SK22199A3 - Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists - Google Patents

Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK22199A3
SK22199A3 SK221-99A SK22199A SK22199A3 SK 22199 A3 SK22199 A3 SK 22199A3 SK 22199 A SK22199 A SK 22199A SK 22199 A3 SK22199 A3 SK 22199A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
formula
compound
phenyl
Prior art date
Application number
SK221-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283991B6 (sk
Inventor
Marc Gerspacher
Sprecher Andreas Von
Robert Mah
Silvio Roggo
Stefan Stutz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK22199A3 publication Critical patent/SK22199A3/sk
Publication of SK283991B6 publication Critical patent/SK283991B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Acylaminoalkenylénamidové deriváty ako NK1 a NK2 antagonisty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
I
I . , * * ' . , í
Oblasť techniky
Vynález sa týka acylaminoalkenylénamidových derivátov ako NK1 a NK2 antagonistov, spôsobu ich prípravy a ich použitia na prípravu farmaceutických protriedkov.
Doterajší stav techniky
Dokument EP-A-0532456 opisuje acylpiperidínové zlúčeniny a ich použitie ako antagonistov Látky P (receptor NK1). Štruktúrne odlišné zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú opticky aktívne, nenasýtené zlúčeniny s amidovými skupinami substituovanými cykloalkylovou skupinou alebo azacykloheptán-2-ón-3-ylovou skupinou a sú antagonistami NK1 receptora aj NK2 receptora.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
R1R 1 1 11/T\ ° M ° Ck XR5(!)
N
I I
R4” H R3 kde
R je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú
la tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,
R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina/·' ·· -- . A ’ | *
R je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,
R3 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina; alebo je naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,
R4' a R4'' sú nezávisle, od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je atóm vodíka, a
R5 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
a ich splí, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických
I ' ’ prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, použitia týchto zlúčeqín pri liečbe človeka alebo živočíchov alebo na prípravu farmaceutických prostriedkov.
Používané všeobecné termíny majú výhodne nasledovné významy:
Termín „nižší znamená zvyšok obsahujúci až 7 atómov uhlíka vrátane a výhodne až 4 atómy uhlíka vrátane.
Nižšia alkylová skupina je napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, najmä metylová skupina a etylová skupina a zvlášť metylová skupina. Príkladmi nižších alkylových skupín sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a n-heptylová skupina.
Atóm halogénu je napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Halogénfenylová skupina je napríklad fluór-, chlór-, brómalebo jódfenylová skupina, výhodne fluórfenylová skupina alebo chlórfenylová skupina, najmä 4-fluórfenylová skupina alebo 4chlórfenylová skupina a zvlášť 4-chlórfenylová skupina.
Dihalogénfenylová skupina je napríklad dichlórfenylová skupina, difluórfenylová skupina alebo chlórfluórfenylová skupina, výhodne dichlórfenylová skupina alebo difluórfenylová skupina, najmä 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-difluórfenylová skupina, a zvlášť 3,4-dichlórfenylová skupina.
Trihalogénfenylová skupina je napríklad trifluórfenylová skupina alebo trichlórfenylová skupina.
l-Alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je napríklad l-metylindol-3-ylová skupina.
Cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka - a analogicky cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka je v každom prípade cyklolalkylový zvyšok obsahujúci taký počet atómov uhlíka, ako je naznačené. Cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka je teda napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, skupina, cykloheptylová cyklopentylová skupina alebo skupina, cyklohexylová cyklooktylová skupina, výhodne cyklohexylová skupina.
D-Azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina zodpovedá nasledovnej skupine
ktorá je odvodená od D- ( + ) -ε-kaprolaktámu (aminoskupinou) substituovaného v polohe 3 [D-3-amino-e-kaprolaktám = (R)-3-aminohexahydro-2-azepinón] . Analogicky L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina zodpovedá skupine
ktorá je odvodená od L-(-)-ε-kaprolaktámu (aminoskupinou) substituovaného v polohe 3 [L-3-amino-s-kaprolaktám = (S)-3-aminohexa hydro-2-azepinón].
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú výhodne farmaceutický výhodné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce bázické skupiny môžu napríklad tvoriť kyslé adičné soli s vhodnými minerálnymi kyselinami, 'ako sú hydrohalogénkyseliny, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogénsulfáty alebo fosfáty.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslé skupiny, sú možné aj zodpovedajúce soli s bázami, napríklad zodpovedajúce soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad soli sodíka, soli draslíka alebo soli horčíka alebo soli s amoniakom alebo organickými amínmi, napríklad amóniové soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti. Pôsobia najmä ako antagonisty neurokínu (NK antagonisty) a sú preto schopné pôsobiť preventívne proti symptómom ochorení, ktoré sú spôsobené produkciou látky P (Nf<l receptor) neurokinínu A [= NKA] (NK2 receptor) .
Dýchací trakt je vybavený nervovými receptormi, ktoré obsahujú mnoho neuropeptidov, najmä tachikiníny a CGRP (= peptid príbuzný génu kalcitonínu). Aktiváciou nervových receptorov dochádza k lokálnemu uvoľneniu neuropeptidov vo vnútri pľúc. Presnejšie sa produkuje látka P a neurokinín A, ktoré spúšťajú akútne zápalové reakcie končiace neurogénnym zápalom. Táto zápalová reakcia prebieha najmä prostredníctvom aktivácie NK1 receptora a zahŕňa najmä vazodilatáciu, mikrovaskulárne ' presakovanie, rozširovanie zápalových leukocitov a nadmernú sekréciu hlienu a aj bronchokonstrikciu [najmä prostredníctvom aktivácie neurokinín 2 receptora (NK2 receptora)]. Takéto pôsobenie tachikinínu je typickou črtou astmy.
Farmakologické pôsobenie zlúčenín vzorca I je založené najmä na antagonizácii NK1 receptora a ďalej vo všeobecnosti aj na antagonizácii receptora NK2. Zlúčeniny vzorca I sú preto schopné inhibovať neurogénne zápaly a tachikininom vyvolanú bronchokonstrikciu.
Výhodné pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže demonštrovať pomocou rôznych in vitro a in vivo testovacích metód.
I
Zlúčeniny napríklad in vitro inhibujú [p-Ala8]NKA(4-10)indukovaný prítok Ca2+ do buniek vaječníkov čínskych škrečkov, ktoré exprimujú rekombinantné ludské neurokinín 2 receptory pri hodnotách IC50 okolo 10 nM. Ďalej, pri NK2 väzbovom teste, pri ktorom sa testuje schopnosť zlúčenín inhibovať väzbu 125I-NKA k hrNK2CHO bunkám [podmienky kultivácie a izolácie pre hrNK2CHO bunky, pozri N. Subramanian a kol., Biochem. Biophys. Res Comm. 200, (1994) 15121520], sa vyznačujú hodnotami IC50 asi 1 nM. Ďalej sú účinné napríklad in vivo pri NK1 bronchoplazmovom teste u morčiat s ED50 hodnotami medzi 0,5 až 1 mg/kg p. o., testované zlúčeniny sa podávajú 2, 4, 12 alebo 24 hodín pred vnútrožilovým podávaním 3,0 gg/kg [Sar9,Met (02),11]-látky P [= SarSP] . Stimulácia SarSP vyvolá
I I vzrast intratracheálneho tlaku u morčiat. Ďalej sú niektoré zlúčeniny vzorca I účinné p. o. aj pri in vivo NK2 bronchoplazmovom teste u morčiat. V tomto prípade je vzrast intratracheálneho tlaku vyvolaný vnútrožilovým podávaním 0,8 gg/kg [3~Ala8]NKA(4-10), testované zlúčeniny sa podávajú napríklad 2 hodiny pred stimuláciou.
Zlúčeniny vzorca I sú účinné najmä ako antagonisty NK1 receptorov. Ich pôsobenie na tejto triede receptorov a ich pôsobenie na príbuzných systémoch receptorov, napríklad NK2, umožňuje zlúčeninám všeobecného vzorca I terapeutické využitie pri prevencii, liečbe alebo diagnostike mnohých ochorení, napríklad ochorení horných a dolných ciest dýchacích, napríklad bronchiálnej astmy, alergickej astmy, nealergickej astmy, alergickej precitlivenosti a stavov s hypersekréciou, ako je chronická bronchitída a cystická fibróza; plúcne fibrózy rôznej etiológie; ochorenie plúcneho a bronchiálneho obehu, ako je plúcny vysoký krvný tlak, angiogenéza, metastázy; ochorenie gastrointestinálneho traktu, ako je Crohnova choroba, Hirsprungova choroba, hnačka, malabsorpčné stavy, zápalové stavy, emočné, traumatické alebo zápalové poruchy centrálneho a periférneho nervového systému, ako je depresia, stavy úzkosti, migréna a ďalšie formy kraniálnej bolesti, úrazov, zvracania; ochorenie ciev, ako sú lebečné cievy; ochorenia spojené -s ( mikroobehom v rôznych tkanivách, ako je pokožka, oči; ochorenie imunitného systému a retikulohistocytózneho systému, ako je slezinné a lymfatické tkanivo; stavy bolesti a iné poruchy, pri ktorých je pôsobenie neurokininov, tachikininov alebo iných podobných látok zahrnuté v patogenéze, patológii a etiológii.
Ako sa už uviedlo, zlúčeniny vzorca I pôsobia ako antagonisty látky P. Látka P zohráva dôležitú úlohu pri rôznych poruchách, napríklad pri stavoch bolesti, pri migréne a pri určitých poruchách centrálneho nervového systému, ako sú stavy úzkosti, zvracanie, schizofrénia a depresia a pri určitých pohybových poruchách, ako je Parkinsonova choroba a aj zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída, zápal očnej dúhovky a zápal očnej spojivky, pri ' ochoreniach dýchacích orgánov, ako pri astme a chronickej bronchitíde, pri poruchách gastrointestinálneho systému, ako je vredovitý zápal tračníka a Crohnova choroba a vysoký tlak.
Antagonizujúci vplyv na látku P sa môže demonštrovať napríklad nasledovným spôsobom: in vitro napríklad väzba 3H-látky P na sietnicu hovädzieho dobytka pri rádioreceptorovom teste podlá H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982), sa inhibuje pri hodnote IC50 od 0,2 nM.
Vynález sa týka výhodne zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo
3, 4,5-trimetoxyfenylová skupina,
R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina,
R3 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, dihalogénfenylová skupina, trihalogénfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol3-ylová skupina alebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,
R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, a najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je atóm vodíka, a
R5 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
a ich soli.
Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R je 3, 5-bistrifluórmetylfenylová skupina,
R1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, * » t
R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina
R3 je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 3-fluór-4-chlórfenylová skupina, 3,4,5-trifluórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,
R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka lebo metylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' sú atóm vodíka, a
R5 je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
a ich farmaceutický prijatelné soli.
Vynález sa týka obzvlášť zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,
R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina,
R3 je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,
R4' a R4'' sú atóm vodíka, a
R5 je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
a ich farmaceutický prijatelné soli.
Zvláštny význam má nasledovná podskupina skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I:
(1) zlúčeniny vzorca I, kde R5 je D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina; (2) zlúčeniny vzorca I, kde R4' a R4'' sú atóm vodíka; (3) zlúčeniny vzorca I, kde R je fenylová skupina,, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina;
(4) zlúčeniny vzorca I vo volnej forme, t. j., nie vo forme soli.
Vynález sa týka najmä špecifických zlúčenín opísaných v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť známym spôsobom, napríklad pomocou (A) N-acylácie zlúčeniny všeobecného vzorca II
R1
I
R4'
I o II
(II) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH alebo jej reaktívnym derivátom, (III) alebo (B) kondenzáciou karboxylovej kyseliny vzorca III
alebo jej reaktívneho derivátu s cykloalkylamínom obsahujúcim 3 až 8 atómov uhlíka alebo s D-(+)- alebo L-(-)-3-amino-s-kaprolaktámom, alebo (C) ako posledný krok, syntézou dvojitej väzby pomocou Wittigovej reakcie alebo jej variantu, napríklad Wittig-Hornerovej reakcie;
a, ak je to vhodné, prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo, ak je to vhodné, prevedením vzniknutej soli na voľnú zlúčeninu alebo- na inú soľ a/alebo, ak je to vhodné, prevedením vzniknutej voľnej zlúčeniny vzorca I obsahujúcej skupinu tvoriacu sol na sol a/alebo, ak je to vhodné, rozdelením vzniknutej zmesi stereoizomérov alebo enantiomérov na jednotlivé stereoizoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry.
Ak sa neuvádza inak, v nasledovnom podrobnejšom opise spôsobov majú symboly R, R1 - R3, R4', R4 a R5 rovnaký význam, ako je definované pre vzorec I.
Spôsob (A) : Reakcia podía spôsobu (A) zodpovedá N-acylácii primárnych a sekundárnych amínov, t. j. vzniku amidov arylkarboxylovej kyseliny zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny alebo jej derivátov, a primárnych alebo sekundárnych amínov. Jedným z mnohých možných spôsobov, ktoré sa dajú spomenúť, je N-acylácia zlúčeniny vzorca II chloridom kyseliny R1-COC1, napríklad chloridom kyseliny 3,5-bistrifluórmetylbenzoovej, napríklad v prítomnosti trietylamínu
a pripadne 4-dimetylaminopyridinu (DMAP).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravia napríklad nasledovným spôsobom: ako východisková látka sa použije zlúčenina vzorca IV
I
I»
R1R
I III Pr—N
O-Alk
R4(IV)
R3 kde Pr je skupina chrániaca aminoskupinu [napríklad BOC « terc-butoxykarbonylová skupina (-COO-terc-butyl)] a Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka. Alkylester sa hydrolyzuje na karboxylovú kyselinu, zvyšok -NHR5 sa zavedie reakciou so zodpovedajúcim amínom H2NR5 [vznik -C(=O)-NHR5] a nakoniec sa ochranná skupina Pr odstráni.
i
I
Zlúčenina vzorca IV sa môže získať’napríklad použitím derivátu α-aminokyseliny vzorca V
COOH
R3 (V) ako východiskovej látky (napríklad R2 = atóm vodíka, R3 = fenylová skupina, D-fenylalanín), chránením voľnej aminoskupiny ochrannou skupinou „Pr [napríklad BOC reakciou s (BOC)2O] prípadne zavedením skupiny R1, napríklad N-alkyláciou, a esterifikáciou zvyšku karboxylovej kyseliny (výhodne za vzniku nižšieho alkylesteru, najmä metylesteru). Ak je to vhodné, zavedenie skupiny R1 a esterifikácia zvyšku karboxylovej kyseliny sa môžu uskutočňovať aj v jednom kroku, napríklad metyljodidom a oxidom strieborným v dimetylformamide. Ester karboxylovej kyseliny sa redukuje na zodpovedajúci aldehyd Va
R1
(Va) (napríklad pomocou diizobutylaluminiumhydridu v toluéne pri - 78°C) a nakoniec sa podrobí Wittig-Hornerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca IV. Tá sa môže uskutočniť napríklad pomocou reakcie s trialkylesterom fosfonoalkánovej kyseliny vzorca (AlkO)2P(=0)-CH2-COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka).
Vo výhodnom variante prípravy zlúčeniny vzorca IV opísanom vyššie sa známe estery vzorca Vb (Alk = nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina)
(Vb) pripraví ako východisková látka (miesto karboxylovej kyseliny vzorca V) a potom sa použije analogický postup, ako sa opisuje vyššie, t. j. voľná aminoskupina sa znova chráni ochrannou skupinou „Pr, prípadne sa zavedie skupina R1 a zlúčenina sa redukuje na aldehyd Va.
Ak sa aldehyd Va podrobí Wittig-Hornerovej reakcii s trialkylesterom fosfónovej kyseliny vzorca (AlkO) 2P (=0)-CH (-Alk) -COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka), pripraví sa zlúčenina vzorca IV, kde R4'' je nižšia alkylová skupina.
Ak sa má pripraviť zlúčenina IV, kde R4' je nižšia alkylová skupina, môže sa napríklad aldehyd vzorca Va podrobiť reakcii s alkylmagnéziumhalogenidom obsahujúcim nižšiu alkylovú skupinu, napríklad s metylmagnéziumjodidom, za vzniku sekundárneho alkoholu,
J (Vc) ktorý sa potom môže previesť napríklad Swernovou oxidáciou (oxalylchlorid, dimetylsulfoxid) na ketón vzorca Vc
R1 R4' > ’ I I
Pr-N c^o R2-^R3
Táto látka sa potom analogicky ako aldehyd Va podrobí WittigHornerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca IV (kde R4' je nižšia alkylová skupina).
Spôsob (B): Reakcia podlá spôsobu (B) zodpovedá vzniku amidu karboxylovej kyseliny zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo z ich reaktívnych derivátov a primárnych amínov. Dajú sa použiť mnohé spôsoby, napríklad: (1) reakcia karboxylovej kyseliny vzorca III s primárnym amínom H2NR5, napríklad v prítomnosti hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDC) a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP); (2) reakcia karboxylovej kyseliny vzorca III najskôr s N-hydroxysukcínimidom a hydrochloridom N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl) -karbodiimidu v prítomnosti DMAP za vzniku zodpovedajúceho esteru N-hydroxysukcínimidu a potom so zodpovedajúcim amínom H2NR5; (3) reakcia karboxylovej kyseliny vzorca III s amínom H2NR5 v prítomnosti anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny.
Zlúčeniny vzorca III sa pripravia napríklad nasledovným spôsobom: vychádza sa zo zlúčeniny vzorca IV, skupina chrániaca aminoskupinu sa odstráni, napríklad v prípade BOC reakciou s kyselinou trifluóroctovou, aminoskupina sa acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (napríklad 3,5-bistrifluórmetylbenzoovou kyselinou) alebo jej reaktívnym derivátom [analogicky ako v spôsobe (A)] a nakoniec sa alkylesterová skupina hydrolyzuje napríklad hydroxidom lítnym v metanole a tetrahydrofuráne.
Spôsob (C) : Možnou východiskovou látkou pre Wittigovu reakciu je napríklad aldehyd vzorca Va, v ktorom sa odstráni skupina chrániaca aminoskupinu, a ktorý sa potom acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (napríklad 3,5-bistrifluórmetylbenzoovou kyselinou) alebo jej reaktívnym derivátom [analogicky ako v spôsobe (A) ] . Tak sa môže aldehyd napríklad podrobiť reakcii s dialkylesteramidom fosfonoalkánovej kyseliny vzorca (AlkO) 2P (=0) -CO-NHR5 vo WittigHornerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pomocou známych postupov previesť aj na iné zlúčeniny vzorca I.
Napríklad zlúčenina vzorca I, kde R1 je nižšia alkylová skupina, sa môže pripraviť pomocou N-alkylácie zlúčeniny vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, zlúčeninou vzorca Y3-Rx, kde Y3 je hydroxylová skupina alebo reaktívna esterifikovaná hydroxylová skupina. Reaktívnou esterifikovanou hydroxylovou skupinou je napríklad atóm halogénu, najmä atóm brómu, jódu alebo chlóru alebo sulfonyloxyskupina, napríklad metyl s.ul f onyloxy skupina alebo p» -toluénsulfonyloxyskupina. Iná možná metóda pozostáva z reakcie zlúčeniny vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, so zlúčeninou Y4-Rlz, kde Y4 je formylová skupina a R1' je zvyšok R1 bez skupiny CH2 [R1 = -CH2-R1'], za redukčných podmienok (redukčná aminácia).
Ak akékolvek medziprodukty obsahujú reaktívne skupiny so vzájomným rušivým vplyvom, napríklad karboxylovú skupinu,· hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu alebo aminoskupinu, môžu sa tieto skupiny prechodne chrániť ľahko odstrániteľnými ochrannými skupinami. Výber vhodných ochranných skupín a spôsob, ktorým sa zavádzajú a odstraňujú je známy a opisuje sa napríklad v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York 1973.
Soli zlúčenín vzorca I sa môžu pripraviť známym postupom. Napríklad kyslé adičné soli zlúčenín vzorca I sa dajú pripraviť reakciou s vhodnou kyselinou alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov, a soli s bázami sa dajú pripraviť reakciou s vhodnou bázou alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa dajú previesť na voľné zlúčeniny vzorca I bežným spôsobom: kyslé adičné soli napríklad reakciou s vhodným bázickým činidlom alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov, a soli s bázami sa da.jú pripraviť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, alebo s vhodným činidlom na výmenu iónov.
Zlúčeniny vzorca I, vrátane solí (zlúčenín vzorca I tvoriacich soľ), sa môžu pripraviť aj vo forme svojich hydrátov a/alebo môžu obsahovať iné rozpúšťadlá, napríklad rozpúšťadlá, ktoré sa použili na kryštalizáciu zlúčenín v tuhej forme.
V závislosti od povahy premenných a zodpovedajúceho počtu centier asymetrie a aj od východiskových látok a vybraného postupu sa môžu zlúčeniny vzorca I získať vo forme zmesi stereoizomérov, napríklad zmesí diastereoizomérov alebo zmesí enantiomérov, alebo aj vo forme čistých stereoizomérov. Zmesi diastereoizomérov, ktoré sa dajú získať v súlade so spôsobom älebo nejakým iným spôsobom, sa môžu rozdeliť bežným spôsobom na zmesi enantiomérov, napríklad racemáty, alebo na jednotlivé diastereoizoméry, napríklad na základe fyzikálnochemických rozdielov medzi zložkami známym spôsobom pomocou frakčnej kryštalizácie, destilácie a/alebo chromatografie. Výhodne sa izoluje aktívnejší izomér.
Zmesi enantiomérov, najmä racemáty, ktoré sa dajú získať podľa spôsobu alebo nejakým iným spôsobom, sa môžu rozdeliť na jednotlivé enantioméry známymi postupmi, napríklad rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, pomocou mikroorganizmov, chromatograficky a/alebo reakciou s opticky aktívnou pomocnou zlúčeninou, napríklad bázou, kyselinou alebo alkoholom, za vzniku zmesi solí diastereomérov alebo funkčných derivátov, ako sú estery, ich rozdelením a uvoľnením požadovaného enantioméru. Výhodne sa izoluje aktívnejší izomér.
Vynález sa týka aj takých foriem spôsobu, podľa ktorých sa zlúčeniny získateľné ako medziprodukty v akomkoľvek kroku spôsobu použijú ako východiskové látky a uskutočnia sa zvyšné kroky alebo sa východiskové látky použijú vo forme derivátov alebo soli alebo sa tvoria najmä pri reakčných podmienkach. Vynález sa týka aj konečných produktov, ktoré majú (4S)-konfiguráciu opísanú v nasledovných príkladoch, ktoré tiež určitým spôsobom pôsobia ako
I antagonisty NK1/NK2.
V spôsobe podía vynálezu je výhodné použiť také východiskové látky a medziprodukty, v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme soli, z ktorých vzniknú zlúčeniny vzorca I alebo ich soli, opísané v úvode ako obzvlášť cenné. Vynález sa týka aj nových východiskových látok a medziproduktov, v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme soli, na prípravu zlúčenín vzorca I alebo ich solí, ich použitia a spôsobu ich prípravy, pričom sa R mení tak, ako je definované pre zlúčeninu vzorca I.
Vynález sa týka použitia zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí pri liečbe alergických stavov a ochorení, výhodné vo forme farmaceutický prijateľných prostriedkov, najmä pri spôsoboch liečenia živočíchov a človeka a takéhoto spôsobu liečenia.
Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku a spôsobu ich prípravy. Farmaceutické prostriedky sú prostriedky na enterálne podávanie, ako je orálne a aj rektálne podávanie, na parenterálne podávanie, na miestne podávanie a najmä na inhalačné podávanie teplokrvným živočíchom, najmä človeku, ktoré obsahujú farmakologicky aktívnu zložku samotnú alebo spoločne s bežnou farmaceutickou prísadou. Farmaceutické prostriedky obsahujú (v hmotnostných percentách) napríklad 0,001 % až 100 %, výhodne 0,1 % až 50 % aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky na enterálne a parenterálne podávanie sú napríklad v jednotlivých dávkových formách, ako sú dražé, tablety, tobolky alebo čapíky a aj ampule. Pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného zmiešania, granulácie, rozpustenia alebo lyofilizácie. Napríklad farmaceutické prostriedky na orálne podávanie sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s tuhými nosičmi, prípadne granuláciou vzniknutej zmesi a spracovaním zmesi alebo granúl, ak sa to'vyžaduje alebo ak je to nutné, po , » pridaní vhodných prísad, za vzniku tabliet alebo dražé.
Vhodnými nosičmi sú najmä plnidlá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prostriedky a/alebo fosforečnany vápnika, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a aj spojivá, ako sú škrobové pasty obsahujúce napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a, ak je to vhodné, činidlá uľahčujúce rozpad, ako sú vyššie uvedené škroby a aj karboxymetylškrob, zosietený polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová a jej soľ, ako je alginát sodný. Prísadami sú najmä látky upravujúce tok a mastivá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina'stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol. Dražé sa vyrábajú s vhodnými prípadne enterickými povlakmi, v ktorých sa využívajú roztoky cukru, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý alebo poťahovacie roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, na prípravu enterických povlakov, sa použijú roztoky vhodných prostriedkov celulózy, ako je ftalát acetylcelulózy alebo
I « ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo dražé sa môžu . pridať aj farbivá alebo pigmenty, napríklad aby sa označil účel alebo aby sa odlíšili rôzne dávky aktívnej zložky.
Iné farmaceutické prostriedky na orálne podávanie sú tvrdé želatínové tobolky a aj mäkké, uzatvorené tobolky obsahujúce želatínu a zmäkčovadlo, ako je glycerol alebo sorbitol. Tvrdé želatínové tobolky môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnivom, ako je laktóza, spojivami, ako sú škroby a/alebo látky uľahčujúce prehítanie, ako je mastenec alebo stearát horečnatý a, ak je to vhodné, stabilizátory. V mäkkých tobolkách je aktívna zložka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnej kvapaline, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, môžu sa pridať aj stabilizátory.
Vhodnými prostriedkami na rektálne podávanie sú napríklad čapíky, ktoré obsahujú kombináciu aktívnej zložky so základom čapíka. Vhodnými čapíkovými základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly. Môžu sa použiť aj želatínové rektálne kapsule obsahujúce kombináciu aktívnej zložky so základným materiálom. Vhodnými základmi sú napríklad kvapalné triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafínové uhľovodíky.
Na parenterálne podávanie sú vhodné najmä vodné roztoky aktívnej zložky vo forme rozpustnej vo vode a aj suspenzie aktívnej zložky, ako sú zodpovedajúce olejové injekčné suspenzie,· v ktorých sa využívajú lipofilné rozpúšťadlá alebo vehikulá, ako sú mastné oleje, napríklad sezamový olej alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát alebo triglyceridy, alebo vodné suspenzie na injekčné podávanie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol a/alebo dextrán a prípadne aj stabilizátory.
Farmaceutickými prostriedkami na miestne podávanie sú napríklad prostriedky na miestne ošetrenie pokožky: roztoky, krémy a masti, t. j. kvapalné alebo polotuhé emulzie 'oleja vo vode alebo vody v oleji; mastné masti, ktoré sú bezvodé; pasty, t. j. krémy a masti obsahujúce absorpčné prášky; gély, ktoré sú vodné, majú malý obsah vody alebo neobsahujú žiadnu vodu a obsahujú napučiavacie látky tvoriace gél, peny, Čo sú kvapalné emulzie oleja vo vode vo forme aerosólu, ktoré sa podávajú z tlakových nádob; a tinktúry obsahujúce vodno-etanolický základ; všetky tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie bežné farmaceutické prísady, ako sú konzervačné látky. Farmaceutické prostriedky na miestne podávanie sa pripravujú známymi postupmi zmiešaním aktívnej zložky s farmaceutickými prísadami, napríklad rozpustením alebo suspendovaním aktívnej zložky v základe, ak je to nutné, v jeho časti. Na prípravu emulzií, v ktorých je aktívna zložka rozpustená v jednej kvapalnej fáze sá aktívna zložka zvyčajne rozpustí v tejto fáze pred emulgáciou; na prípravu suspenzií, v ktorých sa aktívna zložka suspenduje v emulzii, sa aktívna zložka zmieša s časťou základu po emulgácii a potom sa pridá zvyšok prostriedku.
Dávkovanie aktívnej zložky môže závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita a čas pôsobenia aktívnej zložky, závažnosť ochorenia, ktoré sa má liečiť, a jeho symptómoch, spôsob podávania, druh, pohlavie, vek a hmotnosť teplokrvného živočícha a/alebo jeho individuálny stav. V bežnom prípade sa denná dávka na podávanie, napríklad na orálne podávanie, teplokrvným živočíchom vážiacim asi 75 kg pohybuje medzi 1 mg až 1000 mg, najmä 5 mg až 200 mg. Táto dávka sa môže podávať napríklad v jednej dávke alebo v niekolkých častkových dávkach, napríklad 10 až 100 mg.
Nasledovné príklady ilustrujú vynález opísaný vyššie. Teploty sa udávajú v stupňoch Celsia; DMSO je dimetylsulfoxid; THF je tetrahydrofurán, EtOH je etanol; karbamoyl je skupina -CONH2; hexán znamená izomérnu zmes rôznych hexánov (napríklad dodávaných firmou Fluka); TLC je chromatografia na tenkej vrstve; RT je teplota miestnosti.
t ) J
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrif luorometylbenzoyl) amino] -5- (l-metylindol-3-yl) pent-2-énove j
0,525 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa prikvapká pri
0° C k roztoku 0,976 g N-[ (R)-s-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R) - (N'-metylamino) -5- (metylindol-3-yl)pent-2-énovej a 1,1 ml trietylaminu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 20° C a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa jedenkrát vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (85 g silikagélu, etylacetát/acetón = 3/1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebnej tuhej peny. Rf (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,4, HPLC: Chiracel OD, heptán/izopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min, Rt = 24,39 min, [a]D 20 = 54,2° ± 3,8° (c = 0,26 etanol).
Východisková látka sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
a) N-[(R)-s-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-metylamino)-
-5-(l-metylindol-3-yl) pent-2-énovej: 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pri 0° C pridá k 1,24 g N-[(R)-ε-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R) -(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej. Vzniknutá suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve zmesi lad/voda; pridá sa 2N roztok uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a znova sa odparí. Zlúčenina uvedená v názve sa takto získa vo’ forme žltej peny. Rf (etylacetát) = 0;05.
b) N-[(R)-s-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) -(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino) -5- (l-metylindol-3-yl) pent-2-énovej : Zmes 1,07 g kyseliny (4R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5- (l-metylindol-3-yl) pent-2-énovej, 0,42 g D-3-amino-E-kaprolaktámu, 0,63 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,48 g 4-dimetylaminopyridínu a 15 ml dichlórmetánu sa mieša počas hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa dvakrát vodou, jedenkrát IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Takto sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny. Rf (dichlórmetán/metanol = 9/1) = 0,45.
c) Kyselina (4R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énová: Roztok 4,26 g hydroxidu lítneho v 27 ml vody sa pri 0° C pridá k roztoku 5,56 g etylesteru kyseliny (4R) - (N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino) -5- (l-metylindol-3-yl) pent-2-énovej v 64 ml tetrahydrofuránu a 64 ml metanolu a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti, neutralizuje sa 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do vody, okysli sa 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a trikrát sa znova odparí. Cielová zlúčenina sa získa vo forme tuhej peny. Rf (etylacetát/hexán 1/1) = 0,07.
d) Etylester kyseliny (4R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej: 0,848 g suchého chloridu lítneho, 1,77 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU) a roztok 5,75 g (R) -N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propanalu v 100 ml acetonitrilu sa pri 0° C pridá k roztoku 4,86 g trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 50 ml absolútneho acetonitrilu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Vzniknutá suspenzia sa potom vyleje do vody a dvakrát sa extrahuje použitím vždy 500 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyjú vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou kolónovej chromatografie (330 g silikagélu, hexán/etylacetát = 2/1). Takto sa získa cieľová zlúčenina vo forme bezfarebnej živice. Rf (hexán/etylacetát = 2/1) = 0,25.
e) (R) -N-Metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3- (l-metylindol-3-yl)propanal: Roztok 6,28 g metylesteru kyseliny (R)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3- (l-metylindol-3-yl)propánkarboxylovej v 117 ml toluénu sa pod argónom ochladí na - 78’ C a počas 40 minút sa prikvapká 41,6 ml 20 % roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po ukončení prikvapkávania sa zmes mieša pri - 78° počas ďalších 90 minút. Potom sa pri - 74° C pridá 5,9 ml metanolu a 200 ml dietyléteru a 10 g kyseliny citrónovej rozpustenej v 190 ml vody tak, aby teplota neprekročila -10° C. Zmes sa energicky mieša počas 2 hodín pri 0° C. Vzniknutá suspenzia sa odsaje. Vrstvy filtrátu sa oddelia a vodná vrstva sa jedenkrát extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Cielová zlúčenina sa získa vo forme viskózneho oleja. Rf (hexán/etylacetát = 2/1) = 0,37.
1 , >
f) Metylester kyseliny (R)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-
-3-(l-metylindol-3-yl)propánkarboxylovej: 55 g oxidu strieborného sa pri 5° C za miešania pridá k roztoku 14,3 g metylesteru terc-butyloxykarbonyl-D-tryptofánu v 90 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa pri 5“ C pridá 44 ml metyljodidu a 2 ml kyseliny octovej (abs.). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Potom sa zriedi 1 litrom dietyléteru, prefiltruje a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru, premyje sa vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí i z pomocou chromatografie na 1 kg silikagélu (hexán/etylacetát = 2/1), čím sa získa cielová zlúčenina vo forme svetložltej živice. Rf (hexán/etylacetát - 2/1) = 0,27.
g) Metylester terc-butyloxy-D-tryptofánu: 10 g terc-butanolu, 10,1 g BOC-anhydridu a 12,27 g diizopropyletylamínu rozpusteného v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri 0° C pridá k suspenzii 12,12 g hydrochloridu metylesteru D-tryptofánu v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do ľadového roztoku 470 ml 0,3N kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa jedenkrát premyjú vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a
J t · odparia sa. Ku zvyšku sa pridá zmes dietyléter/petroléter, čím vznikne kaša, ktorá sa odsaje. Zlúčenina uvedená v názve sa takto získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 148-149° C. Rf (dichlórmetán) = 0,24.
Rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 1, ale použitím vhodných amínov miesto D-3-amino-s-kaprolaktámu, sa získajú nasledovné zlúčeniny:
Príklad 2
N-[(S)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (42?) - [N'-metyl-N'-(3, 5-bistrifluorometylbenzoyl) amino.] -5- (l-metylindol-3-yl) pent-2-énovej: Použitím L-3-amino-s-kaprolaktámu. Tuhá' pena, Ŕf (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,31, HPLC: Chiralpack OD, heptán/izopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min, Rt = 29,96 min, [a]D 20 = + 67° ± 2,3° (c = 0,44, etanol).
Príklad 3
N-cyklohexylamid kyseliny (42?) - [N'-metyl-N'- (3, 5-bistrifluorometylbenzoyl) amino] -5- (l-me^ylindol-S-yl) pent-2-énovej': Použitím cyklohexylamínu. Rf' (etylacetát) =0,41.
Príklad 4
N-Cyklohexylamid kyseliny (42?) - [N'-metyl-N'- (3,5-bistrifluorometylbenzoyl) amino] -5- (l-metylindol-3-yl) -2-metylpent-2-énovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví úplne rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 1, ale použitím trietyl-2-fosfonopropionátu miesto esteru kyseliny trietylfosfonooctovej v kroku ld). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky. R£ (etylacetát) = 0,46.
Analogicky sa môžu pripraviť aj ďalšie produkty:
Príklad 5
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluorometylbenzoyl) amino] -5-(l-metylindol-3-yl)-2-metylpent-2-énovej: bezfarebná pena, Rf (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,46, [a]D 20 = - 24,4° + 2,8° (c = 0,352, etanol).
Príklad 6
N-[(S) -s-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] γ5- (l-metylindol-3-yl) -2-metylpent-2-énovej: Použitím L-3-amino-e-kaprolaktámu. Bezfarebná pena, Rf (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,46.
Rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 5, ale použitím benzoylchloridu miesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, sa pripraví nasledovný produkt:
Príklad 5/1 • I 1
N-[ (R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) -[N'-metyl-N'-benzoylamino] -5- (l-metylindol-3-yl) -2-metylpent-2-énovej : bezfarebná pena, Rf (etylacetát/acetón = 1/1) = 0,23, [oc]D 20 - - 10,7 ± 3,5° (c = 0,283, etanol).
Príklad 7
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) -[N'-metyl-N'-(3,5-bistrif luórmetylbenzoyl) amino] -5- (naft-2-yl)pent-2-énovej
78,3 mg D-3-amino-e-kaprolaktámu, 116,9 mg hydrochloridu Netyl-N'-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidu a 88 mg 4-dimetylamiJ , · * nopyridínu sa pridá k roztoku 0,275 g kyseliny (4R)-[N-metyl-N•(3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -5- (naft-2-yl) pent-2-énovej v 6 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri 20° C a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou velmi rýchlej chromatografie (40 g silikagélu, etylacetát). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltej tuhej látky. Rf (dichlórmetán/metanol = 15/1) = 0,28.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
a) Kyselina (4R) - [N-metyl-N- (3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -5-(naft-2-yl)pent-2-énová: Roztok 0,18 g hydroxidu lítneho v 1,18 ml. vody sa pri 0° C pridá k roztoku 0,325 g etylesteru . kyseliny (4R) - [N-metyl-N- (3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -5- (1-metylindol-3-yl)pent-2-énovej v 3 ml tetrahydrofuránu a 3 ml metanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, neutralizuje sa malým množstvom 4N kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do vody, okysli sa 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpustí trikrát v dichlórmetáne a znova sa odparí. Cieľová zlúčenina sa takto získa vo forme bezfarebnej tuhej peny. Rf (etylacetát/hexán = 1/1) = 0,15.
b) Etylester kyseliny (4R)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -5- (naft-2-yl) pent-2-énove j : 0,229 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa pri 0° C prikvapká k roztoku 0,327 g etylesteru kyseliny (4R) -N-metylamino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej a
0,48 ml trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 60 minút pri 20° C a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa jedenkrát vodou a dvakrát soľankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (40 g silikagélu, hexán/etylacetát = 2/1). Cieľová zlúčenina sa pripraví vo forme tuhej oranžovej peny., Rf (hexán/etylacetát = 2/1) = 0,59.
c) Etylester kyseliny (4R)-N-metylamino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej : 8 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pri 0° C pridá k 0,30 g etylesteru kyseliny (4R)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonyl- amino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej.
Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a odparí sa.
Zvyšok sa rozpustí v malom množstve zmesi ľad/voda; pridá sa 2N roztok uhličitanu draselného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa dvakrát rozpustí v dichlórmetáne a znova sa odparí. Cieľová zlúčenina sa pripraví vo forme žltej peny. Rf (etylacetát) = 0,65.
d) Etylester kyseliny (4R)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej: 1,34 g suchého chloridu lítneho, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU) a roztok 9,0 g (R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino) -3-(naft-2-yl)propanalu v 150 ml acetonitrilu sa pri 0° C pridá k roztoku 7,08 g trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 80 ml absolútneho acetonitrilu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 45 minút. Vzniknutá suspenzia sa potom vyleje do vody a extrahuje sa dvakrát použitím vždy 600 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (800 g silikagélu, hexán/etylacetát = 8/1). Týmto spôsobom sa pripraví cieľová zlúčenina vo forme bezfarebnej živice. Rf (hexán/etylacetát = 8/1) = 0,09, HPLC: Chiracel OJ, hexán/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min, Rt = 15,86 min.
e) (R) -N-Metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3- (naft-2-yl)propanal: Roztok 21,8 g metylesteru kyseliny (R)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl) propánkarboxylovej v 497 ml toluénu sa ochladí pod argónom na - 78° C a počas 60 minút sa prikvapká 146 ml 20 % roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri -78° počas ďalších 60 minút. Pri - 74° C sa pridá 17,8 ml metanolu a 35 g kyseliny citrónovej rozpustenej v 665 ml vody tak, aby teplota neprekročila - 10° C. Zmes sa energicky mieša počas 2 hodín pri 0° C. Vzniknutá suspenzia sa odsaje. Dve fázy filtrátu sa oddelia a vodná vrstva sa premyje ešte raz dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Zlúčenina uvedená v názve sa takto získa vo forme béžových kryštálov s teplotou topenia 89 - 100° C. Rf (hexán/etylacetát = 3/2) = 0,51.
f) Metylester kyseliny (R)-N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl) propánkarboxylovej: 76,4 g oxidu strieborného sa pri >
5°C za miešania pridá k roztoku 20,1 g kyseliny (R}-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-naft-2-yl)propánkarboxylovej (napríklad Bachem) v 191 ml N,N-dimetylformamidu. Potom sa pri 5° C pridá 12,5 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, potom sa zriedi 1 litrom dietyléteru, prefiltruje sa a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru, premyje sa vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zlúčenina uvedená v názve sa takto pripraví vo forme svetložltého oleja. Rf (hexán/etylacetát- = 4/1) = '0,47, HPLC: Chiracel OJ,
I r , hexán/izopropylalkohol = 90/10 + '0,1 %’ kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min, Rt = 11,32 min.
Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, ale použitím benzoylchloridu miesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v kroku 7b), sa pripraví nasledovná zlúčenina:
Príklad 7/1
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-metyl-N'-benzoyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej: Rf (etylacetát/acetón = 9/1)=0,13.
Príklad 8
N- [ (R) -8-Kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej
0,153 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa prikvapká pri 0° C k roztoku 0,27 g N- [ (R) -e-kaprolaktam-3-yl] amidu kyseliny (4R)-N'-metylamino-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej a 0,3 ml trietylamínu v 6 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 90 minút pri 20° C a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa jedenkrát vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad sítanom- horečnatým a.odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (150 g silikagélu, hexán/etylacetát = 4/1). Zlúčenina uvedená v názve sa takto pripraví vo forme bezfarebnej tuhej peny. Rf (etylacetát) = 0,43, HPLC: AD kolóna, hexán/izopropylalkohol 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min, Rt = 17,87 min.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
a) N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metylamino]r5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: 7,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pri 0° C pridá k 0,342 g N- [ (R) -ε-kaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R) - (N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej. Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v malom množstve zmesi lad/voda; pridá sa 2N uhličitan sodný a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa dvakrát rozpusti v dichlórmetáne a znova sa odparí. Cieľová zlúčenina sa získa vo forme žltej peny. Rf (dichlórmetán/metanol = 95/5) = 0,33.
b) N-[ (R)-s-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-metyl-N'-
-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylperit-2-énovej: Zmes 500 mg kyseliny (4R)-(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej, 0,183 g D-3-amino-e-kaprolaktámu, 0,265 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,200 g 4-dimetylaminopyridínu a 16 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a extrahuje sa dvakrát vodou, jedenkrát IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (80 g silikagélu, etylacetát/hexán = 7/3 - 9/1) .
Týmto spôsobom sa pripraví .zlúčenina uvedená v názve , vo forme bezfarebnej peny. Rf (etylacetát) = 0,39.
c) Kyselina (4R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énová: Roztok 2,6 g hydroxidu lítneho v 17 ml vody sa pri 0° C pridá k roztoku 3,5 g etylesteru kyseliny (4R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej v 40 ml tetrahydrofuránu a 40 ml metanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, neutralizuje sa pridaním asi 15 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa prevedie do vody, okyslí §a 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2’a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa rozpusti trikrát v dichlórmetáne a znova sa odparí. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme tuhej peny. Rf (etylacetát/hexán = 1/1) = 0,26.
d) Etylester kyseliny (4R)-(N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: 1,36 g suchého chloridu lítneho, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU) a roztok 9 g (R) -N-metyl-N-terc-butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propanalu v 150 ml acetonitrilu sa pri 0° C pridá k roztoku 7,52 g trietylesteru kyseliny 2-fosfonopropiónovej v 80 ml absolútneho acetonitrilu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas 40 minút pri 10° C. Vzniknutá suspenzia sa potom vyleje do vody a extrahuje sa dvakrát použitím vždy 600 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (600 g silikagélu, hexán/etylacetát = 95/5 - 93/7). Týmto spôsobom sa získa cielová zlúčenina vo forme bezfarebnej živice. Rf (hexán/etylacetát = 7/3) = 0,53.
Rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 8, ale použitím 3, 4,5-triemtoxybenzoylchloridu miesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, sa pripraví nasledovný produkt:
» * ’ I > I
Príklad 8/1
N-[{R)-E-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N*-(3,4,5-trimetoxybenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: Rf (dichlórmetán/metanol) = 95/5) « 0,42.
Rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 8, ale použitím vhodných amínov miesto Z?-3-amino-e-kaprolaktámu, sa pripravia nasledovné produkty:
I t
Príklad 9
N-[(S)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej:
Použitím L-3-amino-E-kaprolaktámu. Rf (etylacetát) = 0,44.
Príklad 10
N-Cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej: Použitím cyklohexylamínu. Rf (hexán/etylacetát = 1/1) = 0,43, HPLC: Chiralcel AD, hexán/izopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 1 ml/min, Rt = 6,25 min.
Príklad 11
N-[ (S) -s-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -5- (l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej (iný spôsob prípravy zlúčeniny z príkladu 2)
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť aj z racemického hydrochloridu metylesteru D,L-tryptofánu (miesto hydrochloridu metylesteru D-tryptofánu). Hydrochlorid metylesteru D,L-tryptofánu sa podrobí analogickým reakciám ako sa opisujú v príklade 1. V kroku lb) sa použije .L-3-amino-e-kaprolaktám. Vzniknutá zmes diastereoizomérov sa potom rozdelí v konečnom kroku pomocou chromatografie na silikagéli (etylacetát) . Týmto spôsobom sa získa N- [ (S) -e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -5-(l-metylindol-3-yl) -pent-2-énovej (Rf = 0,31, etylacetát/acetón = 1/1) a N- [ (S) -s-kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4S)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej (Rf = 0,35, etylacetát/acetón = 1/1, [ajD 20 = - 44,3° ± 4,5° (c = 0,221, etanol).
J · ·
Príklad 12
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) -[N'-metyl-Ν'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej
Roztok 0,71 g 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu (v 5 ml dichlórmetánu) sa pri 0° C prikvapká k roztoku 0,9 g N-[ (R)-ε-kaprolaktam3-yl] amidu kyseliny (4R) -N'-metylamino-4- (4-chlórbenzyl) but-2--éno vej a 0,75 ml trietylamínu v 35 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridajú 3 ml metanolu a reakčná zmes sa zriedi 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje O,1N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a
I odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou velmi rýchlej chromaťografie (85 g silikagélu, etylacetát/metanol = 98/2). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bielej amorfenj tuhej látky. Rf = 0,12 (etylacetát), [a]D 20 = + 42° ±1° (c = 1, etanol), Rt = 20,38 min (Chiracel-OJ, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : etanol = 90 : 10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min, 3 MPa).
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
a) N-[(R) -8-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-N'-(metylamino-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Roztok 1,2 g N-[(R)-ε-kaprolaktam-
3- yl]amidu kyseliny (4R) -(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej a 8 ml kyseliny trifluóroctovej v 30 ml dichlórmetánu sa mieša počas 2 hodín pod argónom pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a rozpustí v 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje 0,05N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a použije sa v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
b) N-[ (R)-8-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-N'-(metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Zmes 1,53 g kyseliny (4R) - (N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlórbenzyl) but-2-énovej, 0,58 g D-3-amino-s-kaprolaktámu, 0,94 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,60 g
4- dimetylaminopyridínu, 0,725 g hydroxybenzotriazolu a 80 ml dichlórmetánu sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát = 1/1). Pripraví sa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 154-156° C.
c) Kyselina (4R) - (N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino)-4-(4-
-chlórbenzyl)but-2-énová: Roztok 1,64 g etylesteru kyseliny (4R)- (N' -metyl-N'-terc-butyloxykarbonylamino) -4-(4-chlórbenzyl) -but-2-énovej a 1,72 g hydroxidu lítneho v zmesi tetrahydrofurán/metanol/voda = 3/3/1 sa mieša počas 1 hodiny pri, teplote miestnosti a potom sa vyleje do 150 ml vody. Táto zmes sa okysli na pH 2 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa odparia, čím sa získa bezfarebný olej. 1H-NMR, 400 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H) , 4,85 (m, 1H), 2,754 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
d) Etylester kyseliny (4R) -(N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl- amino)-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: 0,453 g suchého chloridu lítneho a 1,46 g DBU sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 2,37 g trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 40 ml absolútneho acetonitrilu. Potom sa prikvapká roztok 2,86 g (R)-N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alaninalu (v· 10 ml acetonit,rilu) . Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vyleje do vody a extrahuje sa dvakrát použitím vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečisti pomocou chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát = 3/1) . Získa sa cielová zlúčenina vo forme bezfarebného oleja. XHNMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm) : 7,35 - 7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,-17 (kv., 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (s, 12H).
e) (R) -N'-Metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl- (4-chlórfenyl) alaninal: Roztok 2,95 g metylesteru (R)-N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu v 75 ml toluénu sa pod argónom ochladí na - 78° C. Pri tejto teplote sa pomaly prikvapká 17 ml IM roztoku DIBAH (v toluéne). Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri tejto teplote počas 2 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridajú 2 ml metanolu a 50 ml (18 g) vodného roztoku tartarátu sodného/draselného. Zmes sa energicky mieša počas 2 hodín pri 0° C, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ešte raz dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok (bezfarebný olej) sa použije v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia. XH-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm) : 7,30 - 7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H) .
f) Metylester (R)-N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu: 9,5 g oxidu strieborného sa pridá k roztoku 3,1 g metylesteru (R)-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu v 45 ml N, N-dimetylformamidu. Potom sa pridá 23 g metyljodidu a 1 ml kyseliny octovej (abs.). Reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 150 ml dietyléteru, prefiltruje sa a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (silikagél, hexán/etylacetát = 5/1). Takto sa pripraví· zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja. 1H-NMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 široký s, 0,5H), 4,47 (široký s, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
g) Metylester (R)-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu: 4 ml terc-butanolu, 2,12 g BOC-anhydridu a 2,57 g diizopropyletylamínu sa pridá k suspenzii 2,5 g metylesteru D-4-chlórfenylalanínu (napríklad Bachem) v 40 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po 4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do ladovej 0,lN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (trikrát) a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa, čím vznikne olej, ktorý kryštalizuje státím. Rf = 0,19 (hexán : etylacetát =5 : 1).
Príprava D-3-amino-e-kaprolaktámu: Roztok 12,8 g D,L-3-amino-e•kaprolaktámu v 200 ml absolútneho etanolu sa zmieša s 12,9 g kyseliny D-pyroglutámovej (v 200 ml absolútneho etanolu) a nechá sa stáť počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a rozpustia pri 65-70° C v zmesi etanol : voda =9:1, roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a znova sa nechá stáť počas 20 hodín. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a rozpustia sa v 50 ml . , J vody. Po iónovo výmennej chromatografii (DOWEX 50W, kyslá forma, elúcia volnej bázy IN roztokom amoniaku) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme volného amínu. Bezfarebné kryštály, [a] d20 = + 41° (c = 2,2, voda).
Rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 12, ale použitím vhodných amínov (miesto D-3-amino-e-kaprolaktámu) v kroku 12b), sa pripravia nasledovné produkty:
Príklad 13
N- [ (S) -e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (42?) — [N'-metyl-N' — (3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Použitím L-3-amino-e-kaprolaktámu (komerčne dostupný, napríklad Fluka 07257). Rf = 0,12 (etylacetát), Rt = 35,2 min (Chiracel-OD, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : izopropanol = 80 : 20 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min, 3 Mpa).
Príklad 14
N-Cyklohexylamid kyseliny (4R) -[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej: Použitím cyklohexylamínu. Teplota topenia 183-185° C, Rt = 10,5 min (Chiracel-AC, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : izopropylalkohol =97 : 3 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min, 2 Mpa), [a] D 20 = +60,4° ± 4,4°(c = 0,227, etanol).
Analogickým spôsobom ako sa opisuje v príkladoch 12 a 14 sa môžu použitím vhodných halogenovaných derivátov fenylalanínu pripraviť nasledovné látky:
Príklad 14A
N-Cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej : Rf = 0,24 (hexán : etylacetát =1 : 1).
Príklad 15
N-Cyklohexylamid kyseliny (4R) - [N'-metyl-N'- (3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví úplne rovnakým spôsobom ako sa uvádza v príklade 14 (a príklade 12, v tomto poradí), ale použitím trietyl-2-fosfonopropionátu miesto esteru kyseliny trietylfosfonooctovej v kroku 12d). Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky. Rf = 0,32 (hexán : etylacetát =1 : 1).
Analogickým spôsobom ako v príklade 15 sa môžu pripraviť aj nasledovné produkty:
Príklad 16
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej: Použitím D-3-amino-s-kaprolaktámu. Rf = 0,14 (etylacetát), Rt = 6,24 min (Chiracel-AD, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán/etanol = 98 : 2 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min, 3 Mpa), [a]D 20 = - 10,7° ± 4,4° (c = 0,225, etanol).
Príklad 17 [(S)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)-2-metylbut-2-énovej:
Použitím L-3-amino-s-kaprolaktámu. Rf = 0,14 (etylacetát).
Príklad 18
N-[(S)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-etyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej
Zlúčenina sa pripraví , z metylesteru (R)-N-etyl-N-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu úplne rovnakým spôsobom (použitím L-3-amino-s-kaprolaktámu) ako sa opisuje v príklade 12. Rf - 0,18 (etylacetát).
Východisková látka, metylester (R)-N-etyl-N-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alanínu, sa môže pripraviť nasledovným spôsobom: 118 mg hydridu sodného (čistého) sa po častiach pridá pri 0° C pod argónom k roztoku 1,4 g metylesteru N-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl) alanínu v 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,07 g etylbromidu a reakčná zmes sa mieša pri 50° C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje do 200 ml vody a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (hexán/etylacetát = 5/1). Týmto spôsobom sa pripraví cieľová zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 19
N-Cyklohexylamid kyseliny (4R) -[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-3-metylpent-2-énovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví úplne rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 12, ale použitím terc-butylesteru kyseliny (R)-[1-(4-chlórbenzyl)-2-oxopropyl]karbámovej miesto (R)-N ‘ -metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl-(4-chlórfenyl)alaninalu. Rf = 0,41 (hexán/etylacetát = 1/1).
Východisková látka, terc-butylester kyseliny (R)-[l-(4
-chlórbenzyl)-2-oxopropyl] karbámovej, sa môže pripraviť nasledovným spôsobom: Roztok 0,77 ml dimetylsulfoxidu (v 2,5 ml dichlórmetánu) sa počas 5 minút pri - 60° C pod argónom prikvapká k roztoku 0,45 ml oxalylchloridu (v 10 ml dichlórmetánu) a zmes sa potom mieša počas 15 minút. Rovnako pri teplote - 60° C sa prikvapká roztok 1,4 g terc-butylesteru kyseliny (R)-[1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxypropyl] karbámovej (v 4 ml dichlórmetánu). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny, pridá sa trietylamín a zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, pri ktorej sa pridá 25 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (toluén/dichlórmetán/etylacetát = 4/4/2). Takto sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
terc-Butylester kyseliny (R) -[1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbámovej :10 ml Grignardovho roztoku (pripraveného z 0,64 ml ' metyljodidu a 0,244 g horčíkových pilín v 20 ml dietyléteru) sa’ prikvapká k roztoku 1,19 g (R)-N'-metyl-N'-terc-butyloxykarbonyl(4-chlórfenyl) alaninalu v 25 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (hexán/etylacetát = 1/1). Týmto spôsobom sa pripraví cieľová zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
Analogicky ako v príklade 19, použitím D-3-aminokaprolaktámu miesto cyklohexylamínu, sa môže pripraviť nasledovná zlúčenina: Príklad 20
N-[(R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4- (4-chlórbenzyl) -3-metylbut-2-én ovej: Použitím L-3-amino-e-kaprolaktámu. Rf = 0,16 (etylacetát) .
Príklad 21
N- [ (R) -e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)'- [N'-metyl-rN'- (3,5J
-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4- (4-chlórbenzyl) but-2-énovej
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť aj z racemického metylesteru 4-chlórfenylalaninu (miesto metylesteru D-4-chlórfenylalanínu). Racemický metylester 4-chlórfenylalanínu sa nechá reagovať rovnakým spôsobom ako sa opisuje v príklade 12. V kroku b) sa použije D-3-amino-s-kaprolaktám ako v kroku 12b) . Vzniknutá zmes diastereoizomérov sa potom rozdelí v poslednom kroku pomocou chromatografie na silikagéli (etylacetát) . Týmto spôsobom sa pripraví N- [ (R) -s-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'- (3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4- (4-chlórbenzyl) but-2-énovej [Rf = 0,12 (etylacetát), Rt = 20,38 min (Chiracel-OJ, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : etanol = 90 10 + 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min, 3 MPa)] a N-[ (R)-ε-kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4S) -[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino]-4-(4-chlórbenzyl) but-2-énovej [Rf = 0,09 (etylacetát), Rt = 23,6 min (Chiracel-OJ, 0,46 x 25 cm, detekcia 210 nm, hexán : izopropanol =80 : 20+0,1 kyseliny trifluóroctovej, prietok 1,0 ml/min, 3 MPa)] v čistej forme.
Príklad 22
Analogickým spôsobom ako sa opisuje v príklade 21 sa môže pripraviť aj N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-4-[N'~ -metyl-N'- (3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4-(3, 4-dichlórbenzyl)but-2-énovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z racemického metylesteru 3,4-dichlórfenylalanínu. Racemický metylester 3,439
-dichlórfenylalanínu sa nechá reagovať analogickým spôsobom ako sa opisuje v príklade 12 [12g)]. V kroku b) sa použije D-3-amino-s-kaprolaktám ako v kroku 12b). Vzniknutá zmes diastereoizomérov sa potom rozdelí v poslednom kroku pomocou chromatografie na silikagéli (etylacetát) . Týmto spôsobom sa pripraví N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4- (3,4-dichlórbenzyl) but-2-énovej , [Rf = 0,12 (etylacetát), teplota topenia 115-120° C, [a]D 20 = + 39, 4° (c = 0,97, etanol)]; a N- [ (R) -s-kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4S)-4[N'-metyl-N' - (3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4-(3,4-dichlórbenzyl)but-2-énovej [Rf = 0,09 (etylacetát)], v čistej forme.
Analogickým spôsobom ako sa opisuje v príkladoch 21 a 22 sa môžu použitím vhodných halogenovaných derivátov fenylalanínu pripraviť aj nasledovné látky:
Príklad 22A
N-[(R)-s-kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-metyl-N' - (3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4- (3—fluór-4-chlórbenzyl)but-2-énovej
Prvý diastereoizomér: Rf = 0,24 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: Rf = 0,28 (etylacetát).
Príklad 22B
N- [ (JR) -s-kaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-metyl-N'- (3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4-(3, 4-difluórbenzyl) but-2-énovej
Prvý diastereoizomér: Rf = 0,4 (etylacetát : acetón = 1 : 1), a druhý diastereoizomér: Rf = 0,34 (etylacetát : acetón =1 : 1).
Príklad 22C
N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-metyl-N' - (3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -4-(3, 4-dibrómbenzyl) but-2-énovej i
Prvý diastereoizomér: Rf - 0,17 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: Rf = 0,11 (etylacetát).
Príklad 22D
N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4-(3,4,5-trifluórbenzyl) but-2-énovej
Prvý diastereoizomér: Rf = 0,11 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: Rf = 0,076 (etylacetát).
Príklad 22E
N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- a (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) amino] -4-(4-fluórbenzyl)but-2-én-ove j
Prvý diastereoizomér: Rf = 0,175 (etylacetát), a druhý diastereoizomér: Rf = 0,14 (etylacetát).
Príklad 23
N-[(S)-e-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- alebo (4S)-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl) -N'-metylamino] -5, 5-difenylpent-2-énovej [predpokladá sa, že je to (4R)-derivát] mg (0,47 mmol) 4-dimetylaminopyridínu (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) hydrochloridu N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (EDC.HC1) a 58 mg (0,44 mmol) (S)-3-aminohexahydro-2-azepinónu sa pridá postupne k roztoku 207 mg (0,40 mmol) kyseliny (4R)- alebo (4S) -[Ν'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej v 5 ml dichlórmetánu. Po 16 hodinovom miešaní sa zmes odparí a zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán : metanol = 95 : 5 . Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme tuhej látky krémovej farby. TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5), Rf = 0,32, ESI ( + ) -MS (M + H)+ = 632, [a]D 20 - + 41,9° (c = 1, metanol).
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
a) Metylester 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-3,3-dife- nylpropánovej: K roztoku 34,2 g (0,10 mol) kyseliny 2-terc-butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropánovej (J. Med. Chem. 35, 3364 (1992)) v 250 ml N,N-dimetylformamidu sa postupne pridá naraz 121,9 g (0,52 mol) oxidu strieborného a počas 20 minút sa prikvapká 26 ml (0,41 mol) metyljodidu. Po 26 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zriedi etylacetátom, oxid sa prefiltruje cez Hyflo a potom sa premyje etylacetátom. Organická vrstva sa odparí najskôr použitím rotačnej odparky a potom vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa trikrát vodou a jedenkrát solankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme béžovej tuhej látky. TLC: dichlórmetán : metanol (95 : 5), Rf = 0,28, FAB-MS (M + H)+ = 370.
b) terc-Butylester kyseliny (l-hydroxymetyl-2,2-difenyletyl)metylkarbámovej: K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) metylesteru kyseliny
2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-3,3-difenylpropánovej v 400 ml éteru sa postupne pridajú 3,0 g (130,0 mmol) lítiumborohydridu a prikvapká sa 5,3 ml (130,0 mmol) metanolu (pení). Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín za varu, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 40 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej (pení). Po ďalšom zriedení vodou sa zmes extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny. TLC: dichlórmetán : metanol = (95 : 5) Rf 0,46, FAB-MS (M + H)+ = 342.
c) terc-Butylester kyseliny (l-formyl-2,2-difenyletyl)metylkarbámovej: 17,8 ml (127 mmol) trietylamínu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridínu a oxidu sírového v 100 ml dimetylsulfoxidu sa postupne pridá k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terc-butylesteru kyseliny (l-hydroxymetyl-2,2-difenyletyl)metylkarbámovej v 80 ml dimetylsulfoxidu. Po 45 minútach sa reakčná zmes vyleje do ľadovej vody a extrahuje sa éterom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú IM roztokom hydrogensiranu draselného, dvakrát vodou a jedenkrát IM roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa, čím sa získa cieľová zlúčenina vo forme žltého oleja. TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5) Rf = 0,88.
d) Etylester kyseliny (N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-5,5difenylpent-2-énovej: Roztok 14 ml (68 mmol) trietylesteru kyseliny fosfonooctovej v 130 ml tetrahydrofuránu sa pri 0° C pridá k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55-65 % disperzie hydridu sodného (trikrát premytého pentánom) v 130 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa prikvapká roztok 13,6 g (40 mmol) terc-butylesteru kyseliny (1formyl-2,2-difenyletyl)metylkarbámovej v 130 ml tetrahydrofuránu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zneutralizuje IM roztokom hydrogensíranu draselného a potom sa zriedi vodou a etylacetátom. Organická vrstva sa premyje trikrát vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečisti pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes dichlórmetán/metanol (99 : 1 až 98 : 2) . Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme žltého oleja. TLC: dichlórmetán/metanol = 98 : 2 Rf = 0,45.
e) Etylester kyseliny 4-metylamino-5,5-difenylpent-2-énovej: 22 ml (0,28 mol) kyseliny trifluóroctovej sa prikvapká k roztoku 14,2 g (34,7 mmol) etylesteru kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylmetylamino)-5,5-difenylpent-2-énovej v 100 ml dichlórmetánu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes odparí a potom sa dvakrát pridá toluén a zmes sa znova odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a znova sa odparí. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme žltého oleja. TLC: dichlórmetán/metanol = (95 :
5) Rf = 0,26.
f) Etylester kyseliny 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej: Roztok 10,6 g (34,3 mmol) etylesteru kyseliny 4-metylamino-5,5-difenylpent-2-énovej v 110 ml dichlórmetánu sa pri 0° C pomocou kanyly pridá k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v 110 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 5,8 ml (41,1 mmol) trietylaminu a 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetylaminopyridínu. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát vodou a jedenkrát solankou. Vodná vrstva sa znova extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa potom vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (100 : 0 až 98 : 2) . Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme svetložltej peny. TLC: dichlórmetán/metanol (98 :2) Rf = 0,38, FAB-MS (M + H) + = 550.
g) Etylester kyseliny (4R)- a (4S) - [N-(3,5-bi'strifluór- metylbenzoyl) -N-metylamino] -5,5-difenylpent-2-énovej : 4,38 g (7,95 mmol) etylesteru kyseliny [N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej sa chromatografuje na preparativnej kolóne Chiralcel® OD, pričom sa ako eluent použije zmes hexán/izopropanol (99 : 1). Rozdelené cieľové zlúčeniny sa pripravia vo forme svetložltej peny. HPLC (Chiralcel® OD, 250 x 4,6 mm): hexán/izopropanol (980 : 20) Rt (enantiomér 1) = 5,28 min, Rt (enantiomér 2) =7,57 min.
h) Kyselina (4R)- alebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énová: 6,7 ml IN hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 2,16 g (3,93 mmol) etylesteru kyseliny (4R)- alebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5, 5-difenylpent-2-énovej (enantiomér 2) v 30 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol 2/1. Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí, zriedi sa vodou a okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou. Biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysokom vákuu pri 60° C. Cieľová zlúčenina sa pripraví vo forme bielej tuhej látky. TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5), Rf = 0,22, ESI (-)-MS (M-H) = 520, [a]D 20 = + 38,5° (c = 1, metanol) .
Analogickým spôsobom [vychádza sa z kyseliny (4S)— alebo (4R.)-[N- (3, 5-bistrifluórmetylbenzoyl) -N-metylamino] -5, 5-difenylpent-2-énovej pripravenej z enantioméru 1 z príkladu 23g) ] sa môže pripraviť N-[(S)-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4S)— alebo (4R)-[Ν'-(3,5-bistrif luórmetylbenzoyl) -N' -metylamino] -5,5-difenylpent-2-énovej [predpokladá sa, že je to (4S) -derivát] . TLC: dichlórmetán/metanol (95 : 5), Rf « 0,36, ESI ( + )-MS (M + H)+ = 632, [a]D 20 = - 31,2° (c = 1, metanol).
Príklady A až E: Farmaceutické prostriedky
Príklad A
Tablety, ktoré obsahujú vždy 50 mg aktívnej látky na tabletu
Zloženie (10 000 tabliet) aktívna zložka 500,0g laktóza 500,0g zemiakový škrob 352,0g želatína 8,0g mastenec 60,0g stearát horečnatý 10,0g >
oxid kremičitý (vysoko dispergovaný) 20,0g etanolq. s.
Aktívna zložka sa zmieša s laktózou a 292 g zemiakového škrobu a zmes sa zvlhčí etanolickým roztokom želatíny a granuluje sa cez sito. Po vysušení sa pridá zvyšný zemiakový škrob, stearát horečnatý, mastenec a oxid kremičitý a zmes sa stlačí do tabliet, pričom každá má hmotnosť 145 mg a obsahuje 50 mg aktívnej zložky; ak je to vhodné, opatrí sa zárezom na lepšiu úpravu dávky.
Príklad B
Tablety potiahnuté filmom, pričom každá obsahuje 100 mg aktívnej zložky
Zloženie (1 000 tabliet potiahnutých filmom) aktívna zložkal00,0 g laktóza 100,0 g kukuričný škrob 70,0 g mastenec8,5 g stearát vápenatý1,5 g hydroxypropylmetylcelulóza 2,36 g šelak 0,64 g vodaq. s.
dichlórmetánq. s.
Aktívna zložka, laktóza a 40 g kukuričného škrobu sa zmieša a zmes sa zvlhčí pastou pripravenou z 15 g kukuričného škrobu a vody (za zohrievania) a granuluje sa. Granule sa sušia a pridá sa zvyšný kukuričný škrob, mastenec a stearát vápenatý. Zmes sa stlačí do tabliet (každá má hmotnosť 280 mg), ktoré sa potom potiahnu filmom z roztoku hydroxypropylmetylcelulózy a šelaku v dichlórmetáne (konečná hmotnosť každej tablety potiahnutej filmom je 283 g) .
Príklad C
Tvrdé želatínové tobolky, pričom každá obsahuje 100 mg aktívnej zložky
Zloženie (1 000 toboliek) aktívna zložka 100,0 g laktóza 250,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát horečnatý 8,0 g
K lyofilizovanej aktívnej zložke sa cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm pridá laurylsulfát sodný. Obe zložky sa dobre premiešajú. Potom sa najskôr cez sito s veľkosťou ôk 0,6 mm pridá laktóza a potom cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm mikrokryštalická celulóza. Všetky štyri zložky sa potom počas 10 minút dôkladne premiešajú., ‘ I
Nakoniec sa cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm pridá stearát horečnatý. Zložky sa miešajú počas 3 minút a tvarujú sa želatínové tobolky tvaru 0 s hmotnosťou 390 mg.
Príklad D
Injekčný alebo infúzny roztok obsahujúci 5 mg aktívnej zložky na 2,5 ml ampulu
Zloženie (1 000 ampúl)
aktívna zložka 5,0 g
chlorid sodný 22,5 g
fosfátový pufrovací roztok (pH 7,4) 300,0 g
demineralizovaná voda do 2500,0 ml
Aktívna zložka a chlorid sodný sa rozpustia v 1000 ml demineralizovanej vody a roztok sa prefiltruje cez mikrofilter. K filtrátu sa pridá roztok fosfátového pufra a objem sa doplní na 2500 ml demineralizovanou vodou. Na prípravu jednotlivej dávkovacej formy sa 2,5 ml roztoku zmesi naplní do sklenenej ampule, pričom každá potom obsahuje 5 mg aktívnej zložky.
Príklad E
Inhalačná suspenzia obsahujúca hnaciu látku a tvoriaca tuhý aerosól, ktorý obsahuje 0,1 % roztok aktívnej zložky (hmotnostne)
Zloženie % hmotnostné aktívna zložka (mikronizovaná) sorbitan trioleát hnacia látka A (trichlótrifluóretán)
0,1
0,5
4,4
hnacia látka B (dichlórdifluórmetán a 15,0
1,2-dichlórtetrafluóretán 80,0
Za vylúčenia vlhkosti sa aktívna zložka suspenduje v
trichlórtrifluóretáne, pridá sa sorbitan trioleát, pričom sa
použije bežný homogenizér, a suspenzia sa naplní do aerosólovej
nádoby opatrenej dávkovacím ventilom. Nádobka sa uzatvorí a naplní sa pod tlakom hnacou látkou B.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I í
    (I) kde
    R je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,
    R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina,
    R3 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina a nižšia alkoxyskupina; alebo je naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,
    R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je atóm vodíka, a
    R5 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
    alebo jej soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo
  3. 3, 4,5-trimetoxyfenylová skupina,
    R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina,
    R3 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, dihalogénfenylová skupina, trihalogénfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,
    R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, a najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je atóm vodíka, a
    R5 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
    alebo jej soli.
    3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina alebo
    3, 4,5-trimetoxyfenylová skupina,
    R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina,
    R3 je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, dihalogénfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,
    R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, a najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'', je atóm vodíka, a
    R5 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo l-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
    alebo jej soli.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R je 3, 5-bistrifluórmetylfenylová skupina,
    R1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,
    R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina
    R3 je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina,
    3-fluór-4-chlórfenylová skupina, 3,4,5-trifluórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,
    R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je atóm vodíka, a t
    R5 je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,
    R1 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,
    R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina
    R3 je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 3,4-difluórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,
    R4' a R4'' sú nezávisle od seba atóm vodíka lebo metylová skupina, najmenej jeden zo zvyškov R4' a R4'' je atóm vodíka, a
    R5 je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R je 3,5-bistrifluórmetylfenylová skupina,
    R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
    R2 je atóm vodíka alebo fenylová skupina,
    R3 je fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1H-indol-3-ylová skupina alebo l-metylindol-3-ylová skupina,
    R4' a R4'' sú atóm vodíka, a
    R5 je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina alebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. N-[ (R)-s-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-
    - (3, 5-bistrifluorometylbenzoyl) amino]-5- (l-metylindol-3-yl) pent-252
    -énovej podľa nároku 1.
  8. 8. N-[ (S)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-metyl-N'-
    - (3, 5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej podľa nároku 1.
  9. 9. N-[ (R)-s-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4Ή)-[N'-metyl-N'-
    - (3, 5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-4-(4-chlórbenzyl)but-2-énovej * podľa nároku 1.
    R
  10. 10. N-[ (R)-e-Kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-4-[N'-metyl-N'-(3, 5-bistrifluorometylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlórbenzyl)-but-2-énovej podľa nároku 1.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a najmenej jeden'farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie na liečenie živočíchov a človeka.
  13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie e na liečenie ochorení responzívnych na antagonizáciu NK1 receptora • a/alebo NK2 receptora.
    - ·
  14. 14. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie ochorení responzívnych na antagonizáciu NK1 receptora a/alebo NK2 receptora.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku
    1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (II) (A) N-acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
    R1 R4' O
    I I II karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH alebo jej reaktívnym derivátom, alebo (B) kondenzáciu karboxylovej kyseliny vzorca III
    R1 R4' O
    I I II (III) alebo jej reaktívneho derivátu s cykloalkylamínom obsahujúcim 3 až
    8 atómov uhlíka alebo s D-(+)- alebo L-(-)-3-amino-E-kaprolaktámom, alebo (C) ako v predošlom kroku, syntézu dvojitej väzby pomocou Wittigovej reakcie alebo jej variantu, napríklad Wittig-Hornerovej reakcie;
    a, ak je to potrebné, prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo, ak je to potrebné, . prevedenie vzniknutej soli na voľnú zlúčeninu alebo na inú sol a/alebo, ak je to potrebné, prevedenie vzniknutej voľnej zlúčeniny vzorca I obsahujúcej skupinu tvoriacu soľ na soľ a/alebo, ak je to potrebné, rozdelenie vzniknutej zmesi stereoizomérov alebo enantiomérov na jednotlivé stereoizoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry.
SK221-99A 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylénamidové deriváty ako NK1 a NK2 antagonisty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283991B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH206196 1996-08-22
PCT/EP1997/004436 WO1998007694A1 (en) 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK22199A3 true SK22199A3 (en) 2000-02-14
SK283991B6 SK283991B6 (sk) 2004-07-07

Family

ID=4225003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK221-99A SK283991B6 (sk) 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylénamidové deriváty ako NK1 a NK2 antagonisty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6319917B1 (sk)
EP (1) EP0923550B1 (sk)
JP (1) JP3654908B2 (sk)
KR (1) KR100467402B1 (sk)
CN (1) CN1119328C (sk)
AR (1) AR009266A1 (sk)
AT (1) ATE224875T1 (sk)
AU (1) AU721850B2 (sk)
BR (1) BR9711350A (sk)
CA (1) CA2264065C (sk)
CO (1) CO4900047A1 (sk)
CZ (1) CZ294233B6 (sk)
DE (1) DE69715886T2 (sk)
DK (1) DK0923550T3 (sk)
ES (1) ES2184083T3 (sk)
HK (1) HK1021372A1 (sk)
HU (1) HU226395B1 (sk)
ID (1) ID18059A (sk)
IL (1) IL128631A (sk)
MY (1) MY132550A (sk)
NO (1) NO312292B1 (sk)
NZ (1) NZ334736A (sk)
PE (1) PE107498A1 (sk)
PL (1) PL193731B1 (sk)
PT (1) PT923550E (sk)
RU (1) RU2185375C2 (sk)
SI (1) SI0923550T1 (sk)
SK (1) SK283991B6 (sk)
TR (1) TR199900363T2 (sk)
TW (1) TW438777B (sk)
WO (1) WO1998007694A1 (sk)
ZA (1) ZA977493B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281300B1 (en) * 1998-03-20 2001-08-28 Exxon Chemical Patents, Inc. Continuous slurry polymerization volatile removal
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0415923A (pt) 2003-10-27 2006-12-26 Novartis Ag uso de antagonistas de neuroquinina no tratamento de incontigência urinária
KR101228268B1 (ko) * 2003-12-01 2013-01-31 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 항-염증제
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010097381A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Novartis Ag Uses of nk receptor antagonists
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2110514A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Raymond Baker Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
NZ300942A (en) * 1995-02-22 1998-12-23 Novartis Ag 1-aryl-2-acylamino-ethane derivatives as neurokinin 1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK0923550T3 (da) 2003-01-06
HUP0001165A2 (hu) 2000-11-28
IL128631A (en) 2002-09-12
DE69715886D1 (de) 2002-10-31
MY132550A (en) 2007-10-31
ES2184083T3 (es) 2003-04-01
HU226395B1 (en) 2008-11-28
AU4299397A (en) 1998-03-06
AU721850B2 (en) 2000-07-13
AR009266A1 (es) 2000-04-12
CZ294233B6 (cs) 2004-11-10
NO990786L (no) 1999-03-25
KR100467402B1 (ko) 2005-01-24
BR9711350A (pt) 1999-08-17
KR20000068325A (ko) 2000-11-25
TW438777B (en) 2001-06-07
CN1233238A (zh) 1999-10-27
CZ58199A3 (cs) 1999-06-16
NZ334736A (en) 2000-09-29
EP0923550B1 (en) 2002-09-25
PL193731B1 (pl) 2007-03-30
CA2264065C (en) 2008-02-05
WO1998007694A1 (en) 1998-02-26
PE107498A1 (es) 1999-01-28
JP2001503387A (ja) 2001-03-13
RU2185375C2 (ru) 2002-07-20
TR199900363T2 (xx) 1999-04-21
CA2264065A1 (en) 1998-02-26
HK1021372A1 (en) 2000-06-09
ZA977493B (en) 1998-08-03
NO990786D0 (no) 1999-02-19
PL331740A1 (en) 1999-08-02
SI0923550T1 (en) 2003-02-28
JP3654908B2 (ja) 2005-06-02
CN1119328C (zh) 2003-08-27
PT923550E (pt) 2003-01-31
DE69715886T2 (de) 2003-05-15
NO312292B1 (no) 2002-04-22
US6319917B1 (en) 2001-11-20
SK283991B6 (sk) 2004-07-07
ATE224875T1 (de) 2002-10-15
EP0923550A1 (en) 1999-06-23
IL128631A0 (en) 2000-01-31
HUP0001165A3 (en) 2002-02-28
CO4900047A1 (es) 2000-03-27
ID18059A (id) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012556C1 (ru) Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
HU198685B (en) Process for production of new derivatives of indoline
SK22199A3 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
JPH11503167A (ja) タキキニン受容体拮抗物質としての２−アシルアミノプロパンアミド類
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
HUT73428A (en) Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
WO2006115244A1 (ja) ４－ブロモイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
AU701560B2 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
AU714523B2 (en) Chromone derivatives
WO2009111680A1 (en) Trpv4 antagonists
DE19939910A1 (de) Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
WO2011091407A1 (en) Trpv4 antagonists
JPH08231516A (ja) ジアザ環式化合物
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120813