SK43795A3

SK43795A3 - Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta -phenylisoserine and its use in the preparations of taxane derivatives

Info

Publication number: SK43795A3
Application number: SK437-95A
Authority: SK
Inventors: Jean-Noel Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 1995-09-13
Also published as: TW436476B; PL173791B1; KR100290664B1; EP0663901A1; PL308240A1; RU2109010C1; RU95111377A; CZ283290B6; FR2696454B1; FI951589A; HUT73171A; FR2696454A1; CZ84095A3; HU9500966D0; AU5114993A; KR950703499A; ES2099479T3; AU682011B2; NZ256444A; US5726346A

Description

Vynález sa týka spôsobu stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fenylizoserínu všeobecného vzorca I

v ktorom

Ar znamená arylovú skupinu,

R znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu R -O, v ktorej

R¹ znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo bicykloalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidíno-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklíckú zásadu obsahujúcu 4 alebo 6 členov, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a

G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrňujúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, beta-(trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a skupinu -CH₂-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.

Všeobecný substituent Ar výhodne znamená fenylovú, alfaalebo beta-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka a arylovými skupinami sú fenylové alebo alfa- alebo beta-naftylové skupiny.

Všeobecný substituent Ar znamená najmä fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu.

Všeobecný substituent Ar tiež znamená najmä fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou (metylovou skupinou), alkoxy-skupinou (metoxy-skupinou), dialkylamino-skupinou (dimetylaminoskupinou), acylamino-skupinou (acetylamino-skupinou) alebo alkoxykarbonylamino-skupinou (terc.butoxykarbonylamino-skupinou).

Mimoriadne zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu a R znamená fenylovú skupinu alebo terc.butoxy-skupinu a G¹ znamená benzylovú skupinu alebo p-metoxybenzylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a najmä zlúčeniny, v ktorých G^x znamená skupinu -CH_zPh a ktoré sú novými zlúčeninami a tvoria ďalší predmet vynálezu, sú použiteľné najmä na prípravu taxolu alebo Taxoteru a ich analógov kondenzáciou s derivátom baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III, ktorého hydroxy-funkcia je vhodne chránená, pričom sa uvedená kondenzácia vykonáva za podmienok, ktoré sú popísané napríklad v európskych patentoch EP O 336 840 a EP O 336 841.

Doterajší stav techniky

Príprava analógov zlúčeniny všeobecného vzorca I z kyseliny beta-fenylglycidovej za podmienok popísaných napríklad v európskom patente EP O 414 610 je známa.

Najnovšie sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať pri veľmi dobrej enantio- a dia-stereoselektivite priamo pri použití spôsobu, ktorý vyžaduje omnoho menej reakčných stupňov ako doteraz známe spôsoby.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I získať reakciou N-karbonylaryliminu všeobecného vzorca II

AR-CH=N-CO-R (II) v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy, s aniónom opticky aktívneho amínu chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobeného vzorca III *

g'-o-ch₂co-n (III)

R⁼ v ktorom G^x má vyššie uvedený význam a -N* znamená zvyšok \r³ opticky aktívnej organickej zásady, a následnou hydrolýzou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IV

( IV) v ktorom R, Ar, G¹ a -N

-R'

R' */

N

majú vyššie uvedené významy.

R³

Obzvlášť výhodne sa použije amid všeobecného vzorca III, v ktorom

-N znamená zvyšok L(+)-2-gáforsultámu vzorca V

Spôsob podľa vynálezu sa všeobecne uskutočňuje tak, že sa uvedie do reakcie N-karbonylarylimín všeobecného vzorca II, ktorý sa prípadne pripraví in situ, s chráneným predbežne anionizovaným amidom kyseliny hydroxyoctovej. Uvedená anionizácia sa všeobecne uskutočňuje pomocou amidu alkalického kovu. Ako príklady vhodných amidov možno uviesť bis(trimetylsilyl)amid sodný (NHMDS), lítny (LHMDS) alebo draselný (KHMDS), diizopropylamid lítny (LDA), dimetylamid lítny (LDEA), dicyklohexylamid lítny (LDCHA), (CH₃)_aSiN(R')Li (R' znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu) a terc.butyllítium (tBuLi). Obzvlášť zaujímavý je v tomto ohľade bis(trimetylsilyl)amid lítny, ktorý umožňuje dosiahnuť vysoký výťažok a výbornú stereoselektivitu.

Uvedená anionizácia sa všeobecne uskutočňuje v internom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako 0 °C, výhodne pri teplote blízkej -78 °C.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IX s predbežne anionizovanou zlúčeninou všeobecného vzorca III sa všeobecne vykonáva v rovnakom rozpúšťadle a pri rovnakej teplote.

Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I pomocou minerálnej zásady, akou je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, vo vodnom alebo vodno-organickom prostredí. Výhodne sa reakcia vykonáva v zmesi tetrahydrofuránu a vody v prítomnosti peroxidu vodíka. Reakčná teplota sa všeobecne pohybuje medzi -10 a 20 °C. Výhodne sa reakcia vykonáva pri teplote blízkej 0 °C.

N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca II, v ktorom Ar má vyššie uvedený význam a R znamená terc.butoxy-skupinu, je novou zlúčeninou, ktorá tvorí ďalší predmet vynálezu.

N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca II sa môže získať reakciou benzoylhalogenidu, ktorý je prípadne substituovaný, alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca VI

R^-O-CO-X (VI) v ktorom R¹ má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -0-R¹ alebo -0-C0OR¹, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

Ar—CH=N—Z (VII) v ktorom má Ar vyššie uvedený význam a Z znamená reaktívnu skupinu, akou je trialkylsilylová skupina, ako trimetylsilylová skupina.

Reakcia prípadne substituovaného benzoylhalogenidu alebo produktu všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca VII sa všeobecne vykonáva zahrievaním v organickom rozpúšťadle, akým je ester, ako etylacetát, alebo halogénovaný alifatický uhľovodík, ako je dichlórmetán alebo chloroform, alebo aromatický uhľovodík, ako toluén alebo benzén.

Imln všeobecného vzorca VII sa môže získať z aldehydu všeobecného vzorca VIII

Ar-CHO (VIII) v ktorom má Ar vyššie uvedený význam, známymi spôsobmi. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom Z znamená trimetylsilylovú skupinu, sa môže získať postupom, ktorý popísal D.J.Hart a kol. v J.Org.Chem., 48, 289 (1983) spočívajúcim v reakcii bis(trimetyldisilyl)amidu lítneho (LHMDS), ktorý sa prípadne pripraví in situ reakciou butyllítia s bis(trimetylsilylamín)om, so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca VIII.

N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca II sa môže tiež pripraviť in situ reakciou silnej zásady, akou je amid, ako bis(trimetylsilyl)amid lítny, s tioéterom všeobecného vzorca IX s-c₆H₅

Ar

NH-CO-R (IX) v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy.

Opticky aktívny amid všeobecného vzorca III sa môže získať reakciou aktivovaného derivátu chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca X

G^X-O-CH -COOH (X) v ktorom G¹ má vyššie uvedený význam, akým je halogenid alebo anhydrid, s prípadne anionizovanou zodpovedajúcou chirálnou zásadou.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže použiť na prípravu terapeuticky účinných derivátov taxánu všeobecného vzorca XI

v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy a R⁴ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, spôsobom spočívajúcom v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca I s derivátom baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III všeobecného vzorca XII

v ktorom G² znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo trialkylsilylová skupina a R⁴' znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skúpi(XIII) na, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

R-O

Ar

HO ococ₆h₅ ococh₃ v ktorom R, Ar, G^x, G² a R⁴' majú vyššie uvedené významy, ktorých ochranné skupiny G¹, G² a prípadne R⁴' sú súčasne alebo postupne nahradené atómami vodíka.

Esterífikácia zlúčeniny všeobecného vzorca XII zlúčeninou všeobecného vzorca I sa všeobecne vykonáva v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, ako dicyklohexylkarbodiimíd, alebo reaktívny karbonát, ako 2-pyridylkarbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidínopyridín, v organickom rozpúšťadle, akým je aromatický uhlovodík (benzén, toluén, xylén, etylbenzén, izopropylbenzén, chlórbenzén), éter (tetrahydrofurán), nitril (acetonitril) alebo ester (etylacetát), a pri teplote O až 90 °C.

Ak G¹ znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, beta-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu alebo trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, potom sa nahradenie ochranných skupín G¹, G² a prípadne R⁴' zlúčeniny všeobecného vzorca XIII vykonáva buď s použitím zinku prípadne v kombinácii s meďou v prítomnosti kyseliny octovej alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, prípadne v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka, v prítomnosti zinku pri10 padne v kombinácii s meďou v prípade, če jednou z ochranných skupín je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, alebo pôsobením minerálnou alebo organickou kyselinou, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, prípadne v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka v prípade, že jednou z ochranných skupín je silylovaná skupina.

Ak G^x znamená skupinu -CH^Ph alebo prípadne benzyloxymetylovú skupinu, potom sa najprv vykonáva nahradenie ochranných skupín G² a prípadne R⁴' atómami vodíka za podmienok, ktoré boli popísané vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV

ococ_óh₅ v ktorom R, Ar a R⁴ majú vyššie uvedené významy, ktorej skupina Ph-CH₂- alebo prípadne benzyloxymetylová skupina sa nahradí atómom vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI.

Uvedené nahradenie skupiny Ph-CH₂- alebo prípadne benzyloxymetylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca XIV atómom vodíka sa všeobecne vykonáva hydrogenolýzou pri použití vodíka v prítomnosti katalyzátora, akým je palladiová čerň, v organickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri teplote medzi O a 60 °C, výhodne pri teplote blízkej 40 °C. Výhodne sa pracuje pri tlaku a prípadne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je kyselina chloristá. Také isté nahradenie sa tiež dosiahne pôsobením dichlórdikyanobenzochinónu (DDQ) v organickom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán alebo acetonitril.

Takto získané deriváty taxánu všeobecného vzorca XI sa môžu prípadne čistiť pomocou obvyklých postupov.

V nasledujúcej časti bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto pri klady majú iba ilustračný charakter a vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady vykonania vynálezu

Príklad 1 v tetrahydrofuráne. hodiny pri teplote

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod argónovou atmosférou zavedie 287 mg (0,79 mmol) L-N-(benzyloxyacetyl)~2,10-gáforsultámu a 3 cm³bezvodého tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a k takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá 0,8 cm³ (0,8 mmol) IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho Zmes sa nechá reagovať v priebehu jednej -78 °C, potom sa pridá 248 mg (1,21 mmol)

N-terc.butoxykarbonylbenzylimínu v roztoku v 1,7 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote -78 °C sa reakčná zmes hydrolyzuje pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa potom dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú vodou a potom jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel sa pri zníženom tlaku získa zvyšok (578 mg), ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85 : 15. Vo výťažku 66 % sa takto získa 294 mg (0,52 mmolu) L(+)-N-/2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl/-2,ΙΟ-gáforsultámu konfigurácie É , ktorá má nasledujúce charakteristiky:

teplota topenia: 79 °C a potom 130 °C (dichlórmetán-hexán), optická otáčavosť: /alfa/^:

D = +53° (c=0,98, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220,

1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 a 700 cm^-1, ^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm a kopulačné konštanty v Hz)

0,99 (s,3H),	1,1-1,6 (m,2H),
1,28 (S,3H),	1,39 (S,9H),
1,83-2,25 (m,5H)	3,51 (AB ,J =13,7, delta -delta =21,4, 2H) ,
3,94-4,03 (m,lH),	4,36 (AB ,J =11,4, delta -delta =120, 2H) ,
4,86 (s šir.,1H),	5,33 (d,J=9,8,lH),

5,60 (d,J=9,8,lH),

6,9-7,05 (m,2H), 7,14-7,4 (m,8H), ^X3C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(75,47 MHz, CDC_a)
19,97 (CH₃),	20,64 (CH₃),
26,59 (CH_a),	28,24 (CH₃),
32,81 (CH₂),	37,53 (CH₂),
44,49 (CH),	47,92 (C),
48,89 (C),	53,11 (CH₂),
55,70 (CH),	65,07 (CH),
72,47 (CH₂),	79,32 (C),
81,29 (CH),	126,78 (CH),
127,17 (CH),	127,65 (CH),
127,84 (CH),	128,09 (CH),
136,72 (C),	139,54 (C),
154,95 (C),	169,90 (C).

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³, vybavenej magnetickým miešadlom, sa pod argónovou atmosférou zavedie 66 mg (0,116 mmol) vyššie uvedeným spôsobom získanej zlúčeniny a 1 cm³ zmesi tetrahydrofuránu a vody v objemovom pomere 4:1. Zmes sa ochladí na teplotu O °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 95 ^ilL (0,93 mmol) 30 % (obj.) peroxidu vodíka a 20 mg (0,48 mmol) hydratovaného hydroxidu lítneho (LiOH.H^O). Zmes sa nechá reagovať pri teplote O °C počas jednej hodiny, potom sa mieša 15 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá roztok 117 mg (0,93 mmol) siricitanu sodného v 0,7 cm³ vody. Po odparení tetrahydrofuránu sa pridá voda a roztok sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Alkalická vodná fáza sa okyslí na pH 1 až 2 pridaním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa extrahuje šestkrát etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa pri zníženom tlaku v 70% výťažku získa 30 mg (0,081 mmólu) kyseliny 2R,3S-2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionovej, ktorá má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

charakteristické absorbčné pásy pri 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390,

1370, 1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740 a 695 cm'¹.

^H-nukleárne magnetickorezonančné spetrum:

(200 MHz, CDCl , chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,42 (s,9H),

4,20 (s.šir.,lH),

4,52 (AB , J =11,6, delta -delta =65,2H),

5,30 (d deform., J=9,9,1H),

5,78 (d,deform., J=9,4,1H),

6,2 (s šír.,IH),

7,0-7,06 (m,2H),

7,06-7,44 (m,8H), ¹³C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(50,3 MHz, CDC1₃)

28,	24	(CHJ,
55,	67	(CH),
72,	90	(CHJ,
79,	84	(CH) ,
80,	49	(C),
126	,60	(CH) ,
127	,50	(CH) ,
127	,95	(CH) ,
128	,30	(CH) ,

130,40 (C), 139,36 (C), 155,66 (C), 173,08 (C), elementárna analýza: (C H ON) ' 21 25 S '

	C (%)	H(%)	N(%)
vypočítané	67,91	6,78	3,77
získané	67,67	6,68	3,87.

N-(terc.butoxykarbony1)benzylimín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 100 cm³, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 20 cm³(95 mmol) čerstvo destilovaného bís(trimetylsílyl)amínu a takto získaná zmes sa ochladí na teplotu O °C. Potom sa pridá po kvapkách 34 cm³ (85 mmol) 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne. Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu blízku 20 °C a zmes sa nechá reagovať 1O minút. Potom sa ochladí na teplotu O °C, potom sa k nej pridá 8,63 cm³ (85 mmol) čerstvo destilovaného benzaldehydu. Zmes sa potom udržuje pri teplote O °C po dobu 3 hodín a 30 minút. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok destiluje pri zníženom tlaku. Takto sa vo výťažku 92 % získa 13,8 g (78 mmólov) N-trimetylsilyl)-benzylimínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

základné charakteristické absorpčné pásy pri 3050, 3020,

2950, 2900, 2800, 2700, 1650, 1600, 1580, 1450, 1300, 1250,

1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860, 840, 750 a 690 cm^-1, ^•H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDC1₃)

0,3 (s,9H),

7,42-7,56 (m,3H),

7,77-7,90 (m,2H),

9,02 (S,1H).

Do jednohrdlovej banky s obsahom 100 cm³, vybavenej mag15 netickým miešadlom, sa pod atmosférou argónu pridá 2,92 g (16,5 mmol) imínu získaného vyššie uvedeným spôsobom a potom ešte 50 cm³ bezvodého chloroformu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k takto ochladenej zmesi po kvapkách pridá 6,93 g (31,8 mmol) čistého di-terc,butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa potom zohrieva 12 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom.

Po odstránení chloroformu pri zníženom tlaku sa zvyšok destiluje pri zníženom tlaku (1,3 Pa) pri teplote 103 až 105 °C. Takto sa vo výťažku 56 % získa 1,91 g (9,3 mmol) N-(terc.butyloxykarbonyl)benzylimínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky :

infračervené spektrum (film):

3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320,

1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm^-1, ^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDC1₃)

1,61 (S,9H),

7,44-7,60 (m,3H),

7,9-8,0 (m,2H),

8,9 (S,1H).

L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultám sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³, vybavenej magnetickým miešadlom, sa pod argónovou atmosférou zavedie 181 mg (0,84 mmol) L(+)-10,2-bórnansultámu v roztoku v 2 cm³ bezvodého toluénu. Zmes sa ochladí na teplotu O °C, potom sa k nej pridá 50 mg (1,25 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa nechá pri teplote 0 °C po dobu 30 minút, potom sa k nej pridá 0,17 cm³ (1,08 mmol) benzyloxyacetylchloridu. Teplota sa nechá vystúpiť na 20 °C a pri tejto teplote sa zmes nechá 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedi pridaním dichlórmetánu, potom sa k nej pomaly pridá voda. Organická fáza oddelená dekantáciou sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa 511 mg olejovitého zvyšku, ktorý sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20. Takto sa vo výťažku 97 % získa 294 mg (0,81 mmol) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115, 1065, 1065, 1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750 a 700 cm^-1, ^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDC1₃)

0,96 (s,3H),

1,13 (S,3H),

1.2- 1,6 (m,2H),

1,6-2,3 (m,5H),

3.3- 3,6 (m,2H),

3,8-4,0 (m,lH),

4.4- 4,75 (m,4H),

7,1-7,5 (m,5H).

Príklad 2

Do jednohrdlovej banky s obsahom 5 cm³, vybavenej magnetickým miešadlom, sa pod atmosférou argónu zavedie 42 mg (0,115 mmol) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu a 0,4 cm³ bezvodého tetrahydrofúránu. Zmes sa ochladí na teplotu -78 °C, potom sa pridá 115 ^1 (0,115 mmol) IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať pri teplote -78 °C v priebehu jednej hodiny, potom sa k nej pridá 72 mg (0,23 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-alfa-fenyltiobenzylamínu a 230 (0,23 mmol) IM roztoku bis(trimetylsilyl)-amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať pri teplote -78 °C 1 hodinu a 30 minút, potom sa hydrolyzuje pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na 20 °C a zmes sa potom extrahuje trikrát éterom. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú vodou a potom jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok (114mg) chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85 : 15.

Takto sa vo výťažku 54% získa 35 mg (0,062 mmol) L( + )-N-(2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl)-2,10-gáforsultámu konfigurácie E s charakteristikami, ktoré sú identické s charakteristikami produktu získaného v príklade

1.

Príklad 3

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³, vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 94 mg (0,253 mmol) kyseliny 2R,3S-2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionovej v roztoku v 3,5 cm³ bezvodého toluénu. Potom sa pridá 52,3 mg (0,253 mmol) čerstvo destilovaného dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa nechá reagovať 5 minút pri teplote blízkej 20 °C, potom sa naraz pridá zmes 7,7 mg (0,063 mmol) Ν,Ν-4-dimetylaminopropyridíhu a 56,3 mg (0,063 mmol) 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13-alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-11-taxánu. Zmes sa nechá reagovať 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi pridaním 40 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa jedenkrát premyje 5 cm³ destilovanej vody, dvakrát 5 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom jedenkrát 5 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a následne vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa zvyšok (166 mg), ktorý sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a dichlórmetánu v objemovom pomere 1 : 99. Takto sa získa vo výťažku 93 % 73 mg (0,0585 mmol) (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-11-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-benzyloxypropionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

otáčavosť (prečisteného produktu): /alfa/²⁵o = -32° (c = 0,86, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavné charakteristické absorpčné pásy pri 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490, 1450, 1375,

1242, 1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975, 960, 820, 770, 720 a

700 cm^-3·, ^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDCl_a, chemické posuny v ppm a kopulačné konštanty v Hz)

1,21 (s,3H),

1,35 (s,9H),

1,86 (s,3H),

2-2,2 (m,2H), 2,57-2,68 (m,lH), 4,24 (S,1H),

1,30 (s,3H),

1,8-2 (m,lH),

2,01 (s,3H),

2,26 (s,3H),

3,09 (d,J=7,lH),

4,25 (AB ,K =8,7,delta -delta =43,8, 2H) ,

4,50 (AB ,J =12,delta -delta =109,2H),

4,76 (AB ,J =11,8,delta -delta =91,2H),

4,78 (AB ,J =12,delta -delta =7,6,2H),

4,95 (d deform.,J=10,5,1H)

5,57 (q,J=7,2 a 1O,7,1H),

5,71 (d,J=7,l,lH) 6,2-6,33 (m,lH),

6,26 (s,1H) 7,7,1 (m,2H aromat.),

7,22-7,86 (m,llH aromat.),

8,06-8,11 (m,2H aromat.), elementárna analýza (CHO NC1 ) se e x x a e* vypočítané získané

C(%)

53,86

53,75

H(%)

4,92

5,15

N(%)

1,12

1,32.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³ vybavenej magne19 tickým miešadlom, sa pod atmosférou argónu zavedie 58 mg (0,0465 mmol) esteru získaného vyššie uvedeným spôsobom v roztoku 3 cm³ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa pridajú 3 cm³metanolu a potom ešte 260 mg systému zinok-meď (pripraveného z 20 g zinku a 3 g monohydrátu síranu meďnatého). Čierna heterogénna zmes sa potom 30 minút zahrieva na teplotu 65 °C. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa reakčná zmes zriedi v 40 cm³ etylacetátu. Zmes sa potom prefiltruje cez celit a potom sa pevný podiel premyje trikrát 20 cm³ etylacetátu. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri použití elučnej zmesi tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5:95. Takto sa vo výťažku 91 % získa 39 mg (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-benzyloxypropionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

charakteristické adsorpčné pásy pri 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495, 1460, 1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105, 1065 a 980 cm^-1, ^XH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz,

CDC1₃, chemické posuny v ppm a kopulačné konštanty v Hz)

1,14 (s,3H),

1,33 (s,9H),

1,75 (s,3H),

1,8-2,3 (m,3H), 2,46-2,73 (m,lH)

3,91 (d,J=7,lH),

5,21 (S,1H), 5,44-5,6 (m,lH),

1,26 (S,3H),

1,75 (S,3H),

1.91 (s,3H),

2,24 (S,3H),

3.91 (m,lH),

4,94 (d,J=7,5,1H), 5,13-5,29 (m,lH), 5,69 (d,J=7,lH),

6,27 (t deform.,J=7,3 a 8,8,1H),

7-7,1 (m,2H aromat.), 7,19-7,66 (m,llH aromat.),

8,08-8,12 (m,2H aromat.), elementárna analýza: (C H O N) ' 50 S-& 14 '

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočítané	66,87	6,62	1,56
získané	66,65	6,72	1,73.
Do jednohrdlovej	banky s	obsahom 5 cm³ ,	vybavenej magne

tickým miešadlom, sa pod argónovou atmosférou zavedie 14 mg (0,0156 mmol) produktu získaného vyššie uvedeným spôsobom v roztoku 1,6 cm³ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa pridá 5 mg paládiovej černe a získaná zmes sa umiestni pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C, pri ktorej sa nechá reagovať 6 hodín. Po ochladení na teplotu okolia (asi 20 °C) sa reakčná zmes zriedi 5 cm³ etylacetátu. Po filtrácii cez celit sa pevný podiel päťkrát premyje 5 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa premyjú trikrát 5 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát 5 cm³ vody a raz 5 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok (14 mg) prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5:95. Takto sa získa vo výťažku 67 % 8,5 mg (0,0105 mmol) (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (alebo Taxoteru), ktorý má charakteristiky, ktoré sú identické s charakteristika popísanými v literatúre.

Claims

1. Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fenylizoserínu všeobecného vzorca prípadne vo forme soli alebo esteru, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci

Ar znamená arylovú skupinu,

R znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu v ktorej R¹ znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo bicykloalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidíno-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

- 4— alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a

G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcié zvolenú z množiny zahrňujúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxy-etylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, beta-(trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a skupinu -CH_z-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxy-skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, vyznačený tým, že sa N-karbonylarylimín všeobecného vzorca

AR-CH=N-CO-R v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy, uvedené v reakcii s predbežne anionizovaným opticky aktívnym amidom chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobeného vzorca

G -O-CH₂CO-N

R' v ktorom G¹ má vyššie uvedený význam a -N opticky aktívnej organickej zásady, potom produkt všeobecného vzorca

R² znamená zvyšok R³ sa takto získaný

R^z *z

N \

v ktorom R, Ar, G^x a -N* majú vyššie uvedené významy, hyd^R³ rolyzuje a získaný produkt sa izoluje.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že R a G¹ majú významy uvedené v nároku 1 a Ar znamená fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino24 skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka a arylové skupiny sú fenylovými alebo alfa- alebo betanaftylovými skupinami.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že R a G¹ majú významy uvedené v nároku 1 a Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluórmetylovú skupinu.

4. Spôsob podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačený t ý m , že

-R^:

-N”

R= znamená L(+)-2,10-gáforsultamový zvyšok vzorca

-N

5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačený tým, že sa anionizácia opticky aktívneho amidu chránenej kyseliny hydroxyoctovej uskutočňuje pri použití amidu alkalického kovu zvoleného z množiny zahrňujúcej bis-(trimetylsilyl)amid sodný, bis-(trimetylsilyl)amid lítny, bis(trimetylsilyl)amid draselný, diizopropylamid lítny, dietylamid lítny, dicyklohexylamid lítny, (CH₃)₃SiN(R')Li, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, a ter.butyllítium.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačený tým, že sa ako amid alkalického kovu použije bis-(trimetylsilyl)amid lítny.

7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačený tým, že sa anionizácia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej než -30 °C.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že sa ako rozpúšťadlo použije éter, akým je tetrahydrofurán.

9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že sa pracuje pri teplote -78 °C.

10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačený tým, že sa reakcia N-karbonylarylamínu, prípadne pripraveného in situ, a aniónom opticky aktívneho amidu chránenej kyseliny hydroxyoctovej uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej než O °C.

11. Spôsob podľa nároku 1O, vyznačený tým, že sa ako inertné organické rozpúšťadlo použije éter, akým je tetrahydrofurán.

12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že sa pracuje pri teplote -78 °C.

13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznač en ý tým, že sa hydrolýza kondenzačného produktu všeobecného vzorca v ktorom R, Ar, G^x a -N* majú významy uvedené v nárokoch

1 až 4, uskutočňuje pri použití minerálnej zásady vo vodnom alebo vodno-organickom prostredí.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačený tým, že sa naviac pracuje v prítomnosti peroxidu vodíka.

15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 alebo 14, vyznačený tým, že sa pracuje pri teplote medzi -10 a

20 °C.

15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 15, vyznačený tým, že zásadou je hydroxid lítny.

17.

Deriváty beta-fenylizoserínu všeobecného vzorca

R-CO-fcíH

O

OH vo forme soli alebo esteru, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci R a Ar majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3 a G¹ znamená skupinu -CH^-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

18. N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca

Ar-CH=N-CO-R v ktorom Ar má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 alebo 2 a R znamená terc.butoxy-skupinu.

19. Použitie produktu podľa nároku 17 na prípravu derivátu taxánu všeobecného vzorca ococ₆h₅ v ktorom Ar a R majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3 a R⁴ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, vyznačené tým, že sa produkt podľa nároku 17 uvedie do reakcie s derivátom baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III všeobecného vzorca v ktorom G² znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo trialkylsilylová skupina a R⁴' znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, pri vzniku produktu všeobecného vzorca v ktorom Ar, R a G¹ majú významy uvedené v nároku 17 a G²a R⁴' majú vyššie uvedené významy, potom sa nahradí ochranná skupina G² a prípadne R⁴' atómami vodíka pri vzniku produktu všeobecného vzorca

HO ž OCOCH₃ ócoc₆h₅ v ktorom sa nahradí ochranná skupina G¹ atómom vodíka a získaný produkt sa izoluje.

20. Použitie podľa nároku 19,vyznačené tým, že sa esterifikácia uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid alebo reaktívny karbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyrídín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej aromatické uhľovodíky, étery, nitrily a estery a pri teplote medzi O a 90 °C.

21. Použitie podľa nároku 19, vyznačené tým, že sa nahradenie ochrannej skupiny G² a prípadne R⁴' atómami vodíka uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej alebo minerálnej alebo organickej kyseliny v roztoku v alifatickom alkohole v prípade, že G²a/alebo R⁴' znamená 2,2,2- trichlóretoxykarbonylovú skupinu, alebo spracovaním v kyslom prostredí v prípade, že jednou z ochranných skupín je silylovaná skupina.

22. Použitie podľa nároku 19, vyznačené tým, že sa nahradenie ochrannej skupiny G¹ atómom vodíka uskutočňuje hydrogenolýzou pri použití vodíka v prítomnosti katalyzátora, akým je paládiova čerň, alebo pôsobením dichlórdikyanobenzochinónu v organickom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán alebo acetonitril.

23.

Deriváty taxánu všeobecného vzorca v ktorom R, Ar a G¹ majú významy uvedené v nároku 17 a G² a R4' majú významy uvedené v nároku 19.

24. Deriváty taxánu všeobecného vzorca v ktorom R, Ar a G¹ majú významy uvedené v nároku 17 a R⁴znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu.