SK25399A3 - Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations - Google Patents

Description

Aerosólové suspenzačné prípravky mometazón furoátu bez chlórofluórovaných uhľovodíkov

Oblasť techniky

Tento vynález prináleží do skupiny prípravkov takých aerosólových liekov, ktoré sú vhodné na použitie do stlačených aerosólových inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním. Presnejšie, vynález sa týka aerosólových prípravkov lieku mometazón fuorátu s nosičom 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluóropropánom (HFC-227).

Doterajší stav techniky

Lieky vo forme aerosólov sa dlhé roky používajú na liečenie porúch respiračného systému a ako vhodný spôsob na sústavné zavádzanie rôznych farmaceutických prostriedkov do tela. Typickým aerosólovým prípravkom do inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním na liečenie porúch, ako je astma alebo nádcha, je suspenzia jednej alebo viacerých liečivých látok v úplne halogenizovanom (chlórom a fluórom) nosiči na báze nižšej alkylovéj zlúčeniny, ďalej obsahuje malé množstvá povrchovo aktívnych látok a/alebo excipienty, ktoré sú obvykle rozpustné v nosiči.

Farmaceutické prostriedky podávané pomocou inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním sú obvykle lieky rozširujúce priedušky alebo kortikosteroidy. Steroidné liečivá, ktoré sú bežne dostupné v tejto forme na inhalačné terapeutické použitie v Spojených štátoch obsahujú beclometazón dipropionát (na podávanie do nosa aj do dolných dýchacích ciest), budesonid (na podávanie do nosa aj do dýchacích ciest), dexametazón sódium fosfát (na podávanie do nosa aj do dýchacích ciest), flunisolid (na podávanie do nosa) a triamcinolón (na podávanie do nosa aj do dýchacích ciest). Nedávno bol povolený predaj fluticason propionát ako liečivo pre dolné dýchacie cesty. Typické prípravky obsahujúce nosiče na báze chlórfluórovaných uhľovodíkov, liečivú látku a etanol, ktorý je rozpustný v nosiči, niekedy tiež obsahujú povrchovo aktívnu látku, ako je kyselina olejová na udržanie stabilnej suspenzie, lubrikácie odmerovacieho ventilu a iné funkcie.

Avšak niektoré steroidy sa vyznačujú značnou rozpustnosťou v etanole. Ak nie je prítomné dostatočné množstvo etanolu na to, aby sa tieto lieky udržali vo forme roztoku v aerosólovej plechovke, môže normálne kolísanie teploty, ku ktorému prichádza počas skladovania a používania, zapríčiniť opakované zvyšovanie a znižovanie rozpustnosti nasýteného roztoku. V časovom intervale, v závislosti od obdobia poklesu teploty, liečivá látka sa stáva menej rozpustná, má sklon kryštalizovať a v závislosti na typickom nízkom rozsahu teplotných zmien dochádza k nárastu omnoho väčších kryštálov ako tých, ktoré sa môžu náležíte pripraviť do liekovej formy, zvlášť vtedy, ak je liek určený na dopravenie do priedušiek alebo do pľúc. Všeobecne je výhodnejšie, aby častice lieku mali veľkosť od cca 1 do 5 mikrometrov pri podávaní do dolných dýchacích ciest, s časticami menšími než cca 5 mikrometrov môžu byť často vdychované bez úplného ukladania v tkanivách, pokým častice väčšie než cca 10 mikrometrov môžu spôsobiť závažné ukladanie v ústach^- alebo hltane, a preto sa nedostanú do dolných dýchacích ciest. Veľmi veľké častice nemôžu prejsť odmeriavacím ventilom a nemôžu sa spoľahlivo pripraviť do liekovej formy.

V prípade beclometazón dipropionátu, samotnom dosť rozpustnom v etanole, môže byť prípravok zlúčenín (niekedy označované ako solváty alebo klatráty), ktoré tvoria tieto zlúčeniny a chlórfluórované uhľovodíky alebo fluórované uhľovodíky; ak je tento klatrát vytvorený s nosičom, nebol zaznamenaný rast veľkosti častíc.

Ak úplne posudzujeme halogénované chlórfluórované uhľovodíkové nosiče, z hľadiska životného prostredia veľmi škodlivo pôsobiace na deštrukciu ozónu vo vyšších vrstvách atmosféry, stáva sa použiteľnosť týchto nosičov neprípustná. To podporilo činnosť zameranú na vývoj nosičov obsahujúcich zlúčeniny so zníženou reaktivitou voči vrchným vrstvám atmosféry, takáto činnosť je zameraná najmä na nosiče 1, 1, 1, 2 - tetrafluóretán (HFC-134a) a HFC-227, a tieto zlúčeniny majú približne rovnaké fyzikálne vlastnosti ako staršie chlórfluórované uhľovodíky používané v aerosóloch v medicíne. Posledné štúdie však odhalili pri HFC-134a nežiadúcu možnosť okyslovania povrchových vôd, ktoré (ako sa zdá) spôsobuje tvorba kyseliny trifluóroctovej, ktorá je z hľadiska životného prostredia v atmosfére veľmi stabilná.

V European Patent 0 553 298 BI bolo navrhnuté vytvorenie aerosólu s HFC-134a s obsahom etanolu v množstve postačujúcom na udržanie beclometazón dipropionátu v roztoku aspoň v rozmedzí predpokladaného rozsahu okolitých teplôt. Avšak prítomnosť akéhokoľvek množstva etanolu nie je v mnohých krajinách žiadúce vzhľadom na rozšírenie alkoholizmu a jednoduchosti, s akou sa alkohol sústavne absorbuje z dolných dýchacích tkanív. Všeobecne obsah alkoholu vo všetkých výrobkoch, ktoré sú určené na používanie pre deti, by mal byť tak nízky, ako je to len možné.

Medzinárodná prihláška vynálezu WO 93/11745 uvádza aerosólové prípravky so stabilnou veľkosťou častíc suspenzie obsahujúcej liečivé látky, fluórovaný uhľovodík alebo vodík obsahujúci chlórfluórovaný uhľovodíkový nosič a polárne pomocné rozpúšťadlo, ako je alkohol. Neuvádza sa, že by sa požadovali povrchovo aktívne látky.

Medzinárodná prihláška vynálezu WO 94/03153 uvádza , že pri výrobe halogénovaných uhľovodíkových nosičov obsahujúcich fluórovaný uhľovodík alebo vodík môžu byť použité solváty beclometazónu a HFC-134a pri úplnej neprítomnosti solvatačnej látky, ako je alkohol.

Liek mometazón furoát by mal mať mnoho výhod oproti kortikosteroidom , ktoré sú v súčasnosti dostupné na liečenie chorôb dýchacích ciest. Ako je uvedené v medzinárodnej prihláške vynálezu WO 95/20393, liek má veľmi rýchly nástup aktivity a obvykle nie je detekovatelný v krvi následne po nasálnom podaní alebo podaní do dýchacích ciest.

Žial, tento liek sa trochu rozpúšťa v etanole a vykazuje zväčšovanie velkosti častíc počas skladovania suspenzií aerosólových prípravkov vyrobených použitím velkého množstva etanolu.

Medzinárodné prihlášky vynálezov WO 92/22287 a WO 92/22288 zverejňujú mometazón furoátové aerosólové prípravky, ale nezaoberajú sa problémom zväčšovanie velkosti častíc.

Podstata vynálezu

Tu uvádzaný vynález sa týka prípravy stlačených aerosólových suspenzačných prípravkov mometazón furoátu so stabilnou veľkosťou častíc, obsahujúcich nosič HFC-227, cca 1 až 10 váhových percent etanolu a mometazón furoátu v koncentráciách aspoň cca 1 percento koncentrácie etanolu. Prípravok môže tiež obsahovať povrchovo aktívnu látku.

Bolo zistené, že prípravok podľa tohto vynálezu nevykazuje v suspenzii lieku významné zmeny velkosti častíc. Naviac hustoty pevnej a kvapalnej fázy sú podobné, čím poskytujú suspenziu, ktorá má zníženú tendenciu na sedimentáciu častíc, čo má za dôsledok obrovské uľahčenie redispergácie do formy stabilnej suspenzie potom, čo prípravok zostáva v neporušenom stave aj počas predĺžených periód.

Predmetom vynálezu sú stlačené aerosólové prípravky kortikosteroidného lieku mometazón furoátu, obzvlášť prípravkov vhodných na použitie do inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním.

Mometazón furoát je tiež známy pod chemickým názvom 9alfa, 21-dichlóro-llbeta, 17-dihydroxy-16alfa-metylpregna-l,4-diene3,20-dione 17- (2-furoate), má empirický vzorec C27H30CI2O6 a molekulárnu hmotnosť 521,44. Liek sa bežne dodáva na trh vo forme krémov, mastí a prípravkov vo forme roztoku na liečenie rôznych dermatologických ťažkostí.

V prípravkoch podľa tohto vynálezu, ktoré sú vhodné na liečenie chronických porúch dolných dýchacích ciest, ako je astma, pokiaľ je to možné je podstatná časť lieku prítomná vo forme suspendovaných častíc respirovatelnej velkosti, napr. cca

0,5 až cca 10 mikrometrov v ich najväčšom rozmere. Pri prípravkoch, ktoré sú vhodné na liečenie porúch horných dýchacích ciest, ako je nádcha, môže byť trocha väčšia veľkosť častíc lieku prípustná, avšak predošlý rozsah veľkosti je výhodnejší.

Rovnako ako pri iných liekoch s dobrou rozpustnosťou v etanole, má aj mometazón furoát sklon na rast kryštálov v prípravkoch obsahujúcich etanol. Autori vynálezu však zistili také parametre prípravku, ktoré v žiadnom prípade nepodporujú rast veľkosti častíc. Tieto parametre majú tiež výhodu minimalizácie požadovaných koncentrácií etanolu, aby sa znížila možnosť nepríjemných senzorických vnemov a predložené boli zmesi ktoré sú vhodnejšie na používanie deťmi a inými osobami s nízkou alkoholovou toleranciou.

Bolo zistené, že určitá minimálna hladina etanolu je potrebá na zabezpečenie dôsledného a predvídateľného prívodu liečiva z dávkovača s odmeriavacim dávkovaním. Táto minimálna hladina sa pohybuje okolo 1 hmotnostného percenta celkovej hmotnosti prípravku, čo výrazne zlepšuje podmienky podávania lieku. Zvýšené množstvá etanolu všeobecne zlepšujú charakteristiky podávania lieku.

Avšak z vyššie uvedených dôvodov a_ z dôvodu zamedzeniu rastu kryštálov lieku v prípravku je potrebné limitovať koncentráciu etanolu. Experimentálne údaje ukazujú, že pomer hmotnosti mometazón furoátu ku hmotnosti etanolu je dôležitý z hľadiska zabránenia zväčšovania veľkosti častíc; všeobecne, ak je liek prítomný v koncentrácii 0,6 % koncentrácie etanolu, boli pozorované okamžité veľmi nepriaznivé zmeny v morfológii a veľkosti kryštálov. Tento efekt sa neprejavil, ak koncentrácia mometazón furoátu bola 1,3 % koncentrácie etanolu, čo vedie k uzáveru, že liek musí byť prítomný aspoň v koncentrácii približne 1 % koncentrácie etanolu.

Obmedzenie, ktoré sú z hľadiska dostupnosti objemov dávkovacích odmerných ventilov (napr. 25 až 100 mikrolitrov na dávku) budú s vyššie uvedenými parametrami pre etanol vlastnosti daného prípravku. Určenie takýchto množstiev nie je problémom pre pracovníkov v odbore.

Často sa do aerosólových prípravkov pridávajú povrchovo aktívne látky, aby zabezpečovali zachovanie stability suspenzie lieku a lubrikáciu odmerného ventilu. Prípravok prezentovaný v tomto vynáleze nevyžaduje povrchovo aktívnu látku na zachovanie rýchlej dispergovatelnosti (tak ako pri miernom miešaní bezprostredne pred použitím), pretože liek vytvára v nosiči voľné vločky a nemá sklon k usadzovaniu alebo tuhnutiu. Pri vhodnom skladovaní zostanú častice lieku len málokedy vo vločkovitej forme.

Napriek tomu, povrchovo aktívna látka môže byť v malých množstvách zavedená do výrobku, ako je to zvykom pri iných aerosólových suspenziách z dôvodov zabezpečenia správnej funkcie odmerovacieho ventilu. Zvyčajne používaná kyselina olejová je vhodná pri hladinách, ktoré budú dosahovať až cca 50 mikroggramov kyseliny olejovej na jednu dávku ventilu. Samozrejme, vždy sa požaduje minimalizovať množstvo chemickej látky v medikačnej dávke, teda vždy sa používa najnižšia možná koncentrácia, ktorá má ešte požadovaný účinok. Iné povrchovo aktívne látky, ktoré sa môžu používať bez obmedzenia, sú sorbitántrioleát, cetylpyridíniumchlorid, sójový lecitín, polyoxyetylén (20) sorbitán monolaurát, polyoxyetylén (10) stearyléter, polyoxyetylén (2) oleyléter, polyoxyetylénpolyoxypropylén blokové kopolyméry, etoxylát ricínového oleja a zmesi ktorýchkoľvek povrchovo aktívnych látok. Zvyčajne sa dáva prednosť tomu, aby povrchovo aktívna látka bola rozpustná pri použitých hladinách koncentrácií v roztoku nosiča s alkoholom. Pre ktorúkoľvek požadovanú povrchovo aktívnu látku môžu byť použité jednoduché skúšky, zamerané na zistenie reprodukovateľnosti prívodu lieku, aby bolo možné určiť optimálne množstvo povrchovo aktívnej látky a pre daný prípravok systém podávania.

Prípravky podľa tohto vynálezu sú vyrobené podľa postupov bežne používaných v odbore pre ostatné aerosólové zmesi. Najčastejšie sú všetky zložky, vyjmúc nosiče, zmiešané a zavedené do aerosólových obalov. Tieto obaly sa potom môžu ochladiť na teplotu pod bodom varu nosiča a požadované množstvo vychladeného nosiča sa pridá tesne pred tým, ako je na obal privarený odmerný ventil. Iná možnosť je, že obaly môžu byť vyrobené s odberným ventilom pred plnením nosiča a požadované množstvo nosiča sa potom zavedie cez ventil.

V nasledujúcich príkladoch sú ďalej opísané určité hľadiská vynálezu. V príkladoch výraz „percent znamená hmotnostné percentá, pokiaľ v kontexte nie je jasne uvedený iný význam.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1:

uvedené príklady užitočných suspenzii aerosólových podľa prezentového vynálezu. Množstvo mometazón furoátu („MF), kyseliny

Tu sú prípravkov prísad v olejovej percentách

(„Oleic),	etanolu („EtOH)	a HFC-227	(„nosič).
Prípravok	MF	Oleic	EtOH	nosič
A	0,112	0, 001	2,497	97,389
B	0, 028	0	1,750	98,222
C	0,112	0,011	2,497	97,379
D	0, 448	0, 011	2,489	97,052
E	0, 112	0	2,497	97,390
F	0, 448	0,011	4,977	94,564
G	0,224	0,011	2,494	97,270
H	0, 028	0, 001	2,499	97,471
I	0, 028	0, 011	2,499	97,462

Príklad 2:

Tieto pokusy sú zamerané na určenie vplyvu rôznych nízkych koncentrácií etanolu na charakteristiky prívodu lieku v aerosóle. V týchto pokusoch je mikromletý mometazón furoát vložený do „koncentrátu” suspenzie s etanolom a prípadne kyseliny olejovej. Do kovových aerosólových obalov sa plní požadované množstvo dobre premiešaného koncentrátu na prívod 120 dávok, odmerný ventil privádzajúci 63 mikrolitrov na jedno stlačenie (objem obsahujúci 100 mikrogramov mometazón furoátu) sa privarí na obal a potom sa naváži a cez ventil sa do obalu naplní nosič HFC-227. Koncentrácia mometazón furoátu vo finálnom prípravku je 0,112 %.

Na testovanie prívodu liečiva z obalov sa meria váha liečivej látky dopravená počas dvoch stlačení odmerného ventilu a delením dvomi vyrátané množstvo dopravené pri jednom stlačení ventilu. Po určenom počte nástrekových stlačení boli testované prvé dve dávky dopravené z obalu, dve dávky z prostrednej časti obsahu a dve dávky z koncovej časti predpokladanej kapacity obalu. V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené priemerné množstvá zistené z mnohých balení každého prípravku, pri prípravkoch je uvedená informácia o množstve kyseliny olejovej dopravenej každým stlačením ventilu.

% etanolu______2,5 mikrogramov kyseliny olejovej (6 obalov) začiatok 75,2 mikrogramov stred 83,4 mikrogramov koniec 92,6 mikrogramov

1,75 % etanolu	10 mikrogramov kyseliny olejovej (6 obalov)
začiatok	94,3 mikrogramov
stred	96,4 mikrogramov
koniec	110 mikrogramov

2,5¾ etanolu 10 mikrogramov kyseliny olejovej (10 obalov) začiatok 104 mikrogramov stred

102 mikrogramov koniec

106 mikrogramov

2,5 % etanolu bez kyseliny olejovej (10 obalov) začiatok 93,3 mikrogramov stred

98,8 mikrogramov koniec

99,0 mikrogramov

Prívod lieku z tých obalov, ktoré obsahujú 1 % etanolu, by bol kritický na prijatie komerčného produktu, pokým prívod zo všetkých obalov s prípravkami s vyššou koncentráciou alkoholu by boli prijateľné. Hlavné štandarty na prívod liekov určných na liečenie astmy sú stanovené vládnymi činiteľmi, ako je United States Food and Drug Administration.

Príklad 3:

Pokusy sú usporiadané s cieľom určenia vplyvu rôzneho pomeru hmotnosti hmotnosti lieku ku hmotnosti etanolu v aerosólových prípravkoch na stabilitu veľkosti častíc lieku.

Prípravky sú plnené do sklenených obalov s aerosólovými ventilmi nasledujúcimi zložkami, pričom množstvá sú v percentách:

Prípravok A HFC-227	94,969
etanol	4,985
mometazón furoát	0,034
kyselina olejová	0,012

mometazón furoát/etanol = 0,00674

Prípravok B

HFC-227	97,457
etanol	2, 499
mometazón furoát	0, 032
kyselina olejová	0,011

mometazón furoát/etanol = 0,0130

Prípravok C HFC-227	97,366
etanol	2,497
mometazón furoát	0,127
kyselina olejová	0, 011

mometazón furoát/etanol = 0,0508

Prípravok D HFC-227	97,188
etanol	2, 492
mometazón furoát	0,308
kyselina olejová	0, 011

mometazón furoát/etanol = 0,124

U každého prípravku sa uskutočnil· dôkaz rastu kryštálov po príprave, a to vizuálnym vyšetrením obsahu obalu, ako aj nástrekom dávky prípravku na sklenené podložné sklíčko mikroskopu, umožňujúcom po odparení nosiča vyšetriť čiastočky na sklíčku v polarizovanom svetle pri 100 násobnom zväčšení. Prípravok A vykazuje rozsiahle zmeny morfológie kryštálov do tvaru predĺžených ihlíc, z ktorých mnohé majú maximálny rozmer väčší ako 30 mikrometrov, zmeny sú zrejmé aj pri vizuálnej kontrole skleneného obalu bez akéhokolvek zväčšenia. Častice každého z ostatných prípravkov sa podobajú na častice pôvodného mikromletého mometazón furoátu jednak z hľadiska tvaru, tak aj z hľadiska veľkosti. Prípravok A teda nie je vhodný na inhalačné podávanie mometazón furoátu.

Obaly s prípravkami B, C a D boli podrobené teplotnému programu tzv. mrazenie/topenie, nasledovne: -20 °C počas 3 dní, potom pri izbovej teplote 1 deň, potom 50 °C počas 2 dní, potom -20 °C počas 4 dní, potom 50 °C počas 3 dní a nakoniec 1 deň pri izbovej teplote. Pri následnom opakovanom mikroskopickom vyšetrení neboli pozorované žiadne zmeny vo veľkosti alebo tvare častíc spôsobených teplotými výkyvmi u žiadneho z týchto prípravkov.

Predošlý popis rôznych uskutočnení vynálezu predstavujú rôzne hľadiská tohto vynálezu a nie sú pripravené vyčerpávajúcim alebo limitujúcim spôsobom do presnej formy na zverejnenie. Nepochybne sa môže objaviť mnoho modifikácií a variácií v rozsahu tohto odboru. Možnosti tohto vynálezu by mali byť úplne definované v priložených nárokoch.

Claims (13)

1. Aerosólové suspenzačné prípravky vyznačujúce sa tým, že obsahujú 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluórpropán, cca 1 až 10 hmotnostných percent etanolu a mikromletý mometazón furoát v koncentráciách aspoň cca 1 percenta koncentrácie etanolu, prípravok môže tiež pripadne obsahovať povrchovo aktívnu látku.

2. Aerosólový suspenzačný prípravok podlá nároku 1 vyznačujúci sa tým, že obsahuje cca 1 až 5 hmotnostných percent etanolu.

3. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že obsahuje cca 2 až 5 hmotnostných percent etanolu.

4. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že obsahuje povrchovo aktívnu látku.

5. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka obsahuje kyselinu olejovú. 6. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa plní do obalu s odmeriavaným dávkovaním. 7. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1

vyznačujúci sa tým, že sa plní do zariadenia, ktoré privádza odmerané množstvo cca 10 až 500 mikrogramov mometazón furoátu pri jednej spúšťacej operácii.

8. Spôsob liečenia alergických reakcií v dýchacích cestách vyznačujúci sa tým, že pozostáva z inhalačného podávania aerosólového suspenzačného prípravku obsahujúceho 1, 1, 1, 2,

3, 3, 3- heptafluórpropán, cca 1 až 10 hmotnostných percent etanolu a mikromletý mometazón furoát v koncentrácii aspoň cca 1 percenta koncentrácie etanolu, prípravok môže tiež prípadne obsahovať povrchovo aktívnu látku.

9. Spôsob podlá nároku 8 vyznačujúci sa tým, že suspenzia obsahuje cca 1 až 5 hmotnostných percent etanolu.

10. Spôsob podlá nároku 8 vyznačujúci sa tým, že suspenzia obsahuje cca 2 až 5 hmotnostných percent etanolu.

11. Spôsob podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že suspenzia obsahuje povrchovo aktívnu látku.

12. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka obsahuje kyselinu olejovú.

13. Spôsob podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že suspenzia sa plní do obalu s odmeriavaným dávkovaním.

14. Spôsob podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že suspenzia sa plní do zariadenia, ktoré privádza odmerané množstvo cca 10 až 500 mikrogramov mometazón furoátu z jednej spúšťacej operácie.

15. Inhalátor s odmeriavacím dávkovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aerosólový suspenzačný prípravok obsahujúci 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluórpropán, cca 1 až 10 hmotnostných percent etanolu a mikromletý mometazón furoát v koncentrácii aspoň cca 1 percenta koncentrácie etanolu, prípravok môže tiež prípadne obsahovať povrchovo aktívnu látku.

16. Inhalátor s odmeriavacím dávkovaním podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že množstvo cca 10 až 500 mikrogramov mometazón furoátu je privedené z jednej spúšťacej operácie.