SK175198A3 - Bisphosphonate derivatives of hydroxy steroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Bisphosphonate derivatives of hydroxy steroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK175198A3
SK175198A3 SK1751-98A SK175198A SK175198A3 SK 175198 A3 SK175198 A3 SK 175198A3 SK 175198 A SK175198 A SK 175198A SK 175198 A3 SK175198 A3 SK 175198A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydroxysteroid
compound
steroid
formula
Prior art date
Application number
SK1751-98A
Other languages
English (en)
Inventor
James A Gallagher
Jonathan P G Moore
Wayne B Bowler
Philip C B Page
Original Assignee
Univ Liverpool
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Liverpool filed Critical Univ Liverpool
Publication of SK175198A3 publication Critical patent/SK175198A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka steroidných derivátov, a to najmä bifosfonátových derivátov hydroxysteroidov a ich použitia pri prevencii alebo liečbe osteoporózy a príbuzných kostných porúch.
Doterajší stav techniky
Hydroxysteroidy, ako je estradiol a testosterón boli navrhnuté na použitie pri liečbe osteoporózy, alebo inhibíciou resorpcie kosti alebo stimuláciou tvorby kosti a bifosfonáty, ako etidronát dvojsodný a klodronát sú tiež známe ako inhibítory resorpcie kosti. Určité bifisfonátové deriváty steroidov boli na tieto použitia navrhnuté v poslednej dobe v EP-A-0496520 a EP-A-0548884. V zlúčeninách EP-A0496520 je steroidná skupina naviazaná na bifosfonátovú skupinu karbamátovou alebo karbonátovou skupinou a EP-A-0548884 opisuje étery steroidných bifosfonátov.
Bola nájdená nová skupina bifosfonátových derivátov takých steroidov, ktoré sú pripojené karboxylovou skupinou a pôsobením afinity bifosfonátových skupín ku kosti majú tieto deriváty schopnosť cielene smerovať účinný steroid selektívne do kosti, potom hydrolyticky in situ uvoľňovať účinnú látku. Zlúčeniny podlá vynálezu sú preto zaujímavé na prevenciu alebo liečbu osteoporózy a iných kostných porúch, ako je Pagetova choroba, kostné metastázy a malígna hyperkalcinémia.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty hydroxysteroidov, ktoré sú samy o sebe inhibítormi resorpcie kosti alebo stimulátormi tvorby kosti, a preto sú vhodné pri prevencii alebo liečbe osteoporózy, deriváty majú najmenej jednu A skupinu namiesto hydroxyskupiny v molekule steroidu, kde A je skupina vzorca
kde X znamená:
(i) St-O-CO-, kde St je zvyšok hydroxysteroidu vzniknutý odstránením OH skupiny;
(ii) R1-O-CO-, kde R1 je alkylová, alkenylová, cykloalkylová, aralkylová alebo arylová skupina, každá z nich môže byť voliteľne substituovaná; alebo (iii) atóm vodíka.
Vynález tiež zahŕňa soli a solváty týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú preto vzorec St-A, kde St a A sú definované vyššie.
Zvlášť výhodné sú zlúčenín vzorca:
(St-O-CO)2CHCH2CH(PO(OH)2)2 (1) (St-O-C0)(R1-O-CO)CHCH2CH(P0(0H)2)2 (2) (St-O-CO) CH2CH2CH(PO(OH)2)2 (3)
Keď steroid obsahuje viac ako jednu hydroxyskupinu, je zvyčajne iba jedna nahradená skupinou A, ale vynález zahŕňa aj také zlúčeniny, v ktorých sú A skupinami nahradené dve a viac hydroxyskupín.
Štrukturálna rozdielnosť zlúčenín podľa vynálezu umožňuje, aby ich hydrolyzačné vlastnosti boli upravované, ako sa to požaduje. Napríklad najznámejšie steroidné konjugáty bifosfonátov, zvlášť estradiolbifosfonáty, hydrolyzujú veľmi rýchlo, zatiaľ čo často sa požaduje pomalšia hydrolýza a teda pomalšie uvoľňovanie steroidu. Zlúčeniny vzorca (1), napríklad zlúčenina vzorca (4) uvedená nižšie, ktorá obsahuje dve steroidné jednotky rezistentné voči hydrolýze,
-3je výhodná pri požadovaní pomalšieho uvoľňovania steroidu. Na druhej strane, zlúčeniny obsahujúce iba jednu steroidnú jednotku sú menej rezistentné voči hydrolýze, a teda vhodnejšie v prípade, ak sa vyžaduje rýchlejšie uvoľňovanie steroidu. Zlúčeniny vzorca (1) tiež umožňujú, aby dve odlišné steroidné jednotky boli v tej istej molekule a vďaka tomu môžu byť steroidy s rôznou aktivitou dodávané v rovnakom čase.
Základným steroidom môže byť estrogén, androgén, anabolický steroid, glukokortikoid alebo progestagén, ktorý inhibuje resorpciu alebo stimuluje tvorbu kosti, ako napríklad 17B-estradiol, estrón, testosterón, noretindrón, androsterón, noretandrolón alebo nandrolón. Tieto zlúčeniny majú vo všeobecnosti hydroxyskupinu v pozícii 3- alebo 17- alebo v oboch a ďalšie hydroxysteroidy, ktoré možno použiť, sú uvedené v EP-A 0496520.
V skupine X môže byť R1 alkyl (napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo tbutyl), C2-6 alkenyl (napríklad alyl), C3.8 cykloalkyl (napríklad cyklopentyl alebo cyklohexyl), fenyl-Cvealkyl alebo mono- alebo bicyklická arylová skupina (napríklad fenyl alebo naftyl). Alkylové a alkenylové skupiny môžu byť napríklad substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu (napríklad chlóru) a cykloalkylové skupiny jednou alebo viacerými Ci.4alkylovými skupinami alebo atómami halogénu (napríklad chlóru). Arylové skupiny môžu byť substituované jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, ako v prípade naftolu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné tvoriť soli s bázami a príkladmi takýchto solí sú soli alkalických kovov (napríklad sodné) a soli alkalických zemín (napríklad vápenaté). Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu existujú v enantiomérnych formách a všetky takéto formy sú vo vynáleze zahrnuté.
Zvlášť dôležité zlúčeniny majú nasledovné vzorce:
(T (0Hl2 (4)
I I (0H)2(0H)2
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na prevenciu alebo liečbu osteoporózy a iných porúch kostí u človeka a u zvieraťa a možno ich na tento účel použiť vo farmaceutických prostriedkoch spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, pomocnými látkami alebo rozpúšťadlami. Účinnou látkou v týchto prostriedkoch môže byť napríklad zlúčenina (4), (5) alebo (6), ktoré boli spomenuté vyššie.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na perorálne, bukálne, parenterálne alebo lokálne podávanie.
Na perorálne podávanie môžu byť prostriedky vo forme napríklad tabliet, lozengov alebo kapsúl, obsahujúcich farmaceutický prijateľné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, plnivá, lubrikanty, dezintegračné alebo zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť aj obaľované známymi spôsobmi. Tekuté prostriedky na perorálne podávanie môžu byť v podobe roztokov, sirupov alebo suspenzií a môžu obsahovať farmaceutický prijateľné prísady, ako sú suspenzačné činidlá, emulgátory, bezvodé vehikulá a konzervačné látky.
Prostriedky môžu byť tiež určené na injekčné podávanie a môžu byť v jednotkovej dávkovej forme, napríklad v ampulkách. Prostriedky na injekčné podávanie môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií, v olejových alebo
- 5vodných vehikulách a môžu obsahovať upravovacie činidlá, ako sú suspenzačné, stabilizačné, solubilizujúce a/alebo dispergačné činidlá.
Prostriedky môžu byť tiež v podobe vhodnej na povrchovú aplikáciu, napríklad transdermálnych náplastí, mastí, krémov alebo lotiónov.
Prostriedky podľa vynálezu možno podávať v kombinácii s inými farmaceutický účinnými zložkami.
Celkové denné dávky zlúčenín podľa vynálezu určených na použitie v medicíne budú výhodne v rozmedzí od 0,001 do 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti a môžu sa podávať v rozdelených dávkach, napríklad 1 až 4-krát denne.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých X je skupina (i), napríklad zlúčeniny vzorca (1), možno vyrobiť transesterifikáciou esterovej skupiny karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca (7)
(7) kde R2 a R3 sú C1-6 alkylové skupiny, napríklad etyl a môžu byť rovnaké alebo rozdielne, hydroxysteroidom (StOH), aby vznikol ester fosfonátu (8) vzorca (St-O-CO)2CHCH2CH(PO(OR3)2)2, pokračujúc hydrolýzou esterovej skupiny fosfonátu, aby vznikla požadovaná bifosfónová kyselina.
Transesterifikácia zlúčeniny (7) sa môže uskutočniť v prítomnosti bázického katalyzátora ako je DMAP (dimetylaminopyridín), napríklad v uhľovodíkovom rozpúšťadle pri akejkoľvek vhodnej teplote až po reflux.
Ak základný hydroxysteroid obsahuje ďalšiu hydroxyskupinu, ktorá má zostať vo finálnom produkte, táto by mala byť počas transesterifikačnej reakcie chránená (napríklad ako benzyléter) a ochranná skupina by mala byť následne odstránená.
Hydrolýzu esteru možno uskutočniť pomocou tri-(C-|.6 alkyl)-silylhalogenidu, ako je trimetylsilylbromid, napríklad v halogenovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle.
Bifosfonáty (7) možno vyrobiť najprv reakciou metylénbifosfonátu (9)
-60 Ο II II (R3O]f Px/%R3>2 s paraformaldehydom (napríklad v prítomnosti zásaditého katalyzátora, ako napríklad dietylamínu) s následnou elimináciou metanolu, aby vznikla metylidénová zlúčenina (10)
II
Ρχ.
<R3o l£ Y >R3) (10) ktorá potom reaguje s dialkylmalonátom (v ktorom alkylová skupina je R2, ako bolo definované vyššie) v prítomnosti .zásaditého katalyzátora (napríklad etoxidu sodného).
Zlúčeniny, v ktorých X je skupina (iii), napríklad zlúčeniny vzorca (3) uvedené vyššie, možno vyrobiť esterifikáciou hydroxysteroidu (StOH) kyselinou (11)
Reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti bázy a aktivačného činidla, ako napríklad EDCI (N-(3-etyldimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.hydrochlorid). Fosfonátesterové skupiny možno potom odstrániť hydrolýzou, ako je opísané vyššie, aby vznikla požadovaná kyselina bifosfónová.
Ak hydroxysteroid obsahuje ďalšiu hydroxyskupinu, ktorá má zostať zachovaná, mala by byť počas reakcie chránená a následne odstránená.
-Ί Kyseliny vzorca (11) možno vyrobiť z metylidénovej zlúčeniny (10) uvedenej vyššie, pridaním dibenzylmalonátu, v prítomnosti nenukleofilného zásaditého katalyzátora, aby vznikol ester (12) [PhCH20 J
(12) následnou hydrogenolýzou (napríklad za použitia paládia na uhlíku) a následnou dekarboxyláciou (napríklad zohrievaním).
Zlúčeniny, v ktorých X je skupina (ii), napríklad zlúčeniny vzorca (2) uvedené vyššie, možno vyrobiť z malonátu (13) hydroxysteroidu
R1OCO.CH2.CO.Ost (13) reakciou s metylidénovou zlúčeninou (10) v prítomnosti nenukleofilnej bázy, aby vznikol adičný produkt (14)
0
s následným odstránením fosfonátesterovej skupiny hydrolýzou, ako je opísané vyššie, aby vznikla požadovaná bifisfónová kyselina.
Nasledovné príklady sú uvedené na ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza tetraetyletylidénbifosfonátu (16)
- 8(i)
(15)
Tetraetylmetylénbifosfonát (47,9 g, 0,165 molu, 1 ekviv.), paraformaldehyd (24,75 g, 0,825 molu, 5 ekviv.), dietylamín (17,1 ml, 12,1 g, 0,165 molu, 1 ekviv.) sa pridali k metanolu (470 ml). Reakčná zmes sa zohrievala pri 60 °C, až kým sa zmes nezmenila na bezfarebný roztok (30 minút) a miešala sa ďalších 15 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a pridal sa toluén (150 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Po pridaní toluénu nasledoval ďalší krok koncentrovania, ktorým sa odstránil metanol zo surového viskózneho medziproduktu (15). δΗ (ClCI3) 1,29 (12H, t, J = 8, P-OCH2CH3), 2,67 (1H, tt, JH-p = 24, JH-h = 5, P2CHCH2OCH3), 3,32 (3H, s, -OCH3), 3,86 (2H, td, JH-p = 17, JH-h = 5, P2CHCH2OCH3) a 4,15 (8H, m, P-OCH2CH3).
(ii)
16)
Kyselina toluén-p-sulfónová (0,15 g, katalytická) sa pridala k roztoku surového tetraetyl-(2-metoxy)etylidénbifosfonátu (15) v toluéne (250 ml). Reakčná zmes sa zohrievala cez noc, v reflukčných podmienkach, potom sa ukončila eliminácia. Reakčná zmes sa premyla vodou (3 x 100 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, aby sa získala látka 16 ako olej (43,16 g, 88 % v dvoch krokoch); vmax 3020, 2960, 1485, 1452, 1402, 1270 (b), a 1050 (b); čH(CDCI3) 1,30 (12H, t, J - 8,0, P-OCH2CH3), 4,0-4,2 (8H, m, P-OCH2CH3), a 6,94 (2H, dd, trans JP.H = 40,0, cis JP.H = 36,4, P2C=CH2); ôc (CDCI3) 16,15 (4C, t, J =
-93,4, P-OCH2CH3), 63,08 (4C, d, J = 3,4, P-OCH2CH3), 132,58 (1C, t, J = 127, P-C-P) a 149,11 (1C, s, - P2C=CH2); m.s. (Cl) m/z 301 (M++H) .
Príklad 2
Syntéza hexaetyl-[3,3-bis(oxykarbonyl)]propylidén-bis[fosfonátu] (17)
Sodík (0,23 g, 10 mmolu, 0,1 ekviv.) sa rozpustilo v etanole (100 ml) a miešalo sa pri 0 °C v dusíkovej atmosfére. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, až kým sa celé množstvo sodíka nerozpustilo. Roztok etoxidu sodného vyrobený in situ sa kanylou preniesol do roztoku (16) (30,0 g, 100 mmolu, 1,0 ekviv.) a dietylmalonátu (15,20 ml, 16,02 g, 100 mmolov, 1,0 ekviv.) v etanole (50 ml). Reakčná zmes sa miešala v dusíkovej atmosfére pri izbovej teplote 30 minút. Reakčná zmes sa premyla 1M roztokom HCI (3 x 100 ml) a bola extrahovaná do CH2CI2 (200 ml). Organická fáza sa zozbierala a bola vysušená bezvodým MgSO4, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, vo vysokom vákuu boli odstránené konečné stopy rozpúšťadla. Požadovaný produkt bol izolovaný ako olej vo vynikajúcom výťažku (43,8 g / 95 %). (Nájdené: C 43, 97 H 7, 55, C17H34O10P2 požaduje: C 44,35 H 7,44); vmax 3010, 1749, 1732, 1270 (b) a 1045 (b) cm'1 ; δΗ (CDCI3) 1,28 (6H, t, J = 7,16, CO2CH2CH3), 1,35 (12H, t, J = 7,12, PO2CH2CH3), 2,33 - 2,75 (3H, m), 3,97 (1H, t, J = 7,68, -CH(CO2Et)2) a 4,12 - 4,27 (12H, m); 5C (CDCI3) 14,48 (2C, s, - CO2CH2CH3), 16,71 (4C, d, JCP = PO2CH2CH3), 25,29 (1 C, t, JCP = 5, -CHCH2CH-), 34,71 (1C, t, JCP = 132, P-C-P), 50,51 (1C, t, JCP = 8, -CH2CH(CO2Et)2, 61,97 (2C, s, -CO2CH2CH3), 63,22 (4C, t, JCP = , PO2CH2CH3), a 169,31 (2C, s, -CO2Et); δΡ (CDCI3) 22,33; m/z (Cl) 461 (M+ + H).
- 10Príklad 3
Syntéza tetraetyl-(3,3-bis-[3-benzyloxy-estra-1,3,5-trién-17P-yloxykarbonyl]-propylidén)-bis[fosfonátu] (18)
4-(N,N-dimetylamino)pyridín (0,013 g, 0,11 mmolu, 0,1 ekviv.) a 3-benzyl17P-estradiol (0,861 g, 2,39 mmolu, 2,2 ekviv.) sa pridali k roztoku (17) (0,50 g, 1,09 mmolu, 1,0 ekviv.) v toluéne (10 ml). Reakčná zmes sa zohrievala v refluxe 11 dní v dusíkovej atmosfére. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt bol absorbovaný na silikagél. Produkt bol purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, použitým elučným činidlom bol 1 až 3% metanol v CH2CI2, požadovaný produkt sa získal ako viskózny olej (0,80 g, 67 %); vmax 3017, 2936, 1724, 1605, 1498, 1203 (b) a 929; δΗ (CDCI3) 0,84 (3H, s, 18'-CH3), 0,88 (3H, s, 18‘-CH3), 1,23 - 1,97 (21H, m), 1,35 (12H, t, J = 7), 2,15 - 2,36 (13H, m), 4,72 4,81 (2H, m, 17Ή), 5,05 (4H, s, -OCH2Ph ), 6,74 (2H, s, 4Ή), 6,80 (d, 2H, J = 9, 2Ή), 7,23 (d, 2H, J = 9, 1Ή) a 7,30 - 7,47 (m, 10H); ôc (CDCI3) 13,09, 13,20, 17,43, 17,51, 24,35, 26,19, 27,24, 28,29, 28,53, 30,82, 35,51 (t, JCP = 132, PCP), 37,95, 44,15, 44,31, 44,84, 50,80, 51,38 (t, JCP = 7,3, -CHCH2CH(CO2R)2), 63,83 (t, JCP = 6,9, -CH2CH(CO2R)2), 71,00, 85,02 (d, JCP = 10,4, PO2CH2CH3), 113,39, 115,92, 127,42, 128,49, 128,89, 129,59, 133,73, 138,39, 138,95, 157,84 a 169,96 (d, JCP =
3,5, -CH(CO2R)2); δρ (CDCI3) 20,4; m/z (+ve ión FAB) 1094 (M+ + H, 100).
Príklad 4
Syntéza tetraety l-(3,3-bis[estra-1,3,5-trién-3-hydroxy-17p-yloxykarbonyl]-propylidén)bis[fosfonátu] (19)
K roztoku s obsahom látky (18) (692 mg, 0,633 mmolu, 1,0 ekviv.) v zmesi tetrahydrofurán/metanol 1:1 (10 ml) sa pridalo 10% Pd/C (140 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala vo vodíkovej atmosfére 105 Pa (1 bar) po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa odfiltrovala, preniesla sa do CH2CI2 a premyla sa soľankou. Organická vrstva sa zozbierala a vysušila pomocou bezvodého MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt bol potom purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, použitým elučným činidlom bol 3 až 5% metanol v CH2CI2. Rozpúšťadlo sa znovu odstránilo a produkt vznikal vo vysokom vákuu vo forme peny (557 mg, 96,4 %); (Zistené: C, 64,68; H, 7,76. C49H70O12P2 požaduje: C, 64,46; H, 7,73); δΗ (CDCI3) 0,775 (3H, s, 18'-CH3), 0,781 (3H, s, 18' -CH3), 1,15 - 1,87 (21H, m), 1,34 (12H, t, J= 6,8, P-OCH2CH3), 2,09 - 2,33 (6H, m), 2,49 (2H, heptet, J = 7,6, P2CHCH2CH(CO2R)2), 2,66 (1 H, tt, JP.H = 24, JH-h = 7,2, P2CHCH2CH(CO2R)2), 2,81 (4H, m), 4,05 (1H, t, J = 7,6, P2CHCH 2CH(CO2R)2), 4,16 - 4,24 (8H, m, P-OCH2CH3), 4,71 (2H, q, 9,2, 17Ή), 6,58 (2H, s, 4Ή), 6,66 (2H, d, J = 8, 2Ή), a 708 (2H, c, J =8,8, 1'H); ôc (CDCI3) 11,93 (1C, 18'C), 12,03 (1C, 18‘C), 16,29 (4C, d, J= 5, POCH2CH3), 23,22 (2C), 24,95 (1C, b - P2CHCH2CH-), 26,16 (2C), 27,18 (1C), 27,37 (1C), 29,53 (2C), 34,17 (1C, t, J = 134, P-C-P), 36,81 (2C), 38,56 (2C), 42,98 (2C), 43,17 (1C), 43,68 (1C), 49,64 (2C), 50,23 (1C, t, J= 9, P2CHCH2CH(CO2R)2), 63,06 {4C, t, J = 7, P-OCH2CH3), 83,95 (1C, I7'C), 84,09 (1C, 17'C), 112,77 (2C), 115,31 (2C), 126,22 (2C), 131,48 (2C), 131.53 (2C), 137,79 (2C), 154,23 (2C) a 168,84 (2C, -CO2R); δΡ (CDCI3) 20,7 (s); m/z (+ve ión FAB) 913 (M++ H, 76), 159(100) .
- 12Príklad 5
Syntéza kyseliny 3,3-bis-[estra-1,3,5-trién-3-hydroxy-17p-yloxykarbonyl]-propylidén)-bis[fosfónovej) (20)
K roztoku látky (19) (250 mg, 0,275 mmolu, 1,0 ekviv.) v CCI4/CHCI3 1:1 (3 ml) sa pridal trimetylsilylbromid (1,24 ml, 1,47 g, 9,62 mmolu, 35 ekviv.) a zmes sa miešala 24 hodín v dusíkovej atmosfére. Pridala sa voda (5 ml) a vznikla takmer biela tuhá látka. Precipitát sa odfiltroval a premyl sa studenou vodou a CH2CI2. Produkt sa vysušil vo vysokom vákuu a získal sa takmer biely prášok (206 mg, 94 %), ktorý sa rozkladá pri 180 °C; δΗ (CD3OD) 0,85 (3H, s, 18'-CH3), 0,86 (3H, s, 18’-CH3), 1,20 - 2,05 (21H, m), 2,10 - 2,30 (5H, m), 2,38 - 2,50 (3H, m), 2,70 - 2,81 (4H, m), 4,08 (1H, t, J = 7, -CH2CH(CO2H)2), 4,72 (2H, t, J = 8, 17Ή), 6,47 (2H, d, J = 2, 4Ή), 6,53 (2H, dd, J = 9, J= 2, 2Ή) a 7,05 (2H, d, J = 9, 1 ’H); óc (CD3OD) 12,64 (1 C, 18’C), 12,71 (1 C, 18'C), 24,22 (2C), 26,37 (1C, b, -P2CHCH2CH-), 27,44 (2C), 28,45 (2C), 28,52 (2C), 30,63 (2C), 36,79 (1C, t, J = I27, P-C-P), 38,16 C2, b), 40,18 (2C), 44,28 (1C, 13‘C), 44,40 (1 C, 13’C), 45,10 (2C), 50,94 (2C), 52,04 (1C, b, -CH(CO2R)2), 85,26 (1C, 17'C), 85,34 (1C, 17‘C), 113,79 (2C), 116,08 (2C), 127,21 (2C), 132,36 (2C), 138,73 (2C), 155,94 (2C, 3'C) a 170,49 (2C, -CO2R); δρ (CD3OD) 22,6; m/z (-ve ión FAB) 799 (M'-HJOO).
Príklad 6
Syntéza tetraetyl-[3,3-bis(benzyloxykarbonyl)]propylidén-bis[fosfonátu] (21)
- 13(21)
Tetraetyletylidénbifosfonát (16) (1,00 g, 3,33 mmolu, 1,0 ekviv.) a dibenzylmalonát (0,83 ml, 0,946 g, 3,33 mmolu, 1,0 ekviv.) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (15 ml). K reakčnej zmesi sa pridal roztok lítium-bis/trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (1M), (0,33 ml, 0,33 mmolu, 0,1 ekviv.) a táto zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml) sa pridal k reakčnej zmesi a produkt bol extrahovaný do CH2CI2 (100 ml). Organická vrstva sa zozbierala a vysušila pomocou bezvodého MgSO4, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt bol absorbovaný do silikagélu a bol purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, bol eluovaný zmesou 2 až 3% metanol/CH2CI2. Produkt bol izolovaný ako bezfarebný olej (1,12 g, 58 % výťažok); óh (CDCI3) 1,30 (6H, t, J= 7,1, -OCH2CH3), 1,31 (6H, t, J = 7,1, -OCH2CH3), 2,37 - 2,74 (3H, m), 4,07 - 4,24 (9H, m), 5,14 (4H, s, -OCH2Ph), a 7,24 7,35 (10H. m); óc (CDCI3) 16,10 (2C, -OCH2CH3), 16,24 (2C, -CH2CH3), 24,81 (1C, m, -CH2CHP2), 34,11 (1C, t, JC-p = 132,1, P-C-P), 49,93 (1C, t, JC-p = 7,8, -C(O)CHRC(O) ), 62,66 (4C, m, -OCH2CH3), 67,11 (2C, -OCH2Ph), 128,03 (4C, orto C), 128,22 (2C, para C), 128,40 (4C, metá C), 135,12 (2C, ľ na Ph) a 168,41 (2C, -OC(O)CH); óP (CDCI3) 32,19; m/z (+ve ión FAB) (M++H) 585 (36), 369 (7), a 91 (10O); HRMS (M++H) (Zistené: 585,20184, C37H39P2O10 požaduje: 585,20185).
Príklad 7
Syntéza kyseliny tetraetyl-3,3-bis(fosfono)propylidén-biskarboxylovej (22)
Látka (21) (0,698 g, 1,19 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (0,10 g, katalyzátor). Reakčná zmes sa miešala v atmosfére s vodíkom cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odfiltrovala a premyla sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (50 ml). Produkt bol extrahovaný do CH2CI2 a vysušený pomocou bezvodého MgSO4, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a produkt ako biela tuhá látka bol vysušený vo vysokom vákuu (0,42 g, 88 % výťažok); δΗ (MeOD) 1,35 (12H, t, J =
6,6, -P-O-CH2CH3), 1,74 (2H, heptet, J= 7,7, P2CHCH2CH-), 2,08 (1H, tt, JP.H = 23,1, J= 6,6, P-CHRP), 3,18 (1H, t, J = 6,6, -CH2CH(CO2H)2), 3,48 - 3,63 (8H, m, P-O-CH2CH3); Sc (MeOD) 16,55 (2C, P-O-CH2CH3), 16,68 (2C, P-OCH2CH3), 25,95 (1C, t, JP.C = 4,0, P2CHCH2CH-), 35,01 (1C, t, JP.C = 133,4, PCHRP), 51,10 (1C, m, -CH(CO2H)2), 64,45, (4C, dd, J = 9,4, 6,7, P-OCH2CH3), 171,84 (2C, -CO2H); δΡ (MeOD) 22,8; m/z (+ve ión FAB) (M++D) 406 (100), a (M++H) 405 (90)
Príklad 8
Syntéza kyseliny tetraetyl-4,4-bis(fosfono)butánovej (23)
(23)
Látka (22) (0,200 g, 0,495 mmolu) sa tri hodiny zohrievala na 130 °C v stálom prúde dusíka. Produkt sa získal ako bezfarebný olej (0,174 g, 99 %); óh (MeOD)
- 151,35 (12Η, t, J= 7.7, -OCH2CH3), 2.06 - 2,25 (2H. m, P2CHCH2CH2-), 2,63 2,69 (1H. m, -CDHCO2H), 2,80 (1H, tt, JP.H = 24,2, J= 6,6, -PCHP-), 4,11 4,25 (8H, m, P-O-CH2CH3); óc (MeOD) 16,57 (2C, P-O-CH2CH3), 16,71 (2C, PO-CH2CH3), 21,82 - 22,10 (1C, m, P2CHCH2CH2-), 32,53 - 33,07 (1C, m P2CHCH2CH2CO'2H), 35,87 (1C, t, J = 133,4, P-CHR-P), 64,07 - 64,36 (4C, m, P-O-CH2CH3) a 175,85 (1C, -CO2H); δΡ (MeOD) 24,95; m/z (-ve ión FAB) 361 (100) (M' - H, pre deuterizovaný produkt); HRMS (+ve ión FAB) (Zistené:
363,12997, C12H25D2O6P2 požaduje: 363,13067).
Príklad 9
Syntéza tetraetyl-(3-[3-benzoyloxy)estra-1,3,5»trié n-17p-y loxy ka rbony I j p ropy I id én)bisffosfonátu] (24)
Látka (23) (0,071 g, 0,20 mmolu, 1,0 ekviv.), 3-O-benzyl-17p-estradiol (0,089 g, 0,24 mmolu, 1,2 ekviv.) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridín (0,005 g, 0,04 mmolu, 0,2 ekviv.) sa rozpustili v CH2CI2 (5 ml) a zmes sa miešala pri 0 °C v dusíkovej atmosfére. K reakčnej zmesi sa pridal EDCI (0,0455 g, 0,24 mmolu, 1,2 ekviv.) a reakčná zmes bola za miešania cez noc pomaly zohrievaná na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa premyla vodou (30 ml) a produkt bol extrahovaný do CH2CI2. Organická vrstva sa zozbierala, bola vysušená pomocou bezvodého MgSO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Surový produkt bol absorbovaný do silikagélu a bol purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, ako eluenty boli použité 1 až 3% metanol/CH2CI2. Produkt bol vysušený vo vysokom vákuu a bol izolovaný ako bezfarebný olej (0,018 g, 33 %); vmax 3053, 2983, 1729,
-161601, 1243 a 1025; δΗ (CDCI3 ) 0,84 (3H, s, 18'-CH3), 1,25 - 1,93 (11H, m), 1,35 (12H, t, J = 7,2, P-OCH2CH3), 1,12 - 2,74 (7H, m), 2,87 - 2,92 (2H, m), 4,12 - 4,28 (8H, m, P-OCH2CH3), 4,70 (1H, dd, J = 8,8, 7,1, 17Ή), 6,92 - 7,00 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,2, 1Ή), 7,46 - 7,67 (3H, m) a 8,20 (2H, dt, J = 8,3, 1,6, orto H‘ na Ph); 5C (CDCI3) 12,06 (1C, 18'-CH3), 16,32 (2C, P-OCH2CH3),16,43 (2C, P-OCH2CH3), 21,04 (1C, m, P2-CHCH2CH2-), 23,25 (1C), 26,03 (1C), 27,00 (1C), 27,59 (1C), 29,50 (1C), 35,68 (1C, t, J = 132,1, P2-CHR), 36,86 (1C), 38,18 (1C), 38,35 (1C), 42,87 (1C), 43,98 (1C), 49,80 (1C), 62,61 (4C, t, J = 6,7, P-OCH2CH3), 82,74 (1C, 17'C), 118,67 (1C), 121,58 (1C), 126,43 (1C), 128,49 (2C), 129,70 (1C), 130,10 (2C), 133,45 (1C), 137,84 (1C), 138,19 (1C), 148,68 (1 C) a 172,72 (2C); δΡ (CDCI3) 23,2; m/z (+ve ion FAB) 721 (M+ + H, pre produkt obsahujúci 2D), 720 (M+ + H, pre produkt obsahujúci 1D) a 719 M+ + H).
Benzylové a etylové skupiny možno odstrániť spôsobmi z príkladov 4 a 5.
Príklad 10
Syntéza etyl-17-oxoestra-1,3,5-trién-3-yl-propionátu (25)
Estrón (0,54 g, 2,0 mmolu, 1,0 ekviv.), trietylamín (0,56 ml, 0,405 g, 4,0 mmolu, 2,0 ekviv.) sa rozpustili v tetrahydrofurán e (15 ml) a zmes sa miešala pri 0 °C v dusíkovej atmosfére. K reakčnej zmesi sa pomaly pridal etylmalonylchlorid (0,76 ml, 0,903 g, 6,0 mmolu, 3,0 ekviv.) a táto zmes sa za pomalého miešania cez noc nechala zohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa premyla vodou (2 x 50 ml) a produkt bol extrahovaný do CH2CI2 a bol vysušený pomocou bezvodého MgSO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, surový produkt bol absorbovaný do silikagélu a bol purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluovaný zmesou 0,5% metanol/CH2CI2.Produkt bol izolovaný ako bezfarebný olej
- 17(0,144 g, 19% výťažok); δΗ (CDCI3) 0,90 (3H, s, 18'-CH3), 1,32 (3H, t, J = 7,1, -OCH2CH3), 1,36 - 1,75 (6H, m), 1,88 - 2,59 (7H, m), 2,91 (2H, dd, J = 8,3, 3,8), 3,59 (2H, s, malonát H), 4,26 (2H, q, 7,1 -OCH2CH3), 6.86 - 6,91 (2H, m) a 7,29 (1H, d, J = 8,2, 1Ή); δΡ (CDCI3) 13,65, 13,95, 21,41, 25,60, 26,13, 29,21, 31,39, 35,68, 37,83, 41,47, 43,98, 47,75, 50,26, 61,58, 118,35, 121,18, 126,30, 137,65, 138,00, 148,22 (3'C), 165,25 (-CO2Et), 166,09 (-CO2Ph) a 214,04 (17‘C); m/z (+ve ión FAB) 385 (38) (M++H), 115 (100).
Príklad 11
Syntéza tetraetyl-[4-etoxy-4-oxo-3-(17-oxoestra-1,3,5-trienyloxykarbonyl)-butylidénjbis[fosfonátu](26)
Látka (25) (0,112 g, 0,291 mmolu, 1,0 ekviv.) a látka (16) (0,087 g, 0,291 mmolu, 1,0 ekviv.) sa rozpustili v tetrahydrofuráne a zmes sa miešala pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére. K reakčnej zmesi sa pridal roztok lítiumbis(trimetylsilyl)amidu (1M) v tetrahydrofuráne (0,03 ml, 0,03 mmolu, 0,1 ekviv.) a zmes sa miešala 3 hodiny. Reakčná zmes bola zhášaná nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a produkt bol extrahovaný do CH2CI2. Organická vrstva sa zozbierala, bola vysušená pomocou bezvodého MgSO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a surový produkt bol absorbovaný do silikagélu. Produkt bol purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, ako eluenty boli použité 0,5 až 3% metanol/CH2CI2. Produkt bol vysušený vo vysokom vákuu a bol izolovaný ako bezfarebný olej (0,060 g, 30 %); δΗ (CDCI3), 0,91 (3H, s, 18‘-CH3), 1,27 - 1,72 (8H, m), 1,37 (12H, t, J = 7,2, P-O-CH2CH3), 1,90 - 2,95 (13H, m), 4,13 - 184,33 (11Η, m), 6,82 -6,90 (2H, m) a 7,30 (1 H, d, J= 8,8, 1Ή); ôc (CDCI3) 13,76 (1C, 18‘C), 14,06 (1C, -CO2CH2CH3), 16,24 (2C, -PO2CH2CH3), 18,35 (2C, -PO2CH2CH3), 21,53 (1C, P2CHCH2CH-), 24,96 (1C, m), 25,70 (1C), 26,24 (1C), 29,32 (1C), 31,50 (1C), 34,28 (1C, t, J = 132,1, P-C-P), 35,76 (1C), 37,97 (1C), 44,11 (1C), 17,86 (1 C), 49,93 - 50,23 (1C, m, -C(O)CHRC(O)-), 50,42 (1C), 61,77 (1C, -CO2CH2CH3), 62,66 - 62,98 (4C, m, P-O-CH2CH3), 118,35 (1C), 121,18 (1C), 126,36 (1 C), 137,70 (1C), 138,08 (1 C), 148,38 (1 C), 167,73 (1C), 168,54 (1 C), a 214,15; δΡ (CDCI3) 22,34 a 22,44; m/z (+ve ión FAB) 685 (57) (M++H), 239 (100); HRMS (Zistené: 685,29124, C33H5oOnP2 požaduje: 685,29066).
Látka (26) môže byť konvertovaná na zodpovedajúcu bifosfónovú kyselinu spôsobom z príkladu 5.
Príklad 12
Syntéza tetraetyl-[3,3-bis[androst-4-én-3-ón-17p-yloxykarbonyl]propylidén)bis[fosfonátu] (27)
Testosterón (0,500 g, 1,73 mmolu, 2,2 ekviv.), látka (17) (0,363 g, 0,788 mmolu, 1,0 ekviv.) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridín sa rozpustili v toluéne (7 ml) a zmes sa zohriala do refluxu v dusíkovej atmosfére. Po 10 dňoch v refluxe sa k reakčnej zmesi pridal ďalší testosterón (0,250 g, 0,86 mmolov, 1,1 ekviv.) a zmes sa zohrievala za refluxných podmienok ďalších 6 dní. Reakcia sa zastavila a zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Produkt bol extrahovaný do CH2CI2 a bol vysušený pomocou bezvodého MgSO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a surový produkt bol absorbovaný do silikagélu.
- 19Produkt purifikovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluovaný zmesou 3% metanol/CF^Ch. Produkt bol vo vysokom vákuu izolovaný ako pena (0,61 g, 82 % na základe 3); δΗ (CDCI3), 0,76 (3H, s, 18‘-CH3), 0,78 (3H, s, 18'CH3), 0,80 - 1,80 (2OH, m), 1,12 (6H, s, 19'-CH3), 1,28 (12H, t, J = 7,2), 1,94 - 1,98 (2H, m), 2,05 - 2,57 (13H, m), 3,94 (1H, t, J = 7,6, malonát H), 4,58 (2H, q, J = 8, 17Ή) a 5,66 (2H, s, 4Ή); ôc (CDCI3), 11,91 (1C), 12,02 (1C), 16,31 (2C), 16,42 (2C), 17,39 (2C), 20,49 (2C), 23,45 (2C), 24,82 - 25,02 (1C, m), 27,31 (2C), 31,43 (2C), 32,67 (2C), 33,88 (2C), 34,31 (1C, t, J = 133,4), 35,34 (2C), 35,69 (2C), 36,53 (2C), 38,57 (2C), 42,56 - 42,72 (2C, m), 50,17 (2C), 53,61 (2C), 61,51 (1C), 62,61 62,92 (4C, m), 83,50 (1C), 83,64 (1C), 123,97 (2C), 168,80 (1C), 170,77 (2C) a 199,37 (2C); δΡ (CDCI3), 22,98; m/z (+ve ion FAB) (M++H) 946 (14), 703 (87) a 461 (100).
Látka (27) môže byť konvertovaná na zodpovedajúcu bifosfónovú kyselinu spôsobom z príkladu 5.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bifosfonátové deriváty hydroxysteroidov s inhibičným účinkom na resorpciu kosti alebo účinkom stimulujúcim tvorbu kostí, ktoré obsahujú najmenej jednu skupinu A namiesto hydroxyskupiny v molekule steroidu, kde A je skupina vzorca (A) kde X znamená (i) St-O-CO-, kde St je zvyšok hydroxysteroidu vzniknutý odstránením OH skupiny;
    (ii) R1-O-CO-, kde R1 je alkylová, alkenylová, cykloalkylová, aralkylová alebo arylová skupina, každá z nich môže byť voliteľne substituovaná; alebo (iii) atóm vodíka a soli a solváty týchto zlúčenín.
  2. 2. Bifosfonátové deriváty hydroxysteroidov podľa nároku 1 vzorca '1 (St-O-CO)2CHCH2CH(PO(OH)2)2 (1)
  3. 3. Bifosfonátové deriváty hydroxysteroidov podľa nároku 1 alebo 2, kde steroidom je estrogén, androgén, anabolický steroid, glukokortikoid alebo progestagén.
  4. 4. Bifosfonátové deriváty hydroxysteroidov podľa nároku 1 alebo 2, kde steroidom je 17B-estradiol, estrón, testosterón, noretindrón, androsterón, noretandrolón alebo nandrolón.
    -21
  5. 5. Bifosfonátové deriváty hydroxysteroidov podľa nároku 1, ktorými sú (4) l I (0H)2 (0H)2 (5) (6)
  6. 6. Spôsob výroby bifosfonátovych derivátov hydroxysteroidov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (A) pri výrobe zlúčeniny, v ktorej X je skupina (i), transesterifikáciu karboxylových esterových skupín karboxylových kyselín zlúčeniny vzorca 7 (7) kde R2 a R3 sú Ci.6 alkylové skupiny a môžu byť rovnaké alebo rozdielne, s hydroxysteroidom (StOH) za vzniku esteru fosfonátu '8 vzorca (St-O-CO)2CHCH2CH(PO(OR3)2)2, θ následné odstránenie fosfonátesterových skupín pomocou hydrolýzy;
    (B) pri výrobe zlúčeniny, v ktorej X je skupina (iii) esterifikáciu hydroxysteroidu (StOH) kyselinou 1í (11) a následné odstránenie fosfonátesterových skupín hydrolýzou; alebo (C) pri výrobe zlúčeniny, v ktorej X je skupina (ii) reakciu malonátu 13 hydroxysteroidu
    R1OCO.CH2.CO.OSt (13) s metylidénovou zlúčeninou 10'
    0 P.
    (10)
    23za vzniku adičného produktu 14 (14) a následné odstránenie fosfonátesterových skupín hydrolýzou.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo viac bifosfonátových derivátov hydroxysteroidov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov, pomocných látok alebo rozpúšťadiel.
SK1751-98A 1996-06-28 1997-06-26 Bisphosphonate derivatives of hydroxy steroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them SK175198A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613722.9A GB9613722D0 (en) 1996-06-28 1996-06-28 Chemical compounds
PCT/GB1997/001748 WO1998000438A1 (en) 1996-06-28 1997-06-26 Steroid bisphosphonates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK175198A3 true SK175198A3 (en) 1999-06-11

Family

ID=10796129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1751-98A SK175198A3 (en) 1996-06-28 1997-06-26 Bisphosphonate derivatives of hydroxy steroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6140518A (sk)
EP (1) EP0912598A1 (sk)
JP (1) JP2000513372A (sk)
KR (1) KR20000022262A (sk)
CN (1) CN1226253A (sk)
AP (1) AP9801431A0 (sk)
AU (1) AU3350697A (sk)
BG (1) BG103123A (sk)
BR (1) BR9710074A (sk)
CA (1) CA2259309A1 (sk)
CZ (1) CZ432398A3 (sk)
EE (1) EE9800454A (sk)
GB (1) GB9613722D0 (sk)
HU (1) HUP9902880A3 (sk)
IL (1) IL127781A0 (sk)
IS (1) IS4931A (sk)
NO (1) NO986112L (sk)
PL (1) PL330781A1 (sk)
SK (1) SK175198A3 (sk)
TR (1) TR199900490T2 (sk)
WO (1) WO1998000438A1 (sk)
YU (1) YU59898A (sk)
ZA (1) ZA975749B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7598246B2 (en) * 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) * 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
AU2005400A (en) 1999-01-20 2000-08-07 Takara Shuzo Co., Ltd. Remedies
AUPQ232599A0 (en) * 1999-08-19 1999-09-09 Royal Alexandra Hospital For Children, The Drug for treating fractures
AU781068B2 (en) * 1999-08-19 2005-05-05 Sydney Children's Hospitals Network (Randwick and Westmead) (incorporating The Royal Alexandra Hospital for Children), The Drug for treating fractures
US7829074B2 (en) 2001-10-18 2010-11-09 Nektar Therapeutics Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
US6436386B1 (en) 2000-11-14 2002-08-20 Shearwater Corporation Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers
EP1383510B1 (en) * 2001-04-10 2012-10-17 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
WO2003099830A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Neopharm, Inc. Cardiolipin compositions, methods of preparation and use
EA200401565A1 (ru) * 2002-05-24 2005-04-28 Неофарм, Инк. Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты)
US20050277611A1 (en) * 2002-10-16 2005-12-15 Neopharm, Inc. Cationic cardiolipin analoges and its use thereof
US20060078560A1 (en) * 2003-06-23 2006-04-13 Neopharm, Inc. Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis
FI20070244A0 (fi) 2007-03-23 2007-03-23 Metso Paper Inc Tela
JP5823125B2 (ja) 2007-10-23 2015-11-25 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション ヒドロキシアパタイト標的化多腕ポリマーならびに、このポリマーから作られるコンジュゲート
US9334300B2 (en) 2011-08-01 2016-05-10 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN103945869A (zh) * 2011-08-31 2014-07-23 马林克罗特有限公司 使用h-膦酸酯-烯/-炔的氢膦酸酯化反应进行的靶向纳米颗粒的远程组装
WO2017079260A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-11 University Of Rochester Phosphonate-chloroquine conjugates and methods using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4029499A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 17-(beta)-oestradiolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0496520A1 (en) * 1991-01-22 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Novel bone acting agents
FR2683527A1 (fr) * 1991-11-12 1993-05-14 Bretagne Occidentale Universit Prodrogues gem-bisphosphonates de sterouides derives de la cortisone.
JP3141053B2 (ja) * 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
JP2746041B2 (ja) * 1992-02-14 1998-04-28 三菱化学株式会社 新規なステロイド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9902880A2 (hu) 2000-03-28
US6140518A (en) 2000-10-31
EP0912598A1 (en) 1999-05-06
JP2000513372A (ja) 2000-10-10
KR20000022262A (ko) 2000-04-25
EE9800454A (et) 1999-06-15
NO986112L (no) 1999-02-23
BG103123A (en) 1999-10-29
WO1998000438A1 (en) 1998-01-08
CN1226253A (zh) 1999-08-18
HUP9902880A3 (en) 2001-09-28
CA2259309A1 (en) 1998-01-08
AP9801431A0 (en) 1998-12-31
TR199900490T2 (xx) 1999-05-21
BR9710074A (pt) 2000-01-18
NO986112D0 (no) 1998-12-23
IS4931A (is) 1998-12-22
YU59898A (en) 1999-11-22
IL127781A0 (en) 1999-10-28
ZA975749B (en) 1998-07-27
CZ432398A3 (cs) 1999-05-12
AU3350697A (en) 1998-01-21
GB9613722D0 (en) 1996-08-28
PL330781A1 (en) 1999-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK175198A3 (en) Bisphosphonate derivatives of hydroxy steroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US4942157A (en) 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propane-1,1-diphosphonic acid, pharmaceutical compositions and methods of use
EP0409881B1 (en) N-heterocyclic propylidene-1,1-bisphosphonic acids, their production and a pharmaceutical composition
RU2079504C1 (ru) Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения
JPH05286993A (ja) 新規なステロイド誘導体
IE58614B1 (en) Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition
EP0312867A1 (en) Billiary acid derivatives, processes for the preparation thereof and phamaceutical compositions containing them
WO2009016269A1 (en) Water-soluble ethylidene phosphate prodrug of propofol
JP3377234B2 (ja) グアニジノアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する骨粗鬆症治療用医薬組成物
JPH0735395B2 (ja) 新規な骨作用剤
US5376649A (en) Partial esters of (Di) chloromethanediphosphonic acid useful for treating disorders relating to the metabolism of calcium
JP3000039B2 (ja) 不飽和１７α―シアノメチル―１７β―ヒドロキシステロイドの製造方法
JPH05222073A (ja) 骨選択性エストロゲン
MXPA99000232A (en) Esteroi bisphosphonates
AU665090B2 (en) Pharmaceutical compositions containing amidines and novel amidines
US6147245A (en) Preparation and use of α-Keto Bisphosphonates
EP0627438B1 (en) Methanediphosphonate derivative, process for producing the same, and pharmaceutical use thereof
AU633459C (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
RU2450012C2 (ru) Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
JP2004256456A (ja) ２−ブロモエチルジアルキルホスファイト、その製造方法、およびそれを用いたリン酸エステル誘導体の製造方法