SK17698A3 - Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use - Google Patents
Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK17698A3 SK17698A3 SK176-98A SK17698A SK17698A3 SK 17698 A3 SK17698 A3 SK 17698A3 SK 17698 A SK17698 A SK 17698A SK 17698 A3 SK17698 A3 SK 17698A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- trifluoromethyl
- atom
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title claims 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 9
- -1 N-morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 146
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 120
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 70
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 30
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 178
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 95
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 88
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 60
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 59
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 49
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 42
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 30
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 101000869592 Daucus carota Major allergen Dau c 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000650136 Homo sapiens WAS/WASL-interacting protein family member 3 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100027539 WAS/WASL-interacting protein family member 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSOABSKPUNBUIA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(C)CC(=O)C2=C1 FSOABSKPUNBUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBUVJCMIFADARZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 DBUVJCMIFADARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBUSDOCQRDNLMK-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-5-oxo-6,8-dihydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2CC(C)(C)CC(=O)C2=C1 OBUSDOCQRDNLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASDSSALPMXLNCA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N)CCCC2=C1 ASDSSALPMXLNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWAQYWSNCVEJMW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 GWAQYWSNCVEJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OCQWTVFWBULPAL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound NC1CC(C)(C)CC2=C1C=CC=C2C(=O)OC OCQWTVFWBULPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDLXXYXMTCHKDR-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-2,4-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)S(C)(=O)=O)CC(C)(C)CC2=C1 MDLXXYXMTCHKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLUSICJOIXZMI-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-7-nitro-2,4-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N(C)S(C)(=O)=O)CC(C)(C)CC2=C1 WLLUSICJOIXZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XMSJNFPFPZYDQQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-tri(propan-2-yl)guanidine Chemical compound CC(C)N=C(N)N(C(C)C)C(C)C XMSJNFPFPZYDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBBCMSHYXJCOM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(methanesulfonamido)-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1CC(C)(C)CC2=C1C=CC=C2C(=O)OC PSBBCMSHYXJCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJBGBIBIKPQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[hexyl(methylsulfonyl)amino]-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(C(=O)OC)C2=C1C(N(CCCCCC)S(C)(=O)=O)CC(C)(C)C2 GLJBGBIBIKPQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZNMBZVCWHMKN-UHFFFAOYSA-N methyl 7,7-dimethyl-5-(methylsulfonylmethylamino)-6,8-dihydro-5H-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)CNC1CC(C)(C)CC2=C1C=CC=C2C(=O)OC NPZNMBZVCWHMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBAWARNVNPWLX-UHFFFAOYSA-N methyl 7,7-dimethyl-5-oxo-6,8-dihydronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C=CC=C2C(=O)OC JPBAWARNVNPWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- MOJQCTLZAIOIGJ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(CCCC)S(=O)(=O)CC)CCCC2=C1 MOJQCTLZAIOIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEBDPCUDWZCFN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)CCCC2=C1 CQEBDPCUDWZCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín substituovaných sulfónamidovou skupinou, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečivo alebo diagnostické činidlo, ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca I sú príbuzné so skupinou 4-ácylaminochrománových derivátov, intenzívne skúmanú v poslednom desaťročí v chémii liečiv, obzvlášť s 2,2-dialkyl-4-acylamino-3-chromanolmi.
Najprominentnejším zástupcom takýchto 4-acylaminochrománov je cromakalim vzorca XII
(XII) a mnohé ďalšie zlúčeniny odvodené od tohto preparátu (Edwards a Weston: Structure activity relationships of K+ channel openers, TIPS 11, 417 - 422 (1990)).
Cromakalim a ďalšie príbuzné 4-acylaminochrománové deriváty sú zlúčeninami s relaxačným účinkom na hladké svalstvo, takže ich možno použiť na zníženie vysokého krvného tlaku pomocou relaxácie relaxácie cievneho hladkého svalstva svalstva a na liečenie dýchacích ciest.
astmy pomocou Všetky tieto preparáty majú spoločné to, že pôsobia na bunkovej úrovni, napríklad na bunky hladkých svalov, kde vedú k otváraniu určitých draslíkových kanálikov citlivých na adenozíntrifosfát (K+(ATP)-kanálikov). Zvýšenie záporného náboja v bunke (hyperpolarizácia), vyvolané vylučovaním draselných iónov, pôsobí sekundárnymi mechanizmami proti zvyšovaniu intraceiulárneho Ca2+ a tým proti aktivácii bunky, napríklad kontrakciu svalu.
Medzi existujúce publikácie, v ktorých sa opisuje korelácia medzi inhibičným pôsobením na I^s-kanálik, a zabránením život ohrozujúcim srdcovým arytmiám vyvolaným napríklad β-adrenergickou hyperstimuláciou, patria napríklad T. J. Colatsky, C. H. Folimer a C. F. Starmer: Channel specifity in antiarrythmic drug action; mechanism of K+ channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrythmias, Circulation 82, 2235 - 2242 (1990); A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adeiman a J. Maylie: The novel class III antiarrythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I^g channels in xenopus oocytes and IKs in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Bipohys. Res. Commun. 202, 265 - 270 (1994).
2-Karboxy-4-amidotetrahydrochinolóny sú predmetom publikácie P. D. Leeson a kol., J. Med. Chem. 35, 1954 - 1968 (1992), a európskeho zverejňovacieho spisu 386 839. Opísané zlúčeniny sú ako štruktúrne odlišné od zlúčenín podľa vynálezu tak i ich farmakologické vlastnosti nie sú porovnateľné, a sú teda vhodné pre inú oblasť terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
R5.
R4· o^o hr ^R3 I .R8 _
R6 X ,R2
R1 (I) v ktorom
X predstavuje skupinu -[S(O)o, i alebo 2]-/ skupinu -NR9-, skupinu
-[CR9R23]- alebo skupinu -C0-,
R9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n)-Rl°, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,
RlO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, .trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnH2n m<äže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -CC-, skupinou -CO—, skupinou -C0-0-, skupinou —[S (O) 0, 1 alebo 2]- alebo skupinou -NRÍ1-, kde r!1 predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
RlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenyiovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo
R9 spoločne s Rl tvoria väzbu;
R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú· skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -COR24, a r24 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;
Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo
Rl a r2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;
R3 predstavuje skupinu Rl2-caH2a(NR13)m-,
Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu;
a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
m má hodnotu 0 alebo 1, a
Rl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo
Rl2 a Rl3 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, i alebo 2]—/ skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;
R4 znamená skupinu Rl4-crH2r-'' r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17, 18, 19 alebo 20;
>Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú.skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluór5 metylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C~, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NR, skupinou -[s (O) o, 1 alebo 2]- alebo -NRÍ1-, alebo r3 a r4 spoločne predstavujú alRylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, 1 =iebo 2]-r skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-;
R5 a R6 spoločne znamenajú skupinu -CR15=cr16-cr17=cr18-, -CR15=cr16-CR17=N-, -CR15=CR16-N=CR18-, -CR15=N-CR17=N-,
-CR15=n-N=CR18-, -N=CRÍ8-cr17=n- alebo -S-CR15=cr16-, r15, r16, r17 a r18 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu,
I alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19R20, skupinu -COOR21, r22-csH2S-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;
r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
r21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2U-NRÍ9r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3,
I pričom fenylová skupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými 20 súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;
R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a
Z predstavuje skupinu -[S(O)o, 1 alebo 2]-, skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRHalebo skupinu -C0-NRÍ1-;
R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1,-2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a ' r8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľných solí.
í
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých i
X predstavuje skupinu —[S (0) 0, 1 alebo 2]-z skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-, r9 znamená atóm vodíka alebo skupinu - (CnIÍ2n) -R10, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, .7 alebo 8,
RlO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine Cníí2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -[S(O)0, i aiebo 2]- alebo skupinou -NRll-, kde
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
RlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo
R9 spoločne s Rl tvoria väzbu,
R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -CO-R24, a
R24 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;
Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxy skupinu,., sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo
R.1 a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka,
R3 predstavuje skupinu Rl2-caH2a(NR13)m-,
Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1, a
Rl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo
Rl2 a R13 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, i alebo 2]-/ skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, r4 znamená skupinu Rl4-crH2r-, r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,
Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tíenylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou
-C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NRU, skupinou -[S(O)0, i alebo 2]- alebo skupinou -NRH-, alebo
R.3 a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou ~[S(O)o, _ äiebo 2}-, skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-;
r5 a r6 spoločne znamenajú skupinu -CR15=cr16-CRÍ7=cr18alebo -S-CRÍ5=cr16-, r15, r16, r17 a Rl8 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19r20z skupinu -COOR21, skupinu R22-csH2s í-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná ' alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;
r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu,
I ' fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR19r20z ’kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;
R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylo.vú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinú, trifIuórmetylovú skúpinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluór*· metylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a
Z predstavuje skupinu -[S(O)0, i alebo 2]-, skupinu -CO-, skupinu
-SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRHalebo skupinu -CO-NRÍ1-;
R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a * n
R8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
X predstavuje skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-z r9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n)-RlO, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,
RÍ0 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifIuórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnH2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C^C-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -[S (O) 0, i alebo 2]- alebo skupinou -NRÍ1-, kde
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
RlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo
R9 spoločne s Rl tvoria väzbu,
R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami, uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0R24, a r24 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;
Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma
I ' substituentami výbranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo
Rl a r2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;
R3 predstavuje skupinu Rl2-caH2a(NR13)m-,
Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1, a
Rl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo r12 a r13 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, i alebo 2]-, skupinou -CO- alebo skupinou
-NRll-,
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,
R4 znamená skupinu RÍ4-crH2r _, r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,
Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -CsC-, skupinou -CO-, skupinou -CO-O-, skupinou -CO-NRll, skupinou
-[S (O) o, 1 alebo 2]- alebo skupinou —NRH , alebo r3 a r4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou —[S (0) p, i alebo 2]-/ skupinou -CO- alebo skupinou
-NRll-,
R.5 a R6 spoločne znamenajú skupinu -CRl5=CRl6-CRl7=CRl8-/ r15, r16, r17 a r18 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, aikylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19R20, skupinu -C00R21, skupinu r22-csH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifIuórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo aikylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, r21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u~NR19r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifIuórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, 'sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;
R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -C00R21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a
Z predstavuje skupinu -[S(O)o, i alebo 2]-/ skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRllalebo skupinu -C0-NRH-;
R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu si, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a r8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
I
Obzvlášť výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
X predstavuje skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-, r9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n)-RlO, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,
RlO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupii nu, ťrifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnH2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou -CO-, skupinou -CO-O-, skupinou -[S(O)0, 1 aiebo 2]“ alebo skupinou -NRll-, kde
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
RlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, r23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0r24,
Rl a r2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, alebo
Rl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;
R3 predstavuje skupinu Rl2-caH2a(NRÍ3)m-,
Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1, a
Rl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo r12 a r13 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S(0)o, i alebo 2]-1 skupinou -CO- alebo skupinou
-NRll-,
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,
R4 znamená skupinu Rl4-CrH2r-c r má hodnotu 1, 2, 3,. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,
Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfoiinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú sku• pinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonyláminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CríÍ2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou —CO—, skupinou -CO-O-, skupinou -CO-NRll, skupinou
-[S (O) o, 1 alebo 2]- alebo skupinou -NRll-, alebo r3 a r4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S(O)o, 1 alebo 2]-1 skupinou -CO- alebo skupinou
I
-NRll-, ' ' , r5 a spoločne znamenajú skupinu -CRl5=CRl6-CRľ7=CRl8-, r15, r16, r17 a r18 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19r20z skupinu -COOR21, skupinu r22-csH2S-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;
r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2U-NR19r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, r22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a
Z predstavuje skupinu ~[S(O)0, i alebo 2]-, skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRllalebo skupinu -C0-NRÍ1-,
R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a
R9 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Špeciálne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
X predstavuje skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-z
R9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n)-RlO, n má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,
RlO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnIí2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C~, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -[S(O)0, i aieto 2]· alebo skupinou -NRll-, kde
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
RlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenyiovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,
R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0R24,
Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ’ alebo
Rl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, r3 predstavuje skupinu Rl2-CaH2a(NR13)m-,
Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m má hodnotu 0, a
Rl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo
Rl2 a Rl3 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4,. 5, 6, 7
Ί alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S(O)C, i alebo 2]-/ skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,
Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu; r4 znamená skupinu Rl4-crH2r -/ r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,
Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo. 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú
R3
R5
Rl5 r16 r19
R21 u
skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NRU, skupinou
-[S (O) o,, i aiebo 2]- alebo skupinou -NRH-, alebo a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, 1 aisbo 2]-/ skupinou -CO- alebo skupinou
-NRll-, a r6 spoločne znamenajú skupinu -CR15=CR16-cr13=CR18-, a Rl8 predstavujú vždy atóm vodíka, a Rl7 nezávisle od seba predstavujú vždy aróm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19r20z skupinu -COOR21, skupinu r22-csH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, a R20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR19r20a kde má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými ' zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu,
R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu.s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -C00R21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a
Z predstavuje skupinu —[S(0)o, laieboúbz skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRHalebo skupinu -C0-NRH-,
R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a r8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslú alebo bázickú skupinu, prípadne bázický heterocyklus, sú predmetom vynálezu aj zodpovedajúce farmakologicky a toxikologický prijateľné soli. Tak možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú jednu alebo niekoľko karboxylových skupín, používať napríklad vo forme solí s alkalickými kovmi, výhodne sodných alebo draselných solí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú protonizovatelnú skupinu alebo bázický heterocyklický zvyšok, možno používať aj vo forme ich farmakologicky a toxikologický prijateľných adičných solí s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad vo forme hydrochloridov, metylsulfonátov, acetátov, laktátov, maleinátov, fumarátov, malátov, glukonátov atď. Ak' zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslú a bázickú skupinu v jedinej molekule, spadajú do rozsahu vynálezu okrem vyššie uvedených solí aj vnútorné soli, tzv. betaíny.
Ak obsahujú substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I skupiny umožňujúce rôzne stereochemické usporiadanie, spadajú do rozsahu vynálezu aj jednotlivé možné stereoizoméry, takže v prípade optickej izomérie sú súčasťou vynálezu jednotlivé čisté enantioméry ako aj ľubovoľné zmesi týchto optických izomérov.
Alkylové a alkenylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť i rôznymi chemickými spôsobmi, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa získa tak, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
R6^ v ktorom majú symboly Rl, r2, významy a L predstavuje skupinu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm'brómu a atóm jódu, metylsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, alebo R7 a L spoločne predstavujú epoxidový kruh, podrobí známym spôsobom reakcii so sulfónamidom všeobecného vzorca III alebo jeho soľou
| (II) | ||
| ^R1 | ||
| R5 z | Rô, | r7, r8 a x vyššie uvedené |
| zvyčajnú | nukleofúgnu odstupujúcu |
R4
(III) v ktorom majú symboly R 3 a R4 vyššie uvedené významy a M predstavuje atóm vodíka alebo výhodne atóm kovu, obzvlášť výhodne atóm lítia, atóm sodíka alebo atóm draslíka, alebo tak, že sa
b) zlúčenina všeobecného vzorca IV
v ktorom' majú symboly Rl, R2, r4, r5, r6, r7, r8 a χ vyššie uvedené významy, podrobí reakcii s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca V v ktorom má R 3 vyššie uvedený význam a W predstavuje nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, ako je atóm fluóru, atóm brómu alebo 1-imidazolylová skupina, najmä však atóm chlóru, alebo tak, že sa
c) zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorej majú symboly Rl, R2, r3, r5, r6, r7, r8, x a M vyššie uvedené významy, podrobí známym spôsobom alkylačnej reakcii s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VII
R4-L (VII) v ktorom má symbol r4 vyššie uvedený význam, alebo tak, že sa
d) v zlúčenine všeobecného vzorca I
v ktorom majú symboly Rl, r2, r3, r4, r7, r8 a χ vyššie uvedené významy, uskutoční elektrofilná sub'stitučná reakcia v aspoň jednej z polôh Rl5, r16, r17z r18 kruhového systému R5-R6, ak je v tejto polohe prítomný atóm vodíka, a zvyšné substituenty R 5 až R8 majú vyššie uvedené významy.
Spôsob a) opisuje reakciu sulfónamidu prípadne jeho soli všeobecného vzorca III s reaktívnym heterocyklom všeobecného vzorca II. Pretože reakcia sulfónamidu všeobecného vzorca II sa uskutočňuje zo soľnej formy, musí sa pri použití voľného sulfónamidu (zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde M znamená atóm vodíka) pôsobením bázy pripraviť soľ'sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca II, kde M predstavuje katión), ktorá sa vyznačuje vyššou nukleofilitou a teda aj vyššou reaktivitou.
Ak sa požíva voľný sulfónamid (M znamená atóm vodíka), deprotonácia sulfónamidu za vzniku soli sa uskutočňuje in situ, pričom sa s výhodou používajú bázy, ktoré samotné nie sú alkylované alebo sú alkylované len málo, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, stéricky silne bránený amín, ako je dicyklohexylamín alebo N,N-dicyklohexyl-N-etylamín, alebo iné silné dusíkaté bázy s nízkou nukleofilitou, napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), N,N', N''-triizopropylguanidín, atď. Na reakciu však možno použiť aj iné bežne používané bázy, napríklad terc-butoxid draselný, metoxid sodný, hydrogénuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, ako sú hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý.
S výhodou sa pritom pracuje v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tétrametylmočovina, hexametylfosfortriamid, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, ale možno použiť aj uhľovodíky, ako je toluén, alebo halogenované uhľovodíky, ako je chloroform alebo dichlórmetyl. V zásade však možno pracovať aj v polárnych protických rozpúšťadlách, ako je voda, metanol, etanol, izopropanol, etylénglykol alebo jeho oligoméry, prípadne zodpovedajúce poloétery a étery. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje pri teplotnom rozmedzí od -10 dó 140° C, obzvlášť výhodne v rozmedzí od 20 do 100° C. Pri spôsobe a) sa s výhodou uplatňuje aj použitie podmienok dvojfázovej katalýzy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa získajú pomocou postupov známych z literatúry, napríklad zo zodpovedajúcej nenasýtenej zlúčeniny všeobecného vzorca X,
R5
R6
R2
R1 (X) pôsobením anorganického alebo organického peroxidu, ako je peroxid vodíka, m-chlórperbenzoová kyselina (MCPBA) alebo peroctová kyselina. Zavedenie atómu halogénu sa môže uskutočniť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s N-chlórsukcínimidom (NCS), N-brómsukcínimidom (NBS), chlórom alebo brómom vo vhodnom rozpúšťadle. S výhodou sa pracuje v rozpúšťadle, ktoré je dostatočne inertné voči týmto halogenačným resp. oxidačným čini26 dlám, napríklad v dimetylsulfoxide (DMSO) alebo v halogenovaných uhľovodíkoch, ako je chloroform alebo dichlórmetyl.
Spôsob b) popisuje známu a často používanú reakciu reaktívnej sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca V, najmä chlórsulfonylovej zlúčeniny (zlúčenina všeobecného vzorca V, kde W znamená atóm chlóru), s amirioderivátom všeobecného vzorca IV za vzniku zodpovedajúceho sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca I. Reakciu možno v zásade uskutočňovať bez použitia rozpúšťadla; vo väčšine prípadov sa však reakcie takéhoto typu uskutočňujú s použitím rozpúšťadla.
S výhodou sa reakcia uskutočňuje použitím polárneho rozpúšťadla v prítomnosti bázy, ktorú samotnú možno použiť ako rozpúšťadlo, napríklad ak sa pracuje s trietylamínom, a najmä s pyridínom a jeho homológmi. Ako rozpúšťadlo sa používa napríklad voda, alifatické alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, sek-butanol, etylénglykol a jeho monomérne a oligomérne
I monoalkyl- a dialkylétery, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy ako je dimetyiformamid, dimetylacetamid, ako aj tetrametylmočovina (TMU) a hexametylfosfortriamid (HMPT). Pracuje sa pri teplote v rozmedzí od 0 do 160° C, výhodne v rozmedzí od 20 do 100° C.
Aminoderiváty všeobecného vzorca IV sa získajú postupmi známymi z literatúry, s výhodou reakciou reaktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom majú symboly Rl, R2, r5, r6 a L vyššie uvedené významy, buď s amoniakom alebo s amínom všeobecného vzorca XI r4-nh2 (XI) kde r4 má vyššie uvedený význam.
Spôsob c) opisuje známu alkylačnú reakciu sulfónamidu, prípadne jeho soli všeobecného vzorca VI s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VII. V dôsledku analógie tejto reakcie so spôsobom a) platia pre spôsob c) reakčné podmienky podrobne opísané v spôsobe a) .
Príprava sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca VI a jeho prekurzorov sa podrobne opísala v spôsobe b) . Príprava alkylačného činidla všeobecného vzorca VII sa uskutočňuje použitím postupov známych z literatúry, prípadne analogicky s postupmi opísanými v spôsobe a), výhodne zo zodpovedajúcej hydroxyzlúčeniny (zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde L predstavuje hydroxyskupinu).
Spôsob d) opisuje ďalšiu chemickú premenu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I elektrofilnou substitučnou reakciou v jednej alebo viacerých polohách nesúcich symboly R$ až r8, ktoré predstavujú vždy atóm vodíka. Výhodnými substitučnými reakciami sú:
1. nitrácia na aromatickom jadre na zavedenie jednej alebo viacerých nitroskupín, ako aj ich následná redukcia na aminoskupiny,
2. halogenácia na aromatickom jadre, najmä na zavedenie atómu chlóru, atómu brómu a aťómu jódu,
3. chlórsulfonáciä na zavedenie chlórsulfonylovej skupiny pôsobením chlórsulfónovej kyseliny,
4. Friedel-Craftsova acylačná reakcia na zavedenie acylového zvyšku RÍ6-csH2S-CO- alebo sulfonylového zvyšku Rl6-CsH2s-SO2“ pôsobením zodpovedajúceho chloridu kyseliny Rl6-CsH2S-CO-Cl, prípadne Rl6-CsH2s-SC>2-Cl v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako Friedel-Craftsovho katalyzátora, s výhodou bezvodého chloridu hlinitého.
Na rozdiel !od 4-acylaminochrománových derivátov opísaných v doterajšom stave techniky, u ktorých, ako sa uviedlo vyššie, sa zistilo, že sú látkami otvárajúce draslíkové kanáliky citlivé na adenozíntrifosfát (K+(ATP)-kanáliky), zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu so sulfonylaminoskupinou v polohe 4 sa prekvapivo vyznačujú silným a špecificky blokačným (uzatváracím) pôsobením na draslíkový kanálik, ktorý sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom (K+(cAMP)-kanálik), a ktorý sa principiálne odlišuje od uvedeného K+(ATP)-kanálika. Najnovšie výskumy nazna28 sekrécie žalúdočnej
I sú teda cennými a črevného traktu, silného inhibičného
I použiť ako na zabránenie čujú, že tento K+(CAMP)-kanálik identifikovaný v hrubom čreve je s veľkou pravdepodobnosťou identický s I^g-kanálikom identifikovaným na srdcovom svale. V dôsledku tohto blokovania K+(cAMP)-kanálika ( = I^g-kanálika) sa tieto zlúčeniny v živom organizme vyznačujú farmakologickým pôsobením s vysokou terapeutickou využiteľnosťou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ako nová skupina účinných látok účinnými inhibítormi stimulovanej kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca liečivami na liečenie vredov žalúdka napríklad dvanástnika. V dôsledku ich pôsobenia na sekréciu žalúdočnej šťavy sú vhodné aj ako výborné liečivá na liečenie refluxnej ezofagitídy.
Tieto zlúčeniny sa ďalej vyznačujú antidiarhoickým pôsobením a sú teda vhodné ako liečivá na liečenie hnačkových ochorení.
Ďalej možno zlúčeniny všeobecného vzorca liečivá na liečenie všetkých typov arytmií a všetkých typov arytmií, vrátane ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií. Možno ich použiť najmä na kontrolu reentryarytmií, fibrilácie siení a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa vynálezu, možno aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od okamžitého klinického obrazu ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pritom používať samotné alebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej ako aj v humánnej medicíne.
Odborníkovi je na základe jeho odborných poznatkov zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok pre tablety a ďalších nosičov účinných látok možno použiť napríklad antioxidačné činidlá, dispergačné činidlá, emulgátoŕy, činidlá proti -peneniu, činidlá upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.
Na prípravu orálnej aplikačnej formy sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na daný účel, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou zvyčajných spôsobov sa z nich vytvoria vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasúvacie kapsule alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče možno požiť napríklad arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava pritom môže prebiehať tak cestou granulácie za sucha ako aj za mokra. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa z účinných zlúčenín, prípadne spolu s látkami vhodnými na daný účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátoŕy alebo iné pomocné látky, pripraví roztok, suspenzia alebo emulzia. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, a okrem toho aj cukorné roztoky, ako roztoky glukózy alebo manitolu, alebo aj zmesi rôznych vyššie uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátoŕy a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii od približne 0,1 do 10 % hmotn., najmä od približne 0,3 do 3 % hmotn.
Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca I a frekvencia podávania závisia od účinnosti a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín, ale aj od druhu a závažnosti liečeného ochorenia ako aj na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnych reakciách liečeného cicavca.
Priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavuje u pacienta s hmotnosťou zhruba 75 kg minimálne 0,001 mg, s výhodou 0,1 mg, najmä minimálne 10 mg na kg, až maximálne 100 mg, s výhodou maximálne 1 g na kg.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-Metyl-N- (7-nitrc-l, 2,3, 4-tetrahydronaftalen-l-yl) metylsulfónamid
a) 10,0 g (68 mmol) α-tetralónu sa za chladenia ľadom rozpustí v 80 ml koncentrovanej kyseliny sírovej . Po častiach sa pridá 6,4 g (75 mmol) dusičnanu sodného a zmes sa mieša pri teplote 0° C počas 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes vyleje do 350 ml ľadovej vody a vyzrážaný produkt sa odsaje, premýva sa vodou až do neutrálneho pH, vysuší sa vo vákuu a prekryštalizuje sa z izopropanolu. Získa sa 6,5 g 7-nitro-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu s teplotou topenia 104 - 106° C.
b) K roztoku 6,0 g (31 mmol) 7-nitro-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ónu v 150 ml metanolu sa pridá 24 g (314 mmol) octanu amónneho a 13,8 g (220 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 60° C počas 3 hodín. Po okyslení zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH nižšie než 2 sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozmieša s vodou a etylacetátom. Vytvorená zrazenina . sa odsaje, premyje sa etylacetátom a spojí sa okyslenou vodnou vrstvou. Následne sa zmes zalkalizuje a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 3,6 g 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamínu.
c) K roztoku 2,0 g (10,14 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamínu v 35 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia ľadom pridá 4,2 g (41,6 mmol) trietylamínu a 1,3 g (11,4 mmol) chloridu kyseliny metylsulfónovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Po pridaní 20 ml vody sa reakčná zmes zahustí vo vákuu na objem 10 ml, pridá sa ďalších 20 ml vody a vyzrážaný produkt sa odsaje. Po vysušení vo vákuu sa získa 2,5 g N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)metylsulfónamidu s teplotou topenia 150 - 152° C.
d) Roztok 1,2 g (4,4 mmol) N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) metylsulfónamidu v 16 ml dimetylformamidu sa prikvapká k suspenzii 0,15 g (5,1 mmol) 80 % hydridu sodného v 10 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridá 0,62 g (4,4 mmol) metyljodidu a po celonočnom státí pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí vo vákuu dosucha a zvyšok sa vyberie etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného, zahustí sa vo vákuu a zvyšok .sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 3:1. Získa sa 0,3 g N-metyl-N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)metylsulfónamidu s teplotou topenia 138 - 140° C.
Príklad 2
N-Hexyl-N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)metylsulfónamid
N-Hexyl-N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)metylsulfónamid sa získa vo forme oleja z N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) metylsulfónamidu (príklad lc) a 1-jódhexánu analogicky ako v príklade ld.
Príklad 3
Metylester kyseliny 5-(metylsulfonyimetylamino)-7,7-dimetvl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-karboxylovej
a) K roztoku 3,0 g (13 mmol) metylesteru kyseliny 7,7-dimetyl5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej (J. Org. Chem. 17, 2918 (1976) ) v 45 ml metanolu sa pridá 10 g (130 mmol) octanu amónneho a 5,7 g (90 mmol) kyanoborohydridu sodného, a zmes sa zohrieva na teplotu 60° C počas 20 hodín. Po pridaní 10 ml vody sa zmes zahustí vo vákuu dosucha a zvyšok sa vyberie etylacetátom a vodným roztokom amoniaku. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí na rotačnej odparke, čím sa získa 2,9 g metylesteru kyseliny 5-amino-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej.
b) Z 2,8 g metylesteru kyseliny 5-amino-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej sa analogicky ako v príklade lc získa 3,1 g metylesteru kyseliny 5-metylsulfonylamino-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahvdro-l-naftalénkarboxylovej s teplotou topenia 136 - 138° C.
c) Roztok 0,5 g (1,6 mmol) metylesteru kyseliny 5-metylsulfonylamino-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej v 5 ml dimetylformamidu sa prikvapká k suspenzii 0,05 g (1,8 mmol) 80 % hydridu sodného v 4 ml dimetylformamidu. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 0,23 g (1,6 mmol) metyljodidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom a vodou a organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získa 0,5 g metylesteru kyseliny 5-(metylsulfonylmetylamino)-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej s teplotou topenia 98 - 99° C.
Príklad 4
Metylester kyseliny . 5-(hexylmetylsulfonylamino)-7, 7-dimetyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalén-l-karboxylovej
O*
Ό
Metylester kyseliny 5-(hexylmetylsulfonylamino)-7,7-dimetyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalén-l-karboxylovej sa získa vo forme oleja z metylesteru kyseliny 5-metylsulfonylamino-7,7-dimetyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalén-l-karboxylovej (príklad 3b) a 1-jódhexánu analogicky ako v príklade 3c.
Príklad 5
N-(3, 3-Dimetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-N-metylmetylsulfónamid
a) Roztok 2,5 g (11 mmol) metylesteru kyseliny 7,!7-dimetyl-5-oxo-5, 6, 7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej (J. Org. Chem. 17, 2918 (1976)) a 1,8 g (33 mmol) hydroxidu draselného v 50 ml metanolu a 5 ml vody sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní metanolu vo vákuu sa zvyšok vyberie 40 ml vody a okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný produkt sa odsaje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 2,3 g kyseliny 7,7-dimetyi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej s teplotou topenia 167 - 168° C.
b) 2,2 g (10 mmol) kyseliny 7,7-dimetyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalénkarboxylovej sa zohrieva na teplotu 180° C s 2,2 g práškovej medi v 22 g chinolínu počas 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, meď sa odfiltruje a filtrát sa niekolkokrát premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahustení organickej fázy vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes cyklohexanu a etylacetátu v pomere 6 : 1 sa získa 0,6 g 3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu. l'H-NMR (200 MHZ, CDC13): (ppm) =1,1 (s, β'Η) , 2,5 (s, 2H) , 2,85 (s, 2H) , 7,25 (1H), 7,3 (1H) , 7,5 (1H, 8,0 (1H)
c) N-(3, 3-Dimetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-Nmetylmetylsulfónamid možno 'získať z 3,3-dimetyl-3,4-dihvdro-2Hnaftalen-l-ónu analogicky ako v príkladoch 3a až 3c.
Príklad 6
N-(3,3-Dimetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahvdronaftalen-l-yl) -N-metylmetylsulfónamid
N-(3,3-Dimetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-N-metylmetylsulfónamid možno získať z 3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H -naftalen-l-ónu (príklad 5b) analogicky ako v príkladoch la a ld.
Príklad 7
N-Metyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)etánsulfónamid
N-Metyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)etánsulfónamid možno získať z 1-aminotetralínu analogicky ako v príkladoch 1c až ld, pričom sa však použije chlorid kyseliny etánsulfónovej.
Príklad 8
Ň-butyl-N- (1,2,3,4-tetrahydronaftalebn-l-yl) etánsulfónamid
N-butyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)etánsulfónamid vo forme oleja možno získať z 1 aminotetralínu analogicky ako v príklade lc až ld.
I
Príklad 9
N-Metyl-N-(1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)etánsulfónamid
N-metyl-N-(1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)etánsulfónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 72
C možno získať z' 1-fenyl-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-ónu analo gicky ako v príkladoch la až ld.
Príklad 10
N-Butyl-N-(1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)etánsulfónamid
Q
N
N-Butyl-N-(1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)etánsulfónamid vo forme oleja možno pripraviť z l-fenyl-2,3-dihydro -lH-chinolin-4-ónu analogicky ako v príkladoch la až ld d V- C-
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny substituované sulfónamidovou skupinou všeobecného vzorca I v ktoromX predstavuje skupinu -[S (0) 0,i alebo 2]-/ -NR9-, skupinu-[CR9R23]- alebo skupinu -CO-,R9 znamená atóm vodíka alebo skupinu ~(CnH2n) -RlO, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,R10 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnH2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -[S(O)0, 1 aiet>o 2]- alebo skupinou -NRll-, kdeRll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, aleboRlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolyiovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo . substituované jedným alebo . dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, aleboR9 spoločne s Rl tvoria väzbu;R23 predstavuje atóm vodíka, aikylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0R24, aR24 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, aikylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, aleboRl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;R3 predstavuje skupinu Rl2-caH2a(NR13)m-,Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu;a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;I ( .m má hodnotu 0 alebo 1, aR13 predstavuje atóm vodíka alebo aikylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo r12 a r13 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou ~[S (O) o, i alebo 2]-, skupinou -CO- alebo skupinou-NRll-,Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;R4 znamená skupinu Rl4-crH2r~;r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19 alebo 20;Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou —CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NRll, skupinou -[S (O) o, i alebo 2]- alebo -NRll-, alebo r3 a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka,R5 skupinou -[S (O) 0, 1 alebo 2]-λ-NRll-;a R6 spoločne znamenajú skupinou -CO- alebo skupinou skupinu -CRl5=CRl6-CRl7=CRl8-,-CR15=CR16-cŔ17=n-, -CR15=Cr16-n=CR18-, -CRl5=N-CR17=N-,-CRl5=N-N=CRl8-z -N=CRl6-CRl7=N- alebo -S-CRl5=CRl6-,Rl3, r16, r17 a r18 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19r20, skupinu -COOR21,R.22-csH2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;Rl9 a R20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;R21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CUH2U - Nr19r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, aZ predstavuje skupinu ~[S(O)0, i aiebo 2]-/· skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2_O-Z skupinu -0-, skupinu -NRHalebo skupinu -C0-NRH-;R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, aR8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,I5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých X predstavuje skupinu -[S(O)0, i alebo 2]-z skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9R23]-,R9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n) -RlO, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,RlO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifIuórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnH2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -OC-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou —[S(O)o, 1 alebo 2]- alebo skupinou -NRÍ1-, kdeRll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, aleboRlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifIuórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo r9 spoločne s Rl tvoria väzbu, R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0R24, aR2 4 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, aleboRl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka,R3 predstavuje skupinu Rl2-caH2a(NR13)m-,Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1, aRl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, aleboRl2 a Rl3 spoločne predstavujú alkylénovú skupiriu so 4, '5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou ~[S (0) o, i alebo 2]-< skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,R4 znamená skupinu Rl4-crH2r-, r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,Rl4 predstavuje atóm.vodíka, cykloalkylovú skupinu.s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C~, skupinou -C=C~, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NRll, skupinou-[S (O) o, i alebo 2]- alebo skupinou -NRÍ1-, alebo r3 a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená skupinou -[S (O) o, i alebo 2]-z skupinou -C0atómom kyslíka, alebo skupinou-NRll-;R5 a R6 spoločne znamenajú skupinu -CR15=cr16-cr17=cr18alebo -S-CR15=cr16-,RlS, r16, r17 a r!8 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19r20, skupinu -COOR21, skupinu r22-csh2s-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;R21 predstavuje .atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CUH2U- Nr19r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-moŕfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5. alebo 6,. a . , . .Z predstavuje skupinu -[S(O)0, i alebo 2]-< skupinu -CO-, skupinu-SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRllalebo skupinu -C0-NRH-;R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a r8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu' s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorýchX predstavuje skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-, r9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n)-R^^z n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,RIO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine Cntí2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -OC-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -[S (0) 0, i alebo 2]- alebo skupinou -NRll-, kdeRll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, aleboRlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru,, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonyláminoskupinu, aleboR^ spoločne s Rl tvoria väzbu,R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0R24, a r24 znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným ' alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, aleboRl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;R3 predstavuje skupinu Rl2-CaH2a(NRl3)m-,Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,,7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1, aRl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, aleboRl2 a Rl3 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, i alebo 2]-λ skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, r4 znamená skupinu Rl4-crH2r-/ r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,R3 ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NRU, skupinou-[S(0)o, i alebo 2]- alebo skupinou -NRll-, alebo a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C0alebo skupinou skupinou —[S (0) o, 1 ai*b0 2]-, -NRll-, r5 a R6 spoločne znamenajú skupinu -CRÍ5=cr16-cr17=cr18-z r15z r16z r17 a r18 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR19r20z skupinu -C00R21, skupinu r22-csH2s-Z- alebo fenyiovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,R21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenyiovú skupinu alebo skupinu -CUH2U- NR19r20z kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, aZ predstavuje skupinu -[S(O)0, i alebo 2]-, skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRHalebo skupinu -CO-NR11-;R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo aikylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, aR3 ‘predstavuje atóm vodíka álebo aikylovú skupinu s'l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, v ktorýchX predstavuje skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-,R9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n) -RlO, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8,RlO predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH.2 v skupine CnH2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -OC-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -[S(O)0, i alebo 2]- alebo skupinou -NRll-, kdeRll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, aleboRlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, métylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,R23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxyskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -COR24,Rl a R2 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, héptafluórpropylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, aleboRl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;R 3 predstavuje skupinu Rl2-CaH2a(NR13)m-,Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, m má hodnotu 0 alebo 1, aRl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo r12 a r13 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, i alebo 2]-> skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,R4 znamená skupinu Rl4-crH2r-, r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 alebo 20,Rl4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=c-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -CO-NRU, skupinou -[S (O) o, 1 alebo 2]- alebo skupinou -NRll-, alebo atómom kyslíka, alebo skupinouR3 a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4,5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená skupinou -[S(O) o, i 3i=bo 2]“/ skupinou -C0-NRll-, i r5 a r6 spoločne znamenajú skupinu -CR15=cr16-cr17=cr18-, r15, r16, r17 a r18 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONRl^R20, skupinu -COOR21, skupinu R22-csH2S-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu;r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;r21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2u-NR19r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituované alebo' substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu,R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolyiovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-py53 rolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, aZ predstavuje skupinu -[S(O)0, i alebo 2]-, skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRH-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NRHalebo skupinu -C0-NRH-,R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a r8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, v ktorýchX predstavuje skupinu -NR9- alebo skupinu -[CR9r23]-z r9 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(CnH2n)-Rl°, n má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, r10 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CnH2n môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou-C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -[S(O)0, i alebo 2]“ alebo skupinou -NRll-, kdeRll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, aleboRlO znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré, sú nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, r23 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl si, 2 alebo 3 atómami uhlíka, karboxvskupinu, skupinu COO-alkyl s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -C0R24,Rl a r2 nezávisle od- seba predstavujú vždy atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, aleboRl a R2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, r3 predstavuje skupinu Rl2-CaH2a(NRl3)m-,Rl2 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo heptafluórpropylovú skupinu, a má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m má hodnotu 0, aRl3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo r12 a r13 spoločne predstavujú alkylénovú skupinu so 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovej skupine môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S(O)0, i alebo z]~/ skupinou -CO- alebo skupinou -NRÍ1-,Rll predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu;R4 znamená skupinu RÍ4-CrH2r~, r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,Rí4 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifiuórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifIuórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, pričom jedna skupina CH2 v skupine CrH2r môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -C=C-, skupinou -C=C-, skupinou -CO-, skupinou -CO-O-, skupinou -CO-NRÍ1, skupinou-[S (O) o, i alebo 2]- alebo skupinou -NRll-, aleboR3 a R4 spoločne predstavujú alkylénový reťazec s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 v alkylénovom reťazci môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou -[S (O) o, 1 alebo 2]-/ skupinou -CO- alebo skupinou -NRll-,IR5 a r6 spoločne znamenajú skupinu -CRÍ5=cr16-CR17=CR18-, r15 a r18 predstavujú vždy atóm vodíka, r16 a Rl7 nezávisle od seba predstavujú vždy aróm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONRÍ9r20< skupinu -COOR21, skupinu r22-csH2S-Z- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú skupinu, r19 a r20 nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,R21 predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu -CuH2U -NRÍ9r20, kde u má hodnotu 2 alebo 3, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu a metylsulfonylovú ' skupinu,R22 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, ' 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupinu -COOR21, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, piperidylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, N-morfolinoskupinu, N-metylpiperazinoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, aZ predstavuje skupinu -[S(O)o, i alebo 2]-/ skupinu -CO-, skupinu -SO2-NRII-, skupinu -SO2-O-, skupinu -0-, skupinu -NR11alebo skupinu -C0-NRH-,R7 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinú s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu a atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, aR8 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
- 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva s blokujúcimi účinkami na K+-kanálik na liečenie alebo profylaxiu ochorení.
- 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré možno odstrániť predĺžením akčného potenciálu.i
- 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu atriálnej fibrilácie alebo atriálneho kmitania.
- 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny.
- 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu vredov žalúdka a čriev.
- 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
- 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu hnačkových ochorení.
- 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo i s, . viacerých z nárokov 1 až 5.na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií.
- 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti v dôsledku komorovej fibrilácie.
- 15. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19705133A DE19705133A1 (de) | 1997-02-11 | 1997-02-11 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17698A3 true SK17698A3 (en) | 1998-09-09 |
Family
ID=7819888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK176-98A SK17698A3 (en) | 1997-02-11 | 1998-02-09 | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087399A (sk) |
| EP (1) | EP0857724A1 (sk) |
| JP (1) | JPH10218855A (sk) |
| KR (1) | KR19980071212A (sk) |
| CN (1) | CN1193012A (sk) |
| AR (1) | AR011115A1 (sk) |
| AU (1) | AU727216B2 (sk) |
| BR (1) | BR9800596A (sk) |
| CA (1) | CA2227930A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ38598A3 (sk) |
| DE (1) | DE19705133A1 (sk) |
| HR (1) | HRP980066B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9800277A3 (sk) |
| ID (1) | ID21266A (sk) |
| IL (1) | IL123229A (sk) |
| NO (1) | NO311567B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ329716A (sk) |
| PL (1) | PL324768A1 (sk) |
| SK (1) | SK17698A3 (sk) |
| TR (1) | TR199800195A2 (sk) |
| TW (1) | TW450967B (sk) |
| ZA (1) | ZA981063B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69621482D1 (de) * | 1995-02-09 | 2002-07-11 | Canon Kk | Druckersystem, Drucker, Datenverarbeitungsgerät und Charaktersatzspeicher-Herunterladungssteuerprogramm |
| EP1614678B1 (en) | 1998-07-08 | 2014-01-01 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-heteroarylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| JP2009026126A (ja) * | 2007-07-20 | 2009-02-05 | Nec Electronics Corp | 半導体装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57183751A (en) * | 1981-03-12 | 1982-11-12 | Bayer Ag | Tetrachlorophthalamic acids, manufacture and use as bactericide |
| EP0386839B1 (en) * | 1989-03-08 | 1997-01-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders |
| DE69416859T2 (de) * | 1993-11-29 | 1999-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio | Benzolsulfonyliminderivate als inhibitoren der il-1 wirkung |
| HRP970255B1 (en) * | 1996-05-15 | 2003-10-31 | Hoechst Ag | Sulfonamido substituted chromane derivatives, method for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicaments containing them |
-
1997
- 1997-02-11 DE DE19705133A patent/DE19705133A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-01-27 CA CA002227930A patent/CA2227930A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-05 EP EP98101980A patent/EP0857724A1/de not_active Withdrawn
- 1998-02-09 ID IDP980154A patent/ID21266A/id unknown
- 1998-02-09 NZ NZ329716A patent/NZ329716A/xx unknown
- 1998-02-09 AR ARP980100549A patent/AR011115A1/es unknown
- 1998-02-09 TR TR1998/00195A patent/TR199800195A2/xx unknown
- 1998-02-09 IL IL12322998A patent/IL123229A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 SK SK176-98A patent/SK17698A3/sk unknown
- 1998-02-09 CZ CZ98385A patent/CZ38598A3/cs unknown
- 1998-02-10 CN CN98106455A patent/CN1193012A/zh active Pending
- 1998-02-10 HU HU9800277A patent/HUP9800277A3/hu unknown
- 1998-02-10 JP JP10028635A patent/JPH10218855A/ja active Pending
- 1998-02-10 ZA ZA981063A patent/ZA981063B/xx unknown
- 1998-02-10 NO NO19980564A patent/NO311567B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 KR KR1019980003769A patent/KR19980071212A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 HR HR980066A patent/HRP980066B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 AU AU53860/98A patent/AU727216B2/en not_active Ceased
- 1998-02-11 BR BR9800596A patent/BR9800596A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 PL PL98324768A patent/PL324768A1/xx unknown
- 1998-03-02 TW TW087101663A patent/TW450967B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-27 US US09/299,726 patent/US6087399A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID21266A (id) | 1999-05-12 |
| PL324768A1 (en) | 1998-08-17 |
| AR011115A1 (es) | 2000-08-02 |
| CZ38598A3 (cs) | 1998-08-12 |
| IL123229A0 (en) | 1998-09-24 |
| HU9800277D0 (en) | 1998-04-28 |
| BR9800596A (pt) | 1999-07-20 |
| EP0857724A1 (de) | 1998-08-12 |
| HUP9800277A2 (hu) | 1999-06-28 |
| AU727216B2 (en) | 2000-12-07 |
| HRP980066B1 (en) | 2002-06-30 |
| ZA981063B (en) | 1998-08-11 |
| IL123229A (en) | 2002-04-21 |
| HRP980066A2 (en) | 1998-10-31 |
| NO980564D0 (no) | 1998-02-10 |
| NZ329716A (en) | 2000-01-28 |
| AU5386098A (en) | 1998-08-13 |
| JPH10218855A (ja) | 1998-08-18 |
| HUP9800277A3 (en) | 2000-01-28 |
| US6087399A (en) | 2000-07-11 |
| NO980564L (no) | 1998-08-12 |
| TR199800195A2 (xx) | 1998-09-21 |
| NO311567B1 (no) | 2001-12-10 |
| DE19705133A1 (de) | 1998-08-13 |
| KR19980071212A (ko) | 1998-10-26 |
| CN1193012A (zh) | 1998-09-16 |
| CA2227930A1 (en) | 1998-08-11 |
| MX9801121A (es) | 1998-08-30 |
| TW450967B (en) | 2001-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0261539B1 (de) | Substituierte Phenylsulfonamide | |
| KR20040030668A (ko) | 헤테로아릴설포닐 측쇄를 갖는 안트라닐산 아미드, 이의제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 당해화합물을 함유하는 약제학적 제제 | |
| EP0906911B1 (de) | Sulfonamid-substituierte Chromane (K+Kanal-Blocker), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0300725A1 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists | |
| EP0915087B1 (de) | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| ES2234044T3 (es) | Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio. | |
| US6184221B1 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| JP4317601B2 (ja) | スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| DE19742509A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti | |
| DE19730326A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| MXPA97010126A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them | |
| WO1998037083A1 (de) | Sulfonamid-substituierte thiophene, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament | |
| DE19652213A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| DE19733779A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| MXPA98006267A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them |