SE448604B - Farmaceutiskt preparat innehallande heparin, dextransulfat eller polyvinylsulfat samt zinkjoner - Google Patents

Description

448 604 i plaquetest. Proverna utspäddes i Hanks'-lösning + 0,05 % albu- min satta på cellenkelskíkt av hönsembryofibroblasterna. Efter 90 min virusabsorptíon tvättades kulturerna två gånger, försattes med 4 ml "LY~Agaroverlay" {Hanks'-lösning med 0,5 % laktalbumin- hydrolysat och 0,01 % "Yeastolate" (jästextrakt)} och inkuberades därpå vid 3500 tills räkning av plaques (efter 96 h) genomfördes.

Tabell Ia Preparat, ng/ml: ZHSO4 Heparín-natríumsalt* .7 H20 O . 33 100 0 5,10 aï 5,04 5,00 33 4,89 4,76 4,95 100 4,76 2,60 2,62 300 4,68 <1,00 <1,00 a) Virushalt: Värdena betecknar log 10 av antalet PFU/ml ("Plaque formíng Units/pro ml"). i: 160 IE/mg (från Bíofac AS, Köpenhamn, Danmark) Tabell Ib Polysulfat-salt Koncentratíon i ZnSO4-7H20 ug/ml Koncentratíon í ng/ml 0 11 ' 33 100 Inte: 1 0 6,06 a) 5,33 4,06 4,65 Kaliumsalt av 11 5,34 3,20 2,84 2,50 polyvinylsulfat.

Molekylvikt 33 5,27 _2,95 2,39 2,27 ca 8-104 100 4,78 2,74 2,30 2,17 Natríumsalt av 11 5,39 4,72 4,63 3,74 dextransulfat.

Molekylvikt 33 5,22 4,05 3,32 2,69 ca 5-105 100 4,61 3,14 2,39 2,54 Natriumsalt av 11 5,49 4,54 4,30 3,69 dextransulfat.

Molekylvíkt 33 5,30 4,05 3,62 3,02 ca 2-106 100 4.67 3,43 2,95 2,90 a) Jämför tabell Ia. 10 448 604 2. Hämning av plaquebildning av "HVH2/Ang." i höns- embryofíbroblaster Cellenkelskikt inficierades med 100 PFU "HVH2/Ang." under 90 min. Varje gång 4 ml av de i "LY-Agaroverlay" (med S % fâr- serum, 0,5 % "OXO-L-28-Agar", utan dietylaminoetyldextranj inkor- porerade preparaten sattes på de ínfícíerade cellkulturerna och dessa ínkuberades vid 3500 tills räkning av plaques (efter 96 h] genomfördes.

Tabell Ila Preparat, ng/ml: ZnSO4.7H2O Heparin-natriumsalt* 0 1,5 3 6 0 100 a) sz s? 76 2-3 b) 2~3 2-3 1-2 3 104 65 57 42 1-3 1~2 0,5-1 0,5 6 64 31 11 2 l-Z 0,5-1 0,5 0,5 12 43 8 Z 0,5-1 0,5 0,5 0,5 25 15 5 2 1 0,5 0,5 0,5 0,5 a) Genomsnittligt plaquetal från S skålar för varje koncentra- tion i % av kontrolltestens plaquetal. b) Plaquestorlek ø i mm (ca). * 160 IE/mg ("Biofac"). 10 15 448 604 4 Tabell Ilb Polysulfat-salt Koncentra- ZnSO4.7H2O tion i K . . /ml oncentration 1 Hg lig/ml 0 3 6 12 24 :mer o maa) 100 92 s? 66 Kaliumsalt av polyvinyl- _ 1,5 100 89 87 69 57 â:lšató4Molekylv1kt 3 88 75 59 48 9 6 43 33 7 5 1 Natríumsalt av dextran- 1,5 102 103 96 81 34 sulfat.

Molekylvikt ca 5-105 ä gå ïâ 7š 61 g Natríumsalt av 1,5 96 96 94 75 52 dextransulfat.

Moiekyivikt ca 2-106 ä gå 128 1? Ög 5% a) Jämför tabell IIa. Genomsnittliga plaquetal från 6 skålar för varje koncentration. Med antalet plaques avtar även deras diameter från ca 2-3 mm i kontrolltesten till <0,5 mm i testerna med den mest verksamma kombinationen, 3. Hämning av replikation av "HVH2/Ang." i "VBRO"-celler vid påbörjande av preinfektiös behandling Konfluenta enkelskikt av "VERO"-celler tvättades med "F15-Medium" {"Minimum Essential Medium (Eag1e)", Gibco Bio. Cult Ltd. Paísley, Skottlandl och belades sedan med varje gäng 4 ml av de olika koncentrationerna av preparaten i "F15-Medium". In- fektionen av kulturerna skedde efter 60 min med 1000 PFU "HVH/Ang." i 0,1 ml medium. Efter ínkubation 20 h vid 35°C be- dömdes cellernas tillstånd mikroskopiskt och vírushalten hos cell- lysaten (celler med 1 ml bidestillerat vatten tvâ gånger djupfrys~ ta och upptinade) bestämdes genom titratíon på hönsembryofibro- blaster (plaquebíldning). 10 15 20 25 448 604 5 Tabell III Preparat, ng/ml Natrium- ZnSO .7H O Heparin salt* 4 Z 0 6 o 4,581) 1,84 6 3,59 <1,00 12 3,32 <1,00 25 2,82 <1,00 1) Log 10 PFU/ml cell-lysat * 160 IE/mg ("Biofac").

Konklusioner dragna ur resultaten av de tre undersökníngsserierna Av ovan anförda undersökningsresultat framgår tydligt syner- gismen hos kombinationerna enligt uppfinningen av zínksulfat (ZnS04.7H20) och heparin-natriumsalt enligt tabellerna Ia, Ila och III. en enligt tabell Ia. varvid varje komponent enbart för sig i alla Speciellt anmärkningsvärd är därvid virus-inaktivering- provade koncentrationer var praktiskt taget overksam, medan kombination av varje gång en tredjedel av maximalkoncentrationen av de enskilda komponenterna redan förminskade virushalten hos hönsembryofibroblasterna med 102. Av tabell Ila framgår bl.a. att heparin-natriumsalt enbart endast har en svag verkan, men att emellertid såväl heparin-natriumsalt som även zinksulfat i den lägsta koncentrationen tillsammans med varje koncentration av den andra komponenten visar en högre verkan än den nästhögsta Med en kombination av 6 ng/ml zinksulfat och 3 pg/ml heparin-natrium- koncentrationen av den andra komponenten enbart för sig. salt erhålles redan samma verkan som med 25 pg/ml zinksulfat en- bart, och med 6 ug/ml zinksulfat och 6 ng/ml heparin-natriumsalt liksom även med 12 pg/ml zinksulfat och 3 ng/ml heparin-natrium- salt nästan samma verkan som med en kombination av 25 ng/ml zink- sulfat och 6 ng/ml heparin-natríumsalt. Virus-replikationen är enligt tabell III medelst zinksulfat i den högsta koncentrationen på 25 ng/ml endast måttlig, men är med heparin i den enda prova- de koncentrationen på 6 ng/ml, motsvarande de högsta i de andra undersökningssericrna, på grund av den starka absorptionshämman- 10 15 2D 25 30 448 604 de verkan hos heparin-natriumsaltet tydligt hämmad; alla provade kombinationer visar emellertid en åtminstone 10-faldígt kraftiga- re verkan än de enskilda komponenterna.

Av de i tabellerna Ib och Ilb angivna resultaten framgår även en synergism vid kombinationen zinksulfat med natriumsalter- na av två dextransulfater med olika molekylvikter ävensom med ka- liumsaltet av polyvinylsulfat. Speciellt anmärkningsvärda är re- sultaten i form av virus-inaktiveringen enligt tabell I, genom att komponenterna enbart för sig i den högsta koncentrationen av 100 ug/ml förminskade vírushalten med endast ca 101°5, dvs. lika eller mindre kraftigt än kombinationen av vardera en niondel av maximalkoncentrationen av de enskilda komponenterna och att där- emot kombinationen av vardera en tredjedel av maximalkoncentra- tionen av de enskilda komponenterna förminskade virushalten be- 2'5 till 103,5. Av tabell 11b framgår, att verkan av polysulfat-salter, vilka för sig allena tydligt kraftigare, dvs. med ca 10 t.o.m. i den högsta koncentrationen av 6 pg/ml icke visade någon stark effekt, betydligt ökade genom tillsatsen av zinksulfat i koncentrationer av 6 ng/ml och 12 ug/ml, vilka för sig allena är overksamma resp. nästan overksamma. 4. Verkan vid genom infektion med "HVH2/Ang." förorsakad herpes genitalis hos marsvin av honkön Synergismen kan jämväl fastställas hos de enligt uppfin- ningen kombinerade verksamma ämnena in vivo vid genom infektion med "HVH2/Ang." förorsakad herpes genitalis hos marsvin av hon- kön vid 72 h efter intravaginal infektion (stadium med tydliga symptom) påbörjad behandling enligt av B. Lukas o. medarb., Arch.

Ges. Virusforsch. Ai, 153-155 (1974) o. íg, 1-11 (1975) beskri- ven metodik. Resultaten av motsvarande dubbelblindförsök har an- givits i följande tabell IV. f; 10 15 20 448 604 7 Tabell IV' Preparat Verkan på lokala symptom b) Nr H Z a) % djur med % symptom- Para- Exitus IU % n mera än 66 % fria djur lys % regression dag 4 dag 4 7 9 11 9 11 14 18 25 1. - F) 108 o o s 6 z 3 5 915 39 24 2 - -d) 35 0 11 17 37 14 25 40 48 51 23 11 3 32 - 8 0 O 25 37 0 12 25 37 62 0 4 160- - 7 36 0 11 39 61 30 30 41 58 66 3 5 - 0,5 10 0 0 10 10 0 10 30 50 70 20 0 6 - 1,0 18 0 5 5 17 0 17 28 33 33 11 5 7 32 0,5 10 10 10 30 40 0 10 50 40 40 20 0 8 32 1,0 10 0 0 30 20 20 20 30 50 80 0 0 9 160 0,5 19 0 5 84 94 53 72 94 94 94 10 5 10 160 1,0 46 6 37 63 87 43 74 78 87 90 4 0 H = heparin-natriumsalt, 160 IU/mg ("Biofac") Z = ZnSO4.7H20. a) Djurantal >10 är totalantal försöksdjur av flera försök med varje gång 8 eller 10 djur. b) Dag 0 är dagen för påbörjad behandling 72 h efter infektionen.

Behandlingen utgjordes av intravaginal applikation av 0,1 ml av det för provning avsedda preparatet två gånger dagligen under 5 på varandra följande dagar. c) Inficierade kontrolldjur som icke erhöll någon behandling. d) Infiçierade kontrolldjur, som behandlades med den i alla pre- parat använda gel-basen, som innehöll 0,1 % polyoxietylen- sorbitan-monooleat.

Resultaten av de jämförande undersökningarna visar, att administrering av enbart heparin-natriumsalt eller zinkjoner som verksamt ämne med en lämplig gel-bas endast måttligt förstärker den gynnsamma verkan hos den sistnämnda, enär efter behandling med enbart ett av de anförda verksamma ämnena vid undersöknings- periodens slut högst 70 % av försöksdjuren är symptomfria medan efter behandling med enbart gel-basen redan ca 50 % av försöks- djuren är symptomfria. I motsats härtill resulterade den kombi- nerade administreringen av zinkjoner och heparin-natriumsalt i 10 15 20 35 40 448 604 s koncentrationsomrâdet enligt uppfinningen i ett nästan full- ständigt botande av det experimentella sjukdomstillständet, i det att vid undersökningsperiodens slut 18 av 19 resp. 42 av 46 för- söksdjur, dvs. minst 90 % var symptomfria. Dessutom blir även det vid enbart administrering av heparin-natriumsalt fastställba- ra tidiga insättandet av en kurativ verkan efter administrering av kombinationen ännu väsentligt kraftigare synligt, medan verkan efter administrering av enbart zinkjoner först sätter in vid en f sen tidpunkt.

De ovan anförda verksamma ämnenas synergism förstärkes dess- utom, när en preparat-bas, i synnerhet en gel-bas, användes, som innehåller en eller flera polyoxietylensorbitan-fettsyraestrar, såsom polyoxietylensorbitan-monostearat och/eller framför allt polyoxietylensorbitan-monolaurat eller i första hand polyoxiety- lensorbitan-monooleat.

De farmaceutiska preparaten enligt uppfinningen innehåller de ovan definierade verksamma ämnena företrädesvis i kombination med för topisk applikation lämpade farmaceutiska bärarmaterial.

Som former för preparat enligt uppfinningen ifrågakommer i syn- nerhet tinkturer, lösningar, krämer, salvor och framför allt geler.

Tinkturer och lösningar uppvisar för det mesta en vatten- haltig-etanolisk resp. vattenhaltig bas, som är försatt med b1.a. polyalkoholer, såsom propylenglykol eller glycerol och/el- ler lågmolekylära polyetylenglykoler, som fuktbevarande medel för nedsättning av avdunstningen, och eventuellt återfettning åstadkommande substanser, såsom fettsyraestrar av lågmolekylära polyetylenglykoler, dvs. i vattenhaltig-etanolisk blandning lös- liga, lipofila substanser, som ersättning för från huden med etanolen extraherade fettsubstanser, och eventuellt ytterligare hjälp- och tillsatsämnen, förutom sedvanliga, såsom nedan anför- da, konserveringsmcdel t.ex. även redan anförda polyoxietylen- sorbítan-fettsyraestrar, såsom polyoxietylensorbítan-monolaurat eller polyoxietylensorbitan-monooleat.

Krämer är olja-i-vatten-emulsioner, som innehåller mera än g 50 % vatten. t.ex. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyror, t.ex. pal- Som olje-bas användes i första hand fettalkoholer, mitin- eller stearinsyra, flytande till fasta vaxer, t.ex. iso- propylmyristinat, ullvax eller bivax, och/eller kolväten, t.ex. vasclin ("petrolatum") eller paraffinolja. Som emulgatorer 10 15 20 25 30 35 40 448 604 ifrågakommer ytaktiva substanser med företrädesvis hydrofila egen- skaper, såsom motsvarande nonjonaktiva emulgatorer, t.ex. fettsy- raestrar av polyalkoholer eller etylenoxidaddukter därav, såsom polyglycerolfettsyraestrar eller polyoxietylensorbitan-fettsyra- estrar ("Tweens"), vidare polyoxietylenfettalkoholetrar eller -fettsyraestrar, eller motsvarande jonaktiva emulgatorer, såsom alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, t.ex. natriumlauryl- sulfat, natriumcetylsulfat eller natríumstearylsulfat, som vanli- gen användes i närvaro av fettalkoholer, t.ex. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tillsatser till vattenfasen är bl.a. medel vilka minskar uttorkningen av krämen, t.ex. polyalkoholer, såsom gly~ cerol, sorbitol, propylenglykol och/eller polyetylenglykoler, vi- dare konserveringsmedel, luktämnen etc.

Salvor är vatten-i-olja-emulsioner, vilka innehåller upp till 70 %, företrädesvis dock från ca 20 % till ca 50 % vatten eller vattenhaltig fas. Som fettfas ifrågakommer i första hand kolväten, t.ex. vaseliner, paraffinolja och/eller hårdparaffiner, vilka för förbättring av vattenhållningsförmågan innehåller före- trädesvis tjänliga hydroxiföreningar, såsom fettalkoholer, eller estrar därav, t;ex. cetylalkohol eller ullvaxalkoholer, resp. ullvax. sorbitan-fettsyraestrar ("Spans"), t.ex. sorbitanoleat och/eller sorbitanisostearat. Tillsatser till vattenfaser är bl.a. medel för bevarande av fukthalten, såsom polyalkoholer, t.ex. glycerol, Emulgatorer är motsvarande lipofila substanser, såsom Opropylenglykol, sorbitol och/eller polyetylenglykol, ävensom kon- serveringsmedel, luktämnen etc.

Geler är i synnerhet vattenhaltiga lösningar av de verksam- ma ämnena, i vilka díspergerats och svällts gelbildare, företrä- desvis sådana ur gruppen cellulosaetrar, såsom metylcellulosa, hydroxiotylccllulosa eller karboxímetylccllulosa, eller ur grup- pen vegetabiliska hydrokolloider, såsom natrium-alginat, dragant eller gummi arabicum. Dessutom innehåller gelerna företrädesvis medel för bibehållande av vattenhållningsförmâgan ur gruppen poly-, alkoholer, såsom propylenglykol, glycerol och/eller lågmolekylära polyetylenglykoler, ävensom vätmedel, t.ex. polyoxíetylensorbitan- fettsyraestrar, såsom polyoxietylensorbitan-monostearat, -mono- laurat eller -monoolcat i koncentratíoner av ca 0,02-5 %. Som ytterligare tillsatsämnen innehåller gelerna sedvanliga konser- veringsmedel, t.ex. bensylalkohol, fenetylalkohol, fenoxietanol, p-hydroxibensoesyralågalkylestrar såsom metyl- och/eller propyl- 10 15 20 25 30 35 40 448 604 10 ester, sorbinsyra eller organiska kvicksilverföreningar, såsom mertiolat.

Preparaten enligt uppfinningen kan, förutom sedvanliga konserveringsmedel, även innehålla ytterligare biologiskt, t.ex. ,antíflogístískt eller antimikrobiellt, såsom antibakteriellt, antifungalt eller jämväl antivíralt verksamma ämnen, såsom "Flumethason", neomycin, gentamycin, mjölksyra eller "Mikonazol".

Framställningen av preparaten enligt uppfinningen sker på i och för sig känt sätt.

Föreliggande uppfinning avser i synnerhet topiskt använd- bara antivirala preparat, vilka innehåller farmaceutískt godtag- bara salter av sura sulfaterade polysackarider eller sura sulfa- terade polymerer, såsom heparin, och zinkjoner i ett förhållande av 1 mg till 0,18-18 mg, i synnerhet 1 mg till 0,18-4,5 mg, och eventuellt polyoxietylensorbítan-monolaurat och/eller -monooleat.

För heparin-salter hänför sig ovan angivna mängduppgifter till sådana med 160 IE/mg, och för salter av annat heparin bör samma IE-mängder insättas. Zínkjonerna tillsättes i form av motsva- rande mängder av en dissocierbar zinkförening, t.ex. 0,8-80 mg resp. 0,8-20 mg ZnS04.7H2O. Motsvarande topiskt användbara pre- parat, i synnerhet geler, och vidare även tinkturer, vattenhal- tiga lösningar, krämer eller salvor, innehåller exempelvis per g eller ml 0,1-5 mg i synnerhet 0,25-3 mg av ett farmaceutiskt god- tagbart salt av en sur sulfaterad polysackarid eller sur sulfa- terad polymer, exempelvis 16-800 IE, i synnerhet 40-480 IE av ett motsvarande salt av heparin, och 0,18-18 mg zinkjoner, mot- svarande t.ex. ca 0,8-80 mg ZnSO4.7H20 och eventuellt dessutom 0,2-50 mg polyoxíetylensorbitan-monolaurat och/eller -monooleat.

Speciellt föredragna är en halt av 80-320 IE av ett farmaceutískt godtagbart salt av heparin, 0,45-4,5 mg zinkjoner och eventuellt dessutom 0,5-10 mg polyoxietylensorbitan~monolaurat och/eller -monooleat per g eller ml.

I stället för ett farmaceutiskt godtagbart salt av heparin kan även en antiviralt med avseende på verkan lika mängd av ett motsvarande salt av en annan sur sulfuterad polysackaríd eller sur sulfaterad polymer, såsom en av i det följande anförd südan, i synnerhet dextransulfat resp. polyvinylsulfat användas, varvid en halt av, per g eller ml, 0,25-2 mg är speciellt att föredraga.

Med sura sulfaterade polysackarider avses sådana, i vilka envärda svavelsyrarester -S02-OH är bundna-vid syreatomer ochlel- *J 10 15 20 25 30 35 40 448 604 11 ler, såsom fallet är vid heparin, vid kväveatomer. Sådana sura sulfaterade polysackaríder kan vara av naturligt ursprung, såsom heparin, kondroitinsulfat (kondroitinsvavelsyra) eller karragen, eller framställda genom sulfatering av naturliga eller partiellt nedbrutna polysackarider, såsom sulfaterade amylopektiner, sul- faterade dextraner, sulfaterade polyglukoser eller sulfaterade polypentoser. Dessa ämnen användes i form av sina farmaceutiskt godtagbara salter, såsom kalium- eller i synnerhet natriumsalter.

Som sådana må anföras natriumsaltet av heparin som vanlig handels- form av det senare, vidare kalium- och magnesiumsalt av heparin och natriumsalter av sulfaterade dextraner med olika molekylvik- ter, t.ex. 4,8.104, 5.105 eller 2.106. rer är sulfateringsprodukter av hydroxigrupper innehållande poly- Sura sulfaterade polyme- merer, såsom sura sulfaterade polyvinylalkoholer (polyvinylsulfa- ter) med olika molekylvikter, vilka i sin tur användes i form av farmaceutiskt godtagbara salter, såsom natrium- eller framför allt kaliumsalter. Allmänt är såsom farmaceutiskt godtagbara salter natrium- och kaliumsalter av speciell betydelse.

Zinkjonerna kan, i stället för i form av zinksulfat, även tillsättas i form av en annan dissocierbar zinkförening, såsom zinkklorid, zinkacetat eller zinkcitrat, eller som zinksalt av en syra eller av ett annat ämne av sur karaktär och egna biolo- giska t.ex. antibakteriella eller antiflogistiska egenskaper, såsom zink-sudoxicam (zinksalt av 4-hydroxi-Z-metyl-N-(2-tiazo- lyl)-1,Z-bensotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid). Härvid är det icke nödvändigt, att de tillförda zinksalterna i det använda bärarmediet är fullständigt dissocienfle utan det är tillräck- ligt, att en inom ramen för de ovan angivna koncentrationsupp- gifterna liggande halt av zinkjoner föreligger tillsammans med icke-dissocierat salt.

Preparaten enligt uppfinningen lämpar sig i synnerhet för behandling av herpes genitalis, herpes dermatitis och herpes labialis. För behandling av båda de förstnämnda anbringas geler enligt uppfinningen så tidigt som möjligt, t.ex. medelst tub eller applikator, 2-3 gånger dagligen, och för behandling av herpes labialis flera gånger dagligen på de sjuka kroppsställena tills symptomen avklingat resp. till läkning. Vattenhaltiga lösningar kan t.ex. användas för sköljning av insjuknade kropps- hålor, t.ex. för behandling av herpes gingivostomatitis, eller för behandling av herpes keratokonjuktivitis. 15 25 30 40 443 604 12 'Följande exempel beskriver framställning av några typiska applikationsformer, givetvis utan att därigenom uppfinningens omfång på något sätt inskränkes.

Exempel 1. För framställning av 10,0 liter gel blandas 200,0 g högviskös natrium-karboxímetylcellulosa och 50,0 g polyoxiety- lensorbítanmonostearat ("Tween 60") med 1000 g glycerol och 6,5 liter "Aqua conservans" och blandningens får svälla till ett homogent slem. Därpå tillsättes en lösning av 1,6.106 IE hepa- rin-natriumsalt (t.ex. 10,0 g "Heparin Bíofac"), 50,0 g zinksul- fat-heptahydrat och 10,0 g polyoxietylensorbitan-monooleat ("Tween 80") i 2 liter "Aqua conservans". Slutligen uppfylles med "Aqua conservans" till 10 liter, blandas omsorgsfullt och den erhållna gelen fylles på tuber.

Med "Aqua conservans" avses en vattenhaltig lösning av 0,07 % p-hydroxibensoesyra-metylester ("Metylparaben") och 0,0§ % p-hydroxibensoesyra-propylester ("Propylparaben"). "Tween 60ïÉ'" och "Tween 80 ~ " är skyddade varumärkesbeteckningar för ovan an- förda föreningar från ICI of America Inc., Stamford, Connecticut 06904.

I stället för 50,0 g ZnS04.7HzO kan även 100,0 g användas och för övrigt följes ovan anförda förfaringssätt.

Exempel 2. Analogt med exempel 1 framställes en gel med använd- ning av 5,0 g natriumsalt av dextransulfat med en molekylvikt av ca 4,8.104 í stället för heparin.

Exempel 3. Analogt med exempel 1 framställes en gel med använd- ning av 2,5 g natriumsalt av dextransulfat med en molekylvikt av ca 2.106 i stället för heparin.

Exempel 4. Analogt med exempel 1 framställes en gel med använd- ning av 2,5 g kaliumsalt av polyvinylsulfat med en molekylvikt av ca 8.104 i stället för heparin.

Exempel 5. För framställning av 10,0 liter gel blandas 200,0 g högviskös natrium-karboximetylcellulosa och 50,0 g polyoxietylen- sorbitan-monostearat ("Tween 60", jämför exempel 1) med 1000 g glycerol och 6,5 liter "Aqua conservans" och blandningen får svälla till ett homogent slem. Därpå tillblandas en lösning av 5,0 g natriumsalt av dextransulfat med en molekylvikt av ca 5.105, 50,0 g zinksulfatheptahydrat och 10,0 g polyoxietylensor- bitan-monooleat ("Tween 80", jämför exempel 1) i 2,0 liter "Aqua_ conservans" (jämför exempel 1). Slutligen uppfylles med "Aqua conservans" till 10,0 liter, blandas omsorgsfullt och den erhåll- na gelen fylles på tuber. a) F! na

Claims (12)

l\\ 448 604 lb Eatentkrav

1. Farmaceutjska preparat för toplsk användning, speciellt för topisk behandling av vírusínfektioner, k ä n n e t o c k - n a d e av en antivíralt verksam, synergistisk kombination av ett farmaceutiskt godtagbart salt av heparin, dextransulfat eller polyvinylsulfat samt zinkjoner i ett mängdförhållande av 1 mg :111 0,18-la mg.

2. Farmaceutiska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av att de föreligger i form av geler, krämer, salvor, tinkturer eller vattenhaltiga lösningar.

3. Farmaceutiska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av en ytterligare halt av polyoxietylensorbi- tan-monolaurat och/eller -monooleat.

4. Farmaceutiska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av en halt av de farmaceutiskt godtagbara salterna samt zínkjoner í ett mängdförhållande av 1 mg till 0,18-4,5 mg.

5. Farmaceutíska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av en halt, per g, om 0,1-5 mg av de farma- ceutiskt godtagbara salterna och 0,18 till 18 mg zinkjoner.

6. Farmaceutiska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c kïn a d e av en halt, per g, av 0,25 till 3 mg av de farmaceutiskt godtagbara salterna och 0,18 till 18 mg zinkjoner.

7. 7. Farmaceutiska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av en halt, per g, av 80 till 320 IE av ett farmaceutískt godtagbart salt av heparin och 0,45 till 4,5 mg zinkjoner.

8. Farmaceutiska preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av en halt, per g, om 0,25-3 mg av ett farma- ceutiskt godtagbart salt av dextransulfat och 0,18 till 18 mg zinkjoner.

9. Farmaceutiskta preparat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av en halt, per g, om 0,25-3 mg av ett farma- ceutiskt godtagbart salt av polyvinylsulfat och 0,18 till 18 mg zinkjoner.

10. Farmaceutiska preparat enligt något av kraven 1 till 9, k ä n_n e t e cek n a d e därav, att de såsom ett nu nämnt farmaceutiskt godtagbart salt innehåller ett natríum- eller kal iumszll t , _ _ ___., _.._... -..___-__ 448 604 14

11. Farmaceutiska preparat enligt kraven 1 till 10, k ä n n e t c c k n a d e av en ytterligare halt, per g, av 0,2 till 50 mg polyoxietylensorbjtan-monolaurat och/eller -monooleat. U

12. Parmaceutiska preparat enligt krav 1 till 10, k ä n n c t e C k n a d e av en ytterligare halt, per g, av 0,5 till 10 mg polyoxietylensorbitan-monolaurat och/eller -monooleat. -73