SK21496A3 - Pharmaceutical composition containing flupirtine for treatment of neurodegenerative and similar diseases - Google Patents
Pharmaceutical composition containing flupirtine for treatment of neurodegenerative and similar diseases Download PDFInfo
- Publication number
- SK21496A3 SK21496A3 SK214-96A SK21496A SK21496A3 SK 21496 A3 SK21496 A3 SK 21496A3 SK 21496 A SK21496 A SK 21496A SK 21496 A3 SK21496 A3 SK 21496A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- flupirtine
- treatment
- pharmaceutical composition
- preparation
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 19
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 8
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 8
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000458112 Nonarthra tibialis Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WBMSPCNOBZLEOF-UHFFFAOYSA-N 2-[aminooxy(hydroxy)phosphoryl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)P(O)(=O)ON WBMSPCNOBZLEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl N-[2-amino-3-ethyl-6-[(3-fluorophenyl)methyl]pyridin-4-yl]carbamate Chemical group NCCOC(=O)NC1=C(C(=NC(=C1)CC1=CC=CC(=C1)F)N)CC AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003140 4 aminobutyric acid A receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000000336 Solanum dulcamara Nutrition 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004699 muscle spindle Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia flupirtinu na prípravu farmaceutického prostriedku pre liečbu neurodegeneratívnych ochorení.
Doterajší stav techniky
Flupirtin (KatadolonR) je nové, centrálne pôsobiace neopiátové analgetikum. (Jakovlev V., Sofia R.D., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35(1), 30, 1985; Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U., Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 35(11), 1402, 1985). Flupirtin uplatňuje svoj centrálny analgetický účinok mechanizmom pôsobenia, ktorý sa líši od pôsobenia opiátových/opioidných analgetík. (Nickel B., Postgrad. Med. J., 63 (dodatok 3), str. 19 (1987); Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. 0., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, str. 89, 1989). Elektrofyziologické výskumy ukázali, že flupirtin je schopný intervenovať v nocicepčných procesoch ako na supraspinálnej , tak na spinálnej úrovni (Carlsson K.H., Jurnal., Eur.J. Pharmacol. 143, str. 89, 1987; Bleyer H., Carlsson K.H., Erkel H.J., Jurna I., Eur. J.Pharmacol. 151, str. 259, 1988; Nickel B., Aledter A., Postgrad. Med. J. 63 (doplnok 3), str. 41, 1987).
Flupirtin sa dosiaľ používal na ošetrovanie akútnych bolestivých stavov spôsobených poruchami pohybového aparátu. Flupirtin sa tiež s úspechom používal pri pacientoch s bolesťami nervovými, rakovinovými, vazomotorickými a s migrénovými bolesťami hlavy, s pooperačnými bolesťami, s poúrazovými bolesťami, s bolesťami po popáleninách, erózii, pri bolestivej menštruácii a pri bolestiach zubov. Tieto indikácie a používané dávky sú obsiahnuté v profesnej informácii (KatadolonR jednoanalgetický vedecký leták, druhé revidované vydanie 04/1992, publikovaný spoločnosťou ASTA Medica AG).
Kombinácia liečiv flupirtinu s nesteroidnými protizápalovými činidlami je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP 189 788. V týchto indikáciách je výhodné, že flupirtin má nielen analgetické, ale tiež svalovo-relaxačné vlastnosti, ako je to opísané v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 41 22 166,4.
Z chemického hladiska je flupirtin maleát 2-amino-3-etyletoxykarbonylamino-6[5-fluórobenzyl]aminopyridínu. Spôsob prípravy flupirtinu a jeho farmaceutický vhodných solí je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP 160865. Flupirtinový maleát má chemickú štruktúru, ktorá nemôže byť pripísaná dosial známym analgeticky pôsobiacim liečivám. Flupirtin je bezfarbý, kryštalický prášok takmer bez zápachu s mierne horkosladkou príchuťou. Je len obmedzene rozpustný vo vode. Analgeticky účinok flupirtinu bol predvedený v rôznych experimentoch so zvieratami na bolestivých modeloch po mechanickom (Haffnerov test), tepelnom (test na horúcej doštičke), elektrickom (test elektricky vyvolanej bolesti, podráždenia zubnej drene), chemickom (test zvíjania) a chemickomechanickom podráždení (Randall-Selitov test) u myší, potkanov a psov. Viacej informácií o účinkoch a vedlajších účinkoch monoanalgénového flupirtinu je obsiahnutých vo vedeckom letáku (Katadolon jednoanalgetický vedecký leták, druhé revidované vydanie 04/1992, publikovaný spoločnosťou ASTA Medica AG).
Farmakologické skúšky ukázali, že flupirtin zasahuje ako spinálne, tak supraspinálne. Blokačné experimenty s antagonistami ukázali, že ani serotoninergický, ani opioidný systém nemôže byt zasiahnutý sprostredkovaním antinocicepčného účinku flupirtinu. Najpravdepodobnejším vysvetlením analgéze, vyvolané flupirtinom, je ovplyvnenie klesajúcich noradrenergických ciest modulujúcich bolesť (Szelenyi I., Nickel B., Borbe H.O., Brune K., Br. J.
Pharmacol. 97, str. 835 až 842, 1989), i keď flupirtin nemá väzbovú afinitu pre c^- alebo a2-adrenergické receptory (B. Nickel a kol., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835, 1989).
Okrem toho neprítomnosť afinity pre opiátové receptory mozgu potkana hovorí tiež proti opiátu podobnom mechanizmu pôsobenia flupirtinu. Podlá týchto výsledkov je možné mechanizmus pôsobenia flupirtinu zodpovedajúci opiátom vylúčiť. Návyk a závislosť neboli dosial pozorované.
Pri skúmaní svalovo-relaxačného účinku flupirtinu pri potkanoch sa teraz s prekvapením zistilo, že účinok flupirtinu môže byť inhibovaný excitačnou aminokyselinou N-metyl-D-aspartát (NMDA). Tieto poznatky naznačujú, že účinok flupirtinu je aspoň sčasti sprostredkovávaný inhibovaním stimulácie sprostredkovávanej NMDA. Táto skutočnosť otvára možnosť použitia flupirtinu ako antagonistu excitačných aminokyselín pri ošetrovaní chorôb, ktoré sú sprostredkovávané excitačnými aminokyselinami, ako je mozgová ischémia, neurodegeneratívne choroby a epileptické záchvaty.
Podstata vynálezu
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu obsahujú flupirtin a sú vhodné na ošetrovanie neurodegeneratívnych a podobných porúch.
Poruchami, ktoré sa dajú ošetrovať na základe farmakologických výsledkov s flupirtinom, sú napríklad mozgová ischémia, idiopatická Parkinsonova choroba, toxicky- alebo drogami vyvolaný Parkinsonov syndróm, Alzheimerova choroba a syndrómy mozgovej demencie rôzneho pôvodu, Huntingtonova choroba, rozptýlená skleróza, amyotrofická laterálna skleróza, infekciou navodené neurodegeneratívne poruchy, ako je AIDS-encefalopatia, Creutzfeld-Jakobova choroba, encefalopatie vyvolané vírusom rubiola a herpes a boriliózy, metabolicko-toxické neurodegeneratívne poruchy, ako sú en cefalopatie navodené hepaticky, alkoholicky, hypoxicky, hypoalebo hyperglykemicky, rovnako ako encefalopatie navodené rozpúšťadlami alebo farmaceutiky, degeneratívne poruchy sietnici rôzneho pôvodu, traumatický navodené poškodenie mozgu a kostnej drene, symptómy mozgovej predráždenosti rôzneho pôvodu, ako mi. po pridávaní alebo uberaní medikamentov, toxínov, noxae a drog, mentálne a traumatický vyvolané stavy mozgovej predráždenosti, neurodegeneratívne syndrómy periferálneho nervového systému, ako metabolizmom, medikamentmi, toxicitou a infekciou navodené polyneuropatie a polyneuritis. Je tiež možné využiť bronchospazmolytický jav.
Ďalej je možné použiť flupirtin s proti-Parkinsonovými činidlami ako L-dopa a s rôznymi dopamínovými agonistami separátne, následne, alebo v tvare kombinovaného liečiva. Pri použití v podobe kombinovaného liečiva je dávka podľa vynálezu pri použití L-dopa ako kombinačnej zložky 2 mg až 200 mg L-dopa1 a 5 mg až 100 mg flupirtinu, ked’ sa použijú dopamínoví agonisti, ako je bromokriptin ako kombinačný partner je dávka 0,5 mg až 10 mg bromokriptinu a 5 mg až 100 mg flupirtinu, pri použití lisuridu ako kombinačnej zložky je dávka 0,05 mg až 0,2 g lisuridu a 5 až 100 mg flupirtinu, pri použití pergolidu ako kombinačnej zložky je dávka 0,01 mg až 1 mg pergolidu a 5 mg až 100 mg flupirtinu, pri použití MAO-B inhibítoru selegilinu je dávka 0,1 mg až 5 selegilinu a 5 mg až 100 mg flupirtinu.
Podobne môže byť flupirtin podávaný separátne ako antioxidačné, antiepileptické činidlo alebo liečivo podporujúce obeh a ako neuroleptikum, alebo môže byť podávaný ako kombinované liečivo.
Vlastnosti flupirtinu umožňujú tiež jeho samotné použitie v neuroleptických analgetikách alebo s inými neuroleptikmi. Formy dávok, ktoré môžu napríklad prichádzať do úvahy, sú tablety, filmom potiahnuté tablety, tvrdé želatínové kapsuly, mäkké želatíno vé kapsuly, pelety, granuly, potiahnuté tablety, čapíky, mikrokapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, olejové roztoky, injekčné roztoky na intramuskulárne a intratekálne podanie, injekčné a infúzne roztoky pre intravenóznu aplikáciu. Vhodnými sólami pre prípravu liečiv sú všetky fyziologicky prijateľné soli flupirtinu.
Nasledujúce informácie o dávkovaní sa týkajú flupirtinu ako bázy. V prípade, že sa použijú soli flupirtinu, vykoná sa konverzia podlá molekulovej hmotnosti. Je tiež možné premeniť flupirtin na schválenú uvolňovaciu formu spôsobmi opísanými v nemeckej zverejnenej prihláške vynálezu číslo 39 12 292.
Množstvá flupirtinu vo farmaceutických prostriedkoch podlá vynálezu sú:
mg až 3000 mg, s výhodou 20 mg až 2000 mg a najvýhodnejšie 50 mg až 1500 mg. Uvádzané jednotlivé dávky liekov môžu byť podávané orálne, rektálne, intravenózne, intratekálne alebo intramuskulárne, raz až päťkrát, s výhodou raz až trikrát a osobitne výhodne raz až dva razy denne.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania a vysvetľujúce obrázky. Obr. 1:
Ohýbačový reflex (horná stopa) N. tibialis, spustený elektrickou stimuláciou (5 stimulov, frekvencia 500 Hz, trojnásobok reflexného prahu) zadnej tlapky a Hoffmannov (H)-reflex a M-vlna (dolná stopa) odvodený od chodidlových svalov po elektrickej stimulácii (jednotlivý stimul, dvojnásobok reflexného prahu) N. tibialis (pred drogou) a 20 minút po intraperitoneálnej injekcii flupirtinu, 10 mg/kg. Stimulové artefakty sú vyznačené šípkami. Obr. la a lb platí pre drogu, obr. lc a ld pre flupirtin.
Obr. 2:
Časový priebeh účinku po intraperitoneálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych dávok flupirtinu v závislosti od ohýbačového reflexu. Osa x: čas v minútach po injekcii, osa y: veľkosť ohýbačového reflexu v percentách zodpovedajúcej hodnote pred injekciou (stredné hodnoty ± SEM v každom prípade 6 až 8 zvierat).
Významy: ** p <0,01 , *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test);
krivka s hviezdičkou platí pre rozpúšťadlo, so štvorčekom pre dávku 1 mg, s trojuholníčkom 5 mg a s kolieskom 10 mg.
Obr. 3:
Vplyv intraperitoneálnej injekcie flupirtinu (1 až 10 mg/kg) na veľkosť ohýbačového reflexu (hore) a H-reflexu (dole). Veľkosť je vyjadrená ako percento príslušnej hodnoty pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 6 až 8 zvierat).
C: rozpúšťadlo, významy: ** p <0,01 , *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 4:
Vplyv intratekálnej injekcie flupirtinu (33 až 330 nmol) na veľkosť ohýbačového reflexu (hore) a H-reflexu (dole). Veľkosť je vyjadrená ako percento príslušnej hodnoty pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 7 až 10 zvierat).
C: rozpúšťadlo, dávky v nmol, významy: ** p <0,01 , *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov u-test).
Obr. 5:
Časový priebeh účinku po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych dávok flupirtinu v závislosti od ohýbačového reflexu. Osa x: čas v minútach po injekcii, osa y: veľkosť ohýbačového reflexu v percentách zodpovedajúca hodnotám pred injekciou (stredná hodnota ± SEM v každom prípade 7 až 10 zvierat).
Významy: * p <0,05 , ** p <0,01 , *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test);
krivka s hviezdičkou platí pre rozpúšťadlo, s štvorčekom pre dávku 33 nmol, s trojuholníčkom 165 nmol a s kolieskom 330 nmol.
Obr. 6:
Vplyv intratekálnej injekcie bicucullinu (Bic; hore) alebo phaclofenu (Phac; dole) a flupirtinu na velkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p <0,01 , *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 7:
Vplyv intratekálnej injekcie yohimbinu (Yoh; hore) alebo prazosinu (Praž; dole) a flupirtinu na velkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p <0,01 , *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo, + p <0,05, ++ p <0,01 vs. flupirtin (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 8:
Vplyv intratekálnej injekcie NMDA (hore) alebo ATPA (dole) a flupirtinu na velkosť ohýbačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p < 0,01, *** p <0,001 vs. rozpúšťadlo, + p <0,05, ++ p <0,01 vs. flupirtin (Mann-Whitneyov U-test).
Obr. 9:
Vplyv intraperitoneálnej injekcie flumazenilu (Flum) a intratekálnej injekcie flupirtinu na velkosť ohýbačového reflexu (dávky v mg/kg (Flum) a nmol (Flup).
Významy: ** p < 0,01 , *** p < 0,001 (Mann-Whitneyov U-test).
Príklady rozpracovania vynálezu
Opis testov
Pokusy in vivo sa uskutočňujú na potkanoch. Samci potkanov Wistar (s telesnou hmotnosťou 250 až 280 g) sa uspia uretánom (400 mg/kg i.p.) a a-choralózou (80 mg/kg i.p.). Nervus tibialis sa stimuluje transkutánnymi ihlovými elektródami do vodiča H-reflexu (jednotlivé štvorcové impulzy s trvaním 0,2 ms a stimulačnou silou dvojnásobnou ako je reflexná medza). EMG vodiče sa sledujú z chodidlových svalov nohy pomocou páru kutánnych Klippelových elektród.
Elektrická stimulácia Nervus tibialis s nízkymi stimulačnými silami je generovaná reflexovými odozvami podobnými ludskému Hoffmannovému (H)-reflexu, ktorý sa pričíta monosynaptickej excitácii spinálnych α-motorických neurónov, prednostne primárnymi svalovými vretennými prívodnými dráhami. So zvyšovaním stimulačných síl predchádza tomuto H-reflexu sekundárna vlna EMG krátkej latencie, tak nazývaná M-vlna, ktorú je možné priradiť priamej stimulácii axónov α-motorických neurónov. Vypočíta sa priemer desiatich následných reflexových odoziev počítačovým programom ako pred (kontrola), tak tiež po intraperitoneálnej alebo po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych látok. Velkosť M-vlny a H-reflexu sa určuje meraním amplitúdy od vrcholu k vrcholu.
Na spustenie ohýbačového reflexu sa stimuluje jedna pravá tlapka párom jemných subkutánnych ihlových elektród (5 následných štvorcových impulzov so stimulačnou frekvenciou 500 Hz s 0,2 ms trvaním a so stimulačnou intenzitou rovnou trojnásobku reflexného prahu). EMG vodiče sa zaznamenávajú párom jemných ihlových elektród od ipsilaterálnej N. tibialis. Rektifikuje sa sediem následných odoziev EMG a pomocou počítača sa vypočíta priemer ako pred, tak tiež po intraperitoneálnej alebo po intratekálnej injekcii rozpúšťadla alebo rôznych látok. Velkosť ohýbačového reflexu sa odvodí od plochy medzi reflexovou krivkou a základnou.
Pri všetkých reflexových skúškach sú namerané hodnoty po injekcii rozpúšťadiel alebo látok uvedené v percentách príslušnej kontrolnej hodnoty pred injekciou. Štatistická analýza sa vykoná Mann-Whitneyovým testom.
Na prípravu intratekálnej injekcie sa potkany opatria polyetylénovými katétrami (PE10). Odkryje sa Membrána atlanto-occipitalis a opatrne sa umiestni do oblasti stredovej čary. Katéter sa potom zavedie do spinálneho kanálu a koniec sa umiestni dopredu do oblasti lumbálnej drene. Injekcia rozpúšťadiel alebo látok má objem 5 μΐ a infúzna rýchlosť je 1 μΐ/min. Potom sa následne injektuje 10 μΐ rozpúšťadla aby sa zaistilo, že všetko množstvo látky prešlo katétrom do spinálneho kanálu.
Po ukončení experimentov sa presná poloha katétru potvrdí injektovaním 2 % Evansovej modrosti katétrom.
Vo fyziologickom roztoku chloridu sodného sa rozpustí flupirtin (ASTA Medica AG, Nemecko), yohimbinhydrochlorid (Sigma Chemicals, USA) a prazosin (RBI, USA). V malom množstve 1 mol hydroxidu sodného sa rozpustí NMDA (Sigma), bicucullinmetijodid (Sigma), 6,7-dinitrochinoxalín-2,3-dión (DNQX) (RBI USA) a ATPA (láskavo poskytnutý Dr. Turskim Schering, Nemecko) a objem sa doplní roztokom chloridu sodného. V 0,2N kyseline chlorovodíkovej sa rozpustí Phaclofen (Tocris, Velká Británia) a konečný objem sa opäť doplní roztokom chloridu sodného.
V Tween 80 a destilovanej vode sa rozpustí Flumazenil (láskavo poskytnutý prof. Haefelim, Hoffmann-La Roche, Švajčiarsko). Hodnota pH všetkých roztokov sa nastaví na 7,2 až 7,4. Behom injektovania rozpúšťadla, nie je ovplyvnený ani monosynaptický H-reflex, ani polysynaptický ohýbačový reflex, systemické podanie flupirtinu v dávkach 1 až 10 mg na kg telesnej hmotnosti redukuje ohýbačový reflex spôsobom závislým od dávky (obr. 1 až 3). Vplyv flupirtinu sa objaví v 10 minútach, dosiahne maxima 10 až 30 minút po injekcii a udrží sa približne 20 až 60 minút, v závislosti od dávky.
Naproti tomu je H-reflex flupirtinom neovplyvnený. Ani najvyššie dávky flupirtinu (10 mg na kg), ktoré redukovali ohýbačový reflex až na 50% počiatočnej hodnoty, nemali vplyv na H-reflex (obr.3).
Rozdielny účinok flupirtinu na ohýbačový reflex a H-reflex je tiež potvrdený po intratekálnom podaní. V dávkach 33 až 330 nmol redukuje flupirtin ohýbačový reflex po intratekálnom podaní, bez toho aby zmenil H-reflex (obr. 4). Tento jav sa objaví tiež v 10 minútach a trvá 40 až 60 minút v závislosti od zvolenej dávky (obr. 5). Intratekálna injekcia rozpúšťadla neovplyvní ani ohýbačový reflex, ani H-reflex. M-vlna nie je ovplyvnená ani podaním rozpúšťadla, ani injekciou flupirtinu. To potvrdzuje stabilitu zvolenej preparácie. Zvieracie farmakologické údaje sú potvrdené v kontexte ľudských farmakologických výskumov reflexov. U ľudí tiež (podanie p.o.) flupirtin len znižuje ohýbačový reflex, zatiaľ čo H-reflex zostáva neovplyvnený.
Aby sa získal názor na zmeny v transmisii GABA, či sa na svalovo-relaxačnom účinku flupirtinu podieľa noradrenalín alebo excitátorové aminokyseliny, skúmal sa vplyv rôznych látok, ktoré napadajú tieto receptory ako agonisti a antagonisti. Potlačovací účinok po intratekálnom podaní flupirtinu (165 nmol) na ohýbačový reflex nie je ovplyvnený súčasným podaním GABAÄ-antagonistu bicucullin (1 nmol) a GABAA-antagonistu Phaclofen (100 nmol) (obr. 6) α^-antagonistu prazosin (10 nmol) (obr. 7) alebo excitátorovou aminokyselinou ATPA (a-amino-3-hydroxy-5-tertyl-4-izoxazolpropiónová kyselina) (0,1 pm) (obr. 8), ktorá predstavuje mocného agonistu na quisqualátovom receptore. Účinok flupirtinu zostáva tiež neovplyvnený intraperitoneálnou injekciou benzodiazepínového antagonistu flumazenil (5 mg/kg). S ohľadom na nerozpustnosť vo vode sa musí fluazenil pridávať systemicky pretože nemôže byť podávaný intratekálne. Na rozdiel od toho, spoločné podanie zmiešaného antagonistu aj~a2 yohimbinu (10 nmol) (obr.7) alebo excitátorovej aminokyseliny NMDA (0,1 nmol) (obr. 8) bráni účinku flupirtinu na ohýbačový reflex. Bicucullin, phaclofen, prazosin, ATPA, flumazenil, yohimbin a NMDA sa podávajú v dávkach, ktoré samotné neovplyvnia veľkosť reflexu (obr. 6 až 9), avšak ktoré stačia v každom prípade antagonizovať potlačujúci efekt GABA-agonistu muscimol, a2-agonistu tizanidin a NMDA-antagonistu 2-aminofosfonoheptanoát (AP7) a mementin (Schwarz a kol. 1992) na spinálne reflexy.
Pokusy dokladajú, že polysynaptické ohýbačové reflexy sú znižované spôsobom závislým od dávky ako po intraperitoneálnom (1 až 10 mg/kg hmotnosti), tak po intratekálnom (33 až 330 n Mol) podaní flupirtinu bez zhoršenia monosynaptického Hoffmannovho (H)-reflexu.
Pri týchto experimentoch znižuje súčasné podanie excitátorovej aminokyseliny N-metyl-D-aspartát (NMDA) svalovo-relaxačné pôsobenie flupirtinu. V súlade s týmito poznatkami je okrem iného účinok flupirtinu sprostredkovávaný cestou inhibície transmisie excitačných aminokyselín. V tomto prípade je transmisia sprostredkovávaná cestou receptorov NMDA výrazne zhoršená.
Priemyslová využiteľnosť
Použitie flupirtinu ako účinnej látky pre farmaceutické prostriedky na liečbu neurodegeneratívnych ochorení.
- 11 TV
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie mozgovej ischémie.
- 2. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie neurodegeneratívnych chorôb s výnimkou Parkinsonovej choroby.
- 3. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie Alzheimerovej choroby.
- 4. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie Huntingtonovej choroby.
- 5. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie rozptýlenej sklerózy.
- 6. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie amyotropickej laterálnej sklerózy.
- 7. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre liečbu infekcií navodených neurodegeneratívnymi poruchami s výnimkou Parkinsonovej choroby.
- 8. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie metabolicko-toxických neurodegeneratívnych porúch s výnimkou Parkinsonovej choroby.
- 9. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie degeneratívnych a ischémických porúch sietnici.
- 10. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie traumatom vyvolaného poškodenia mozgu a kostnej drene.
- 11. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie príznakov mozgovej predráždenosti .
- 12. Použitie flupirtinu ako účinnej látky na prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrovanie neurodegeneratívnych príznakov periferálneho nervového systému.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327516A DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1993-08-17 | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| PCT/EP1994/002649 WO1995005175A1 (en) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK21496A3 true SK21496A3 (en) | 1997-01-08 |
| SK283330B6 SK283330B6 (sk) | 2003-06-03 |
Family
ID=6495312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK214-96A SK283330B6 (sk) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | Použitie flupirtínu na prípravu farmaceutického prostriedku |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721258A (sk) |
| EP (1) | EP0716602B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09501664A (sk) |
| KR (1) | KR100341952B1 (sk) |
| CN (1) | CN1086291C (sk) |
| AT (1) | ATE210442T1 (sk) |
| AU (1) | AU694447B2 (sk) |
| BG (1) | BG62430B1 (sk) |
| BR (1) | BR9407293A (sk) |
| CA (1) | CA2169718C (sk) |
| CZ (1) | CZ289040B6 (sk) |
| DE (2) | DE4327516A1 (sk) |
| DK (1) | DK0716602T3 (sk) |
| EE (1) | EE03204B1 (sk) |
| ES (1) | ES2168309T3 (sk) |
| HR (1) | HRP940464A2 (sk) |
| HU (1) | HU227765B1 (sk) |
| IL (1) | IL110681A (sk) |
| NO (1) | NO309842B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ273292A (sk) |
| PT (1) | PT716602E (sk) |
| RU (1) | RU2166318C2 (sk) |
| SK (1) | SK283330B6 (sk) |
| UA (1) | UA43351C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995005175A1 (sk) |
| YU (1) | YU49215B (sk) |
| ZA (1) | ZA946176B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19541405A1 (de) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| CN1278167A (zh) | 1997-10-27 | 2000-12-27 | 住友制药株式会社 | 酰胺衍生物 |
| WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| WO2001039760A2 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| WO2005058319A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Cnsbio Pty Ltd | Methods and compositions |
| WO2006065204A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Substituted aminopyridines and uses thereof |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20060258708A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Andrulis Peter J Jr | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| EP3027188A4 (en) * | 2013-07-31 | 2017-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and flupirtine |
| US11369593B2 (en) * | 2017-07-14 | 2022-06-28 | Texas Tech University System | Functionalized pyridine carbamates with enhanced neuroprotective activity |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| EP0110091B1 (de) * | 1982-10-27 | 1987-01-21 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-Acylamino-6-benzylamino-pyridin-Derivate mit anti-epileptischer Wirkung |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| IN172468B (sk) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag |
-
1993
- 1993-08-17 DE DE4327516A patent/DE4327516A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-10 WO PCT/EP1994/002649 patent/WO1995005175A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-10 AT AT94926828T patent/ATE210442T1/de active
- 1994-08-10 BR BR9407293A patent/BR9407293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 PT PT94926828T patent/PT716602E/pt unknown
- 1994-08-10 NZ NZ273292A patent/NZ273292A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CN CN94193106A patent/CN1086291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 CA CA002169718A patent/CA2169718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 JP JP7506731A patent/JPH09501664A/ja active Pending
- 1994-08-10 DK DK94926828T patent/DK0716602T3/da active
- 1994-08-10 SK SK214-96A patent/SK283330B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 US US08/602,742 patent/US5721258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 CZ CZ1996465A patent/CZ289040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 RU RU96105707/14A patent/RU2166318C2/ru active
- 1994-08-10 DE DE69429435T patent/DE69429435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 KR KR1019960700753A patent/KR100341952B1/ko active IP Right Grant
- 1994-08-10 EP EP94926828A patent/EP0716602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 HU HU9600355A patent/HU227765B1/hu unknown
- 1994-08-10 ES ES94926828T patent/ES2168309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 AU AU76528/94A patent/AU694447B2/en not_active Expired
- 1994-08-15 YU YU51294A patent/YU49215B/sh unknown
- 1994-08-16 HR HRP4327516.8A patent/HRP940464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-08-16 ZA ZA946176A patent/ZA946176B/xx unknown
- 1994-08-16 IL IL11068194A patent/IL110681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-08 UA UA96030972A patent/UA43351C2/uk unknown
- 1994-10-25 EE EE9400160A patent/EE03204B1/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 BG BG100356A patent/BG62430B1/bg unknown
- 1996-02-15 NO NO960607A patent/NO309842B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK21496A3 (en) | Pharmaceutical composition containing flupirtine for treatment of neurodegenerative and similar diseases | |
| Desmeules et al. | Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol | |
| JP4154237B2 (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
| Oliva et al. | The antinociceptive effect of tramadol in the formalin test is mediated by the serotonergic component | |
| Halfenny et al. | Effects of tramadol stereoisomers on norepinephrine efflux and uptake in the rat locus coeruleus measured by real time voltammetry | |
| Trube et al. | Dextromethorphan: cellular effects reducing neuronal hyperactivity | |
| EP2701707B1 (en) | Method of treating dyskinesia | |
| JP4867123B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物 | |
| US9814712B2 (en) | (S)-pirlindole and its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine | |
| KR20040010744A (ko) | 의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성치료를 위한 활성 성분 조합 | |
| DE69924979T2 (de) | Behandlung von chronischen schmerzen | |
| Schaffler et al. | Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia | |
| US9918980B2 (en) | Method of treating dyskinesia | |
| Schwarz et al. | Intrathecal injection of antispastic drugs in rats: muscle relaxant action of midazolam, baclofen, 2-aminophosphonoheptanoic acid (AP7) and tizanidine | |
| Sáfrány-Fárk | A novel animal model for testing the in vivo potency of putative local anesthetic compounds | |
| Chizh et al. | N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors as a target for pain therapy | |
| Schafflera et al. | Analgesic Effects of Low-dose Intravenous Orphenadrine in the State of Capsaicin Hyperalgesia. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140810 |