SK6894A3 - Piperazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations on based on it - Google Patents

Piperazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations on based on it Download PDF

Info

Publication number
SK6894A3
SK6894A3 SK68-94A SK6894A SK6894A3 SK 6894 A3 SK6894 A3 SK 6894A3 SK 6894 A SK6894 A SK 6894A SK 6894 A3 SK6894 A3 SK 6894A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
group
amidino
cbz
Prior art date
Application number
SK68-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281842B6 (sk
Inventor
Joachim Gante
Peter Raddatz
Horst Juraszyk
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK6894A3 publication Critical patent/SK6894A3/sk
Publication of SK281842B6 publication Critical patent/SK281842B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Deriváty piperazinu, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky na ich báze
Oblasť, techniky
Vynález sa týka derivátov piperazinu, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov na ich báze, spôsobu výroby týchto farmaceutických prípravkov a použitia týchto derivátov na výrobu farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninám podlá vynálezu sa podobajú zlúčeniny opísané v EP-A1-0 381 033.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä tiež zlúčeniny, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty piperazinu všeobecného vzorca I
Y- ( CjhH^-CHR1 ) n-C0- (NH-CHR2-CO) r-Z (I) kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R4 H
/ 3 / RJ-N V // \ N- /
alebo
predstavuje skupinu všeobecného vzorca
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca
M íí 1 predstavuje Z tiež skupinu všeobecného vzorca
CO-NH-CpH2p-CHR7-CO-R8 r! , R^ a R7 predstavuje vždy skupinu všeobecného vzorca -CtH2t-R9, benzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, imidazolylmetylskupinu alebo indolylmetylskupinu, predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca h2n-c(=nh)-,
R4 a R6 predstavuje vždy dva atómy vodíka alebo atóm kyslíka,
R5 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca
H2N-C(=NH)- alebo H2N-C(=NH)-NH,
R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OA alebo NHOH, r9 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu vzorca SA, karboxyskupinu, karbamoylskupinu alebo skupinu vzorca NH-C(=NH)-NH2,
A predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mat predstavuje vždy číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n a r predstavuje vždy číslo 0 alebo 1 a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, pričom piperazínové kruhy týchto derivátov sú pripadne substituované 1 až 4 skupinami A, ako i ich soli.
Teraz sa v súvislosti s vynálezom zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako i ich solváty a soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, súčasne s dobrou znášanlivosťou. Tieto zlúčeniny najmä inhibujú väzbu fibrinogénu, fibronektínu a väzbu Willebrandova faktora na receptor fibrinogénu krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/IIIa), ale tiež väzbu týchto látok a ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu buniek rôzneho typu.
Tieto zlúčeniny teda ovplyvňujú vzájomné pôsobenie typu bunka - bunka a bunka - matrica. Zabraňujú najmä vzniku trombov z krvných doštičiek a môžu sa preto používať na liečbu trombóz, apoplexie, srdečného infarktu, zápalov a artériosklerózy. Tieto zlúčeniny majú ďalej účinok na nádorové bunky v tom zmysle, že inhibujú ich metastázy. Preto sa tiež môžu používať ako protizápalové prostriedky.
Vlastnosti zlúčenín podlá vynálezu je možné preukázať spôsobmi, ktoré sú opísané v EP-A1-0 462 960. Inhibíciu väzby fibrinogénu na receptor fibrinogénu je možné preukázať spôsobom, ktorý je opísaný v EP-A1-0 381 033. Inhibičný účinok na agregáciu trombocytov je možné preukázať metódou in vitro spôsobom opísaným v Bom, Náture, 4832, strana 927 až 929 (1962).
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov piperazínu všeobecného vzorca I a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca I uvolní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla alebo že sa
b) karboxylová kyselina všeobecného vzorca II Y ícmH2m_CHR1)nC0~G1 0H (II) kde
G1 a) chýba,
b) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NH-CHR2-CO- alebo
c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca
a Y, R1, R2, m, n, r, majú hore uvedený význam, alebo niektorý z ich reaktívnych derivátov nechá reagovať s aminozlúčeninou všeobecného vzorca III
H-G2 (III) kde
G2 a) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(NH-CHR2-CO)r-Z,
b) predstavuje skupinu Z alebo
c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8 a
O 7 Q
Z, R , R , R , r a p majú hore uvedený význam, alebo sa
c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 alebo R5 predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)~, na nitril, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I, s tým rozdielom, že miesto zvyšku R3 alebo R5 obsahuje kyanoskupinu, aduje amoniak, a/'alebo, že sa prípadne karboxylová kyselina všeobecného vzorca I (R8 predstavuje hydroxyskupinu) premení na zodpovedajúci ester (zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R8 predstavuje skupinu OA) alebo na zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu
O (zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R° predstavuje skupinu vzorca NHOH) a/alebo sa atóm vodíka pôsobením amidinačného činidla vymení za amidinoskupinu alebo sa ester všeobecného
Q vzorca I (R predstavuje skupinu OA) zmydelni a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I premení pôsobením kyseliny alebo bázy na niektorú zo svojich solí.
Jednotlivé zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú chirálne centrá a môžu sa preto vyskytovať vo viacerých enantiomérnych formách. Všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy) spadajú do rozsahu všeobecného vzorca I.
Pokial nie je výslovne uvedené inak, majú všetky hore a dalej uvedene zvyšky alebo parametry Y, Z, R až R , A, G1, G2, m, n, p, r a t význam uvedený pri všeobecných vzorcoch I, II alebo III.
Skupiny A predstavujú vždy alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne 1 alebo 2 atómy uhlíka, ako je najmä metyl, etyl, ďalej potom propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl alebo terc.butyl. Pokial je v zlúčenine všeobecného vzorca I prítomné viacej skupín A, môžu byť tieto skupiny rovnaké alebo sa od seba môžu líšiť.
Parameter m má prednostne hodnotu 0 alebo 1; t znamená prednostne číslo 0, ale tiež 1, 2, 3 alebo 4; n znamená prednostne číslo 1, ale môže znamenať tiež číslo 0; r znamená prednostne číslo 0, ale tiež 1; a p znamená prednostne číslo 1, ale tiež 0 alebo 2.
Zvyšky všeobecného vzorca -NH-CHR2-CO- a ,
-NH-CpH2p -CHR -CO- môžu predstavovat najmä zvyšky amino7 kyselín, ktoré sa vyskytujú v prírode, prednostne zvyšok vzorca -NH-CH2-CO- (glycínový zvyšok), ale tiež zvyšky L- alebo D-alanínu, L- alebo D-valínu, L- alebo D-leucínu, L- alebo D-izoleucínu, L- alebo D-fenylalanínu, L- alebo D-tyrozínu, L- alebo D-histidínu, L- alebo D-tryptofánu, L- alebo D-serínu, L- alebo D-treonínu, L- alebo D-ornitínu, L- alebo D-lyzínu, L- alebo D-cysteínu, L- alebo D-metionínu, L- alebo D-asparágovej kyseliny, L- alebo D-asparagínu a L- alebo D-argininu. Skupina všeobecného vzorca -NH-CpH2p-CHR7-CO- predstavuje prednostne tiež skupinu vzorca -NH-CH2CH2~CO- (zvyšok β-alanínu) alebo skupinu vzorca -NH-(CH2)3-CO- (zvyšok 4-aminomaslovej kyseliny).
7 Q
Symboly R , R*1 R alebo R* prednostne predstavujú vždy atóm vodíka. R3 prednostne predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-, tj. amidinoskupinu. Každý zo symbolov R4 a R6 prednostne predstavuje dva atómy vodíka. R5 prednostne predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-NH-, tj. guanidinoskupínu. R8 prednostne predstavuje skupinu OH, tj. hydroxyskupinu a ďalej potom OA, najmä metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. V súlade s tým predstavuje skupina všeobecného vzorca ~ (CmH21n-CHR1 )n-C0-(NH-CHR2-CO)r-, prednostne skupinu vzorca -C0-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- alebo -CH2CH2-CO-.
Piperazínové kruhy môžu prídavné obsahovať 1 až 4 skupiny A, prednostne 1 až 4 metylskupiny, ako substituenty. Ako prednostné substituované piperazínové zvyšky je možné uviesť 2-metyl-l,4-piperazíndiyl,
2,5-dimetyl-l,4-piperazíndiyl, 2,6-dimetyl-l,4-piperazíndiyl a 2,3,5,6-tetrametyl-l, 4-piperazíndiyl.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa venuje prednosť rým zlúčeninám, v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov, skupín a/alebo parametrov má niektorý z hore uvedených prednostných významov. Niekoľko skupín prednostných zlúčenín sa dá charakterizovať čiastkovými vzorcami la až Ig, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I a v ktorých bližšie neuvedené zvyšky a/alebo parametry majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však vo všeobecnom vzorci la predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca vo všeobecnom vzorci
Ib vo všeobecnom vzorci
Ic
V
predstavuje Y skupinu predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca všeobecného vzorca rX'
Z skupinu všeobecného vzorca vo všeobecnom
f vzorci Id predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
ΝZ skupinu všeobecného vzorca
'CO-NH-CpH^-CHR'-CC-Rí >
vo všeobecnom vzorci le predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
Z skupinu všeobecného vzorca
vo všeobecnom vzorci lf predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
vo všeobecnom vzorci lg predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám čiastkového vzorca
Ih, ako i čiastkových vzorcov Iah až Igh, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom I, a la až Ig, v ktorých však naviac skupina všeobecného vzorca -(CjnH2In-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)rpredstavuje skupinu vzorca -C0-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2~COalebo -CH2~CH2-CO-.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám čiastkových vzorcov Ii, Iai až Ihi, ako i Iahi až Ighi, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom I, la až Ih, ako i vzorcom Iah až Igh, pričom však skupina všeobecného vzorca
Ä
-CpH2p-CHR -CO-R° prídavné predstavuje skupinu vzorca -ch2-cooh, -ch2-ch2-cooh, -(ch2)3-cooh, -ch(cooh)-ch2-cooh, -ch2-cooa, -CH2-CH2-COOA, -(CH2)3-COOA alebo
-CH(COOA)-CH2-COOA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež východiskové látky na ich výrobu sa všeobecne môžu vyrábať známymi spôsobmi, ktoré sú známe a opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; a ďalej v EP-A1-0381033 a EP-A1-0462960) a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa tiež môžu použiť známe variantné postupy, ktoré tu nie sú bližšie uvedené.
Východiskové látky je možné, pokial je to žiadúce, vytvárať tiež in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa ihneď používajú na reakciu, ktorou vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ako už bolo uvedené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získať uvolnením z ich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo tiež hydrogenolýzou.
Prednostnými východiskovými látkami na solvolýzu alebo hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, s tým rozdielom, že miesto jednej alebo viacerých volných aminoskupín a/alebo hydroxyskupín obsahujú zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, viazaného k atómu dusíka, nesú chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä potom také zlúčeniny, ktoré miesto skupiny H2N nesú skupinu všeobecného vzorca R'-ΝΗ-, kde R' predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo také zlúčeniny, ktoré miesto vodíkového atómu hydroxylovej skupiny nesú chrániacu skupinu hydroxyskupiny, napríklad také zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, s tým rozdielom, že miesto skupiny všeobecného vzorca -C^H2^.-R^ nesú skupinu všeobecného vzorca -CtH2t-OR a/alebo miesto skupiny R8 nesú skupinu všeobecného vzorca -OR, kde R predstavuje chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny.
V molekule východiskovej látky môžu byť tiež prítomné viaceré rovnaké alebo rôzne chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny. Pokial sa prítomné chrániace skupiny od sebe líšia, je možné je v mnohých prípadoch odštepovať selektívne.
Výraz chrániaca skupina aminoskupiny je všeobecne známy a používa sa pre skupiny, ktoré sa hodia k ochrane (blokovaniu) aminoskupiny pred chemickými reakciami a ktoré sú však lahko odštiepitelné potom, čo sa požadovaná chemická reakcia na inom mieste molekuly uskutočnila. Ako typické skupiny tohto typu je najmä možné uviesť nesubstituované alebo substituované acylové skupiny, arylové skupiny [napríklad 2,4-dinitrofenylskupinu (DNP)], aralkoxymetylskupiny [napríklad benzyloxymetylskupinu (BOM)] a aralkylskupiny (napríklad benzylskupinu, 4-nitrobenzylskupinu a trifenylmetylskupinu). Vzhladom k tomu, že chrániace skupiny aminoskupiny sa po požadovanej reakcii (alebo sekvencii reakcii) odštepujú, nie sú ich druh a velkost obyčajne kritické. Prednost sa však venuje skupinám, ktoré obsahujú 1 až 20, najmä 1 až 8 atómov uhlíka. Pojem acylskupina sa v súvislosti so spôsobom podlá vynálezu používa v najširšom slova zmysle. Tento pojem zahŕňa amylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových kyselín alebo tiež sulfónových kyselín, ako i najmä alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové skupiny. Ako príklady takých acylskupín je možné uviest alkanoylskupiny, ako je acetyl, propionyl a butyryl; aralkanoylskupiny, ako je fenylacetyl; aroylskupiny, ako je benzoyl alebo toluyl; aryloxyalkanoylskupiny, ako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonylskupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylskupiny, ako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC). Prednostnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzyl a acetyl.
Výraz chrániaca skupina hydroxyskupiny je rovnako všeobecne známy a používa sa na označovanie skupín, ktoré sa hodia na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami a ktoré sú však lahko odštiepitelné potom, čo žiadúca chemická reakcia na inom mieste molekuly prebehla. Ako typické skupiny tohto typu je najmä možné uviest nesubstituované alebo substituované arylové skupiny, aralkylové skupiny alebo acylové skupiny a ďalej tiež alkylskupiny. Vzhladom k tomu, že chrániace skupiny hydroxyskupiny sa po požadovanej reakcii (alebo sekvencii reakcii) opát odštepujú, nie sú ich druh a velkost obyčajne kritické. Prednost sa však venuje skupinám, ktoré obsahujú 1 až 20, najmä 1 až 10 atómov uhlíka. Ako príklady chrániacich skupín hydroxyskupiny je možné uviest terc.butylskupinu, benzylskupinu, p-nitrobenzoylskupinu, p-toluensulfonylskupinu a acetylskupinu, pričom benzylskupine a acetylskupine sa venuje osobitná prednosť.
Funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa používajú ako východiskové látky, je možné vyrobiť obvyklými postupmi syntézy aminokyselín a peptidov, ktoré sú napríklad opísané v hore uvedených štandardných publikáciách a patentových prihláškach, napríklad tiež Merrifieldovou metódou v tuhej fáze.
Uvolňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov sa, v závislosti od použitej chrániacej skupiny, vykonáva napríklad pôsobením silných kyselín, účelne kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chloristej alebo tiež pôsobením iných silných anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselín, ako je kyselina trichlóroctová alebo sulfónových kyselín, ako je kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie je vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sa prednostne hodia organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán a ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropylalkohol a konečne tiež voda. Do úvahy prichádzajú ďalej tiež zmesi hore uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa prednostne používa v nadbytku bez prísady akéhokoľvek ďalšieho rozpúšťadla. Kyselina chloristá sa prednostne používa vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomeru 9:1. Reakčné teploty pre štiepenie ležia účelne v rozmedzí od asi 0 do asi 50 °C, pričom prednostne sa robí v rozmedzí od 15 do 30 °C (pri teplote miestnosti ).
Skupina BOC sa napríklad môže prednostne odštepovať 40% kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C. Skupina FMOC sa prednostne odštepuje pomocou 5 až 20% roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v diiietylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštiepenie skupiny DNP je napríklad možné tiež pomocou približne 3 až 10% roztoku 2-merkaptoetanolu v zmesi dimetylformamidu a vody pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odštiepitelné chrániace skupiny (napríklad BOM, CBZ alebo benzylskupina) sa tiež môžu odštepovať pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze vzácneho kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako je aktívne uhli). Pritom sa ako rozpúšťadla hodia hore uvedené rozpúšťadlá najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako je dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 100 °C a za tlaku asi 0,1 až 20 MPa, prednostne pri teplote 20 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 1,0 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ sa napríklad dobre vykonáva v prítomnosti 5 až 10% paládia na uhlíku v metanole pri 20 až 30 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné získať priamou kondenzáciou zložky karboxylovej kyseliny (vzorca II) a amínovej zložky (vzorca III). Ako zložky karboxylovej kyseliny sa napríklad hodia zlúčeniny nasledujúcich čiastkových vzorcov.
(a)
Y-((^H2!n-CHRi)n-C0OH, (b)
Y- (Cn,H2.,-CHRl) „-CO-NH-CHR2-COOH alebo (c)
Y- (C^Hj^-ChRi) „-C0- (NH
COOH, a ako aminozložky sa napríklad hodia zlúčeniny nasledujúcich čiastkových vzorcov.
(a) H- (NH-CHR2-CO) r-Z, (b) H-Z alebo (c) H2N-CpH2p-CHR‘!-CO-R8.
Pritom sa účelne robí v obvyklých podmienkach syntézy peptidov, ktoré sú napríklad opísané v publikácii Houben-Weyl, 1. c., zväzok 15/11, strana 1 až 806 (1974).
Reakcia sa prednostne uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) alebo N-dimetylaminopropylN'-etylkarbodiimid (DAPECI) ďalej potom anhydrid propánfosfónovej kyseliny (porov. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l, 2dihydrochinolín, v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhlovodíku, ako je dichlórmetán, éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amid, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, nitril, ako je acetonitril, pri teplote v rozmedzí od asi -10 do 40, prednostne od 0 do 30°C.
Miesto zlúčenín všeobecného vzorca II alebo III sa tiež môžu na reakciu použiť vhodné reaktívne deriváty týchto látok, napríklad také deriváty, v ktorých sú reaktívne skupiny intermediárne blokované chrániacimi skupinami. Deriváty kyselín všeobecného vzorca II sa napríklad môžu používať vo forme reaktívnych esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad pridaním HOBt alebo N~hydroxysukcínimidu.
Pri výrobe amidínu všeobecného vzorca I (R3 alebo R5 = H2N-C-(=NH)-) sa ďalej môže na nitril, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I, s tým rozdielom, že miesto R3 alebo R5 obsahuje kyanoskupinu, adovať amoniak. Adícia sa prednostne uskutočňuje v niekoľkých stupňoch tak, že sa známym spôsobom a) nitril premení pôsobením sírovodíka na tioamid, ktorý sa potom pôsobením alkylačného činidla, napríklad metyljodidu, premení na zodpovedajúci S-alkylimidotioester a ten sa potom nechá s amoniakom reagovať na amidín alebo sa b) nitril premení pôsobením alkoholu, napríklad etanolu v prítomnosti chlorovodíka na zodpovedajúci imidoester, na ktorý sa pôsobí amoniakom alebo sa c) nitril nechá reagovať s lítium-bis-(trimetylsilyl)amidom a vzniknutý produkt sa potom hydrolyzuje.
Východiskové látky pre uvedené varianty spôsobu, napríklad východiskové látky všeobecných vzorcov II a III sú z časti známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu sa vyrobiť známymi spôsobmi, napríklad hore uvedenými spôsobmi kondenzácie a odštepovania chrániacich skupín.
Ak je to žiaduce, môže sa v zlúčenine všeobecného vzorca I esterifikovať karboxylová skupina alebo sa môže karboxylová skupina premeniť na skupinu hydroxámovej kyseliny alebo sa môže esterová skupina zmydelniť.
Pri esterifikácii sa môže na kyselinu všeobecného Q , vzorca I (R° = OH) pôsobít nadbytkom alkoholu všeobecného vzorca ROH, účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100, prednostne od 20 do 50 °C.
Pri výrobe hydroxámových kyselín všeobecného vzorca I
Q (R = NHOH) sa účelne na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I (R8 = OA) pôsobí hydroxylamínom, ktorý sa môže uvoľniť zo svojej soli, napríklad hydrochloridu, pôsobením alkoxidu alkalického kovu, napríklad metoxidu sodného. Účelne sa robí v prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad alkoholu, ako je metanol, etanol alebo izopropylalkohol, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 40 °C, prednostne od 15 do 30 °C.
Ďalej sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R8 predstavuje skupinu OA, premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R8 predstavuje hydroxyskupinu, účelne selektívnou solvolýzou niektorou z hore uvedených metód, napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v zmesi vody a dioxánu pri teplote v rozmedzí od 0 do 40 °C, prednostne od 10 do 30 °C.
V zlúčenine všeobecného vzorca I sa ďalej môže atóm vodíka vymeniť pôsobením amidinačného činidla za amidinoskupinu. Ako východiskové látky sa predovšetkým hodia deriváty piperazínu, v ktorých R3 predstavuje atóm vodíka; ako amidinačné činidlo sa prednostne používa l-amidino-3,5dimetylpyrazol, ktorý sa používa najmä vo forme nitrátu. Účelne sa robí po pridaní bázy, ktorou je trietylamín alebo etyldiizopropylamín, v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmesi vody a dioxánu, pri teplote v rozmedzí od 0 do 120 °C, prednostne od 60 do 120 °C.
Bázy všeobecného vzorca I sa môžu premeniť pôsobením kyseliny na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Na tuto reakciu sa hodia najmä také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, amidosulfónové kyseliny a ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové alebo sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, ktoré nie sú nezávadné z fyziologického hladiska, ako napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať pri výrobe farmaceutických prípravkov. Pri tejto výrobe sa postupuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I miešajú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne spolu s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami a vzniknutá zmes sa spracováva na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosičové látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enteriálnu (napríklad orálnu alebo rektálnu) alebo parenteriálnu aplikáciu alebo na aplikáciu vo forme inhalačných sprejov. S týmito látkami nesmejú zlúčeniny podlá vynálezu reagovať. Jedná sa napríklad o vodu, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, triacetát glycerolu a iné glyceridy mastných kyselín, želatínu, sójový lecitín, uhlohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a celulózu. Pre orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Zaujímavé sú najmä lakované tablety a kapsuly, ktoré majú povlaky alebo obaly kapsúl odolné proti žalúdočným šťavám. Pre rektálne podávanie slúžia čipky, pre parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky a ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty.
Pri aplikácii vo forme inhalačných sprejov sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacích plynov. Účelne sa pri tom používajú účinné zložky v mikronizovanej forme, pričom sa prípadne môžu dodatočne pridávať jedno alebo viaceré fyziologicky znášanlivé rozpúšťadlá, napríklad etanol.
Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa potom môžu používať na výrobu injekčných roztokov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo miesiť s pomocnými látkami, ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmiče pH, farbiace činidlá a/alebo aromatizačné činidlá. Prípravky môžu obsahovať tiež jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky, napríklad jeden alebo viacej vitamínov.
Zlúčeniny podl’a vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné známe obchodne dostupné peptidy, najmä podobne ako zlúčeniny opísané v EP-A-249096, pričom prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 5 mg do 1 g, najmä od 50 do 500 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka prednostne leží v rozmedzí od asi 0,1 do 20 mg/kg, najmä od 1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí však od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti konkrétne podávanej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravy pacienta, na done a ceste podávania, rýchlosti vylučovania, použitej kombinácie liečiv a závažnosti liečenej choroby, na ktorú je liečba orientovaná. Orálnej aplikácii sa venuje prednosť.
V hore a ďalej uvedenom opise sú všetky teploty uvádzané v stupňoch Celsia. V ďalej uvedených príkladoch, ktoré majú výhradne ilustratívny charakter a v žiadnom ohlade neobmedzujú rozsah vynálezu, predstavuje výraz obvyklé spracovanie nasledujúci postup: Pokial je to potrebné, pridá sa k zmesi voda, podlá zloženia konečného produktu sa pH nastaví na hodnotu v rozmedzí od 2 do 8, zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí a zvyšok sa prečistí chromátografiou na silikagélu a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty maximálne v hmotnostnom spektre (FAB = (M++l) sa získajú bombardovaním rýchlymi atómami (Fast Atóm Bombardment).
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
Zmes 10 g etylesteru 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl )propiónovej kyseliny (teplota topenia 143 °C; FAB 462) [ktorý sa získa kondenzáciou 4-(3-BOCguanidino )benzoove j kyseliny s etylesterom 3-(2-oxo-lpiperazinyl )propiónove j kyseliny], 400 ml dioxánu a 56 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného sa 5 hodín zohrieva na 20 °C. Potom sa zmes odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode. Vzniknutý roztok sa premyje niekolkokrát etylacetátom, potom sa k nemu pridá kyselina chlorovodíková až do pH 4. Potom sa roztok extrahuje etylacetátom a vzniknutý extrakt sa vysuší a odparí. Zvyšok, ktorý je vytvorený surovou 3-(4-(4-(3-BOCguanidino )benzoyl)-2-ono-l-piperazinyl)propiónovou kyselinou, sa rozpusti v 200 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri 20 °C a potom sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 3-(4-(4-guanidinobenzoyl )-2-oxo-l-piperazinyl )propiónová kyselina s teplotou topenia 110 °C (pri rozkladu).
Podobne sa z etylesteru 4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)octovej kyseliny (olej; FAB 448; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-BOC-guanidino) benzoovej kyseliny s etylesterom 2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny) zmydelnením a nasledujúcim odštiepením skupiny BOC získa:
4- (4-guanidinobenzoyl) -2-oxo-l-piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 98 °C (pri rozkladu).
Podobne sa z 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl )-lpiperazinyloctovej kyseliny (FAB 448; získanej kondenzáciou
4-BOC-amidinobenzamidooctovej kyseliny s benzylesterom
1-piperazinyloctovej kyseliny, ktorá vedie k benzylesteru
4- (4-BOC-amidinobenzamidoacetyl) -1-piperazinyloctovej kyseliny, po ktorej sa benzylesterová skupina rozštiepi hydrogenolýzou pripraví:
4- (4-amidinobenzamidoacetyl) -1-piperazinyloctová kyselina, FAB 348.
Príklad 2
Roztok 1 g benzylesteru 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl)-l-piperazinyl)maslovej kyseliny (FAB 558; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-( 1-piperazinyl)maslovej kyseliny) sa v zmesi 38 ml metanolu, 6 ml vody a 6 ml kyseliny octovej hydrogenuje na 0,6 g 5% paládia na uhlíku pri 20 °C a tlaku 0,1 MPa, až do ukončení absorpcie vodíka. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa 4-(4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)maslová kyselina, FAB 334.
Podobne sa hydrogenolýzou z:
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido) benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť reakciou terc.butylesteru 1-piperazinyloctovej kyseliny s N-CBZ-S-metylizotiomočovinou, po ktorej sa zo vzniknutého terc.butylesteru 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny odštiepi terc.butylskupina pôsobením 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a vzniknutá 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctová kyselina sa kondenzuje s benzylesterom 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny) získa:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido) propiónová kyselina s teplotou topenia 270 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-1-piperazinyl octovej kyseliny (s teplotou topenia 248 °C, ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-guanidinobenzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminoacetyl-l-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
hydrochlorid 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-1piperazinyloctovej kyseliny s teplotou topenia 124 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 602; ktorý sa dá pripraviť reakciou 1-CBZ-piperazínu s benzylesterom 3-(3-izokyanatoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny) získa:
SK:aĽ32x-„...:..
3- (3-( 1-piperazinylkarboxamidoacetamido )benzamido) propiónová kyselina s teplotou topenia 123 °C;
benzylesteru 3-( 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidol)propiónovej kyseliny (FAB 664; ktorý sa dá pripraviť reakciou 1-CBZ-amidinopiperazínu s benzylesterom
3-(3-izokyanatoacetamidobenzamido)propiónove j kyseliny) získa:
hydrochlorid 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny, FAB 4 20;
benzylesteru 4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetyl)-
1-piperazinyloctovej kyseliny [Rf 0,44 (dichlórmetán/metanol 9:1); ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-lpiperazyniloctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny] získa:
4- (4-amidino-l-piperazinylacetyl)-1-piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 272 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 573; ktorý sa dá. pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny s benzylesterom 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny) získa:
3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 225 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 559; ktorý sa dá pripraviť z 3-(4-CBZ-2oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny a benzylesteru glycínu) získa:
3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 167 °C;
benzylesteru 3- ( 4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperaziny lacetamido) benzamidooctovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-( 4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycinu) získa:
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido) benzamidooctová kyselina s teplotou topenia nad 300 °C;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 573; ktorý sa dá pripraviť z 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny a benzylesteru β-alanínu) získa:
3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina, FAB 349;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido(benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 615; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa:
3-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido) benzamido(propiónová kyselina s teplotou topenia 283 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 4-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-1-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 538; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4-( 1-piperazinylkarboxamidoacetyl) ~l--piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 150 °C (pri rozkladu):
benzylesteru 4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 580; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-1piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 190 až 195 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl-2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 544; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom
2- oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 98 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 588; ktorý sa dá pripraviť z
3- (4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoovej kyseliny a benzylesteru glycínu) získa:
3-(l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 188 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 630; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 3-aminobenzamidooctovej kyseliny) získa:
3- (4-amidino~l-piperazinylkarboxamidoacetaniido) benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 234 °C;
benzylesteru 3-( 4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou
3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa;
3- ( 4-amidino-l-piperazinylacetainido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 180 až 185 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 4-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetyl)-1piperazinyl)maslovej kyseliny [FAB 565; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny (s teplotou topenia 124 °C) s benzylesterom 4-(l-piperazinyl)maslovej kyseliny] získa:
4- (4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-1-piperazinyl)maslová kyselina s teplotou topenia 253 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidinobenzoyl)-2-oxo-lpiperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 558; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa:
3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propiónová kyselina s teplotou topenia 110 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoJbenzamidoJpropiónovej kyseliny (FAB 54 5; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa:
3-(3-(1-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónová kyselina, FAB 3 21;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa:
3-(3-(4-amidino-1-piperazinylkarboxamido)benzamido )propiónová kyselina s teplotou topenia 234 °C (pri rozkladu);
benzylesteru 3-( 4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 531; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou
3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa:
3-(1-piperazinylkarboxamido)benzamidooctová kyselina, FAB 307;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 573; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido) benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa:
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 117 °C;
dibenzylesteru N-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparágovej kyseliny (FAB 707; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-(CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s dibenzylesterom L-asparágovej kyseliny) získa:
N-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-Lasparágová kyselina, FAB 393;
dibenzylesteru N-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparágovej kyseliny (FAB 749;
ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-lpiperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s dibenzylesterom L-asparágovej kyseliny získa:
N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparágová kyselina s teplotou topenia 179 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 559; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3- (4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3-(1-piperazinylkarboxamido)benzamido Jmaslová kyselina, FAB 335;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidojmaslová kyselina s teplotou topenia 215 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou benzylesteru 4-( 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3-(2-oxo-l-piperazínyacetamido)benzamido)maslová kyselina, FAB 363;
benzylesteru (4-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 629; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)maslová kyselina s teplotou topenia 269 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)maslovej- kyseliny (FAB 615; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)— maslová kyselina s teplotou topenia 115 °C;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl) propiónamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinylpropiónamido)benzamidooctová kyselina, FAB 377; s teplotou topenia 268 °C;
benzylesteru 3-(3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)£>enzamido)propiónovej kyseliny (FAB t>15; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)30 propiónamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa:
3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónová kyselina, FAB 391, s teplotou topenia 200 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 594;
ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom
3-(1-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa:
3-(4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-
1-piperazinyl)propiónová kyselina, FAB 370; s teplotou topenia 141 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetyl)-
1-piperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 551; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-pipetazinyloctovej kyseliny s benzylesterom 3-(1-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa:
3-(4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-1-piperazinylpropiónová kyselina s teplotou topenia 280 °C;
metylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 525; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny s metylesterom 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny) získa:
dihydrochlorid metylesteru 3-(3-(4-amidino-lpiperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 222 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl) -1-piperazinyDpropiónovej kyseliny (FAB 544; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 3-(l-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa:
3- (4-( 4-guanidinobenzoyl )-l-piperazinyl Jpropiónová kyselina, FAB 320;
benzylesteru 4 -(4-(3-CBZ-guanidino)benzamidoacetyl )-1-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidinoJbenzamidooctóvej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4- (4-guadininobenzamidoacetyl) -1-piperazinyloctová kyselina, FAB 363.
Príklad 3
a) Zmes 1,86 g 4-amino-l-piperazinyloctovej kyseliny, 2,22 g metylesteru 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny, 1,92 g hydrochloridu DAPECI, 1,01 g N-metylmorfolínu a 70 ml dimetylformamidu sa 16 hodín mieša pri 20 °C. Zmes sa odparí a spracuje so zmesou etylacetátu a 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa dihydrochlorid metylesteru 3-(3-(4-anidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 222 °C.
Podobne sa kondenzáciou:
4-guanidinobenzoovej kyseliny s metylesterom 4-(l-piperazinyl)maslovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-(4-guanidinobenzoyl)-1-piperazinyl)maslovej kyseliny;
4-guanidinobenzoovej kyseliny s metylesterom 4-aminoacetyl-
1-piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl )-1-piperazinyl)octovej kyseliny;
3-( l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoove j kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(1-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamidoJbenzamido)propiónovej kyseliny;
4- amidino-l-piperazínooctovej kyseliny s metylesterom
1-piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-lpiperazinyloctovej kyseliny;
3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)octovej kyseliny s metylestérom β-alanínu získa:
metylester 3-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
4- amidino-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s metylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-1-piperazinyloctovej kyseliny;
4-guanidinobenzoovej kyseliny s metylesterom 2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (4-amidino-l-piperazinylacetamido) benzoove j kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
4- amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny s metylesterom
4-(1-piperazinyl)maslovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-(4-amidino-l-piperazinyiacetyl)-1-piperazinyl)maslovej kyseliny;
4-guanidino-benzoovej kyseliny s metylesterom 3-(2-oxo-
1-piperazinyl )propiónovej kyseliny získa:
metylester 3-(4-(4-guanidinobenzoyl )-2-oxo- l-piperazinyl)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s metylesterom β-alaninu získa:
metylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3- (4-amidino-l-piperazinylkarboxamido) benzamidooctovej kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s dimetylesterom L-asparágovej kyseliny získa:
dimetylester N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparágovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s metylesterom 4-aminomaslovej kyseliny získa:
metylester 4-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)maslovej kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido )benzoove j kyseliny s metylesterom 4-aminomaslovej kyseliny získa:
metylester 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)mas1ovej kyseliny;
3-( 4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s etylesterom 4-aminomaslovej kyseliny získa:
etylester 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidomaslovej kyseliny;
3-(3-(4-amidino-l-piperazinylJpropiónamidoJbenzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (3-(4-amidino-l-piperazinyl )propiónamido)benzoove j kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido Jbenzamido)propiónovej kyseliny;
4- amidinô-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s metylesterom 3-(1-piperazinyl)propiónovej kyseliny získa;
metylester 3-(4-(4-amidino-1-piperazinylkarboxamidoacetyl)-1-piperazinyl)propiónovej kyseliny;
4-amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny s metylesterom
3-(1-piperazinyl)propiónovej kyseliny získa:
metylester 3-(4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-
1-piperazinyl)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylacetylJbenzoovej kyseliny s etylesterom β-alanínu získa:
etylester 3-(3-(4-amidino-l-pipe.razinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny.
Príklad 4
a) Čerstve pripravený roztok bis(trimetylsilyl)amidu lítneho [Li-N(Si(CH3)3)2J, získaný z butyllítia a 1,13 g hexametyldisilazánu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri 78 °C pri miešaní prikvapká k roztoku 3,15 g etylesteru
3-(4-(4-kyanobenzoyl)-1-piperazinylJpropiónovej kyseliny [FAB 316; získaného reakciou 4-kyanobenzoylchloridu s etylesterom
1-piperazinylpropiónovej kyseliny] v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá za miešaní zohriat na 20 °C, pridá sa k nej vodná kyselina chlorovodíková a potom sa premyje etylacetátom. Hodnota pH zmesi sa roztokom hydroxidu sodného upraví na 7,5 a potom sa reakčná zmes obvyklým spôsobom spracuje. Po odparení sa získa etylester 3-(4-(4-amidinobenzoyl)-lpiperazinyljpropiónovej kyseliny, FAB 333.
Podobne sa z etylesteru 4-(4-(4-kyanobenzoyl)-l-piperazinyl) maslovej kyseliny (FAB 330)' získa:
etylester 4-(4-(4-amidinobenzoyl)-1-piperazinyl)maslovej kyseliny, FAB 347.
b) Zmydelnením, ktoré sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 1, sa získajú z etylesterov uvedených hore v odseku a) nasledujúce zlúčeniny:
3- (4-( 4-amidinobenzoyl) -1-piperazinyl) propiónová kyselina, FAB 305;
4- (4-(4-amidinobenzoyl)-1-piperazinyl)maslová kyselina, FAB 319.
Príklad 5
Roztok 201 mg nitrátu l-amidino-3,5-dimetylpyrazolu v 17 ml dioxánu a 5 ml vody sa zmieša s 0,17 ml etyldiizopropylamínu a zmes sa 15 minút mieša. Potom sa k tejto zmesi pridá 357 mg hydročhloridu 3-(3-(l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny [FAB 321; ktorý sa dá pripraviť reakciou benzylesteru 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny s difosgénom, po ktorej sa na vzniknutý benzylester 3-(3-izokyanatobenzamido)propiónovej kyseliny aduje 1-BOC-piperazín a zo vzniknutého benzylesteru 3-(3-(4-BOC-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny sa pôsobením 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne odštiepi skupina BOC, potom sa vzniknutý hydrochlorid benzylesteru 3-(3-(l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 411) podrobí hydrogenolýze na 5% paládiu na uhlíku] a ďalších 0,17 ml etyldiizopropylamínu, a vzniknutá zmes sa 45 hodín varí a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, vzniknutý roztok sa premyje éterom a etylacetátom a opäť odparí. Získa sa
3- (3- (4-amidino-l-piperazinylkarboxamido) benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 234 °C (pri rozkladu).
Podobne sa zo zodpovedajúcich derivátov piperazínu získajú deriváty 4-amidinopiperazínu, ktoré sú uvedené v príklade 2.
Príklad 6
Podobne ako v príklade 5 sa pri použití nitrátu l-amidino-3,5-dimetylpyrazolu z:
3-(4-(1-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propióncvcj kyseliny získa:
3-(4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)- l-piperazinyl)propiónová kyselina s teplotou topenia 141 °C;
3-(3-(l-piperazinyl)propiónamido)benzamidooctovej kyseliny získa:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 268 °C;
3-(3-(3-(1-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónovej kyseliny získa:
3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 200 °C;
3-(3-(2-(1-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónovej kyseliny získa:
3-(3-(2-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido>benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 171 °C;
3-(3-(1-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny získa:
dihydrochlorid 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 272 °C.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuričného škrobu, 200 g mastenca a 100 g stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom spracuje lisovaním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 100 mg účinnej látky.
Príklad B
Dražé
Podobným spôsobom ako v príkladu A sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, kukuričného škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad C
Kapsuly
500 g účinnej látky všeobecného vzorca I sa obvyklým spôsobom naplní do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 500 mg účinnej látky.
Príklad D
Injekcie
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I v
1 redestilovanej vody sa upraví prídavkom 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6,5, potom sa sterilizuje filtráciou a naplní do injekcií. Obsah injekcií sa v sterilných podmienkach lyofilizuje a potom sa injekcie v sterilných podmienkach uzatvoria. Každá injekcia obsahuje 50 mg účinné látky.
Príklad E
Čipky
Zmes 50 g účinnej látky všeobecného vzorca I sa roztaví s 10 g sójového lecitínu a 140 g kakaového masla a potom naleje do foriem a nechá schladnúť. Každý čipôk obsahuje 250 mg účinnej látky.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperazinu všeobecného vzorca I
    Y- (CmH2jn~CHR1) n~CO- (NH-CHR2-CO) r~Z (I) kde
    Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca v prípade, že predstavuje skupinu všeobecného vzorca !í í v_/ predstavuje Z tiež skupinu všeobecného vzorca
    R1, R2 a R7 predstavuje vždy skupinu všeobecného vzorca -CtH2t-R9, benzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, imidazolylmetylskupinu alebo indolylmetylskupinu,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca h2n-c(=nh)-,
    R4 a R6 predstavuje vždy dva atómy vodíka alebo atóm kyslíka,
    R5 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca
    H2N-C(=NH)- alebo H2N-C(=NH)-NH,
    R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OA alebo NHOH,
    R9 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu vzorca SA, karboxyskupinu, karbamoylskupinu alebo skupinu vzorca NH-C(=NH)-NH2, predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mat predstavuje vždy číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n a predstavuje vždy číslo 0 alebo 1 a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, pričom piperazínové kruhy týchto derivátov sú prípadne substituované 1 až 4 skupinami A, ako i ich soli.
  2. 2.
  3. 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina.
    • 3. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ako i ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca I uvolní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla alebo že sa
    b) karboxylová kyselina všeobecného vzorca II
    Y-(cmH2mCHR1>nC0 G:L 0H (II) kde
    G1 a) chýba,
    b) predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    -NH-CHR2-CO- alebo
    c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    CO44 a Y, R, R, m, n, r, majú hore uvedený význam, alebo niektorý z ich reaktívnych derivátov nechá reagovať s aminozlúčeninou všeobecného vzorca III
    H-G2 (III) kde
    G2 a) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(NH-CHR2-CO)r-Z,
    b) predstavuje skupinu Z alebo
    c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8 a
    Z, R2, R7, R8, r a p majú hore uvedený význam, alebo sa
    c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 alebo R5 predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-, na nitril, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I, s tým rozdielom, že miesto zvyšku R3 alebo R5 obsahuje kyanoskupinu, aduje amoniak, a/alebo, že sa prípadne karboxylová kyselina všeobecného vzorca I (R8 predstavuje hydroxyskupinu) premení na zodpovedajúci ester (zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R8 predstavuje skupinu OA) alebo na zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R8 predstavuje skupinu vzorca NHOH) a/alebo sa atóm vodíka pôsobením amidinačného činidla vymení za amidinoskupinu alebo sa ester všeobecného vzorca I (R8 predstavuje skupinu OA) zmydelní a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I premení pôsobením kyseliny alebo bázy na niektorú zo svojich solí.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo niektorá z ich fyziologicky nezávadných solí premení spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polopevným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prinajmenšom jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo niektorú z ich fyziologicky nezávadných solí.
  6. 6. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo ich fyziologicky nezávadných solí na výrobu liečivá.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo ich fyziologicky nezávadné soli na potlačovanie trombóz, srdečných infarktov, apoplexie, osteoporózy, artériosklerózy, zápalov a/alebo nádorov.
SK68-94A 1993-01-29 1994-01-20 Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie SK281842B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302485A DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1993-01-29 Piperazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6894A3 true SK6894A3 (en) 1994-08-10
SK281842B6 SK281842B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=6479203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK68-94A SK281842B6 (sk) 1993-01-29 1994-01-20 Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5908843A (sk)
EP (1) EP0608759B1 (sk)
JP (1) JPH06271549A (sk)
KR (1) KR100312539B1 (sk)
CN (1) CN1056141C (sk)
AT (1) ATE204570T1 (sk)
AU (1) AU670649B2 (sk)
CA (1) CA2114361A1 (sk)
CZ (1) CZ288122B6 (sk)
DE (2) DE4302485A1 (sk)
DK (1) DK0608759T3 (sk)
ES (1) ES2162825T3 (sk)
GR (1) GR3036838T3 (sk)
HU (1) HU222013B1 (sk)
NO (1) NO312550B1 (sk)
PL (1) PL172716B1 (sk)
PT (1) PT608759E (sk)
RU (1) RU2154639C2 (sk)
SK (1) SK281842B6 (sk)
UA (1) UA34429C2 (sk)
ZA (1) ZA94615B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
EP0917462B1 (en) * 1996-07-25 2006-09-13 Biogen Idec MA Inc. Cell adhesion inhibitors
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781221B1 (fr) 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
FR2781220B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
CA2380218A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazine or pyrazine derivatives
EP1546089A2 (en) * 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
WO2004108076A2 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv benzamide compounds
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
TW200738701A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
JP2009506987A (ja) * 2005-08-02 2009-02-19 ニューロゲン コーポレイション ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体
AU2019404022A1 (en) * 2018-12-19 2021-07-08 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP7494181B2 (ja) 2018-12-19 2024-06-03 セルジーン コーポレイション 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4007869A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR100312539B1 (ko) 2002-02-19
RU2154639C2 (ru) 2000-08-20
HU222013B1 (hu) 2003-03-28
EP0608759B1 (de) 2001-08-22
AU670649B2 (en) 1996-07-25
EP0608759A3 (de) 1994-10-05
PL172716B1 (pl) 1997-11-28
NO940308L (no) 1994-08-01
CN1056141C (zh) 2000-09-06
GR3036838T3 (en) 2002-01-31
CZ288122B6 (cs) 2001-04-11
NO312550B1 (no) 2002-05-27
HU9400249D0 (en) 1994-05-30
DK0608759T3 (da) 2001-12-03
CA2114361A1 (en) 1994-07-30
ZA94615B (en) 1994-09-13
PL302069A1 (en) 1994-08-08
DE59409833D1 (de) 2001-09-27
ATE204570T1 (de) 2001-09-15
US5908843A (en) 1999-06-01
JPH06271549A (ja) 1994-09-27
DE4302485A1 (de) 1994-08-04
UA34429C2 (uk) 2001-03-15
HUT70042A (en) 1995-09-28
ES2162825T3 (es) 2002-01-16
KR940018372A (ko) 1994-08-16
AU5470294A (en) 1994-08-04
EP0608759A2 (de) 1994-08-03
NO940308D0 (no) 1994-01-28
CZ16394A3 (en) 1994-08-17
SK281842B6 (sk) 2001-08-06
PT608759E (pt) 2002-02-28
CN1099759A (zh) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6894A3 (en) Piperazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations on based on it
AU714147B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU679716B2 (en) Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
CZ101994A3 (en) Antagonists of adhesion receptors, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
SK282123B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CA2175767C (en) Adhesion receptor antagonists
US20040143018A1 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
AU698412B2 (en) Adhesion receptor antagonists
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2468761A1 (en) Novel anticancer compounds
JPH07500817A (ja) 有機ニトラート、その製造方法及びこれを心臓血管疾患の治療に使用する方法
SK17112002A3 (sk) Deriváty pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alanínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CN116018337A (zh) 铜绿假单胞菌毒力因子LasB抑制剂
HUT70561A (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
TW200920352A (en) New addition salts of angiotensin-converting enzyme inhibitors with no donor acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH03500880A (ja) レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA98004971A (en) Tyrosin derivatives as inhibitors of alpha-v-integr