2- alebo 3-furanyl, 2- alebo 3-tienyl,
    2- , 3- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 5-pyridazinyl, 2pyrazinyl, 2-imidazolyl, benzimidazolyl a benzotiazolyl a substituovanú (heterocyklyl)aminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2- alebo 3-furylmetylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, 2-pyrazinylmetylamino, 2-(imidazolyl)metylamino (benzimidazolyl)metylamino a (benzotiazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl ) mety laminoskupinu, definovanú hore (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti zvolenú zo zvyškov kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej, kyseliny a-aminomaslovej a kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenom zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, alyloxykarbononyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, 1,1-dimetyletoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl a 2-metylpropoxykarbonyl; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1dimetyletoxy; cykloalkoxyaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúce cykloalkoxylové zvyšky, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho cyklopropoxy, trans-1,2-dimetylcyklopropoxy, cis1,2-dimetylcyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy, cykloheptoxy, cyklooktoxy, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy,, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy a diastereoméry a enantioméry týchto cykloalkoxyaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; aryloxyaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenoxyamino, 1naftyloxyamino a 2-naftyloxyamino; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, 1(naftyl)metoxyamino a fenylpropoxyamino;
    predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl,
    3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimi-
    I dazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyškami s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka·, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca [kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu s 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7
    R6 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
    predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-mety.lindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde každý zo symbolov Z a Z3· predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu,, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privešený kyslíkový heteroatóm, všeobecného [kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu s 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu s 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2 fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu,, ku ktorým je privešený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R7 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
    pričom obidva symboly R5 a R6 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
    R5 a R6 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2”t kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl [v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka], -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahŕňajúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo
    D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
    a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
    2. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde
    X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho chlór a fluór, alebo trifluórmetánsulf ony loxyskupinu;
    R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR^R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR1R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
    R2 predstavuje metyl alebo etyl;
    O
    R predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
    pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
    W predstavuje aminoskupinu; monoalkylaminoskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl a 1-metylpropyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho cyklopropyl a cyklobutyl; azacykloalkylskupinu s 4 až 5 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 4 až 5 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho pyrolidinyl, piperidinyl a 4-metylpiperidinyl; 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [1,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho piperazinyl a 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanou N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 1-imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a 3-alkyl-limidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylamino; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahŕňajúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej , kyseliny α-aminomaslovej a kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
    R5 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl;
    100
    R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1metyletyl;
    pričom obidva symboly R^ a R® nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
    R5 a R6 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2b(ch2)2' kde B Predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl [v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka], -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahŕňajúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
    a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
    3. Zlúčeniny všeobecného vzorca III kde
    Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód;
    101
    X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu; R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu Ί 9 všeobecného vzorca -NR R ,
    pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR^R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
    R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl , n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
    keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
    R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje n-propyl,
    R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje 1-metyletyl
    R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    keď R1 predstavuje n-butyl
    R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    102 a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
    R2 predstavuje 2-metylpropyl;
    R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; α-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1metyletyl, α-merkaptopropyl a α-merkaptobutyl; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl, a-hydroxypropyl a a-hydroxybutyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy]; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy);
    103
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl;
    pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry);
    a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
    4. Zlúčeniny podlá nároku 3, kde
    Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX', kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, fluór a jód;
    X predstavuje atóm halogénu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho chlór a fluór, alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
    R predstavuje vodík, halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR^R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR-Lr2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
    R predstavuje metyl alebo etyl;
    R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú
    104 alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl a etyl;
    pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t.j. atóme uhlíka, ktorý nese substituent W) buď DL (t.j. ide o racemát) alebo L alebo D (t.j. ide o individuálne enantioméry) ;
    a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
    5. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 3, v ktorých soli a komplexy zahŕňajú soli a komplexy s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, benzoovou a citrónovou, cysteínom, kyselinou fumárovou, glykolovou, maleínovou, jantárovou, vínnou, alkylsulfónovou a arylsulfónovou, hliníkom, vápnikom, železom, horčíkom alebo mangánom.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho disulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)9- [ [ (dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu;
    105 [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-9[ [ (dimetylamino)acetyl]amino]-l,4,43,5,53,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-(dimetylamino)-9[ [ (dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[[(butylamino)acetyl]amino-8chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [4S—(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4 ,
    4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(3metylcyklobutyl)amino]acetyl]amino]-1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    [ 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl-lH-pyrol1-acetamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)9-[ [ [ (1,1-dimetyletyl)amino]acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,
    11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-[[(cyklopropylamino)acetyl] amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid ;
    106 (4S-(4alfa,12aalfa) ]-8-chlór-9-[ [ [ (cykl.obutyloxy) amino ] acetyl ] amino ] -4,7-bis (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11, 12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
  7. 7S- (7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis (dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,
    10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naf tacenyl ] -1-pyrolidínacetamid;
    7S-(7alfa,lOaalfa) ]-N-[9-(aminokarbonyl) -3-chlór-4,7-bis(dimetylamino )-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,lltetrahydroxy-10 , 12-dioxo-2-naftacenyl]-(3-metyl-l-pyrolidínacetamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[ [ (propylamino) ]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid;
    C 4 S —(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,
    4 a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[[1-oxo-2-(propylamino)propyl]amino]-2naftacénkarboxamid;
    7S-( 7alfa,lOaalfa ) ]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis (dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8 ,
    10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naf tacenyl ] -alfa-cyklobutyltetrahydro-2H-l,2-izoxazin-2-acetamid;
    [ 4S—(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[ [fenyl[ (fenylmetyl)amino]acetylJanino]-2naftacénkarboxamid;
    7S—( 7alfa,lOaalfa) ]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis (dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-cyklo
    107 propyl-alfa-metyl-l-azetidínacetamid;
    7S- (7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-(1,1-dimetyletyl )-(3-metyl-4-morfolín)acetamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[[2,4-difluórfenyl) [ (2-fenyletyl)amino]acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4, 4a , 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-náftacénkarboxamid;
    7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-4,7bis (dimetylamino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-okta.hydro-l, 8, 10a, ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl ] -alfa- (metoxyamino)-alfa-metyl-2-furánacetamid;
    Metylester 7S-(7alfa,10aalfa)]-4-[[9-(aminokarbonyl)-3chlór-4,7-bis (dimetylamino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12oktahydro-l ,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl ] amino-3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-4-oxobutánovej kyseliny;
    Metylester 7S-(7alfa,10aalfa)]—4—[[9-(aminokarbonyl)-3chlór-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12oktahydro-l ,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl ]amino-3-(dimetylamino]-4-oxobutánovej kyseliny;
    Metylester 7S-(7alfa,lOaalfa)]-4-[[[9-(aminokarbonyl)-3chlór-4,7-bis (dimetylamino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12oktahydro-l ,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl ]amino]carbonyl]-1-pyrolidínbutánovej kyseliny;
    (4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino ) acetyl ] amino ]-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro108
    3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naf tacénkarboxamidu;
    Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-čhlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu;
    Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu;
    Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu;
    Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[cyklopropylmetylamino)acetyl]amino]-4-(dimetylamino)-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
    Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl) 3-chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny1]-1-pyrolidinacetamidu;
    Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10, 12-dioxo-2-naftacenyl]-1
    109 piperidínacetamidu;
    Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl) -3chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-
    I, 8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenylJ -5azabicyklo[2.1.1]hexan-5-acetamidu;
    Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[[(cyklobutylamino)acetyl]amino]-4-dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,
    II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo2-naftacénkarboxamidu;
    Dihydrochlorid 7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3chlór-7-(dimetylamino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-
    I, 8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-etylIH-imidazol-l-acetamidu;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-9-[[2-(dietylamino)-l-oxopropyl ] amino ]-4-dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,
    II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo2-naftacénkarboxamidu;
    Metylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-1-[2-[[9-(aminokarbonyl)-3chlór-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenylJamino]-
    1- metyl-2-οχο]prolínu;
    7S-(7alfa,lOaalfa) ]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-7(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa(4-hydroxyf enyl) -6-metyl-2,6-diazabicyklo[ 2 .. 1.1 ]heptán-
    2- acetamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino )(2-fluórfenylacetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,
    110
    12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy9-[[1-(4-metoxy-l-piperazinyl)-4-pentenoyl]amino]-1,11dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,
    5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo9-[ [ l-oxo-4-fenyl-2-[(fenylmetoxy)amino]butyl]amino]-2naftacénkarboxamid;
    7S-(7alfa,lOaalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlór-7-(dimetylamino )-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11,tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-4-pyridyl-5azabicyklo[2.1.1]hexán-5-acetamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl ] amino ] -8-f luór-1,4,4a , 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10 , 12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-8-fluór-1,4,4a,5,
    5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo9- [ [ (propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid a [4S-(4alfa,12aalfa) ]-4-(dimetylamino)-9-[ [ (dlimetylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1, ll-dioxo-8-[ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]oxy]2-naftacénkarboxamid.
    7. Zlúčeniny podľa nároku 3, zvolené zo súboru zahŕňajúceho
    111 [ 4 S— (4alfa,12aalfa]-9-[(chlóracetyl)amino]-8-chlór-4,7bis (dimetylamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    [ 4 S — (4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-8-chlór4,7-bis (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-brómpropionyl)amino]-8chlór-4,7-bis (dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [ 4S- (4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-brómcyklobutylacetyl)amino]8-chlór-4,7-bis (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naf tacénkarboxamid;
    [ 4S- (4alfa,12aalfa)]-8-chlór-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,
    4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9- [ [ 1-oxo-2- (propylamino)propyl ]amino '1-2naftacénkarboxamid;
    [ 4S- (4alf a, 12aalfa) ] -9-[ (alfa-bróm-alfa-cyklLopropylpropionyl)amino ] -8-chlór-4,7-bis- (dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l.'L, ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [ 4S- (4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-2,2-dimetylbutyryl)amino ]-8-chlór-4,7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa) ] -9-[(alfa-bróm-2,4-difluórfenyl)acetyl)amino ]-8-chlór-4,7-bis-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    112 (4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-(2-furyl)propionyl))amino]-8-chlór-4,7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-ll, ll-dioxo-2naftacénkarboxamid;
    [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-bróm-(3-metoxykarbonylpropionyl)) amino ] -8-chlór-4,7-bis (dimetylamino) -1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa) ]-9-[ (alfa-bróm-(4-metoxykarbonylbutyryl) )amino]-8-chlór-4,7-bis-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naf tacénkarboxamid ;
    [4S-(4alfa,12aalfa) ]-9-[ (brómacetyl)amino]-4,7-bis-(dimetylamino )-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1, ll-dioxo-2-naf tacénkarboxamid;
    [ 4S-( 4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,ll-dioxo-8-[ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]oxy]~ 2-naftacénkarboxamid;
    Hydrochlorid (4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[(chlóracetyl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naf tacénkarboxamidu;
    Hydrobromid (4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
    Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(chlórpropionyl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a , 6,11,12a-oktahydro10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
    113
    Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(chlórbutyryl)amino]8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a , 6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
    Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[[(4-hydroxyfenyl)-alfachlóracetyl ] amino ] -8-chlór-4-(dimetylamino) -1,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
    Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[[(2-fluórfenyl)-alfabrómacetyl]amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
    Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-4-pentenoyl)amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu;
    Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]—9—[(alfa-brómfenylbutyryl)amino]-8-chlór-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu;
    Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]—9—C((4-pyridyl)-alfa-brómacetyl) amino ] -8-chlór-4- (dimetylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxamidu;
    [ 4S- (4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino )-8-fluór-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid a [ 4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- 114 hydroxy-1,ll-dioxo-8-[[(trifluórmetyl)sulfonyl]oxyj2-naftacénkarboxamid.
  8. 8. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí s organickými ich komplexov s alebo anorganickými kyselinami alebo kovmi a č u j tým, že sa (I) podlá nároku 1,
  9. 9- [ (halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca III alebo jeho sol s organickou alebo komplex s kovom anorganickou kyselinou alebo jeho podlá nároku 3 nechá reagovať s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, kde W má význam uvedený v nároku 1, v polárnom protickom alebo polárnom aprotickom rozpúšťadle a v inertnej atmosfére.
    9. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III alebo ich solí s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo ich komplexov s kovmi
    -115 podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa
    9-amino-7- (substituovaný) -8- (substituovaný)-6-demetyl-6deoxytetracyklín všeobecného vzorca alebo jeho soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo jeho komplex s kovom nechá reagovať s priamym alebo rozvetveným halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca kde Y, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a Q predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, jód a fluór, v inertnom rozpúšťadle, v polárnom protickom rozpúšťadle a v prítomnosti bázy.
  10. 10. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo ich komplexov s kovmi podľa nároku 1, vyznačuj úci tým, že
    116 sa 9-amino-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)-6-demetyl-6deoxytetracyklín všeobecného vzorca alebo jeho soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo jeho komplex s kovom nechá reagovať s priamym alebo rozvetveným chloridom kyseliny všeobecného vzorca w
    kde R3, R4 a W majú význam uvedený v nároku 1 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho bróm, chlór, jód a fluór, vo vhodnom činidle viažúcom kyseliny a vhodnom rozpúšťadle.
  11. 11. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II
    R N(CH 3½ T „OH , II χ9 lD c T b T * iT 3-k. Π T n R5 „ /Nhch,nz H RÍ R4 W OH 0 OH 0 0 podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa t ý m, že sa
    9-[ (substituovaný glycyl)amido]-7-(substituovaný)-8-(substituovaný) -6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca I
    117
    4 Λ podľa nároku 1 nechá reagovať s primárnym amínom všeobecného vzorca R5NH2 alebo sekundárnym amínom všeobecného vzorca 'v R5 ^>NH R6
    kde r5 a R®, majú význam uvedený v nároku 1, za prítomnosti formaldehydu.
  12. 12. Zlúčeniny podľa nároku 1 na prevenciu, liečbu alebo potlačovanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
  13. 13. Farmaceutický prípravok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 vo spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
    í
  14. 14. Veterinárny prípravok, vyznačujúci * s a t ý m, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 vo spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
  15. 15. Zlúčeniny podľa nároku 1 na prevenciu, liečbu alebo potlačovanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov, ktoré sú spôsobené baktériami, vykazujúcimi determinanty TetM a TetK rezistencie.
SK862-93A 1992-08-13 1993-08-10 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl) amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, medziprodukt a spôsob ich výroby SK281866B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,578 US5420272A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK86293A3 true SK86293A3 (en) 1994-05-11
SK281866B6 SK281866B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=25456464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK862-93A SK281866B6 (sk) 1992-08-13 1993-08-10 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl) amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, medziprodukt a spôsob ich výroby

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5420272A (sk)
EP (1) EP0582789B1 (sk)
JP (1) JP3529106B2 (sk)
KR (2) KR100307439B1 (sk)
CN (1) CN1033087C (sk)
AT (1) ATE206391T1 (sk)
AU (1) AU673366B2 (sk)
CA (1) CA2103838C (sk)
CZ (1) CZ289252B6 (sk)
DE (1) DE69330852T2 (sk)
DK (1) DK0582789T3 (sk)
ES (1) ES2162617T3 (sk)
FI (1) FI933564A (sk)
HU (1) HU213213B (sk)
IL (3) IL106676A (sk)
MX (1) MX9304646A (sk)
NO (1) NO302168B1 (sk)
NZ (1) NZ248356A (sk)
PH (1) PH30931A (sk)
PL (3) PL174103B1 (sk)
PT (1) PT582789E (sk)
RU (1) RU2125985C1 (sk)
SG (1) SG54203A1 (sk)
SK (1) SK281866B6 (sk)
ZA (1) ZA935893B (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194063A (en) * 1979-06-20 1984-09-28 W J Nugent Lock with key having variable disc-selective coding
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JPH11504916A (ja) * 1995-05-03 1999-05-11 ファイザー・インコーポレーテッド 新規テトラサイクリン誘導体
US6152876A (en) 1997-04-18 2000-11-28 Rio Grande Medical Technologies, Inc. Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
CA2672722C (en) * 1999-09-14 2013-11-05 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
WO2002004406A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
IL153672A0 (en) * 2000-07-07 2003-07-06 Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP1955996A1 (en) * 2001-03-13 2008-08-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7, 9-Substituted tetracycline compounds
EP2329828A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of ischaemia
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2995610A1 (en) * 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CA2478335C (en) * 2002-03-08 2011-05-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20040029843A1 (en) * 2002-06-20 2004-02-12 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
WO2004006850A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201001081A1 (ru) * 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP1716101A1 (en) 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
LT1753713T (lt) 2004-05-21 2016-11-25 President And Fellows Of Harvard College Tetraciklinų ir jų analogų sintezė
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
BRPI0607353A2 (pt) * 2005-02-15 2009-09-01 Wyeth Corp composto de fórmula (i); composição farmacêutica; uso do composto para o tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; processo para a preparação de tetraciclinas 9-(n-substituìdas-n-substituìdas-glicil) de fórmulas 5; 7; 10; e tetraciclina 9-(n-substituìda-n-substituìda glicil) de fómulas 5; 7; 10
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
CA2616224A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CN101340895A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 惠氏公司 包含替加环素的口服制剂
CN101340917A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 惠氏公司 用替加环素治疗胃肠道感染的方法
EP2537934A3 (en) 2006-05-15 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
AU2009279473B2 (en) * 2008-08-08 2012-12-13 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-fluoro substituted tetracycline compounds
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
CA2761241C (en) 2009-05-08 2018-02-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
PT2470500T (pt) 2009-08-28 2018-01-09 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
PL3529236T3 (pl) 2016-10-19 2024-07-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczne formy erawacykliny

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (sk) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
ES2168254T3 (es) * 1991-10-04 2002-06-16 American Cyanamid Co Nuevas 7-sustituidas-9-(amino sustituido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas.
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA935893B (en) 1994-03-09
HUT67691A (en) 1995-04-28
PT582789E (pt) 2002-03-28
RU2125985C1 (ru) 1999-02-10
KR940003906A (ko) 1994-03-14
IL119699A0 (en) 1997-02-18
KR100309542B1 (ko) 2001-09-26
US5457096A (en) 1995-10-10
SK281866B6 (sk) 2001-08-06
NO932871L (no) 1994-02-14
PL300062A1 (en) 1994-02-21
SG54203A1 (en) 1998-11-16
CN1033087C (zh) 1996-10-23
NO932871D0 (no) 1993-08-12
US5420272A (en) 1995-05-30
HU9302329D0 (en) 1993-10-28
AU673366B2 (en) 1996-11-07
IL106676A0 (en) 1993-12-08
DE69330852D1 (de) 2001-11-08
ES2162617T3 (es) 2002-01-01
CA2103838A1 (en) 1994-02-14
EP0582789B1 (en) 2001-10-04
FI933564A0 (fi) 1993-08-12
US5386041A (en) 1995-01-31
PL174113B1 (pl) 1998-06-30
CZ289252B6 (cs) 2001-12-12
DE69330852T2 (de) 2002-06-20
NO302168B1 (no) 1998-02-02
EP0582789A1 (en) 1994-02-16
IL106676A (en) 1998-06-15
HU213213B (en) 1997-03-28
KR100307439B1 (ko) 2002-08-24
DK0582789T3 (da) 2002-01-21
US5495032A (en) 1996-02-27
AU4461393A (en) 1994-02-17
FI933564A (fi) 1994-02-14
JPH07309823A (ja) 1995-11-28
PL173899B1 (pl) 1998-05-29
NZ248356A (en) 1995-12-21
PL174103B1 (pl) 1998-06-30
CA2103838C (en) 2006-03-14
PH30931A (en) 1997-12-23
MX9304646A (es) 1994-02-28
CZ161693A3 (en) 1994-03-16
CN1087626A (zh) 1994-06-08
ATE206391T1 (de) 2001-10-15
JP3529106B2 (ja) 2004-05-24
IL119699A (en) 1999-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK86293A3 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0582788B1 (en) 7-(Substituted)-9- (substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
DE69433784T2 (de) 9-(Substituiertes Glycyl)amido-6-(substituiertes)-5-hydroxy-6-deoxytetracycline
HU211343A9 (hu) 7-(Szubsztituált)-8-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált-glicil)-amido]- 6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek