SK71798A3 - Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liečivých prípravkov na perorálne podávanie, ktoré obsahujú cyklosporín, najmä cyklosporín A, alebo makrolid, napríklad rapamycín alebo askomycín ako farmaceutický účinnú zložku.

Doterajší stav techniky

Cyklosporíny sú cyklické oligopeptidy biologického pôvodu, ktoré sa používajú predovšetkým ako imunosupresíva. Cyklický polypeptid cyklosporín A pozostáva z 11 aminokyselín. Ako vysoko účinné imunosupresívum, keď sa testuje na zvieratách, predlžuje životnosť allo-štepov, napríklad kože, srdca alebo ľadvín. Výskum ukázal, že cyklosporín inhibuje reakcie viazané na bunky, oneskorenú hypersenzitivitu kože, ochorenie odmietnutia štepu hostiteľom a produkciu protilátky závislej na bunkách T. Z tohto dôvodu sa cyklosporíny používajú pri transplantáciách orgánov, aby sa predišlo odmietavým reakciám. Pretože pri kostnej dreni, na rozdiel od iných imunosupresív, vykazujú tieto zlúčeniny veľmi nízku toxicitu, používajú sa tiež v prípadoch transplantácií kostnej drene.

Naviac je známe, že cyklosporíny majú protizápalovú a antiparazitárnu účinnosť.

Použitie cyklosporínov nie je obmedzené iba na imunosupresiu, ale môže byť rozšírené aj na liečenie rôznych autoimunitných ochorení a zápalových stavov, najmä na liečenie zápalových ochorení, pri ktorých hrajú úlohu autoimunitné procesy. Týka sa to artritických ochorení, napríklad reumatoidnej artritídy alebo iných reumatoidných ťažkostí.

Ako antiparazitáme účinné látky sa môžu cyklosporíny používať na liečenie protozoálnych infekcií, ako je malária.

Pri cyklosporínových preparátoch, ktoré sa používali v praxi dlhšiu dobu, bolo potrebné vziať do úvahy potenciálne závažné vedľajšie účinky, predovšetkým so zreteľom na ľadviny. Ďalej je známe, napríklad z publikácie E. Mutschlera, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, (1991), str. 660, v pravom stĺpci dole, že pri perorálnom podávaní cyklosporínu alebo cyklosporínu A, je biologická dostupnosť iba asi 35 %. Cyklosporíny sú látky so silným hydrofóbnym charakterom. Kvôli ich nízkej rozpustnosti vo vode vznikajú značné ťažkosti pri spracovávaní týchto zlúčenín s obvyklými farmaceutickými excipientami na prípravky s dostatočnou biologickou dostupnosťou.

Základom liečiv, ktoré obsahujú cyklosporín a ktoré boli až doposiaľ navrhnuté, je všeobecne používanie alkoholu a/alebo olejov alebo podobných nosičov spolu s jednou alebo viacerými povrchovo účinnými látkami. Týmto spôsobom sa vyrábajú perorálne aplikovateľné prípravky alebo tiež injekčné prípravky.

Napríklad v nemeckej Červenej Listine 1995 (Rote Liste 1995, Aulendorf), je opísaný pitný roztok, ktorý obsahuje cyklosporín a etanol a ku ktorému je ako zmáčadlo pridaný Labrafil M1944CS alebo M 2125 na báze polyoxyetylén-7-glyceroltri-oleátu. Tento roztok obsahuje naviac kukuričný alebo olivový olej. Roztok sa tiež používa na plnenie želatínových toboliek pre perorálne podávanie.

Nevýhodou známych a komerčne dostupných injekčných cyklosporínových prípravkov je to, že ich veľmi zle znášajú niektorí pacienti v súvislosti s častým výskytom anafylaktických reakcií (Kahan so sp., Lancet, 1984 I: 52; Leunissen, K.M. so sp., Lancet, 1985, I: 636).

Spis WO-92/09299 sa týka perorálne aplikovateľných tekutých prípravkov, ktoré obsahujú cyklosporín v zmesi s hydrofilným rozpúšťadlom a povrchovo aktívnou látkou v podobe blokových polymérov polyoxyetylénu s polyoxypropylénom (poloxame rov, s molekulovou hmotnosťou od 1000 do 15 500) . Nevýhodou týchto formulácií je zrážanie účinnej zložky pri styku s vodnými roztokmi.

Známe sú tiež cyklosporínové prípravky v podobe toboliek, ktoré obsahujú ako nosiče a excipienty, bez ohľadu na etanol a propylénglykol, rôzne glyceridy kukuričného oleja, glycerol a makrogol-glycerol-hydroxystearát a tiež a-tokoferol.

Zo spisu DE-OS 39 24 207, ktorého obsah je tu uvedený ako odkaz, sú známe prípravky obsahujúce cyklosporín pre intravenóznu aplikáciu, s jedným alebo niekoľkými derivátmi polyetylénglykolu, v ktorých molekule je viazaná časť mastnej hydroxykyseliny, spolu s jedným alebo viacerými alkoholmi ako pomocnými rozpúšťadlami. Výhodným zmáčadlom vo forme derivátu polyetylénglykolu je polyetylénglykol-660-12-hydroxystearát. Ďalej je opísaná séria iných derivátov polyetylénglykolu, napríklad polyetylénglykol-9-hydroxymyristát alebo polyetylénglykol-9-hydroxypalmitát.

Prípravky s opísaným zložením predstavujú injekčné koncentráty, ako je podrobne opísané najmä v príklade uskutočnenia 1. Koncentráty, označené ako liečivé prípravky, obsahujú napríklad 4,85 % hmotn. cyklosporínu A; preto pri použití na intravenózne podávanie musia byť pred injekciou zriedené izotonickým roztokom chloridu sodného, glukózy, dextránu, fruktózy alebo manitolu. Odborníkovi je jasné, že tieto koncentráty je potrebné zriediť natoľko, aby zodpovedali požiadavkám na izotonicitu injekčných roztokov, ktoré sa majú aplikovať intravenózne (v súlade s izotonickým stavom fyziologického roztoku chloridu sodného). V uvedenom patentovom spise nie je zmienka o tom, že by tieto nezriedené injekčné koncentráty sa mohli použiť priamo ako liečivo na perorálnu aplikáciu.

Opísané prípravky sa týkajú výhradne formulácií na intravenózne podávanie. Nevýhodou týchto prípravkov je to, že sa musia na klinikách podávať odborným personálom.

Prihlasovatelia našli veľmi zaujímavé prostriedky, ktoré je možné použiť nielen s cyklosporínmi, ale tiež s makrolidmi.

Výhodné cyklosporíny použiteľné v prostriedkoch podľa tohto vynálezu sú cyklosporín A a O'-deoxy-S'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-cyklosporín, ktorý je opísaný a chránený v spise EP 296 122.

Rapamycín je imunosupresívny makrolidový laktám, produkovaný napríklad mikroorganizmom Streptomyces hygroscopicus. Štruktúru rapamycínu uviedol H. Kessler so sp.,· Helv. Chim. Acta; 76; 117. Rapamycín je mimoriadne účinné imunosupresívum, preukázal tiež protinádorovú a protihubovú účinnosť. Jeho použiteľnosť ako farmaceutika je ale obmedzená veľmi nízkou a premenlivou biologickou dostupnosťou. Naviac je rapamycín veľmi málo rozpustný vo vodných médiách, napríklad vo vode, čo sťažuje formuláciu stabilných galenických zmesí. Je známych veľa derivátov rapamycínu. Niektoré 16-0-substituované rapamycíny sú uvedené v spise WO 94/02136, ktorého obsah je tu uvedený ako odkaz. 40-0-substituované rapamycíny sú opísané v spise US 5 258 389 a v spise WO 94/09 010 (0-aryla O-alkylrapamycíny); v spisoch WO 92/05179 (estery karboxylových kyselín), US 5 118 677 (esteramidy), US 5 118 678 (karbamáty) , US 5 100 883 (fluorované estery) , US 5 151 413 (acetaly) , US 5 120 842 (silylétery), WO 93/11130 (metylénrapamycín a deriváty), WO 94/02136 (metoxyderiváty), WO 94/02385 a WO 95/14023 (alkenylderiváty), ktoré sú tu uvedené ako odkaz. 32-dihydro- alebo substituovaný rapamycín je opísaný napríklad v spise US 5 256 790, ktorý je uvedený tiež ako odkaz.

Ďalšie deriváty rapamycínu sú opísané v prihláške PCT číslo EP 96/02441, napríklad 32-deoxorapamycín, ktorý je opísaný v príklade uskutočnenia 1 a 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycín, ktorý je opísaný v príkladoch uskutočnenia 2 a 3. Obsah prihlášky EP 96/02441 je tu uvedený ako odkaz.

Rapamycín používaný v prostriedkoch podľa tohto vynálezu môže byť samotný rapamycín alebo jeho derivát, ako je napríklad opísané vo vyššie uvedených patentových prihláškach.

Rapamycín používaný v prostriedkoch podľa tohto vynálezu môže byť teda rapamyscín alebo niektorý 0-substituovaný derivát, pri ktorom je hydroxylová skupina na cyklohexylovom kruhu rapamycínu nahradená skupinou -OR¹, kde R¹ znamená skupinu hydroxyalkylovú, hydroxyalkoxyalkylovú, acylaminoalkylovú a aminoalkylovú, ako je opísané napríklad v spise WO 94/09010; môže to byť 40-0-(2-hydroxy)etyl-rapamycín, 40-0-(3-hydroxy)propyl-rapamycín, 40-0-(2-(2-hydroxyj etoxy)etyl-rapamycín a 40-0-(2-acetaminoetyl)-rapamycín. Derivátom rapamycínu môže byť 26- alebo 28-substituovaný derivát.

Výhodné rapamycíny, ktoré sú použiteľné v prostriedkoch podľa tohto vynálezu, zahŕňajú 40-0-(2-hydroxy)etyl-rapamycín, 32-deoxorapamycín a 16-pent-2-ynyloxy-32 (S) -dihydrorapamycín. Výhodnejší rapamycín je 40-0-(2-hydroxy)etyl-rapamycín. Číslovanie derivátu rapamycínu, ktoré je tu použité, sa týka štruktúry označenej ako vzorec A, opísanej na str. 4 zverejnenej prihlášky PCT WO 96/13273, ktorej obsah je tu uvedený ako odkaz .

Askomycíny, z ktorých sú najlepšie známe FK-506 a askomycín, tvoria inú triedu laktámových makrolidov a mnohé z nich majú významnú imunosupresívnu a protizápalovú účinnosť. Imunosupresívny FK-506 je laktámový makrolid, ktorý je produkovaný mikroorganizmom Streptomyces tsukubaensis č.9993. Štruktúra FK-506 je uvedená v merckovom indexe, 11. vydanie (1989), takisto ako A 5. Askomycín je opísaný napríklad v patentovom spise US 3 244 592. Bol tiež syntetizovaný rad derivátov askomycínu a FK-506, vrátane halogénderivátov, ako je 33-epichlór-33-deoxy-askomycín opísaný v spise EP 427 680. Askomycín, FK-506 a ich štruktúrne podobné analógy a deriváty sú charakterizované spoločne ako askomycíny.

Príklady zlúčenín z triedy askomycínov alebo FK-506 sú uvedené vyššie. Obsahujú napríklad FK-506, askomycín a ďalšie prírodné sa vyskytujúce zlúčeniny. Zahŕňajú tiež syntetické analógy.

Výhodná zlúčenina z triedy FK-506, použiteľná ako účinná zložka v tomto vynáleze, je opísaná v spise EP 427 580, predovšetkým z príkladu uskutočnenia 66a, tiež známa ako 33-epichlór-33-deoxyaskomycín. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú opísané v spisoch EP 465 426 a EP 569 337, napríklad zlúčenina v príklade uskutočnenia 6d a v príklade uskutočnenia 71 v spise EP 569 337. Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tetrahydropyránové deriváty, ktoré sú opísané v spise EP 626 385, napríklad zlúčenina opísaná v tomto spise v príklade uskutočnenia 8.

Problém podľa tohto vynálezu farmaceutických prípravkov, t.j. makrolidových prípravkov, ktoré sa spočíva vo formulácii cyklosporínových alebo môžu podávať perorálne, majú dostatočnú biologickú dostupnosť, nízku intersubjektívnu a/alebo intrasubjektívnu variabilitu a stabilitu, napríklad v mäkkých géloch a predovšetkým ich môže perorálne používať sám pacient.

Podstata vynálezu

Riešenie tohto problému podľa vynálezu spočíva v spracovaní cyklosporínu alebo makrolidu na liečivé prípravky pre perorálne podávanie spolu s jedným alebo viacerými derivátmi polyetylénglykolu so zvyškom mastnej hydroxykyseliny viazanej v molekule a s jedným alebo viacerými alkoholmi ako rozpúšťadlami, prípadne naviac s použitím mono-, di- alebo triesterov mastných kyselín a/alebo glyceridu rycínolejovej kyseliny spolu s glyceridmi linolovej, palmitovej a stearovej kyseliny a takisto s etanolom a/alebo propylénglykolmi (1, 2-propylénglykolom) ako pomocnými rozpúšťadlami alebo zmáčadlami alebo nosičmi.

Z určitého hľadiska sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku pre perorálne podávanie, ktorý obsahuje (a) cyklosporín alebo makrolid ako účinnú zložku a (b) polyetoxylovanú nasýtenú mastnú hydroxykyselinu.

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka prostriedku, ktorý naviac obsahuje (c) alkohol s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorý má jednu alebo dve hydroxylová skupiny.

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka prostriedku, ktorý naviac obsahuje (d) mono-, di- a/alebo triestery mastných kyselín.

Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka prostriedku, ktorý naviac obsahuje (e) glycerid alebo glyceridy ricínolejovej kyseliny spolu s menšími podielmi glyceridov viacnásobne nenasýtených mastných kyselín alebo ricínový olej.

Zložka (b) môže byť obsiahnutá ako jediné zmáčadlo.

Prostriedok môže pozostávať iba z účinnej zložky (a) a zo zložiek (b), (d) a (e).

Zložky (a), (b) a (c) môžu byť obsiahnuté v tomto hmotnostnom pomere, t.j. 1 až 4 hmotn. diely (a) : 6 až 15 hmotn. dielom (c).

Biologická dostupnosť, ktorá má byť dosiahnutá, je porovnateľná ako z hľadiska intravenózne aplikovateľných koncentrátov, ktoré sa pri aplikácii riedia v hmotnostnom pomere od 1 : 20 až do pomeru 1 : 100 vodou alebo vhodným roztokom umožňujúcim izotonicitu, tak aj s prihliadnutím ku komerčným prípravkom podľa známeho stavu techniky v podobe roztokov alebo toboliek.

Základná účinná zložka, napríklad cyklosporin alebo makrolid, je obsiahnutá v množstve asi od 1 až asi do 20 % hmotn., výhodne od asi 3 až do asi 15 % hmotn., vzťahujúce sa na hmotnosť prostriedku.

Polyetoxylované nasýtené mastné hydroxykyseliny je možné pripravovať reakciou nasýtených mastných hydroxykyselín napríklad s etylénoxidom alebo polyetylénglykolom. Výhodné molekulové hmotnosti polyetoxylovanej časti sú asi od 250 až asi do 800 daltonov, napríklad od 500 do 700 daltonov.

Mastné kyseliny môžu mať napríklad 16 až 18 atómov uhlíka, napríklad 18 atómov uhlíka, odvodené sú napríklad od ricínového oleja.

Hydroxylová skupina je spravidla pripojená na štvrtom až ôsmom atóme uhlíka, počítané od koncovej metylovej skupiny.

Polyetoxylovanú nasýtenú mastnú hydroxykyselinu je možné získať obvyklým spôsobom, t. j. s použitím vhodného kondenzačného katalyzátora. Polyetoxylovaná nasýtená mastná hydroxykyselina sa môže pripraviť reakciou nasýtenej mastnej hydroxykyseliny s etylénoxydom alebo s polyetylénglykolom. Reakčná zmes môže obsahovať zmes komponentov, t.j. nezreagovaného polyetylénglykolu a polyetylénglykoléterov hydroxylovej skupiny.

Estery polyetylénglykolu s nasýtenými mastnými hydroxykyselinami, vhodné pre prostriedok podľa vynálezu, sú známe a komerčne dostupné, napríklad od firmy BASF pod chráneným názvom Solutol. zložka pozostávajúca z esteru polyetylénglykolu s nasýtenou mastnou hydroxykyselinou môže byť obsiahnutá v množstve v rozsahu asi od 15 až do 95 % hmotn., výhodne v rozsahu asi od 20 až do 80 % hmotn., a výhodnejšie v rozsahu asi od 50 až do 75 % hmotn., vzťahujúc na hmotnosť prostriedku.

Použitým Solutolom je Solutol 'B' HS 15, ktorý je známy napríklad z technického letáku MEF 151e (1986) firmy BASF. Obsahuje asi 70 % hmotn. polyetoxylovaného 12-hydroxystearátu a asi 30 % hmotn. neesterifikovanej polyetylénglykolovej zložky. Solutol HS 15 má hydrogenačné číslo 90 až 110, číslo zmydelnenia 53 až 63, číslo kyslosti najviac 1 a najvyšší obsah vody 0,5 % hmotnostných. Solutoly, napr. Soluto)® HS 15, sa použili v injekčných prípravkoch.

Alkoholom môže byť alkohol s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorý má jednu hydroxylovú skupinu, napríklad etanol, dve hydroxylové skupiny, napríklad diol. Alkohol môže byť obsiahnutý až asi 40 % hmotn., napríklad 5 až 30 % hmotn., vzťahujúce sa na hmotnosť prostriedku. Alkohol by mal byť v postate bezvodý, napríklad 96 % etanol. Diolom môže byť propylénglykol. Môže sa použiť aj zmes etanolu s propylénglykolom, napríklad v hmotnostnom pomere etanolu k propylénglykolu od 2 : 1 do 1:2, napríklad 1,852 : 1.

Mono-, di- a/alebo triestery mastných kyselín môžu byť zmesi mono-, di- alebo triglyceridov, napríklad kyseliny linolénovej, palmitovej, stearovej, komerčne dostupnej pod chráneným názvom Cutina, napríklad Cutina MD, opísaná v práci H.P. Fiedlera Lexikón der Hilfsstoffe, str. 334-335 (1989). Mono-, di- a triestery mastných kyselín môžu byť obsiahnuté v množstve až asi do 60 % hmotn.,napríklad od 20 do 50 % hmotn., vzťahujúce sa na hmotnosť prostriedku.

Ricínový olej môže byť obsiahnutý v množstve až asi 30 % hmotn., napríklad od 10 do 20 % hmotn., vzťahujúc na hmotnosť prostriedku.

Výhodný je prostriedok vo forme tvrdej želatínovej tobolky s náplňou 1 hmotn. diel cyklosporínu A, 1 hmotn. diel ricínového oleja a 1 hmotn. diel polyetylénglykol-660-12-hydroxystearátu (napríklad vo forme SolutolJ® HS 15) a 2,8 hmotn.dielov mono-, di- a triesterov mastných kyselín (CutinôS^ MD) .

Výhodnejší je prostriedok vo forme mäkkej želatínovej tobolky s 5,0 hmotn. dielmi cyklosporínu A, 65,5 hmotn. dielmi polyetylénglykol-660-12-hydroxystearátu (Solutoí^¹ HS 15 od firmy BASF) a 28,0 hmotn. dielmi 96 % etanolu.

Mäkké želatínové tobolky, ktoré obsahujú prostriedky podľa vynálezu, je možné pripravovať tak, ako je napríklad opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške EP 649 651, ktorej obsah je tu uvedený ako odkaz.

Ako zvlášť vhodná sa osvedčila formulácia pre tvrdé želatínové tobolky, ktoré obsahujú 10,0 hmotn. dielov cyklosporínu A,10,0 hmotn. dielov polyetylénglykol-660-12-hydroxystearátu a 38,0 hmotn. dielov mono-, di- a triesterov mastných kyselín (Cutin^ MD) , alebo formulácie pre tvrdé želatínové tobolky, ktoré sú plnené zmesou 10,0 hmotn. dielov cyklosporínu A, 20,0 hmotn.dielov polyetylénglykol-660-12-hydroxystearátu a 28,0 hmotn. dielov mono-, di- a triesterov mastných kyselín (Cutin^ MD) .

Zistilo sa, že (3 ¹ -deoxy-3 ' -oxo-MeBmt) (Val) ²-cyklosporín je účinný pri reverznom syndróme mnohonásobnej liekovej rezistencie. (3 ' -deoxy-3 ' -oxo-MeBmt)¹- (Val)²-cyklosporín a jeho použiteľnosť sú opísané v spise EP 296 122.

Perorálne prostriedky podľa tohto vynálezu je možné používať pri známych indikáciách cyklosporínu alebo makrolidu, napríklad rapamycínu, ako sú tieto stavy:

a) liečenie a prevencia odmietnutia transplantátu, napríklad odmietnutie orgánu alebo vlastného alebo cudzieho tkaniva, napríklad pri liečení príjemcu transplantátu srdca, pľúc, kombinácie pľúca-srdce, pečene, ľadvín, pankreasu, kože alebo rohovky. Tiež sa indikujú pri prevencii ochorenia odmietnutia štepu hostiteľom, ktoré nasleduje po transplantácii kostnej drene,·

b) liečenie a prevencia autoimunitných ochorení alebo zápalových stavov, najmä takých zápalových stavov, ktorých etiológia zahŕňa autoimunitnú zložku, ako je artritída (napríklad reumatoidná artritída, progresívna chronická artritída a artritis deformans) a reumatické ochorenia. Špecifické autoimunitné ochorenia, proti ktorým sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu používať, zahŕňajú autoimunitné hematologické poruchy (vrátane napríklad hemolytickej anémie, aplastickej anémie, čistej anémie červených krviniek a idiopatickej trombocytopénie) , systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodoma, Wegenerovu granúlamatózu, dermatomyositis, chronickú aktívnu hepatitídu, myasthenii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatický maladsorpčný syndróm, autoimunitné zápalové ochorenia čriev (vrátane napríklad ulceratívnej kolitídy a Crohnovej choroby), endokrinnú oftalmopatiu, Gravesovu chorobu, sarkoidózu, mnohonásobnú sklerózu, žlčovú cirhózu primárnu, juvenilný diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitis (predný a zadný) , keratokonjuktivitu suchú a vernálnu, intersticiálnu pľúcnu fibrózu, psoriatickú artritídu, glomerulonefritídu (s nefrotickým syndrómom a bez neho, napríklad vrátane idiopatického nefrotického syndrómu alebo nefropatie s minimálnou zmenou) a juvenilnú dermatomyozitídu.

c) Liečenie a prevencie astmy.

d) Liečenie mnohonásobnej liekovej rezistencie (MDR, multidrug resistance). MDR je predovšetkým problematická pri pacientoch s rakovinou a AIDS, ktorí nereagujú na bežnú terapiu, pretože liečivo je odplavované z buniek pomocou P-glykoproteínov (Pgp). Prostriedky sú preto dobré pri zvyšovaní účinnosti iných chemoterapeutických činidiel a pri kontrole stavov mnohonásobnej liekovej rezistencie, ako je lieková rezistencia pri rakovine alebo AIDS.

e) Liečenie proliferatívnych porúch, napríklad nádorov, hyperproliferatívnych porúch kože a pod..

f) Liečenie hubových infekcií.

g) Liečenie a prevencia zápalov, najmä potenciáciou účinku steroidov.

h) Liečenie a prevencia infekcií, najmä infekcií patogénmi, ktoré majú faktory Mip alebo faktory podobné Mip.

i) Liečenie predávkovania FK-506 alebo iných imunosupresívnych látok s väzbou na makrofilín.

Opísané prostriedky s askomycínom, FK-506 alebo s derivátmi askomycínu sú použiteľné napríklad pri liečení zápalových a hyperproliferatívnych kožných ochorení a kožných manifestácií, ktoré sú sprostredkované imunologický. Prostriedky podľa tohto vynálezu sú naviac použiteľné ako protizápalové, imunosupresívne a antiproliferatívne činidlá pri prevencii a liečení zápalových stavov a stavov vyžadujúcich imunosupresiu, ako je

a) prevencia a liečenie odmietnutie transplantácie orgánu alebo tkaniva, napríklad srdca, ľadvín, pečene, kostnej drene a kože, ochorenie odmietnutia štepu hostiteľom, ako po štepoch kostnej drene, autoimunitné ochorenia, ako je reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, Hashimotova thyroidis, mnohonásobná skleróza, myasthenia gravis, diabetes typu I a uveitída, kožné manifestácie imunologický sprostredkovaných ochorení,

b) liečenie zápalových a hyperproliferatívnych kožných ochorení, ako je psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a ďalšie ekzematózne dermatitídy, seborhoická dermatitída, lichen planus, pemfigus, epidermolysis bullosa, koprivka, angioedém, vaskulitída, erytém, kožná eozinofília, lupus erythematosus a akné; a

c) alopecia areata.

Ak je farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu vo forme dávkovacej jednotky, napríklad tablety, tobolky, granulátu alebo prášku, obsahuje každá dávkovacia jednotka účinnú substanciu účelne v rozsahu 1 až 100 mg, výhodnejšie v rozsahu 10 až 50 mg,· napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Takéto formy dávkovacích jednotiek sú vhodné na podávanie lx až 5x denne, v závislosti od hlavného účelu liečenia, od fázy liečby a podobne.

Presné množstvo prostriedkov, ktoré sa má podávať, závisí od rôznych faktorov, napríklad na žiadúcom trvaní liečby a na rýchlosti uvoľňovania účinnej látky.

Úspešnosť farmaceutických prostriedkov je možné pozorovať pri štandardných klinických testoch, napríklad pri známych indikáciách dávkovania účinnej zložky, poskytujúcich ekvivalentné krvné hladiny účinnej zložky; napríklad použitie dávkovania v rozsahu od 1 mg do 1000 mg, napríklad od 5 do 100 mg účinnej zložky na deň dospelej osobe s hmotnosťou 75 kg a v štandardných modeloch so zvieratami. Zvyšujúca sa biologická dostupnosť liečivej substancie, ktorú prostriedok zaisťuje, sa môže pozorovať pri štandardných testoch na zvieratách a v klinických skúškach.

Individuálna dávka pre dospelého po transplantácii ľadviny je napríklad 50 až 200 mg/deň.

Farmaceutický prostriedok môže obsahovať aj iné excipienty, napríklad mikrokryštalickú celulózu alebo oxid kremičitý, napríklad Aerosil (H.P.Fiedler) v množstve asi do 5 % hmotn., napríklad 1 až 4 % hmotn., vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť prostriedku.

Použitá forma dávky, napríklad tableta, sa môže povliecť napríklad s použitím enterosolventných poťahov. Vhodné povlaky môžu obsahovať acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylme tylcelulózy, kopolymér polymetylakrylovej kyseliny, napr. Eudragit L, S alebo jantaran hydroxypropylmetylcelulózy.

Na ilustráciu prostriedkov podľa vynálezu slúžia nasledujúce príklady uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

cyklosporín A Solutol HS 15 etanol 96 % Aerosil 380	100,00 mg 660,22 mg 285,20 mg 45,00 mg
celkom	1090,42 mg
Príklad 2
cyklosporín A	100,00 mg
Solutol HS 15	500,00 mg
etanol 96 %	50,00 mg
Aerosil 380	30,00 mg
celkom	680,00 mg
Príklad 3
cyklosporín A	100,00 mg
Solutol HS 15	100,00 mg
Cutina MD	280,00 mg
ricínový olej	100,00 mg
celkom	580,00 mg

Príklad 4 cyklosporín A Solutol HS 15 etanol 96 % propylénglykol Aerosil 380

50,00 mg 660,22 mg 185,20 mg 100,00 mg

44,58 mg celkom

1040,00 mg

Príprava

Prostriedky podľa príkladov uskutočnenia 1 až 4 sa pripravujú tak, že sa etanolická zložka (etanol a/alebo propylénglykol) zmieša so Solutolom HS 15 a účinná zložka sa rozpustí v tejto zmesi za miešania. K roztoku sa prípadne pridá mono-, di- a triester mastnej kyseliny, glycerid ricínolejovej kyseliny a/alebo zahusúovadlo.

Získané prípravky sa potom plnia napríklad v tekutej forme a v potrebnej koncentrácii do tvrdých alebo mäkkých želatínových toboliek potrebnej veľkosti. Prostriedky sa môžu ďalej spracovať známym spôsobom na tablety. Pre tento účel, ako je opísané v príklade uskutočnenia 3, sa účinná zložka rozpustí v zmesi Solutolu HS 15 a ricínového oleja. Takto pripravený roztok sa pridáva za miešania k roztavenej zložke Cutina MD. Tekutá tavenina sa vyleje a po stuhnutí sa rozpráškuje na preosievačke. Získaný granulát sa zmieša s obvyklými excipientami, ako sú mazadlá a linimenty, rozvodňovadlá, plnivá, aromatické prísady a pod. a zmes sa vylisuje na tablety s potrebným obsahom cyklosporínu. Príkladom bežného excipientu je oxid kremičitý, komerčne dostupný pod ochranným názvom Aerosil (Degussa, NSR). Pokiaľ je to potrebné, môžu sa tablety povliecť špecificky požadovanými povlakmi, aby sa zlepšila chuť, z estetických dôvodov alebo pre kontrolu uvoľňovania účinnej zložky v zažívacom ústrojenstve, prípadne aby sa kontrolovala odolnosť proti žalúdočnej šťave alebo rozpustnosť v tenkom čreve.

Podobne je možné tekuté taveniny plniť priamo do blistrov.

Pre pokusy a pre porovnávanie hodnôt biologickej dostupnosti prostriedkov v tobolkách podľa vynálezu sa použila skupina psov beagle. Testované prípravky sa perorálne podávali hladným zvieratám s použitím žalúdočnej sondy. Krv sa zvieratám odoberala z vena saphena vo vopred stanovených časových intervaloch a plnila sa do vhodných plastikových trubičiek s prídavkom EDTA. Vzorky krvi sa uchovávali pri teplote -18 ’C až do doby použitia pre vyhodnocovanie. Vyhodnocovanie cyklosporínu sa uskutočňovalo so všetkou krvou pomocou fluorescenčne-polarizačného imunitného testu (FPIA).

Plochy pod krivkami (AUC), ktorými sa označujú hladiny účinnej zložky v závislosti na čase, sa počítali podľa lichobežníkového pravidla. Priemerné hodnoty AUC prostriedkov podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke v porovnaní s hodnotami komerčného prípravku vo forme toboliek s cyklosporínom (Sandimmun ® Optoral), ktoré sa stanovili rovnakým reprodukovateľným spôsobom, v rovnakých dávkach a s použitím rovnakých psov.

Príklady	AUC (0-12 h/ng/ml
1	26,555 ± 7,195
2	24,832 + 10,206
3	17,828 ± 8,193
4	33,109 ± 11,504
cyklosporíngvé tobolky (Sandimmun® Optoral)
porovnávací prípravok	25,469 - 12,086

Ako ukazuje vyššie znázornený test biologickej dostupnosti je možné používať farmaceutické prostriedky podľa vynálezu tak, aby účinná zložka cyklosporín bola perorálne dostupná v takej forme, aby jej biologická dostupnosť zodpovedala pri najmenšom dobre známym prípravkom.

Pre odborníka je zvlášť prekvapujúce, v súlade s vynálezom, že iba tri alebo najviac štyri excipienty a nosiče, ako aj rozpúšťadlá, sú dostačujúce na dosiahnutie žiadanej biologickej dostupnosti. Táto formulácia s veľmi málo excipientami, ktorá je jednoduchšia v porovnaní s kontrolným prípravkom (ktorý obsahuje 6 rôznych zložiek), znižuje nielen inkompatibilitu, ale tiež zvyšuje bezpečnosť liečiva v priebehu výroby, skladovania a aplikácie. Posledná výhoda je pozoruhodná pri porovnaní s koncentrátmi známymi zo spisu DE-B-39 24 207, ktoré sa môžu pripravovať výhradne okrem farmaceutického priemyslu in situ v dávkovacej forme pohotovej pre injekčné podanie, pričom ako dôsledok potrebného konečného zriedenia špeciálnymi roztokmi existuje nebezpečenstvo nepresného dávkovania, nesterility atď..

Pomocou prostriedku podľa vynálezu sa prihlasovateľovi podarilo sprístupniť kompaktnú dávkovaciu formu, napríklad tablety, s obsahom cyklosporínu, t.j. v medicinálnej forme, ktorá sa ľahko vyrába, s ktorou sa ľahko manipuluje, ktorá sa ľahko aplikuje a ktorá sa naviac vyrába ekonomicky.

Enkapsulácia formulácií do prípravkov v mäkkých alebo tvrdých želatínových tobolkách sa realizuje obvyklým spôsobom alebo s použitím postupov pre mäkké želatínové tobolky, ako je opísané v spise EP 649 651. Po zaťažkávacom teste pri teplotách od -18 °C do 60 °C, nevykazovali prípravky podľa vynálezu akékoľvek zrážanie, rozklad alebo iné zmeny ani po skladovaní počas 6 mesiacov.

Všetky známe prírodné a syntetické cyklosporíny, vrátane svojich derivátov a analôgov, sú vhodné na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu. Príklady takýchto cyklosporínov je možné nájsť napríklad v spisoch DE-OS 40 03 844 a DE-OS 40 05 190. Prednosť sa dáva cyklosporínu A.

Prostriedky, ktoré namiesto cyklosporínu A obsahujú (3 ’ -deoxy-3 '-oxo-MeBmt)¹- (Val) ²-cyklosporín, je možné vyrábať analogickým postupom ako prípravky opísané vyššie v príkladoch uskutočnenia 1 až 4.

Prostriedky, ktoré namiesto cyklosporínu A obsahujú ako účinnú zložku rapamycín, 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycín,

32- deoxorapamycín, 16-pent-2-ynyloxy-32 (S) -dihydrorapamycín,

33- epi-chlór-33-deoxy-askomycín, FK-506, zlúčeniny z príkladu uskutočnenia 6d a z príkladu uskutočnenia 71 v spise EP 569 337 alebo zlúčeninu opísanú v príklade uskutočnenia 8 v spise EP 626 385, sa môžu pripravovať analogickým postupom ako prostriedky opísané vyššie v príkladoch uskutočnenia 1 až 4. Ak je to žiadúce, môže sa Aerosil vynechať. Prostriedky sa enkapsulujú do mäkkých gélov (toboliek) a sú stabilné dlhšie ako 2 roky.

Koncentrácia účinnej zložky v perorálnej aplikačnej forme podľa vynálezu je 20 až 200 mg, výhodne 50 až 100 mg v dávkovacej jednotke, ktorá sa tu použila. Odkazy na hmotnosť prostriedku neberú do úvahy hmotnosť enkapsulačného média, napríklad púzdra tobolky z mäkkého gélu.

Priemyselná využiteľnosť

Farmaceutický prostriedok pre perorálne podávanie podľa vynálezu obsahuje cyklosporín, rapamycín alebo ich deriváty, ďalej polyetoxylovanú nasýtenú mastnú hydroxykyselinu, prípadne prísadu alkoholu s 2 až 3 atómami uhlíka, napríklad etanolu, alebo ešte ďalšie zložky. Prostriedok je možné vyrábať bežnou farmaceutickou technológiou v rôznych liekových formách, ktoré dovoľujú dobrú biologickú dostupnosť účinnej zložky a ktoré majú dostatočnú stabilitu.

Claims (11)

1. Farmaceutický prostriedok pre perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) cyklosporin ako účinnú zložku a (b) polyetoxylovanú nasýtenú mastnú hydroxykyselinu, s tou výhradou, že , (i) keď prostriedok obsahuje (c) alkohol s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorý má jednu alebo dve hydroxylové skupiny, potom (x) prostriedok obsahuje

0,5 až 2 hmotn. diely amorfného cyklosporínu ako účinnej zložky,

6 až 9 hmotn. dielov polyetylénglykol-monoesteru nasýtenej mastnej hydroxykyseliny s 10 až 12 atómami uhlíka a 1 až 3 hmotn. dielmi alkoholu s jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami ako pomocného rozpúšťadla a

v prostriedku je hmotnostný pomer cyklosporínu, polyetoxylovanej nasýtenej mastnej hydroxykyseliny a al, koholu s 2 až 3 atómami uhlíka v rozsahu od 1 do

4 hmotn. dielov : 6 až 15 hmotn. dielom : 3 až • 12 hmotn. dielom, alebo (y) prostriedok neobsahuje 0,5 až 2 hmotn. diely amorfného cyklosporínu ako účinnej zložky, 6 až 9 hmotn. dielov polyetylénglykol-monoesteru nasýtenej mastnej hydroxykyseliny s 10 až 22 atómami uhlíka a 1 až 3 hmotn. dielmi alkoholu s jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami ako pomocného rozpúšťadla a (ii) pokiaľ sa použil etanol pri príprave farmaceutického prostriedku a pokiaľ je v prostriedku obsiahnutý porézny nosič, potom je hmotnostný pomer cyklosporínu k celkovému množstvu uvedeného nosiča 1 k menej ako

1.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje naviac (d) mono-, di- a/alebo triestery mastných kyselín.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje naviac (e) glycerid alebo glyceridy ricínolejovej kyseliny spolu s menšími podielmi glyceridov viacnásobne nenasýtených mastných kyselín alebo ricínový olej .

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že obsahuje komponent (b) ako jediné zmáčadlo.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyzna- čujúci sa tým, že pozostáva iba z účinnej zložky (a) a komponentov (b), (d) a (e).

6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je v podobe tvrdej želatínovej tobolky ako liekovej formy.

7. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že je v podobe mäkkej želatínovej tobolky ako liekovej formy.

8. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je cyklosporín A alebo (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt) ·*- (Val) ²-cyklosporín, komponent (b) je polyetylénglykol-660-12-hydroxystearát a komponent (c) je etanol alebo

1,2-propylénglykol.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že v jednej tobolke obsahuje komponenty (a): (b) : (c) v hmotnostnom pomere 5 : 65 : 28.

10. Použitie polyetylénglykol-660-12-hydroxystearátu a etanolu alebo 1,2-propylénglykolu pri výrobe liečivých prípravkov na perorálne podávanie, obsahujúcich jeden alebo viac cyklosporínov ako účinných zložiek.

11. Farmaceutický prostriedok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) cyklosporín, napríklad cyklosporín A, ako účinnú zložku a (b) polyetoxylovanú nasýtenú mastnú hydroxykyselinu a prípadne (c) alkohol s 2 až 3 atómami uhlíka, ktorý má 1 alebo 2 hydroxylové skupiny a prípadne (d) mono-, di- a/alebo triestery mastných kyselín a prípadne (e) glycerid alebo glyceridy ricínolejovej kyseliny spolu s menšími podielmi glyceridov viacnásobne nenasýtených mastných kyselín alebo ricínový olej.