SK78799A3 - Diphenyl alkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Diphenyl alkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK78799A3 SK78799A3 SK787-99A SK78799A SK78799A3 SK 78799 A3 SK78799 A3 SK 78799A3 SK 78799 A SK78799 A SK 78799A SK 78799 A3 SK78799 A3 SK 78799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- group
- formula
- ethyl
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 title 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- -1 cyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYDPETMRVJXFJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenylethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 LYDPETMRVJXFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKUOCBJRZODFU-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2,8-dimethyl-3-methylidene-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C(=C)C(C)OC21CCN(C)CC2 RMKUOCBJRZODFU-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZRFHRRYTBCRSM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-phenylacetaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=O)C1=CC=CC=C1 BZRFHRRYTBCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYWJQCJOSOOBE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-8-methyl-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1C(=O)C(CC)OC21CCN(C)CC2 UNYWJQCJOSOOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- UPNNBTDQWUFTGV-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-diethyl-2-methyl-1-n-(6-phenyl-5-propylpyridazin-3-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound CCCC1=CC(NCC(C)(C)N(CC)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 UPNNBTDQWUFTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N abt-418 Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC(C)=NO1 ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOXOHISLGOAEF-UHFFFAOYSA-N bis[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 POOXOHISLGOAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N chembl359570 Chemical compound N=1OC=2C=C3NC(=O)CC3=CC=2C=1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N coluracetam Chemical compound C=12C(C)=C(C)OC2=NC=2CCCCC=2C=1NC(=O)CN1CCCC1=O PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010753 eptastigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010963 nebracetam Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950001843 velnacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 1
- 229950004402 zifrosilone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DIFENYLALKYL TETRAHYDROPYRIDÍNY, POSTUP ICH VÝROBY A FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY, KTORÉ ICH OBSAHUJÚ
Oblasť vynálezu
Tento vynález sa týka 4-substituovaných gem-difenylalkyl-1,2,3,6tetrahydropyridínov, ktoré majú neurotropnú a neuroprotektívnu aktivitu, postupu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto látky.
Doterajší stav techniky
V európskom patente EP-0 458 696 sa opisuje použitie 1-(2-naftyletyl)-4(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu na výrobu liečiv určených na liečenie mozgových a nervových porúch.
V súčasnej dobe bolo zistené, že niektoré gem-difenylalkyl-1,2,3,6tetrahydropyridíny, substituované fenylovou alebo pyridylovou skupinou vykazujú neurotropný účinok na nervový systém podobný tomu, ktorý má faktor nervového rastu (NGF, Nerve Growth Factor) a môžu obnoviť funkciu poškodených buniek alebo buniek s anomáliami vo fyziologických funkciách.
Podstata vynálezu
Vynález sa teda podľa jedného zo svojich aspektov týka gemdifenylalkyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridínov všeobecného vzorca (I)
(I) v ktorom:
228/H
Y predstavuje -CH- alebo -N-;
Ri predstavuje halogén, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
R2 a R3 predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
n je 0 alebo 1
Ph! a Ph2 predstavujú každý nezávisle nesubstituovanú, mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, a rovnako tak rozsah vynálezu zahrňuje ako ich soli a solváty a ich kvartérne amónne soli.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje skupinu -CH- a R1 je skupina CF3 a zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je atóm dusíka a R1 je atóm chlóru.
Z týchto zlúčenín sú zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom navyše R2 a R3 predstavujú vodík a n je 0 alebo 1.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)
nh
ď) v ktorom :
Rt je skupina CF3 a Y’ je CH alebo R/ je Cl a Y’ je N, a n je nula alebo jedna, pričom Ph! a Ph2 majú rovnaký význam ako boli definované vyššie.
Vo všeobecných vzorcoch (I) a (ľ) sú Phí a Ph2 výhodne rovnaké, ale môžu sa rovnako líšiť v prípade existencie chirálneho atómu uhlíka.
nno/U
Tieto zvyšky Ptu a Ph2 výhodne predstavujú každý nezávisle fenylovú skupinu: monosubstituovanú fenylovú skupinu v polohe 2, 3 alebo 4 atómom fluóru, chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, sbutylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, metylsulfonylovou skupinou, etoxyskupinou, etyltioskupinou, etylsulfonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; disubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 2,4; 3,4; 3,5 alebo 2,6 atómom fluóru, chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou; alebo trisubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 3,4,5;
2,4,5 alebo 2,4,6 atómom fluóru, chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou.
Pokiaľ sú ΡΙη a Ph2 rôzne, je jedna z fenylových skupín výhodne nesubstituovaná a druhá je výhodne monosubstituovaná v polohe 2, 3 alebo 4 ako bolo uvedené vyššie.
V tomto opise označuje pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka“ metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a ipropylovú skupinu.
Pojem „alkoxyskupina“ označuje hydroxylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Zvlášť výhodné podľa tohto vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:
- 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
- 1-[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridín,
- 1-[2,2-(3,3’-bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridín,
228/H
- 1-[2,2-(4,4'-dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridín,
- 1-[2-(4-fluórfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridín,
- 1 -(3,3-d ife ny Ip ropy l)-4-(3-trifl uórmety Ifeny I)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
- 1-[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3.6-tetrahydropyridín; a ich soli, solváty a kvartérne amónne soli.
Podľa iného zo svojich aspektov sa vynález týka postupu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich solí alebo solvátov a ich kvartérnych amónnych solí, ktorého podstata spočíva v tom, že (a) nechá sa reagovať aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridín všeobecného vzorca (II)
v ktorom:
Y a Ri majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lll)
HO —
\
Ph2 (III) v ktorom n, R2, R3, Phi a Ph2 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, alebo s jedným z ich funkčných derivátov, (b) redukuje sa karbonyl všeobecného vzorca (IV) vznikajúci ako medziprodukt
OOQ/U
7hl
CH \
Ph2 (IV) (c) a izoluje sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) a potom sa prípadne prevedie na jednu zo svojich solí alebo solvátov alebo jednu zo svojich kvartérnych amónnych solí.
Reakcia v stupni (a) môže byť výhodne vykonaná v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozpätí medzi -10 °C a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, pričom výhodne sa táto reakcia uskutočňuje pri nízkej teplote.
Ako výhodné organické rozpúšťadlo sa používa halogénové rozpúšťadlo, napríklad metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1-trichlóretán, chloroform a podobne alebo alkohol, napríklad metanol alebo etanol, ale môžu byť rovnako použité ďalšie organické rozpúšťadlá, kompatibilné s použitými reakčnými zložkami, napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodík napríklad hexán.
Reakcia môže byť výhodne uskutočnená v prítomnosti akceptora protónov, napríklad alkalického uhličitanu alebo terciárneho amínu. Ako vhodný funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) môže byť použitá akákoľvek kyselina, prípadne aktivovaná (napríklad pomocou BOP), anhydrid, zmesný anhydrid, aktivovaný ester alebo halogenid kyseliny, výhodne chlorid alebo bromid. Z aktivovaných esterov je zvlášť výhodný p-nitrofenylester, ale rovnako vyhovujú metoxyfenylester, trietylester, benzhydrylester a podobne.
Redukcia v stupni (b) môže byť výhodne realizovaná obvyklými metódami pomocou vhodných redukčných činidiel, ako sú hydridy hliníka alebo komplexný hydrid lítia a hliníka v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
Termínom „inertné organické rozpúšťadlo“ sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje nepriaznivým spôsobom reakčný priebeh. Takéto rozpúšťadlá sú .31 napríklad étery, napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo 1,2dimetoxyetán.
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) je izolovaná obvyklými metódami a prípadne prevedená na jednu zo svojich adičných kyslých solí alebo pokiaľ je prítomná kyslá skupina, dovoľuje amfotémy charakter zlúčeniny separáciu solí buď s kyselinami alebo so zásadami.
Pokiaľ sú vyrábané soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na podávanie vo forme liekov, je potrebné, aby kyseliny alebo zásady používané pri výrobe boli farmaceutický prijateľné; pokiaľ sa vyrábajú soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na iný účel, napríklad na lepšie čistenie produktu alebo za účelom lepšieho uskutočnenia analytických pokusov, môže byť použitá akákoľvek kyselina alebo zásada.
Soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sú napríklad soli s minerálnymi kyselinami, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosgforečnan a soli s organickými kyselinami, napríklad citrát, benzoát, askorbát, metylsulfát, naftalén-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šťavelan, jantaran, octan, vínan, mesylát, tosylát, izetionát, acetoglutarát, α-glycerofosfát, glukózo-1-fosfát, atď.
Soli s farmaceutický prijateľnými zásadami sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík a soli s organickými zásadami, ako sú amíny, bázické aminokyseliny (lyzín, arginín, histidín), trometamol, N-metylglukamin, atď..
Východiskové amíny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je CH skupina sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené analogickými postupmi ako sú všeobecne známe postupy výroby týchto známych zlúčenín.
Východiskové amíny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je N môžu byť pripravené reakciou vhodného 2-halogénpyridínu všeobecného vzorca (p)
228/H
v ktorom :
Rt má rovnaký význam ako bolo definované vyššie a
Hal je atóm halogénu, s 1,2,3,6-tetrahydropyridínom všeobecného vzorca (q)
(q) v ktorom :
P° predstavuje chrániacu skupinu , napríklad benzylovú skupinu a
Z predstavuje substituent, ktorý dovoľuje nukleofilnú substitúciu halogénu na pyridín. Takýmito substituentami sú napríklad trialkylcínové zlúčeniny, ako je tributylcin alebo Grignardové zlúčeniny.
Potom sa 1,2,3,6-tetrahydropyridín zbaví ochrany odštiepením chrániacej skupiny za vhodných podmienok.
Kyseliny všeobecného vzorca (III), v ktorom n je 1 môžu byť pripravené Wittigovou reakciou uskutočnenou (a) reakciou vhodného benzofenónu všeobecného vzorca (r)
O = Cx (r)
Ph2 v ktorom Phi a Ph2 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, a zlúčeniny všeobecného vzorca (s)
OOQ/U
Ο ‘r π [_c2h5oJ p—CH2COOC2H5 (s)
Wittigovou reakciou (ako je to opísané napríklad v publikácii J. Med. Chem,
1996, 39 (11): 2197-2206), nasledovanou (b) katalytickou redukciou medziproduktu všeobecného vzorca (t):
CH — COOC2H5 (t) v prítomnosti katalyzátora napríklad Pd/C, a (c) prípadnou alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (u):
CH2-COOC2H5 (u) v polohe a vo vzťahu ku karbonylovej skupine esteru známymi metódami, pokiaľ sa vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 a R3 sú iné ako vodík a hydrolýzou esteru všeobecného vzorca (v)
s cieľom získať kyselinu všeobecného vzorca (III), kde n je 1.
Kyseliny všeobecného vzorca (III), kde n je 0 môžu byť vyrobené z vhodného benzofenónu všeobecného vzorca (r)
s.
z ph<
o = c \
Ph2 (r) o-ι nno/Li v ktorom Ph a Ph2 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, reakciou s trimetylsulfoxóniumjodidom a oxidáciou vzniknutého aldehydu všeobecného vzorca (w)
(w) metódou opísanou v J. Am. Chem. Soc., 1990, 112 (18) : 6690-6695 s cieľom získať zodpovedajúcu kyselinu.
Podľa iného postupu môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 rovnako vyrobené reakciou aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu všeobecného vzorca (II)
v ktorom Ri a Y majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, a vyššie uvedeného aldehydu všeobecného vzorca (w) za prítomnosti redukčného činidla, napríklad kyanoborohydridu sodného známymi metódami.
Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na nervový systém bol dukumentovaný v štúdiách in vitro a in vivo metódami, ktoré sú opísané v európskom patente EP-0 458 696 a pre stanovenie neuronálneho prežitia, pomocou testu prežitia in vitro, uskutočneného použitím neurónov izolovaných z disekcií septálnej oblasti embryí potkanov.
Podľa tohto testu sa odoberá septálna oblasť embryí potkanov starých
17-18 dní pod mikroskopom na disekciu za sterilných podmienok a potom sa disociuje v prostredí trypsín-EDTA. Suspenzia buniek je umiestnená do fľaštičky do prostredia DME/Ham s F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1965, 53:288) obsahujúcej 5 % teľacieho séra a 5 % konského séra a udržovaná pri teplote
O A nnn/t I °C počas 90 minút. Toto spracovanie umožňuje elimináciu ne-neuronálnych buniek.
Neuroblasty sú potom diseminované do misiek na titračnej platni s hustotou 17 x 104 buniek/cm2, v prostredí kultúry bez prítomnosti séra tvorené DME/Ham s F12 obsahujúcim selén (30 nM) a transferín (1,25 μΜ). Každá miska bola predtým spracovaná poly-L-lyzínom. Diseminované platne sú umiestnené v inkubátore (37 °C; 5 % CO2).
Testované zlúčeniny sú rozpustené v DMSO a riedené ako to vyžaduje prostredie kultúry.
Neuroblasty sú uchovávané na platniach obsahujúcich testovanú zlúčeninu alebo zodpovedajúce rozpúšťadlo počas 4 dní bez zmeny prostredia.
Po 4 dňoch je prostredie nahradené tetrazóliovou soľou rozpustenou v prostredí kultúry (0,15 mg/ml). Bunky sú potom umiestnené v inkubátore pri teplote 37 °C počas 4 hodín. Mitochondriálne sukcinodehydrogenázy živých buniek redukujú tetrazóliovú soľ na modrý formazán, u ktorého sa po rozpustení v DMSO meria optická hustota pri 540 nm. Táto hustota lineárne zodpovedá počtu živých buniek (Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198).
Rozdiel medzi skupinami obsahujúcimi testované zlúčeniny a porovnávacími roztokmi bol stanovený štatistickou analýzou použitím Dunnetovho bilaterálneho testu t („two-tailed Dunnett t-test“).
V tomto poslednom teste sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ukázali rovnako účinné alebo účinnejšie ako zlúčeniny opísané v európskom patente EP-0 458 696, pričom účinok niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) týkajúci sa neuronálneho prežitia bol dvojnásobný v porovnaní so zlúčeninou A opísanou v európskom patente EP-0 458 696.
Vďaka tejto silnej neuroprotektívnej aktivite a ich slabej toxicite prijateľnej pri použití vo funkcii liečiv sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli, ich solváty a kvartérne amónne soli použiteľné na prípravu farmaceutických prostriedkov indikovaných na liečenie
228/H a/alebo profylaxiu všetkých ochorení, ktoré zahrňujú neuronálnu degeneráciu. Zvlášť potom sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné sami alebo spoločne podávané alebo v asociácii s ďalšími účinnými zložkami pôsobiacimi na SNC, napríklad inhibítory acetylcholínesterázy, selektívnymi cholinomimetikami M1, antagonistami NMDA, nootropikami, napríklad piracetamom, zvlášť v nasledujúcich indikáciách: poruchy pamäti, vaskulárne demencie, postencefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumatické syndrómy spôsobené poranením lebky, poruchy odvodené z mozgových anoxií, Alzheimerova choroba, senilná demencia, subkortikálna demencia, napríklad Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia spôsobená vírusom AIDS, neuropatie odvodené zo zániku alebo poškodenia sympatických alebo senzorových nervov, a mozgové choroby, napríklad edém mozgu a spinocerebelárna degenerácia, degenerácia motoneurónov, ako je napríklad laterálna amyotrofná skleróza.
Podávanie zlúčenín podľa vynálezu sa môže výhodne uskutočňovať orálne, parenterálne, transdermálne alebo sublinguálne. Podávané množstvo účinnej zložky na liečenie mozgových a neuronálnych porúch metódou podľa tohto vynálezu závisí na povahe a vážnosti liečených ochorení a na hmotnosti chorého. Avšak výhodné jednotkové dávky budú obsahovať všeobecne 0,25 až 700 miligramov, výhodne 0,5 až 300 miligramov, zvlášť potom 1 až 150 miligramov, napríklad 2 až 50 miligramov, to znamená 2, 5, 10, 15, 20, 25 alebo 50 miligramov produktu. Tieto jednotkové dávky budú podávané bežným spôsobom raz alebo niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo 5-krát denne, výhodne raz až trikrát denne, pričom celková dávka u človeka sa bude pohybovať v rozpätí 0,5 až 1400 miligramov denne, výhodne v rozpätí 1 až 900 miligramov denne, napríklad 2 až 500 miligramov, obzvlášť potom 2 až 200 miligramov denne.
Podľa iného z aspektov je cieľom tohto vynálezu farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinné zložky vyššie opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a zlúčeninu indikovanú na symptomatické liečenie
228/H senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výraz „zlúčenina indikovaná na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzeimerovho typu (DAT)“ označuje produkt, ktorý je schopný zlepšiť symptomatológiu pacientov zasiahnutých DAT bez toho, že by ovplyvnil príčinu ochorenia.
Z týchto zlúčenín sú napríklad inhibítory acetylcholinesterázy, muskarinné agonisty M-ι, nikotinické agonisty, antagonisty receptora NMDA, nootropiká.
Výhodné inhibítory acetylcholinesterázy sú donepezil a tacrin.
Ďalšie inhibítory acetylcholinesterázy, ktoré môžu byť použité, sú napríklad rivastigmin (SDZ-ENA-713), galantamín, metrifonát, eptastigmin, velnacrin, physostigmin (Drugs, 1997, 53 (5):752-768; The Merck Index 12 ed.).
Ďalšie inhibítory acetylcholinesterázy sú 5,7-dihydro-3-[2-[1-(fenylmetyl)-
4-piperid inyl]etyl]-6H-pyrolo[3,2-f]-1,2-benzizoxazol-6-ón, rovnako nazývaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73,745 alebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem, 1994, 37: 2292-2299).
Ďalšie inhibítory acetylcholinesterázy sú napríklad inhibítory opísané v japonskej zverejnenej patentovej prihláške JP 09-095483, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5455245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5401749, v európskej patentovej prihláške EP 742 207, v patente Spojených štátov amerických č. 5547960, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach WO 96/20176, WO 96/02524, v európskej patentovej prihláške EP 677 516, v japonských zverejnených prihláškach JP 07-188177, JP 07-133247, v európskych zverejnených prihláškach EP 649 846, EP 648 771, v japonskej zverejnenej prihláške JP 07-048370, v patente Spojených štátov amerických č. 5391553, vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/29272, a v európskej patentovej prihláške EP 627 400.
228/H
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a agonistu receptora Μί alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
I
Agonisty receptora Mi sú napríklad milamelín, besipiridín, talsaclidín, xanomelín, YM-796 a YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-[N(2-dietylamino-2-metylpropyl)-6-fenyl-5-propyl]-pyridazínamín, nazývaný tiež SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833-838), AF-102, CI-979, L689,660, LU 25-109, S-9977-2, SB 202,026, thiopilocarpin. WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78 : 59-68.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a nikotínového agonistu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Výhodne nikotínoví agonisty sú napríklad MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62:81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a antagonistu receptorov NMDA alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Výhodne používaný antagonista receptorov NMDA je napríklad memantin (Arzneim. Forsch., 1991, 41:773-780).
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (!) a nootropikum alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
Nootropiká, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu sú napríklad netiracetam, nebracetam (Merck Index, 12th ed.).
Dávky oboch spojených účinných zložiek sú volené všeobecne z dávok, ktoré by boli podávané pre každé liečivo pri nekombinovanom liečení.
228/H
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka rovnako metódy liečenia senilnej demencie Alzheimerovho typu, ktorá spočíva v podávaní účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a účinnej dávky zlúčeniny indikovanej v symptomatickom liečení DAT alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí pacientovi zasiahnutému touto chorobou, pričom toto podávanie môže byť simultánne, sekvenčné alebo rozvrhnuté v čase a účinné dávky aktívnych zložiek môžu byť obsiahnuté v separovanej jednotkovej forme alebo, pokiaľ sú účinné zložky podávané simultánne, sú obidve účinné zložky výhodne obsiahnuté v jednej farmaceutickej forme.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu na ústne podávanie, sublinguálne podávanie, subkutánne podávanie, intramuskulárne podávanie, intravenózne podávanie, transdermálne alebo rektálne podávanie, môže byť účinná zložka podávania vo forme dávkových jednotiek a to buď v lyofilizovanej forme alebo v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvieratám a ľuďom na liečenie vyššie uvedených ochorení. Medzi formy vhodných dávkových jednotiek je možné zaradiť perorálne formy, napríklad tablety, prípadne delené, gelule, prášky, granule, perorálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne formy a bukálne formy, subkutánne formy podávania, intramuskulárne formy podávania alebo intravenózne formy podávania, formy lokálneho podávania a formy rektálneho podávania.
Pri príprave kompozície v pevnej forme vo forme tabliet sa mieša hlavná účinná zložka s farmaceutickým nosičom, napríklad želatínou, amidonom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobne. Tablety sa môžu obaliť sacharózou alebo iným vhodným obalom, alebo je možné ich spracovať tak, aby mali predĺženú alebo retardovanú aktivitu a aby kontinuálne uvoľňovali vopred stavené množstvo účinnej zložky.
Gelule sú získané zmiešaním účinnej zložky s riedidlom a preliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gelulí.
228/H
Forma sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabenom a propylparabenom ako antiseptiká, rovnako ako vhodnú chuťovú prísadu a farbivo.
Prášky alebo granule dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú
I zložku v zmesi s disperznými činidlami alebo zvlhčovacími činidlami alebo činidlami napomáhajúcimi tvorbe suspenzie, ako je polyvinylpyrolidón, rovnako ako sladidlami alebo chuťovými prísadami.
Na rektálne podávanie sa využívajú čapíky, ktoré sú pripravené použitím spojív rozpúšťajúcich sa pri rektálnej teplote, napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.
Na parenterálne podávanie sa používajú vodné suspenzie, soľné alebo sterilné roztoky aplikovateľné pomocou injekcií, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné disperzné a/alebo zvlhčovacie činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Účinná zložka môže byť pripravená rovnako vo forme mikrokapslí, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo aditívami.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu môže byť účinná zložka rovnako vo forme komplexu inkorporovaného do cyklodextrínov, ich éterov alebo ich esterov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené za účelom jeho ďalšieho bližšieho ilustrovania, pričom tieto príklady žiadnym spôsobom neobmedzujú jeho rozsah.
Príklad 1
1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid
228/H (la) 1-(α, a-difenylacetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúce 8 gramov (0,035 molu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, 50 mililitrov metylénchloridu a 4,96 mililitra trietylamínu, pričom do tejto zmesi bolo pridané po kvapkách pri teplote 0/+5 °C 8 gramov α,α-difenylacetylchloridu v 50 mililitroch metylénchloridu. Táto zmes bola potom pretrepávaná počas jednej hodiny pri teplote okolia, rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku, zvyšok bol vylúhovaný etyléterom, získaný podiel bol premývaný vodným roztokom 0,2 M kyseliny chlorovodíkovej, vodou, vodným roztokom uhličitanu sodného a znovu vodou. Takto získaná zmes bola potom sušená síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Týmto hore uvedeným spôsobom sa získalo 5 gramov zlúčeniny uvedenej v záhlaví.
(lb) 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochloríd
Podľa tohto postupu sa ku zmesi obsahujúcej 0,7 gramov hydridu hliníka a lítia v 10 mililitroch etyléteru pridal po kvapkách pri teplote 25 °C roztok obsahujúci 5 gramov (0,012 molu) produktu z predchádzajúcej fáze v 50 mililitroch etyléteru. Táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná počas jednej hodiny pri teplote okolia a potom sa po kvapkách pridalo 5 mililitrov vody. Vzniknuté dve fázy boli oddelené, pričom organická fáza sa sušila na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Takto bol získaný 1(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochloríd bol pripravený pomocou nasýteného roztoku etyléteru v kyseline chlorovodíkovej. Táto látka bola vykryštalizovaná zo 150 mililitrov etylacetátu. Teplota topenia hydrochloridu bola 207 až 210 °C.
228/H
Príklad 2
-[2,2-(4,4’-d ich ló rd ife n yl)ety l]-4-(3-trif I u órmety Ifenyl)-1,2,3,6-tetrahyd ropy rid í n a jeho šťavelan (2a) a, a-(4,4’-dichlórdifenyl)acetaldehyd
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca 5,5 g (0,025 mol) trimetylsulfoxóniumjodidu v 10 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu, pričom k tejto zmesi sa pridalo po častiach 0,75 gramu (0,025 molu) 80 % hydridu sodného v oleji. Táto zmes bola zahrievaná pri teplote 55 °C počas 6 hodín, na čo sa pridalo 6 gramov (0,025 molu) 4,4’-dichlórbenzofenónu v 10 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu. Získaná zmes bola potom pretrepávaná pri teplote 55 °C počas noci, na čo bola preliata do vody, extrahovaná etyléterom, organická fáza sa sušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 32 mililitroch toluénu, na čo boli pridané 3 mililitre BF3-EtO. Získaný roztok bol pretrepávaný počas 2 minút, potom ponechaný v pokoji počas 3 minút. Dvakrát bolo vykonané premytie vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza bola sušená na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bol získaný olej, ktorý bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaný zmesou hexán/etylacetát v pomere 9/1. Týmto spôsobom sa získala zlúčenina uvedená v názve.
(2b) 1 -[2,2-(4,4 ’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(3-trífluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho šťavelan
Podľa tohto postupu bolo pri teplote 0/+5 °C zmiešané 1,3 gramu (0,0045 molu) produktu z predchádzajúcej fáze, 1,2 gramu (0,0053 molu) 4-(3trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, 21 mililitrov metanolu, 0,8 mililitrov ľadovej kyseliny octovej a 0,5 gramu bezvodého octanu sodného. Pri rovnakej
228/H teplote bolo pridané 0,76 gramu (0,0121 molu) kyanoborohydridu sodného, táto reakčná zmes bola potom pretrepávaná počas 1,5 hodiny pri nízkej teplote a potom pri teplote okolia po celú noc. V ďalšom postupe bolo po kvapkách pridané 5 mililitrov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, táto zmes bola pretrepávaná počas 10 minút, metanol bol odparený a zvyšok bol vylúhovaný zmesou etylacetát/riedený vodný roztok NH4OH. Týmto spôsobom boli oddelené dve fázy, pričom organická fáza bola sušená na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Takto bol získaný olej, ktorý bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaný zmesou hexán/etylacetát v pomerte 9/1. Týmto hore uvedeným spôsobom bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví v bázickej forme. Šťavelan bol pripravený pomocou roztoku kyseliny šťavelovej v izopropanole. Teplota topenia šťavelanu bola 187 až 189 °C.
Príklad 3
-[2,2-(3,3’-bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridínu a jeho šťavelan (3a) a, a-(3,3’-bistrifluórmetyldifenyl)acetaldehyd
Postupom rovnakým ako v príklade 2a), ale s použitím 3,3'bistrifluórmetylbenzofenónu sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví.
(3b) 1-[2,2-(3,3’-bistrifluórmetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho šťavelan
Postupom rovnakým ako v príklade 2b), ale s použitím produktu z predchádzajúcej fáze miesto a,a-(4,4’-dichlórdifenyl)acetaldehydu boli získané zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia šťavelanu bola 194 - 196 °C.
228/H
Príklad 4
1-[2,2-(4,4’-dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridín a jeho hydrochloríd (4a) a, a-(4,4’-dimetoxydifenyl)acetaldehyd
Postupom rovnakým ako v príklade 2a), ale s použitím 4,4’dimetoxybenzofenónu bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví (4b) 1-[2,2-(4,4 ’-dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trífluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrídín a jeho hydrochloríd
Postupom rovnakým ako v príklade 2b), ale s použitím α,α-(4,4’dichlórdifenyl)acetaldehydu boli získané zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 214 až 216°.
Príklad 5
1-[2,2-(4-fluórfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochloríd (5a) α-4-fluórfenyl-a-fenylacetaldehyd
Postupom rovnakým ako v príklade 2a), ale s použitím 4fluórbenzofenónu sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví.
(5b) 1-[2,2-(4-fluórfenyl)-2-fenyletylj-4-(3-trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochloríd
Postupom rovnakým ako v príklade 2 b), ale s použitím produktu z predchádzajúcej fáze miesto a,a-(4,4’-dichlórdifenyl)acetaldehydu sa získali zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 206 až 208 °C.
228/H
Príklad 6
-(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid
Postupom rovnakým ako v príklade 1b), ale s použitím komerčnej kyseliny 3,3-difenylpropiónovej (Aldrich, referencie D21, 165-6) namiesto kyseliny 2,2-difenyloctovej sa získali zlúčeniny uvedené v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 176 až 178 °C.
Príklad 7
1-[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid
Postupom rovnakým ako v príklade 2b), ale s použitím 4-(6-chlórpyrid-2yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridínu bola získaná zlúčenina uvedená v záhlaví. Teplota topenia hydrochloridu bola 230 až 232 °C.
Príklad 8
1-[2,2-(4,4’-difluórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu a jeho hydrochlorid
Postupom rovnakým ako v príklade 2, ale s použitím 4,4’difluórbenzofenónu namiesto 4,4’-dichlórbenzofenónu sa získal 1-[2,2-(4,4difluórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochlorid sa pripravil pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Týmto
228/H spôsobom sa získala zlúčenina uvedená v záhlaví. Teplota topenia 173 až 175 °C.
Príklad 9
-[2,2-(4,4’-dichlórdÍfenyl)etyl]-4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrochlorid (9a) Hydrochlorid 4-hydroxy-4-(2-trifluórmetylfenyl)piperidínu
Podľa tohto postupu bolo zmiešané 3,25 gramu (0,135 molu) Mg s množstvom jódu na špičke lyžičky a po kvapkách bol pridaný roztok obsahujúci
30,4 gramu (0,135 molu) 2-bróm-1-trifluórmetylbenzénu v 125 militroch THF. Táto reakčná zmes bola pretrepávaná počas 1 hodiny pri teplote okolia a po kvapkách bolo pridané 10,1 gramu (0,041 molu) benzylpiperidónu. Tento podiel bol potom pretrepávaný počas 1 hodiny pri teplote okolia a k takto získanej zmesi bol pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho. Zmes bola extrahovaná etyléterom, organická fáza bola sušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol čistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaný zmesou cyklohexán/etylacetát. Týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 6,8 gramu 1-benzyl-4-hydroxy-4-(2trifluórmetylfenyl)piperidínu, ktorý bol hydrogenovaný v 75 mililitroch 95 % etanolu pri kyslom pH, prídavkom kyseliny chlorovodíkovej pomocou 0,7 gramu 10 % Pd/C a zahrievaním pri teplote 60 °C počas 8 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a takto sa získalo 2,1 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví. Teplota topenia 247 až 251 °C.
(9b) Hydrochlorid 4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Podľa tohto postupu boli rozpustené 2,0 gramy (0,007 molu) produktu z predchádzajúcej fázy v 12 mililitroch ľadovej kyseliny octovej. Potom boli po kvapkách pridané 3 mililitre koncentrovanej kyseliny sírovej a táto reakčná
228/H zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Získaná zmes sa vyliala na ľad, k tejto zmesi bol pridaný koncentrovaný roztok NaOH až do dosiahnutia zásaditej hodnoty pH, a tento podiel bol potom extrahovaný metylénchloridom. Organická fáza bola sušená a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Produkt bol vylúhovaný 15 mililitrami izopropanolu a týmto spôsobom sa získal 4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Hydrochlorid bol pripravený pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Týmto spôsobom sa získalo 0,9 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví s teplotou topenia 213 až 215 °C.
(9c) Hydrochlorid 1 -[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(2-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridínu
Pri tomto postupe bolo pri teplote 0/+5 °C zmiešaných 0,5 gramu (0,0022 molu) produktu z predchádzajúcej fázy v bázickej forme, 9 mililitrov metanolu, 0,33 mililitrov ľadovej kyseliny octovej a 0,2 gramu bezvodého octanu sodného. Pri rovnakej uvedenej teplote bolo pridaných 0,5 gramu (0,0019 molu) α,α-(4,4’dichlórdifenyl)acetaldehydu pripraveného podľa príkladu 2a), potom 0,33 gramu kyanoborohydridu sodného, táto reakčná zmes bola pretrepávaná počas 1,5 hodiny pri nízkej teplote a potom pri teplote okolia počas noci. V ďalšom postupe sa po kvapkách pridalo 2,1 mililitra koncentrovanej kyseliny chlorovodíková, tento podiel sa pretrepával počas 15 minút, metanol sa odparil a zvyšok sa vylúhoval zmesou etylacetátu/riedený vodný roztok NH4OH. Organická fáza bola usušená, na čo sa pridal roztok izopropanolu nasýtený kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo bolo odparené. Takto sa získalo 0,48 gramu zlúčeniny uvedenej v záhlaví, ktorá bola vykryštalizovaná z etylacetátu. Teplota topenia 229 až 230 °C.
Claims (10)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I) v ktorom :
Y predstavuje -CH- alebo -N-;
R, predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
R2 a R3 predstavujú vodík, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
n je 0 alebo 1
Phi a Ph2 predstavujú každý nezávisle nesubstituovaná, mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, rovnako ako jej soli a solváty a jej kvartérne amónne soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej Y predstavuje skupinu -CH a R1 je skupina CF3 alebo Y je N a R1 je Cl.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R2 a R3 predstavujú vodík.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ)
31 228/H v ktorom :
R/ je skupina CF3 a Y’ je CH alebo R/ je Cl a Y’ je N, a n, Phí a Ph2 sú rovnaké ako boli definované pre zlúčeniny (I) v nároku 1, rovnaké ako jej soli a solváty a jej kvartérne amónne soli.
5. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej Phi a Ph2 predstavujú každý nezávisle fenylovú skupinu; fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2, 3 alebo 4 atómom fluóru, chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, metylsulfonylovou skupinou, etoxyskupinou, etyltioskupinou, etylsulfonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; disubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 2,4; 3,4; 3,5 alebo 2,6 atómom chlóru, fluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou; alebo trisubstituovanú fenylovú skupinu v polohách 3,4,5;
2,4,5 alebo 2,4,6 atómom chlóru, fluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo metoxyskupinou.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej sú Phi a Ph2 rovnaké.
7. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo súboru zahrňujúceho
- 1 -(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
- 1 -[2,2-(4,4’-dichlórdifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridín,
- 1 -[2,2-(3,3’-b istrifl u órmety Id ifeny l)ety l]-4-(3-trif I uórmety Ifeny I)-1,2,3,6tetrahydropyridín,
- 1 -[2,2-(4,4’-dimetoxydifenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3; 6- tetrahydropyridín,
31 228/H
- 1 -[2-(4-fl uó rfeny l)-2-feny lety l]-4-(3-trifluó rmety Ifeny I)-1,2,3,6tetrahydropyridín,
- 1 -(3,3-d ife ny Ipropy l)-4-(3-trifl uó rmety Ife ny I)-1,2,3,6-tetrahyd ropy rid í n,
- 1 -[2,2-(4,4’-d ichlórd ifeny l)ety l]-4-(6-ch lórpy rid-2-y I)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a ich soli, solváty a kvartérne amónne soli.
8. Postup výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ich solí alebo solvátov a ich kvartérnych amónnych solí, vyznačujúci sa tým, že:
(a) sa nechá reagovať aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridín všeobecného vzorca (II) v ktorom Y a Ri majú rovnaký význam ako bolo definované pre zlúčeniny (I) v nároku 1, s kyselinou všeobecného vzorca (III) (III) v ktorom n, R2, R3, Phi a Ph2 majú rovnaký význam ako bolo definované pre zlúčeniny (I) v nároku 1, alebo jedným z ich funkčných derivátov, (b) redukuje sa karbonyl všeobecného vzorca (IV) vznikajúci ako medziprodukt ono/u zPh·
CH \
Ph2 (IV), (c) izoluje sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) a prípadne sa prevedie na jednu zo svojich solí alebo solvátov alebo jednu zo svojich kvartérnych amónnych solí.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 7.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a zlúčeninu indikovanú na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615336A FR2757161B1 (fr) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines |
| PCT/FR1997/002289 WO1998025904A1 (fr) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK78799A3 true SK78799A3 (en) | 1999-12-10 |
| SK283332B6 SK283332B6 (sk) | 2003-06-03 |
Family
ID=9498642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK787-99A SK283332B6 (sk) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | Difenylalkyltetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124318A (sk) |
| EP (1) | EP0950049B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001505903A (sk) |
| KR (1) | KR100549656B1 (sk) |
| CN (1) | CN1144784C (sk) |
| AT (1) | ATE207056T1 (sk) |
| AU (1) | AU730142B2 (sk) |
| BR (1) | BR9713926A (sk) |
| CA (1) | CA2274946C (sk) |
| CY (1) | CY2282B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290242B6 (sk) |
| DE (1) | DE69707504T2 (sk) |
| DK (1) | DK0950049T3 (sk) |
| EE (1) | EE03764B1 (sk) |
| ES (1) | ES2167805T3 (sk) |
| FR (1) | FR2757161B1 (sk) |
| HK (1) | HK1024001A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0001437A3 (sk) |
| IL (2) | IL130001A0 (sk) |
| IS (1) | IS2001B (sk) |
| NO (1) | NO313282B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ336032A (sk) |
| PL (1) | PL192926B1 (sk) |
| PT (1) | PT950049E (sk) |
| RS (1) | RS49672B (sk) |
| RU (1) | RU2198874C2 (sk) |
| SI (1) | SI0950049T1 (sk) |
| SK (1) | SK283332B6 (sk) |
| TR (1) | TR199901290T2 (sk) |
| UA (1) | UA52708C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998025904A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| EP1328261A2 (en) * | 2000-04-12 | 2003-07-23 | Minerva Biotechnologies Corporation | Treatment of neurodegenerative disease |
| WO2002083863A2 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
| CA2551946A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galantamine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| BE775611A (fr) * | 1970-11-24 | 1972-03-16 | Synthelabo | Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| US5266573A (en) * | 1989-08-07 | 1993-11-30 | Elf Sanofi | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5512584A (en) * | 1991-04-16 | 1996-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
-
1996
- 1996-12-13 FR FR9615336A patent/FR2757161B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-11 US US09/331,005 patent/US6124318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 SK SK787-99A patent/SK283332B6/sk unknown
- 1997-12-12 RU RU99115082/04A patent/RU2198874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 UA UA99063287A patent/UA52708C2/uk unknown
- 1997-12-12 DE DE69707504T patent/DE69707504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 PL PL334073A patent/PL192926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 BR BR9713926A patent/BR9713926A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 EP EP97951326A patent/EP0950049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 CA CA002274946A patent/CA2274946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 RS YUP-263/99A patent/RS49672B/sr unknown
- 1997-12-12 KR KR1019997005202A patent/KR100549656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 ES ES97951326T patent/ES2167805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 HU HU0001437A patent/HUP0001437A3/hu unknown
- 1997-12-12 IL IL13000197A patent/IL130001A0/xx active IP Right Grant
- 1997-12-12 AT AT97951326T patent/ATE207056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AU AU54895/98A patent/AU730142B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 DK DK97951326T patent/DK0950049T3/da active
- 1997-12-12 JP JP52632398A patent/JP2001505903A/ja not_active Ceased
- 1997-12-12 CZ CZ19992110A patent/CZ290242B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 WO PCT/FR1997/002289 patent/WO1998025904A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 TR TR1999/01290T patent/TR199901290T2/xx unknown
- 1997-12-12 SI SI9730241T patent/SI0950049T1/xx unknown
- 1997-12-12 PT PT97951326T patent/PT950049E/pt unknown
- 1997-12-12 NZ NZ336032A patent/NZ336032A/xx unknown
- 1997-12-12 EE EEP199900238A patent/EE03764B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 CN CNB971805830A patent/CN1144784C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-18 IL IL130001A patent/IL130001A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IS IS5074A patent/IS2001B/is unknown
- 1999-06-11 NO NO19992870A patent/NO313282B1/no unknown
-
2000
- 2000-05-31 HK HK00103246A patent/HK1024001A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200036A patent/CY2282B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3302351B2 (ja) | 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン | |
| US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
| SK78799A3 (en) | Diphenyl alkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7297799B2 (en) | Preparation of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines and use thereof | |
| SK78699A3 (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease | |
| MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas | |
| MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease |