SA517390476B1 - مركبات كلابية جادولينيوم جديدة للاستخدام في تصوير بالرنين المغناطيسي - Google Patents
مركبات كلابية جادولينيوم جديدة للاستخدام في تصوير بالرنين المغناطيسي Download PDFInfo
- Publication number
- SA517390476B1 SA517390476B1 SA517390476A SA517390476A SA517390476B1 SA 517390476 B1 SA517390476 B1 SA 517390476B1 SA 517390476 A SA517390476 A SA 517390476A SA 517390476 A SA517390476 A SA 517390476A SA 517390476 B1 SA517390476 B1 SA 517390476B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tetraazacyclododecan
- tris
- amino
- bis
- carboxylatomethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 375
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title abstract description 72
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 70
- 239000013522 chelant Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 96
- -1 carboxylatomethyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K gadobutrol Chemical compound [Gd+3].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 32
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101150009243 HAP1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100382264 Mus musculus Ca14 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100112373 Mus musculus Ctsm gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100406843 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100094962 Salmo salar salarin gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 claims 1
- 241000710779 Trina Species 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005430 electron energy loss spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- VVJIVFKAROPUOS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCC(CN)(CN)CN VVJIVFKAROPUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- AJCLCDLHHBYIMZ-UHFFFAOYSA-N 3,7,9-triazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CNCC1N2 AJCLCDLHHBYIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 6
- MWFSXYMZCVAQCC-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) nitrate Chemical compound [Gd+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MWFSXYMZCVAQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 6
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- SSYDNEBLIBOOPP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCN(C(O)=O)CC1 SSYDNEBLIBOOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 5
- XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K gadodiamide hydrate Chemical compound O.[Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H gadofosveset Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H 0.000 description 5
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate Chemical compound [Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229940096814 gadobenate dimeglumine Drugs 0.000 description 4
- UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N gadolinium(2+) Chemical class [Gd+2] UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044350 gadopentetate dimeglumine Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 3
- RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- VHTUJTDUGFVUGN-UHFFFAOYSA-N acetamide tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C(C)(=O)N VHTUJTDUGFVUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 3
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 3
- 229960003023 gadofosveset trisodium Drugs 0.000 description 3
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 3
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 3
- 229960001547 gadoxetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- AYMHYBHXSUHOQT-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-diazepane-1,4-diium-6-carboxylate dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC(=O)C1C[NH2+]CC[NH2+]C1 AYMHYBHXSUHOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBQYWBZMYQRPOK-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-dibenzyl-1,4-diazepane-6-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 MBQYWBZMYQRPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N mhp Natural products OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ol Chemical compound OC1=C=NC=C[CH]1 AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKPJEYXZEBLYCI-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1=NC=C2C=NC=C21 YKPJEYXZEBLYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHFXFVIEYWLTTC-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4-diazepane-6-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC(C1)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C IHFXFVIEYWLTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWHISWOYDCMPEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCC(CN)(CN)CN KWHISWOYDCMPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- YEGHWKDJRMQEBP-UHFFFAOYSA-N [Gd+] Chemical class [Gd+] YEGHWKDJRMQEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C[C@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 108010066057 cabin-1 Proteins 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPKMIURLGRBLPQ-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ZPKMIURLGRBLPQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940016115 gadoterate meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000001927 high performance liquid chromatography-inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- JPPRZVYDLJRASD-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)[C@@H](C(=O)O)C)=O JPPRZVYDLJRASD-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- JPPRZVYDLJRASD-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)[C@H](C(=O)O)C)=O JPPRZVYDLJRASD-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DPWKLGZKZRIVIE-QRPNPIFTSA-N (2s)-2,3-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid;n-cyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C DPWKLGZKZRIVIE-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJRICZFGGOOCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CNCCNC1 OZJRICZFGGOOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGAFVASWBFIGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CNCCNC1 CLGAFVASWBFIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLGUPSNFDQYTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCCNC1 ZKLGUPSNFDQYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNDOUWBQCYDXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-O,4-O-ditert-butyl 6-O-methyl 1,4-diazepane-1,4,6-tricarboxylate Chemical compound N1(CCN(CC(C1)C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C ZNDOUWBQCYDXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCJAOVOWUTEAU-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminopropanal Chemical compound NCC(N)C=O JYCJAOVOWUTEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIQBCDJYBBGRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1,4,10-tris(carboxymethyl)-1,2,3,4-tetrazacyclododec-7-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)NNN(CC(O)=O)CC1 LLIQBCDJYBBGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXLOXBKKBAMKU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-7,9-dibenzyl-3,7,9-triazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C1)N2CC=3C=CC=CC=3)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 KMXLOXBKKBAMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFPWDFBUBZOCE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C(O)=O)CNC(=O)OC(C)(C)C PEFPWDFBUBZOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHWMPQMASHHHM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(aminomethyl)propanoic acid Chemical compound NCC(CN)C(O)=O IPHWMPQMASHHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWUILGVAGULGW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-N-[2-[2-[[3-amino-2-(aminomethyl)propanoyl]amino]ethylamino]ethyl]-2-(aminomethyl)propanamide pentahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NCC(C(=O)NCCNCCNC(C(CN)CN)=O)CN OBWUILGVAGULGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- QEPJSGQAHUBBFD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.N1(CCN(CCN(CC1)C(=O)C1CNCCNC1)C(=O)C1CNCCNC1)C(=O)C1CNCCNC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.N1(CCN(CCN(CC1)C(=O)C1CNCCNC1)C(=O)C1CNCCNC1)C(=O)C1CNCCNC1 QEPJSGQAHUBBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101100128278 Mus musculus Lins1 gene Proteins 0.000 description 1
- GVGYORFTWWTMBI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(1,4-diazepane-6-carbonylamino)ethylamino]ethyl]-1,4-diazepane-6-carboxamide pentahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.N1CCNCC(C1)C(=O)NCCNCCNC(=O)C1CNCCNC1 GVGYORFTWWTMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 description 1
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101100285000 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000819999 Nymphes Species 0.000 description 1
- BKBXQHQAQNYBFE-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound O.O.O.O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O BKBXQHQAQNYBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001602688 Pama Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000013685 acquired idiopathic sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010868 animal carcass Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- VLTVPWVSUXUKMY-NDEPHWFRSA-N benzyl (2S)-2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)[C@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C)=O VLTVPWVSUXUKMY-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013079 data visualisation Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UGGHVSFUCCKIQV-UHFFFAOYSA-N diazepane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNNCC1 UGGHVSFUCCKIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLYTULCOCGSBBJ-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Gd+3].CCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C=C1 SLYTULCOCGSBBJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940075342 gadoxetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LJRVYRZWFJZILB-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-bis[2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]-1,4-diazepane-6-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(=O)N1CCN(CC(C1)C(=O)OC)C(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O LJRVYRZWFJZILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LRXUAEQPLMNFLZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;pyridine Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=NC=C1 LRXUAEQPLMNFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- VUZMIOBFJIYYLW-UHFFFAOYSA-N propanamide hexahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C(CC)(=O)N VUZMIOBFJIYYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
- A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بفئة جديدة من معقدات كلابية gadolinium خارج الخلية عالية الاسترخائية، بطرق لتحضير المركبات المذكورة، وباستخدام المركبات المذكورة كعوامل تباين للتصوير بالرنين المغناطيسي (magnetic resonance imaging) (MRI). انظر الشكل 3
Description
مركبات كلابية جادولينيوم جديدة للاستخدام في تصوبر بالرنين المغناطيسي New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging الوصف الكامل خلفية الاختراع مجال الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمواد متميزة في عناصر حماية براءة الاختراع؛ تحديدا مواد كلابية gadolinium خارج خلية عالية الاسترخائية جديدة معتمدة على polyamines لب منخفضة الوزن الجزيئي؛ بطريقة لتحضير المركبات المذكورة؛ باستخدام المركبات المذكورة كعوامل تباين للتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) (magnetic resonance imaging) وباستخدامها في جسم تديي. الخلفية التقنية 1. المقدمة تمت الموافقة على سعة عوامل تباين معتمصدة على gadolinium (GBCAS) (gadolinium-based contrast agents) 0 للاستخدام السريري: gadopentetate dimeglumine (Magnevist®), gadoterate meglumine (Dotarem®), gadoteridol (ProHance®), gadodiamide (Omniscan®), gadobutrol (Gadovist®), gadoversetamide (OptiMARK®), gadoxetic acid (Primovist®), gadobenate dimeglumine (MultiHance®), gadofosveset trisodium (Vasovist®/Ablavar®). 5 باستثاء <gadofosveset trisodium § gadobenate dimeglumine <gadoxetic acid تظهر GBCAS توزيع سلبي خارج الخلية دقيق في الجسم وبتم إفرازها بشكل حصري عن طريق الكلى. يظهر gadobenate dimeglumine 5 gadoxetic acid نمط حركيات دوائية مختلفة عن العوامل الأخرى. بالإضافة إلى التوزيع خارج الخلية؛ يتم إمتصاصهم وإفرازهم أيضا جزئيا عبر الكبد. هذا يسمح؛ بجانب إمكانيات التصوير الكلاسيكي lia) تصوير النظام العصبي المركزي» تصوير 0 الأوعية الدموية؛ تصوير الأطراف؛ تصوير القلب؛ الرأس/ الوجه/ (Al) تصوير البطن (silly وأيضا تصوير الكبد يرجع إلى تحسين Zand الكبد يسببها امتصاص GBCAs في الخلايا الكبدية. على النقيض من GBCASs الأخرى لا يظهر gadofosveset trisodium انتشار سلبي في الجسم ويستبقى في الحيز الوعائي. الفترة الممتدة في أوعية الدم الناجمة عن ارتباط قابل للانعكاس مع HSA (زلال مصل آدمي) يسمح بتصوير أوعية دموية MR بانحلال عالي.
تختلف GBCAs المتنوعة في فعاليتها التي يحددها استرخائية طولية (rl) (longitudinal) وعرضية (transversal) )12( وتعتمد على قوى المجال المغناطيسي؛ درجة الحرارة والعوامل الجوهرية المختلفة للمواد الكلابية الفلزية. المعايير التي تؤثر في الاسترخائية الجوهرية هي بشكل رئيسي عدد جزيئات الماء المرتبطة بصورة مباشرة مع gadolinium (تسمى ماء كرة داخلية؛ و)؛
متوسط زمن استبقاء جزيئات ماء كرة داخلية (Tm) عدد وأزمنة استبقاء جزيئات الماء في كرة تميه ثانية cand) ماء كرة ثانية) وانتشار دوراني (tr) (rotational diffusion) et. al., Future Med Chem. 2010; 2: 385-396). سا (Helm من حيث الاسترخائية الخاصة بها تتماثل جدا جميع GBCAs المتاحة تجاريا مع بعضها البعض وتشتق من نطاق يتراوح من 4 إلى 7 لتر/ مللي جزيء جرامي ' ثانية '. يتم وصف بصورة متكررة استراتيجية لأجل زيادة حساسية 68085 في الأدبيات (Caravan P. et. al.
Chem.
Soc.
Rev., 2006, 35, 512-523, Helm et.al.
Future Med Chem. Jacques V.
Invest Radiol. 2010;45:613-624). ,2:385-396 ;2010 أحد هذه الاستراتيجيات هو زيادة جزيئات ماء 5S داخلية (q) التي تكون عبارة عن جزيئات ماء تتناسق بصورة مباشرة مع أيون gadolinium في المواد الكلابية. حيث توضح أمثلة على مركبات 5 ترابطية معتمدة على (HOPO 5 AAZTA إن الزيادة في جزيئات ماء كرة داخلية من واحد إلى اثنين تؤدي إلى زيادة ملحوظة في الاسترخائية. إن استراتيجية أخرى لزيادة الاسترخائية هي بطء الانتشظشار الدوراني للجبزيء. يصسف ما يسمى معدل التفضدف ctr) (tumbling rate) انظر المقدمة) تشدف الجزيء في المحلول وتتأثر بشكل أساسي بمقاس جزيئي وبروتين ارتباط GBCA et. al., The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic 0 .قط (Merbach Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2).
إن سمة هامة أيضا من GBCAs هي استقرار المعقد الخاص بها. إن احتمالية GBCAs على إطلاق أيونات **060 سامة حرة هي مسألة أمان رئيسية وأهمية بالغة بصفة خاصة لأجل مرضى يعانون من مرض كلوي في مرحلته النهائية. إن تليف جهازي كلري المنشاً (Nephrogenic
(NSF) systemic fibrosis) 5 هو عرض نادر وخطير حيث يصاحب التعرض إلى GBCAs في مرضى يعانون من فشل كلوي حاد. يتضمن NSF تغييرات تليفية في الجلد والعديد من الأعضاء. في عام 0. شرت إدارة الأغذية والأدوية (FDA) (Food and Drug Administration) توصيات تعليم مراجعة من أجل أربعة GBCAS التي تورطت بشكل رئيسي في (NSF بما في ذلك؛
gadodiamide (Omniscan®), gadobenate dimeglumine (MultiHance®), gadopentetate dimeglumine (Magnevist®), gadoversetamide (OptiMARK®) (Yang L et. al. Radiology. 2012;265:248-253). للوهلة الأولى؛ يكون استقرار جميع GBCAS عالي clan لكن توجد فروق هامة بين العوامل الخطية ولدائرية الكبيرة وبين الممثلات الأيونية وغير الأيونية للعوامل الخطية. تمتلك GBCAs الدائرية الكبيرة ثبات معقد الأعلى (Frenzel 1. et. al.
Invest Radiol. 2008; 43:817-828). تظرا لفهم أفضل للمخاطر التي يتعرض لها المرضى؛ استخدام جرعات أقل واستخدام GBCAs دائرية كبيرة على نطاق واسع أكثر انخفض معدل إصابة NSF في السنوات الأخيرة (Wang Y. et.al.
Radiology. 2011;260:105-111 and Becker 5. et.al.
Nephron Clin Pract. 0 121:¢91-c94). ;2012 المسالة الحاسمة لأجل التطبيقات السريرية هي الاستقرار في الجسم الحي. الخمول الحركي المتحد مع استقرار الديناميكية الحرارية هو تحديدا فيما يتعلق بخطورة التليف الجهازي كلوي Lil (NSF) والمتنبئ الأفضل للسمية في الجسم الحي q = 2 مواد كلابية The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic 15 لة (Merbach A.S. et. Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2, page 157-208). تظهر المعقدات مع q = 2 تحسين ضعفين من الاسترخائية لكن؛ لسوءٍ الحظ» لديها استقرار أقل من gq = 1 للمركبات (Hermann P. et.al.
Dalton Trans., 2008, 3027-3047). 2. وصف الفن السابق؛ المشاكل المراد حلها وحلولها يتم وصف مركبات دائرية كبيرة عديدة في الفن السابق. تتعلق براءة الاختراع الأوروبية رقم 1931673 (ب1) وبراءة الاختراع الأوروبية رقم 2457914 (ب1) بمركبات pyDO3A (و = 2(« DO3A و0017 المشتملة على سلاسل aminoalcohol قصيرة ومعقدات فلزية من أجل التصوير الطبي. يتم وصف GBCAs مثل DOTA و0038 lanthanide دائرية كبيرة مع استرخائيات عالية في الفن السابق. يتحرى (1998:33:779-797 Ranganathan R.S. et.al.(Investigative Radiology عن تأثير تعدد الوحدات على استرخائية المواد الكلابية gadolinium الدائرية الكبيرة. يتعلق الطلب الدولي رقم 4 بمركبات مونومري ومتعدد الوحدات لها استرخائيات عالية.
تتعلق براءة الاختراع ١ لأمريكية رقم 5679810 بمركبات oligomer polychelant خطية ومواد كُلابية متشكلة معهاء؛ لها بالتبادل LDS sale وشطور وصلة ترتبط معا عن طريق شطور amide أو cester وباستخدامها في التصوير التشخيصي. تتعلق براءة الاختراع الأمريكية رقم 5650133 بمواد كُلابية ثنائية؛ بالتحديد مركبات لها اثنين من مجموعات مادة كُلابية دائرية كبيرة متصلة عن طريق جسر يحتوي على رابطة 8518 أو camide وبمواد كُلابية فلزية منهاء وباستخدامها في التصوير التشخيصي. يصف الطلب الدولي رقم 97/32862 gadolinium polychelants (1 f) كعوامل تصوير رنين مغناطيسي التي تتصل عند وحدتين على الأقل من المادة الكُلابية مع مجموعات amino لبناء المادة الحاملة المستهدفة (مثل (ign حمض أميني أو ببتيد). تتعلق براءة الاختراع الأمريكية رقم 2007/202047 بمركبات كُلابية gadolinium للاستخدام في تصوير الرئين المغناطيسي؛ التي تشتق من الجزيء DEY المنتقى من -1,4,7,10 diethylentriaminepentaacetic tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) acid (DTPA) حيث يتفاعل واحد على الأقل من مجموعات carboxylic للجزيء الكُلابي مع .amine 15 تعرض GBCAs مع استرخائية عالية من ناحية فرصة خفض جرعة كافية ومن ناحية أخرى زيادة حساسية في فحص MRI للعديد من الأمراض باستخدام جرعة قياسية (Giesel FL. et.al.
Eur Radiol 2010, 20: 2461-2474). مع ذلك؛ هناك حاجة طبية لم يتم تلبيتها لتوفير GBCAS من أجل الاستخدام العام في تصوير الرنين المغناطيسي؛ حيث: - تظهر استرخائية عالية؛ - تظهر نمط حركيات دوائية ملائم؛ - يتم إفرازها بصورة تامة؛ - تكون مستقرة كيميائيا؛ - تظهر قابلية ذويان ماء عالية؛ 5 | - توفر احتمالية من أجل خفض جرعة كبيرة؛ - تكون مستقرة لتصوير مناطق الجسم المختلفة؛ و - تتحمل بصورة جيدة جدا. لا توصف حالة الفن الموصوفة أعلاه مركبات كلابية gadolinium خارج الخلية استرخائية عالية خاصة من الصيغة العامة (I) للاختراع الحالي كما تحدد هناء أو ستيريوأيزومر؛
توتومر » «N-oxide هيدرات » مادة منحلة أو ملح من ذلك أو خليط منهم كما هو موصوف ومحدد هناء ويشار إليها هنا Lad بعد على أنها 'مركبات الاختراع الحالي (compounds of the ."present invention)
تم اكتشاف الآن» وهذا يشكل أساس الاختراع الحالي» أن المركبات المذكورة من الاختراع الحالي
لها خصائص مدهشة ومفيدة.
بالتحديد؛ تم إيجاد المركبات المذكورة من الاختراع الحالي لتظهر نمط متوازن من الاسترخائية العالية؛ نمط حركيات دوائية ملائم» إفراز كامل»؛ استقرار عالي ؛» قابلية ذويان عالية؛ احتمالية لتقليل جرعة كبيرة واحتمالية لتصوير كامل الجسم؛ ومن ثم يمكن أن تستخدم كعوامل تباين من أجل تصوير رئين مغناطيسي ([018.
0 الوصف العام للاختراع
يصف الاختراع الحالي أنواع جديدة من معقدات كُلابية gadolinium خارج الخلية استرخائية عالية»؛ طرق من أجل تحضيرها واستخدامها كعوامل تباين MRI
7 6 5 4 تشمل (I) لاختراع الحالى مركبات من الصيغة العامة J لجانب أول يغطى kala أو 8 مجموعات gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl], 15 1 0 0
حيث:
® يمثل مجموعة منتقاة من:
2 2 R 0 - ب 1 * * 2 2 *N N= N ; \, CN N+ Ne لك“ R® R * ا N N — * * N= لا * + N N Sur 3 N N بلا ل *N N* N* x > R® * م N N * * ~~ حيث تمثل المجموعات <b ga على حدة من بعضهم البعض عدد صحيح 1 أو $2 و حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع (R! لج يمثل على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة منتقاة من: 0 0 00[3© aN NF AN 3ج REN N~r® 5 NH HN_ , HN. R R ‘ R R3 6و بك“ ‘ حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A 10 بشرط أن واحد فقط من بدائل Jia BR! ذرة هيدروجين؛ n يمثل عدد صحيح من 3 أو ¢4 «Jia R? على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة tmethyl 3 يمثل مجموعة منتقاة من:
_g- 0 0 0 0 أم واعها - heaven - : C Gd ل 0 1 C Gd™ ل 0 0 N N 0 N صم ا HY © و 80" م 8 حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ ‘methyl de sane يمثل؛ على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو RY ‘methyl على حدة من بعضهم البعض؛ ذرة هيدروجين أو مجموعة (Jia R هيدرات؛ مادة منحلة؛ أو ملح من ذلك؛ أو خليط منهم. (N-oxide أو ستيريوأيزومر» توتومرء 5 قد تحتوي المركبات من هذا الاختراع على واحد أو أكثر من المراكز غير المتماثلة؛ اعتمادا (R) على موقع وطبيعة البدائل المختلفة المرغوية. قد توجد ذرات الكربون غير المتماثلة في الهيئة في حالة مركز غير متماثل فردي؛ وخلطات (racemic) أو (5)» منتجة خليط راسيمي في حالة مراكز غير متماثلة متعددة. في حالات معينة؛ قد يوجد (diastereomeric) دايستيريوميرية عدم التماثل نتيجة للدوران المقيد حول رابطة محددة» على سبيل المثال؛ الرابطة المركزية المجاورة 0 لحلقتين أروماتيتين مستبدلتين من المركبات الخاصة. إن المركبات المفضلة هي تلك التي تنتج النشاط البيولوجي الأكثر رغبة. يدخل أيضا ضمن نطاق الاختراع الحالي أيزومرات وستيريوأيزومرات منفصلة؛ نقية أو منقاة جزئيا أو خلطات راسيمية أو دايستيريوميرية من مركبات هذا الاختراع. يمكن أن تتم تنقية وفصل هذه المواد بتقنيات قياسية معروفة في الفن. 5 يمكن الحصول على الأيزومرات البصرية بانحلال الخلطات الراسيمية طبقا لعمليات تقليدية؛ على سبيل المثال؛ بتكوين أملاح دايستيريوميرية باستخدام حمض أو قاعدة نشطة بصريا أو تشكيل diacetyltartaric «tartaric acid دايستيريومرات تساهمية. إن الأمثلة على الأحماض الملائمة هي يمكن فصل خلطات الدايستيريومرات .camphorsulfonic acid ditoluoyltartaric acid «acid إلى دايستيريومرات فردية على أساس اختلافاتها الفيزيائية و/أو الكيميائية بطرق معروفة في الفن؛ 0 بتحليل كروماتوجرافي أو تبلور تجزيئي. بعدئذ تحرر القواعد أو الأحماض (JU على سبيل النشطة بصريا من الأملاح الدايستيريومرية المنفصلة. هناك عملية مختلفة لفصل الأيزومرات مع «(QS HPLC (مثلاء أعمدة (chiral) البصرية تتضمن استخدام التحليل الكروماتوجرافي كيرال أو بدون اشتقاق تقليدي؛ مختار بصورة أفضل لزيادة فصل الإنانتيومرات إلى أقصى حد. إن أعمدة من بين Chiracel و01 Chiracel OD كيرال المناسبة المصنعة بواسطة 1ومند0 مثلاء 1016© 5
العديد من غيرهاء تكون جميعها مقبولة روتينيا. إن عمليات الفصل الإنزيمية؛ مع أو بدون اشتقاق؛ تكون نافعة أيضا. يمكن أيضا أن تنتج المركبات النشطة بصربا من هذا الاختراع بواسطة عمليات تخليق كيرال باستخدام مواد بادئة نشطة بصريا. من أجل تحديد أنواع مختلفة من الأيزومرات يشار إلى IUPAC Rules Section E .(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976) 5 يتضمن الاختراع الحالي كل الستيريوأيزومرات الممكنة من المركبات من الاختراع Mal مثل ستيربوأيزومرات فردية؛ أو كأي خليط من الستيربوأيزومرات المذكورة؛ مثلا أيزومرات SIR 58؛ أو أيزومرات E أو Z بأي نسبة. يمكن أن يتم Be ستيربوأيزومر فردي؛ مثلا إنانتيومير فردي أو دايستيريومر فردي» من مركب من الاختراع الحالي بواسطة أي طريقة فن مناسبة؛ مثلا التحليل 0 الكروماتوجرافي» خاصة تحليل كروماتوجرافي «dS على سبيل المثال. بصورة إضافية؛ يمكن أن توجد المركبات من الاختراع الحالي 13-0:088؛ التي توضح أن ذرة نيتروجين واحدة على الأقل من مركبات الاختراع الحالي تتم أكسدتها. يتضمن الاختراع الحالي كل N-oxides الممكنة هذه. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بأشكال نافعة من المركبات كما هو مبين هناء مثل مواد أيض (metabolites) 5 هيدراتات» مواد منحلة؛ أملاح» تحديدا أملاح مقبولة دوائياء ومواد مترسبة مشتركة. (Sa أن توجد المركبات من الاختراع الحالي كهيدرات؛ أو كمادة منحلة؛ حيث تحتوي المركبات من الاختراع الحالي على مذيبات قطبية؛ تحديدا methanol «sla أو ethanol على سبيل Jul كعنصر بنائي لشبكة البلورة من المركبات. قد توجد كمية المذيبات القطبية؛ تحديدا الماء؛ بنسبة متوازنة العناصر الكيميائية أو غير متوازنة العناصر الكيميائية. في حالة المواد المتحلة متوازنة 0 العناصر الكيميائية فإن» مثلاء هيدرات»؛ مادة نصف متنحلة؛ مادة شبه منحلة؛ sale منحلة أحادية؛ مادة منحلة مرة ونصف؛ مادة منحلة ثنائية؛ مادة منحلة ثلاثية؛ sale منحلة رباعية؛ sale منحلة خماسية؛ إلخ؛ أو هيدراتات؛ على التوالي؛ تكون ممكنة. يتضمن الاختراع الحالي كل الهيدراتات أو المواد المنحلة هذه. بصورة cilia) يمكن أن توجد المركبات من الاختراع الحالي في شكل ملح. قد يكون الملح المذكور عبارة عن أي ملح» سواء ملح إضافة عضوي أو غير عضوي؛ تحديدا أي ملح إضافة عضوي أو غير عضوي مقبول (Wiles يستخدم عادة في الصيدلة. إن المصطلح "ملح مقبول دوائيا "(pharmaceutically acceptable salt) يشير إلى ملح إضافة حمض عضوي أو غير عضوي؛ غير سام نسبياء من مركب الاختراع الحالي. على سبيل المثال
انظر 1-19 ,66 ,1977 M.
Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J.
Pharm.
Sci. .5. يوصف إنتاج أملاح متعادلة خاصة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5560903. إن ملح مقبول دوائيا من مركبات طبقا للاختراع تتضمن أملاح من أحماض معدنية «carboxylic acids على سبيل المثال؛ دون أن تقتصر عليهاء أملاح <hydrochloric acid acid «phosphoric acid «sulfuric acid 5 عتاءعة؛ acid ¢propionic acid عتاعمل ctartaric acid .glutamic acid g aspartic acid «maleic acid «<fumaric acid «citric acid ¢malic acid سوف يدرك هؤلاء الماهرون في الفن أن أملاح إضافة الحمض من المركبات المحددة قد يتم تحضيرها بتفاعل المركبات مع حمض عضوي أو غير عضوي ملائم من خلال أي عدد من الطرق المعروفة. 10 يتضمن الاختراع الحالي كل الأملاح الممكنة من المركبات من الاختراع الحالي كأملاح فردية؛ أو كخليط من الأملاح المذكورة؛ بأي نسبة. في النص الحالي؛ بالتحديد في القطاع التجريبي؛ من أجل تخليق المركبات الوسطية والأمثلة من الاختراع الحالي؛ عند ذكر المركب كشكل ملح مع قاعدة أو حمض (lie تكون التركيبة متكافئة العناصر الكيميائية الدقيقة لشكل الملح المذكورء كالتي تم الحصول عليها عن طريق عملية التنقية و/أو التحضير الخاصة؛ في معظم الحالات غير معروفة. هذا ينطبق بالتماثل على الحالات التي يتم فيها الحصول على تخليق المركبات الوسطية أو مركبات المثال أو ملح من ذلك؛ عن طريق عملية التنقية و/أو التحضير الموصوفة»؛ كمواد منحلة؛ Jia هيدراتات مع (عند التحديد) تركيبة متكافئة العناصر الكيميائية غير معروفة. طبقا لتجسيد ثان من الجانب الأول؛ يغطي الاختراع الحالي مركبات الصيغة العامة oI) أعلاه؛ 0 المشتملة على 4؛ 5 أو 6 مجموعات gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl], حيث: Jia © مجموعة منتقاة من:
— 1 1 — R? R® ب \ 1 1 * 2ب 27 R Re JE R > 1 N *N N, NN Ne لكا R® R * J N A 4 . ل on Ne SS N ا حيث تمثل المجموعات <b ga على حدة من بعضهم البعض عدد صحيح 1 أو $2 و Cua 5 تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع RY لج يمثل على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة منتقاة من: 0 0 0-4 J) «خ > 3 R i-N N~pg? NH HN HN 3ب 3ب 3 R= R R R 3 R R3 6و نك“ حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A بشرط أن واحد فقط من بدائل ا قد Jia ذرة هيدروجين؛ « يمثل عدد صحيح من 3 أو 4؛ «Jia R? على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة tmethyl 3 يمثل مجموعة منتقاة من: 0 0 0 0 N 1 !ا © ~-N N g © C cd™ [ 0 0 0 ل C Ga 0 م N N 0 N 0 NT) * ) / \ 1 * / \ / ) 4 5 R 0,0 8 © حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ RY 15 يمثل؛ على حدة من بعضهم (andl ذرة هيدروجين أو مجموعة ‘methyl (Jia 5 على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة tmethyl
— 2 1 — أو ستيريوأيزومر » توتومر » «N-oxide هيدرات » eddie Bale أو ملح من ذلك أو خليط منهم . طبقا لتجسيد ثالث من الجانب الأول؛ يغطي الاختراع الحالي مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه المشتملة على 54 أو 6 مجموعات gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] حيث: © يمثل de gana منتقاة من: 2 2 R 0 ال ; * * 2ب 272 R Ne JE R > 1 *N N#* / N N / \ , *N N+ N= لا R® R * J N A 4 . *N Nx Na N N N N * * * * ~~ لا © حيث تمثل المجموعات bs a عدد صحيح 1 ¢ 0 وئء حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع (R! اج (Jia على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة منتقاة من: 0 0 +0 NF EN بح 3 R NH HN HN قج لا لاس R= R 3. >33 > 3 R R 3 R «R3 6و بك“ حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A 5 | بشرط أن واحد فقط من بدائل BR! يمثل ذرة هيدروجين؛ n يمثل عدد صحيح من 3 أو ¢4 R? يمثل ذرة هيدروجين؛ 3 يمثل مجموعة منتقاة من:
— 3 1 — 0 0 0 0 N oO !ا © ~-N N oO © o ل o } C ad ل C aq } صم N N 0 N 0 * لا و > و( N نلا و H 4 5 R 0,0 8 © حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ RY يمثل ذرة هيدروجين؛ Jia RY ذرة هيدروجين أو مجموعة ‘methyl 5 أو ستيريوأيزومر » توتومر» «N-oxide هيدرات » مادة منحلة؛ أو ملح من ذلك أو خليط منهم . طبقا لتجسيد رابع من الجانب الأول؛ يغطي الاختراع الحالي مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه المشتملة على 54 أو 6 مجموعات gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] حيث: Jian 0, 10 مجموعة منتقاة من: R® م ب \ 1 1 ~N 2 * 272 R Re JE R > 1 *N N= / \ *N N+ N= ما 4 N لا 8 8 * J N A 4 . *N Nx Na N N ملا لا * * ~~ نلا :88 حيث تمثل المجموعات bs a عدد صحيح 1 ¢ و حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع ¢R! اج (Jia على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة منتقاة من:
— 4 1 — 0 0 1 0 * ANE > RS a NH HN_ , HN. قحلا اقح R R 3 R «R3 6و 9ك“ 3 حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A بشرط أن واحد فقط من بدائل ا قد Jia ذرة هيدروجين؛ n يمثل عدد صحيح من 3 أو ¢4 R? 5 يمثل ذرة هيدروجين؛ 3 يمثل مجموعة منتقاة من: 0 0 0 0 N 1 !ا © ~-N N g © o ل o } C ad ل C aq حم N N 0 N 0 * لا و > و( N نلا و H 4 5 R 0,0 8 © حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ Jia RY ذرة هيدروجين؛ كم يمثل ¢methyl de sane أو ستيريوأيزومر » توتومر » «N-oxide هيدرات » eddie Bale أو ملح من ذلك أو خليط منهم . طبقا لجانب AT ‘ يغطى ا لاختراع الحالى مركبات الصيغة العامة (I) 1 0 (1)؛ 5 حيث: 2 2 R R / OC, *N N=* NO يمثل مجموعة !أ R حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع (R! Jia R! مجموعة 3؛؛
— 5 1 — « يمثل عدد صحيح من 4؛ “1 يمثل ذرة هيدروجين؛ 3 يمثل مجموعة منتقاة من: 0 0 0 0 N oO !ا © ~-N N oO © o ل o } C ad ل C aq } ا Q —™N N 0 N * لا و > و( N نلا و H 4 5 R 0,0 8 © حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء RY يمثل ذرة هيدروجين؛ Jia RY ذرة هيدروجين أو مجموعة ‘methyl أو ستيريوأيزومر » توتومر » «N-oxide هيدرات » eddie Bale أو ملح من ذلك أو خليط منهم . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) المشتملة على 4 5 6 7 أو 8 مجموعات gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) المشتملة على 4 5 أو 6 مجموعات gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) المشتملة gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) المشتملة gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. 20 في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) المشتملة gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) المشتملة 5 على 7 مجموعات
— 6 1 — gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (1)؛ المشتملة gadolinium [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I) حيث: ® يمثل مجموعة منتقاة من: RC R’ ب \ 1 1 * 2 ~ 22 R Ne JE R > 1 N *N N, NN Ne لا Rr R * RZ, - N — NN \ *N N* ل ا © N N * * : > حيث تمثل المجموعات <b ga على حدة من بعضهم البعض عدد صحيح 1 أو $2 و حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: ® يمثل مجموعة منتقاة من:
RC R’ N A 0 Pd و6] لاخ *N N= / \ N ; \, NN Ne لكا R® R * 1 ا /. A 4 . 9 on} AE N_ Na NT لا حيث تمثل المجموعات <b ga على حدة من بعضهم البعض عدد صحيح 1 أو $2 و حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: © يمثل مجموعة منتقاة HE RC R’ N h 0 1 la [ b h R’ N 4 8 *N N=* / \ N / \ sN N+ Ne نلك R® 2 * 1 ا /. 4 . . ~~ لا حيث تمثل ١ لمجموعة bga عدد صحيح 1 و حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: N N R? Ne Ji ~ R? ® de gana Jia 3 حيث تمثل المجموعات <b ga على حدة من بعضهم البعض عدد صحيح 1 أو $2
— 8 1 — و حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (I) حيث: N N 2ب 2 ® de gana Jia 3 حيث تمثل المجموعات bsa عدد صحيح ]¢ و حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 2 2 R R / oC *N N=* INC يمثل مجموعة ١ ل 0 1 حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 2 2 R R / oC *N N= \ 4 R® R® , : © de gana Jia 3 حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! و Jia R? 15 ذرة هيدروجين. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: *N N* N= © يمثل مجموعة للا , حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! . في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث:
٠ 1 9 ٠
LO" © 3 de gana Jia . R! إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير (I) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة حيث: * / \ * ب" UJ ® ¢ يمثل مجموعة نلا 5 . R! إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير حيث: (I) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 0 N
N
: ® 3 de gana Jia . R! إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 10 ا N *N N*
NC
3 de gana Jia . R! إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة > +N Nix © يمثل مجموعة لم ا 0 R! إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير 1 5
في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: ا (fia على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة منتقاة من: Ox» Ors 0 AA A ملا 1 , RN N~g® 4 NH HN_ نج gs R R™ R™ و Cus تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع (A 5 بشرط أن واحد فقط من بدائل !8 قد يمثل ذرة هيدروجين. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (0؛ حيث: R! يمثل» على حدة من بعضهم البعض مجموعة منتقاة من: Ox» Ors 0 NEw ملا 1 , RN N~g® 4 NH HN_ نج gs R R™ R™ و Cua تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A 10 في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ol) حيث: R! يمثل» على حدة من بعضهم البعض مجموعة منتقاة من: Ox 3ج قل و قو Cua تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: لج يمثل؛ على حدة من بعضهم البعض مجموعة منتقاة من: 2 no NH HN, 0 Cua تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A
— 1 2 — في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: ا (Jia على حدة من بعضهم البعض مجموعة منتقاة من: 0 BN قحلا -N 3 الت A خاو حيث تشير Cle gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A 5 في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (1)؛ حيث: .R3 de gana Jia R! في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 0 * بح 3ج BY 1 H HN. 5 R de gana Jia R! 3 حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A 60 > في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ol) حيث: 0 BN NH HN 33> 3 R R de gana Jia R! حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع A في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 0 BN Jia R! مجموعة بك“ 3 1 حيث تشير de gana * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع ٠ A في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: R! يمثل 6 على حدة من بعضهم البعض 6 ذرة هيدروجين أو مجموعة 03
٠ 2 2 ٠ ذرة هيدروجين. Jia BR! بشرط أن واحد فقط من بدائل حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 0 بح * 3ج 1 BY
H
HN. ¢ R de gana يمثل 6 على حدة من بعضهم البعض 6 ذرة هيدروجين أو R!
A إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير يمثل ذرة هيدروجين. BR بشرط أن واحد فقط من بدائل 5 حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 0 oN
NH HN_ ¢ R R de gana على حدة من بعضهم البعض 6 ذرة هيدروجين أو 6 Jia R!
A إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير ذرة هيدروجين. Jia BR! بشرط أن واحد فقط من بدائل حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 10 bY
REN N—pR3 \ / : i. wt . . I 3 1 يمثل على حدة من بعضهم البعض ¢ درة هيدروجين أو مجموعة R
A إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع * de gana حيث تشير ذرة هيدروجين. Jia BR! بشرط أن واحد فقط من بدائل حيث: (I) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 4 عدد صحيح من 3 أو Jian 15 حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 3 يمثل عدد صحيح من n حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة .4 يمثل عدد صحيح من « حيث: oI) في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة > 0 methyl على حدة من بعضهم البعض» ذرة هيدروجين أو مجموعة «Jia R?
— 3 2 — في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: Jia R? ذرة هيدروجين. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: Jia R? مجموعة .methyl 5 في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 3 يمثل مجموعة منتقاة من: 0 0 0 0 N oO !ا © ~-N N oO © o ل o ) C ad ل C ad ) صم N N 0 N 0 * لا و > و( N نلا و H 4 5 R 0,0 8 © حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 0 0 N lol !ا © 0 ل C Ga 0 ب N 0 ١ / 4 Jia 3 10 مجموعة R 0 حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 0 0 ١ ١ © 0 ل C Gad : N N 0 NY) * / \ / )
Jia R3 مجموعة 0 R 0 ¢ حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث:
— 4 2 — 0 0 ١! N 0 © inal N N 9 NT) * / \ / ) Jia R3 مجموعة 0 R’ 0 ¢ حيث تشير مجموعة * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ و Jia RS ذرة هيدروجين أو مجموعة .methyl 5 في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (I) حيث: 0 0 ١! N 0 © inal N N 9 NT) * / \ / ) Jia R3 مجموعة 0 R’ 0 ¢ حيث تشير مجموعة * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ و تع يمثل ذرة هيدروجين. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: 0 0 N oO ل © Cer Js N N 0 NY) * / \ / ) 3 يمثل مجموعة 0 R° © : حيث تشير مجموعة * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ و Jia R® مجموعة .methyl 15 في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: RY يمثل؛ على حدة من بعضهم البعض؛ ذرة هيدروجين أو .methyl de sane
في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (I) حيث: RY يمثل ذرة هيدروجين. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: Jia R* 5 مجموعة .methyl في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: (Jia 5 على حدة من بعضهم (andl ذرة هيدروجين أو methyl de sane في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI) حيث: تع يمثل ذرة هيدروجين. في تجسيد إضافي للجانب المذكور أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ol) حيث: Jia R® مجموعة .methyl يكون مفهوما أيضا أن الاختراع الحالي يتعلق بأي اتحاد من التجسيدات الموصوفة أعلاه. إن تجسيد آخر من جانب أول هو مركبات من الصيغة (I) منتقاة من المجموعة المتكونة من: Pentagadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,10,18,22,25-hexaoxo-26-[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-14-[({2-[4,7,10- 15 tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl }amino)acetyl]- 9.19-bis({[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- propanoyl }amino)acetylJamino }methyl)-4,7,11,14,17,21,24-heptaazaheptacosan-2-yl }- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate , Hexagadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3.,6,10,15,19,22-hexaoxo0-23-[4,7,10- 20 tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,16-bis({ [({2-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- propanoyl }amino)acetylJamino }-2-({[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10- 25 tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)propanoyl]amino }ethyl)-4,7,11,14,18,21- hexaazatetracosan-2-yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate ,
Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({[({2-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl } - 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate , 5
Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2R)- 2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetate , 10
Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2S,165)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl1]-9,9-bis({ [({ (2S)-2- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl } acetate , 15
Pentagadolinium [4-(1-{[2-(bis{2-[({1.,4-bis[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl }amino)acetyl]-1,4-diazepan-6- yl}carbonyl)amino]ethyl }amino)-2-oxoethylJamino }-1-oxopropan-2-yl)-7,10- bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylJacetate ,
Hexagadolinium 2,2',2",2'" 2" 2" 21 gi rm runing gu uy gruuwwmm, 20 gum 21010711 rm gummmmmnn_{fethane- 1,2-diylcarbamoyl-1,4-diazepane-6,1,4- triyltris[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane-1,2-diyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }octadecaacetate ,
Hexagadolinium 2,2',2",2" 2" 2" 21 gre prim gunn gunn gu runt
Quin ru mm uum gunn (1,4, 7-triazonane- 1,4, 7-triyltris { carbonyl- 25 1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane-1,2-diyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] } Joctadecaacetate ,
Tetragadolinium 2,2 ,2",2",2",2""2"2""277,27",2"""",2"""""-)1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayltetrakis[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1- oxopropane-1,2-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }dodecaacetate , Hexagadolinium 2,2',2",2'" 2" 21 Qin gue prim gunn gunn py gu unin gunn gunn 220111101111111 137 10 triazatricyclo[3.3.3.0!°] undecane- 5 3.7,10-triyltris[carbonyl(3,6,11,14-tetraoxo0-4,7,10,13-tetraazahexadecane-8,2,15- triyl)di-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }octadecaacetate , Tetragadolinium 2,2',2",2'" 2" 2m 21 grim pr uum gunn gr_(3,7,9- triazabicyclo[3.3.1]nonane-3,7-diylbis{carbonyl-1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2- oxoethane-2,1-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] } )\dodecaacetate , 10 Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[2-ox0-2-({3-({[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)-2,2- bis[({[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- ylJacetyl}amino)methyl]propyl }amino)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl}acetate , 15 و Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-8,8-bis({[({[4.7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- ylJacetyl }amino)acetylJamino }methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-yl}-1,4,7,10- 20 tetraazacyclododecan-1-yl]acetate , أو ستيريوأيزومر» (N-oxide «_agish هيدرات؛ مادة منحلة؛ أو ملح من ذلك؛ أو خليط منهم. Lik لجانب آخرء يغطي الاختراع الحالي طريقة لتحضير مركبات الاختراع الحالي؛ الطرق المذكورة المشتملة على الخطوات كالموصوفة في القطاع التجريبي هنا . طبقا لجانب إضافي؛ يغطي الاختراع الحالي المركبات الوسطية المفيدة لتحضير مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه. تحديدا؛ تغطي الاختراعات مركبات الصيغة العامة (ه]1):
0 NH, NH, n' (l-a) حيث يكون © كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه ؛» و0 يمثل عدد صحيح 32 و4 وأملاح من ذلك؛ و مركبات الصيغة العامة (1]6): 0 NH, NH, 0 (11-b) حيث يكون © كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه ؛» و0 يمثل عدد صحيح 32 و4 وأملاح من ذلك؛ و مركبات الصيغة العامة (1]0): 0 HN NH ,| —~ (-c) حيث يكون © كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه ؛» و0 يمثل عدد صحيح 32 و4 وأملاح من ذلك. بصورة محددة أكثر؛ يغطي الاختراع الحالي المركبات الوسطية الموصوفة في قطاع الأمثلة لهذا 5 النصء أعلاه. طبقا لجانب إضافي؛ يغطي الاختراع all استخدام مركبات الصيغة العامة (Ila)
0 NH, NH, 0 (8-اا) حيث يكون © كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة «(I) أعلاه Jia ng عدد صحيح 2 453 وأملاح من ذلك؛ من أجل تحضير مركب الصيغة العامة )1( كما تحدد أعلاه. طبقا لجانب إضافي؛ يغطي الاختراع Jal استخدام مركبات الصيغة العامة (01-5: 0 NH, NH, 0 (11-b) 5 حيث يكون © كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة «(I) أعلاه Jia ng عدد صحيح 2 453 وأملاح من ذلك من أجل تحضير مركب الصيغة العامة )1( كما تحدد أعلاه. طبقا لجانب إضافي؛ يغطي الاختراع الحالي استخدام مركبات الصيغة العامة (©-01: 0 HN NH ,| —~ (-c) 10 حيث يكون © كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة «(I) أعلاه Jia ng عدد صحيح 2 453 وأملاح من ذلك من أجل تحضير مركب الصيغة العامة )1( كما تحدد أعلاه. طبقا لجانب إضافي؛ يغطي الاختراع Mal) استخدام مركبات الصيغة العامة (011: 0 0 \ /\ 7 N N le} 0 faa) A A ve LG ) N R® : © 0 )11(
حيث LER تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة ()» أعلاه. و10 يمثتل مجموعة تاركة نشطة؛ مثل 0«01ع1م4-0100؛ أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة (ه1)» أعلاه. من أجل تحضير مركب الصيغة العامة )1( كما تحدد أعلاه. طبقا لجانب إضافي؛ يغطي الاختراع الحالي استخدام مركبات الصيغة العامة HIV) OH 0 Pama Q C, J i HO R* (IV) 4 5 حيث RY كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة ded (I) و © يمتل tetraamine كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة (I) أعلاه. من أجل تحضير مركب من الصيغة العامة ([) كما تحدد أعلاه. إن جانب آخر من الاختراع هو استخدام مركب من الصيغة العامة (I) من أجل التصوير 0 التشخيصي. بصورة مفضلة؛ يجرى استخدام مركب الاختراع في التشخيص باستخدام تصوير بالرنين المغناطيسي (0181. إن جانب آخر من الاختراع هو مركبات من الصيغة العامة (I) من أجل التصوير التشخيصي. إن جانب AT من الاختراع هو مركبات من الصيغة العامة )1( للاستخدام في التصوير بالرنين المغناطيسي {MRD يحتوي الاختراع أيضا على مركبات من الصيغة العامة (I) من أجل تصنيع عوامل تشخيصية. إن جانب آخر من الاختراع هو استخدام مركبات من الصيغة العامة )1( أو خلطات من ذلك من أجل تصنيع عوامل تشخيصية. إن جانب آخر من الاختراع هو استخدام مركبات من الصيغة العامة )1( أو خلطات من ذلك 0 .من أجل تصنيع عوامل تشخيصية من أجل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRD) إن جانب AT من الاختراع هو طريقة تصوير نسيج الجسم في مريض؛ مشتملة على خطوات إعطاء مريض كمية مؤثرة من واحد أو أكثر من مركبات الصيغة العامة (D) في مادة حاملة (carrier) مقبولة دوائيا؛ء وخضوع المربض للتصوير المقطعي NMR توصف هذه الطريقة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5560903.
لتصنيع العوامل التشخيصية؛ على سبيل المثال الإعطاء إلى آدمي أو حيوان»؛ سوف تصاغ المركبات من الصيغة العامة )1( أو خلطات بصورة تقليدية مع مواد حاملة أو مواد مسوغة مقبولة دوائيا. إن الأوساط المتباينة من الاختراع قد تحتوي تقليديا على مساعدات صياغة دوائية» على سبيل المثال مواد مثبتة؛ مضادات للأكسدة؛ عوامل لضبط الأس الهيدروجيني؛ منكهات؛ إلخ. يتم
أيضا إنتاج الأوساط التشخيصية طبقا للاختراع بطريقة معروفة في الفن» انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 5560903. قد تتم صياغتهم للإعطاء عن غير الطريق المعوي أو الإعطاء المعوي
أو للإعطاء مباشرة في تجاويف الجسم. على سبيل المثال؛ تحتوي الصياغات التي تعطى عن
غير الطريق المعوي على محلول أو معلق معقم بجرعات مقدارها 5-0.0001 مللي جزيء جرامي [gadolinium كجم من وزن الجسم؛ بصفة خاصة 0.5-0.005 مللي جزيء جرامي
[gadolinium 0 كجم من وزن الجسم من المركب من الصيغة (I) طبقا لهذا الاختراع. هكذا فإن أوساط الاختراع قد تكون في صياغات دوائية تقليدية مثلا محاليل؛ معلقات؛ مشتتات؛ أشرية؛ إلخ؛ في أوساط مادة حاملة مقبولة فسيولوجيا؛ يفضل في ماء لعمليات الحقن. عندما يصاغ الوسط المتباين للإعطاء عن غير الطريق المعوي؛ قد يكون بصورة مفضلة متساوي التواتر أو مفرط التواتر وقريب من الأس الهيدروجيني 7.4.
15 في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بطريقة لتشخيص ومراقبة صحة مريض. تشتمل هذه الطريقة على (أ) إعطاء آدمي بحاجة لهذا التشخيص مركب من الاختراع للكشف عن المركب في آدمي كما هو موصوف أعلاه Lag و(ب) قياس الإشارة الناشئة عن إعطاء مركب إلى آدمي؛ يفضل بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRD) التخليق العام
20 يمكن تحضير المركبات طبقا للاختراع طبقا للبرامج من 1 إلى 12 التالية.
تشرح البرامج والإجراءات الموصوفة أدناه طرق تخليقية للمركبات من الصيغة العامة () من الاختراع ولا يُقصد بها التحديد. من الواضح للشخص الماهر في الفن أن ترتيب التحولات كما هو مشروح في البرامج يمكن تعديله بطرق متعددة. إن ترتيب التحولات المتمثلة في البرامج غير حصرية. تكون مجموعات الحماية ملائمة وإدخالها وانشقاقها معروفة جيدا للشخص الماهر في
odd 25 انظر على سبيل المثال T.W.
Greene and P.G.M.
Wats in Protective Groups in Organic Synthesis, 3" edition,
Wiley 1999. توصف أمثلة معينة في الفقرات التالية.
إن المصطلح 'مجموعة حماية "(amine-protecting group) amine كما هو مستخدم هنا بذاته أو كجزء من مجموعة أخرى معروف أو واضح للشخص الماهر في al الذي يُختار من لكن بدون تحديد فئة مجموعات الحماية تحديدا مجموعات حماية N- «imides camides ¢«carbamates «N-P «¢boranes ¢enamines ¢imines «N-aryl amines «alkyl amines (N-silyl g N-sulfonyl «<N-sulfenyl 5 والتي تختار من لكن بدون تحديد تلك الموصوفة في المرجع «Greene and Wats مجموعات حماية في (Organic Synthesis الطبعة (Al الصفحة 494- 3. تندمج هنا كمرجع. يفضل أن تكون 'مجموعة حماية "amine هي «carbobenzyloxy (Cbz) Moz) p-methoxybenzyl carbonyl أو «(MeOZ ¢«9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) «tert-butyloxycarbonyl (BOC) ¢3,4-dimethoxybenzyl (DMPM) «p-methoxybenzyl (PMB) <benzyl (Bn) 10 methoxyphenyl diphenylmethyl c<triphenylmethyl (Trityl) ¢p-methoxyphenyl (PMP) (MMT) أو تكون مجموعة amino محمية هي مجموعة 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol- 2-yl (phthalimido) أو .azido يكون المصطلح de gens’ حماية "(carboxyl-protecting group) carboxyl كما هو مستخدم هنا بذاته أو aS من مجموعة أخرى معروف أو واضح للشخص الماهر في الفن؛ والذي يختار من لكن بدون تحديد فئة مجموعات الحماية تحديدا amides esters و8عل1970:0210؛ والذي يختار من لكن بدون تحديد تلك الموصوفة في المرجسع «Greene and Wats مجموعات حماية في (Organic Synthesis الطبعة (Al الصفحة 369- 3 تندمج هنا كمرجع. يفضل أن تكون 'مجموعة حماية "carboxyl هي cethyl «methyl 4-methoxybenzyl «benzyl callyl «tert-butyl «butyl «propyl 0 أو -4-methoxyphenyl محتوبات الوثائق المذكورة هنا يتم دمجها كمرجع. يوصف في برنامج 1 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة )1-2( برنامج 1
— 3 3 — HO. 0 0 L — — © pH HN 1 HNC 1 الاسم 2a 3-3 0 0 ِ يمسر ١ / > 0 N N 0 0 — 5 ل C ad + ص ا( Q ٠ NH, NH, ) NY R® 0 0 م (Il-a) 0 اوه مرج TJ 7و0 Cee] ba R® 8 o Yo© NH C N 0 (ia) 1 HN . NH 0 0 0 0 T [TF N N +3 Coo Lo of TO oo م برنامج 1: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cus ((I-a) RY © لهما المعانى كما تحدد من أجل الصيغة العامة (1)؛ أعلاه Jan ٠ عدد صحيح من 2 3 4 4 Jia PG مجموعة حماية 812021176 على سبيل Jal) مجموعة (BOC) fert-butyloxycarbonyl 5 أو مجموعة كما تحدد أدناه. تكون المواد البادئة 1 سواء polyamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 «CAS 4730545 «CAS 2864-67-5 «CAS 111-40-0 أو polyamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل
مع مركبات التي تكون موصوفة في الأدبيات أو في gyal) التجريبي؛ أدناه [على سبيل المثال [CAS 41077-50-3 يتفاعل triamine أو 1 tetraamine أو ملح من ذلك مع 3-amino-2- (aminomethyl)propionic acid 2-a محمي ٠ [على سبيل المثال 496974-25-5 [CAS أو ملح من ذلك؛ مما يؤدي إلى المركب الوسطي 30a تكون مجموعات حماية amine المناسبة من أجل -3 amino-2-(aminomethyl)propionic acid هي على سبيل المثال carbobenzyloxy (Cbz), p-methoxybenzyl carbonyl (Moz or MeOZ), tert- butyloxycarbonyl (BOC), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), benzyl (Bn), p- methoxybenzyl (PMB), 3,4-dimethoxybenzyl (DMPM), p-methoxyphenyl (PMP), triphenylmethyl (Trityl), methoxyphenyl diphenylmethyl (MMT) 10 أو تكون مجموعة amino المحمية عبارة عن مجموعة 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2- (phthalimido) ار أو مجموعة 6ل221:0. يجرى تفاعل اقتران من 1 polyamines مع مشتقات propionic acid 2-2 باستخدام شروط اقتران ببتيد قياسية» على سبيل المثال؛ الاقتران في وجود «NV, N-diisopropylethylamine s HATU في مذيب مناسب على سيبيل المثال NN- cdimethylformamide 5 في درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة حتى 80"مثوية؛ لتوفير المركبات الوسطية من الصيغة العامة د-3. تجرى إزالة حماية المركبات الوسطية من الصيغة العامة 3-8 التي تؤدي إلى مركبات وسطية من الصيغة العامة (Ila) أو أملاح من ذلك بالتماثل مع الطرق الموصوفة في المرجع Greene cand Wats مجموعات حماية في (Organic Synthesis الطبعة الثانية؛ الصفحة 405-309« 0 تندمج هنا كمرجع. تزال مجموعة حماية ter-butyloxycarbonyl (BOC) amine عن طريق إذابة المركب الوسطي المحمي BOC من الصيغة العامة 3a في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال كحول؛ dioxane tetrahydrofuran أى «N,N-dimethylformamide أو خليط من ذلك» عن طريق إضافة أحماض مناسبة؛ على سبيل المثال» hydrochloric acid أى hydrobromic acid أو trifluoroacetic 40 مائي في مذيبات عضوية مثل dichloromethane يجرى تفاعل إزالة 5 الحماية عند درجات حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى نقطة الغليان للمذيب أو خليط المذيب الخاص» بصورة مفضلة يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى 0مثوية. تتفاعل المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ia) أو أملاح من ذلك مع معقدات Gd من الصيغة العامة (011؛ التي تنشط عن طريق مجموعة تاركة (LG) على سبيل المثال
¢«1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione ¢«4-nitrophenol «pentafluorophenol hydroxybenzotriazole أو «3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (ه-]). يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن تحضير esters المنشطة وتوصف بالتفصيل على سبيل المثال عن طريق C.A.
Montalbetti and V.
Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852. 5 على سبيل المثال» يوصف بالتفصيل في الطلب الدولي رقم 2001051095 )21( تحضير gadolinium 2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl triacetate. يجرى Jo lis المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ila) مع معقدات Gd منشطة من الصيغة العامة (ID) في مذيب مناسب» على سبيل المثال؛» N,N- «dimethyl sulfoxide pyridine «dimethylformamide أو خليط من ذلك؛ اختياريا يجرى التفاعل في وجود قاعدة. القواعد المناسبة هي على سبيل المثال ctrialkylamines على سبيل المثال triethylamine أو WN, N-diisopropylethylamine يجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى 0 مثوية؛ بصورة مفضلة يجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 50ممئوية إلى 70مثوية. يوصف في برنامج 2 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة (Ib) برنامج 2
— 6 3 — مم0 0 ب ما + © PG NH لايم 1 PG لايم 2b ab n 0 0 ِ ؛ 7 ألا 0 N N fe) 0 جم o ل 1 5 ] + NH, Q N Ps LG مح نا NH, J n' 0 R® 60 (nny (ط-اا) مره مف رضم C and o <0 NH - HN Q (I-b) HN oi NH 3 م مه T py i NN Ce] 1 لأ L oF TO oo oy برنامج 2: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cus ((I-b) RY © لهما المعانى كما تحدد من أجل الصيغة العامة (1)؛ أعلاه Jan ٠ عدد صحيح من 2 3 4 4 Jia PG مجموعة حماية 812021176 على سبيل Jal) مجموعة (BOC) rerr-butyloxycarbonyl 5 أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات من الصيغة العامة (Ia) أعلاه. تخلق مركبات الصيغة العامة (Ib) بالتماثل مع مركبات الصيغة العامة (ra) كما هو موصوف ٠ Del تكون المواد البادئة 1 سواء polyamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 «CAS 4730545 «CAS 2864-67-5 «CAS 111400 0
— 7 3 — أو polyamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع مركبات التي تكون موصوفة في الأدبيات أو في gyal) التجريبي؛ أدناه [على سبيل المثال [CAS 41077-50-3 يتقاعل triamine أو 1 tetraamine أو ملح من ذلك مع 2,3-diaminopropionic acid 2-b محمي؛ [على سبيل المثال 201472-68-6 [CAS أو ملح من ذلك؛ لتوفير المركب الوسطي من الصيغة العامة 3-5؛ الذي بعد إزالة الحماية يوفر المركب الوسطي من الصيغة العامة (Ib) أو ملح من ذلك. في الخطوة النهائية يتفاعل المركب الوسطي من الصيغة العامة (Ib) أو ملح من ذلك مع Gd ere من الصيغة العامة ([[1)؛ مما يؤدي إلى مركب من الصيغة العامة (-1). يوصف في برنامج 3 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة (Ic) . 0 برنامج 3 HO. 0 0 سب ما بر + © N— لايم 1 me PG—N, N—paG . ~~ Oo 3-c 0 _ ~~ صر حا 0 N N le) 0 o - ل طم BE C + bp / J Ss N Nr G H i ما > . HAN NH (l-c) {mn Ox © مرج 8" \ 8 NN ,ا 5ج JL ey NH - N o C (0) N به i NH وه مه The Coo SoA of ToT oF To i" برنامج 3: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cus (Ic) RY © لهما المعانى كما تحدد من أجل الصيغة «(DD أعلاه 6 Jia n عدد صحيح من 2 Ja PG 4 4 3 مجموعهعة حماية <amine على Ju المفال مجموعهعة
(BOC) tert-butyloxycarbonyl أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات من الصيغة العامة (Ia) أعلاه. تخلق مركبات الصيغة العامة (Ic) بالتماثل مع مركبات الصيغة العامة (la) كما هو موصوف أعلاه. تكون المواد البادئة 1 سواء polyamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 «CAS 4730545 «CAS 2864-67-5 «CAS 111-40-0 أو polyamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات»؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع مركبات التي تكون موصوفة في الأدبيات أو في gyal) التجريبي؛ أدناه [على سبيل المثال [CAS 41077-50-3 triamine Jeli 10 أو 1 tetraamine أو ملح من ذلك مع -2 1.4-diazepane-6-carboxylic acid © محمي؛ الذي يخلق كما هو موصوف في الجزء التجريبي أدناه؛ بالبدء من methyl 1,4-dibenzyl-1,4-diazepane-6-carboxylate [انظر براءة الاختراع ١ لأمريكية رقم 2 لتوفير مركب وسطي من الصيغة العامة ©-3؛ الذي بعد إزالة الحماية يوفر المركب الوسطي من الصيغة العامة (Ic) أو ملح من ذلك. في الخطوة النهائية Jolin المركب الوسطي من الصيغة العامة (Tc) أو ملح من ذلك مع معقد Gd من الصيغة العامة (IID) مما يؤدي إلى مركب من الصيغة العامة (10). يوصف في برنامج 4 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة (Id) برنامج 4 oO 0 0 0 Anta : oS To Cod i — 0 Co J 0 ® لمات ae SN I لالز ء مم 0" صن 0 0 aR 0 (I-d) * 0 برنامج 4: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة (Id) حيث RS له المعنى كما تحدد من أجل الصيغة العامة )1( أعلاه؛ tetraamine MO, كما تحدد من أجل الصيغة العامة coded oI) و16 يمثل مجموعة تاركة نشطة؛ Jie 001:6001نه-4؛ أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة (Ia) أعلاه.
تكون المواد البادئة 4 سواء tetraamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال tetraamines gf [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع مركبات موصوفة في الأدبيات. يتفاعل 4 tetraamine أو ملح من ذلك مع معقد Gd من الصيغة العامة (II) الذي ينشط عن طريق مجموعة تاركة (LG) على سبيل المثال؟ «4-nitrophenol ¢pentafluorophenol -1 hydroxybenzotriazole <hydroxypyrrolidine-2,5-dione أو 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- <b]pyridin-3-ol مما يؤدي إلى مركب من الصيغة العامة (1-0). يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن تحضير esters منشطة ويوصف بالتفصيل على سبيل المثال عن طريق C.A.
Montalbetti and V.
Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852. على سبيل المثال؛ يوصف بالتفصيل في الطلب الدولي رقم 2001051095 )21( تحضير gadolinium 2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethylJamino }-1-oxopropan-2-yl)- -1,4,7,10-tetraazacyclodode-cane-1,4,7-triyl] triacetate يجرى في مذيب مناسب تفاعل polyamine 4 أو ملح من ذلك مع معقدات Gd منشطة من الصيغة العامة ((11)؛ dimethyl Jie pyridine «N,N-dimethylformamide «sulfoxide أو خليط من cally اختياريا يجرى التفاعل في 5 وجود قاعدة. إن القواعد المناسبة هي على سبيل المثال ctrialkylamines على سبيل المثال triethylamine أو N,N-diisopropylethylamine يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى 100 "مئوية؛ بصورة مفضلة يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من sie? 0 إلى 70”مثوية. يوصف في برنامج 5 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة (©-0. 0 برنامج 5
— 0 4 — H,G CH H.C CH 3 3 0 ابقل 0 0 \ ا [\ ) لم سر جلا H, N— © HCO C - 0 ا HC—>—0 HC 0 | — + ل و 3 0 ل HC 3 C, ® ne J م حلب SAN يي 4 a We Rt H,G——0 R* H,C 5 H,C 6 4 OH 0 oO 0 1 ا [\ > 1 رص حر HO N N 0 0 N N 0 C Gd” ] 0 — . ل C جه N N Q N N 9 NA A HO R* 0 0 R* (Iv) 4 - 4 برنامج 5: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة (©-1)» Cus 7 له المعنى كما تحدد من أجل الصيغة العامة ()؛ أعلاه؛ لايس tetraamine كما تحدد من أجل الصيغة العامة (1)؛ أعلاه ¢ و16 يمثل مجموعة تاركة dads مثل «4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة (Ira) أعلاه. تكون المواد البادئة 4 سواء tetraamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 أو tetraamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع مركبات موصوفة في الأدبيات. يتفاعل 4 tetraamine أو ملح من ذلك مع مشتق [4.7.10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylJacetic acid 0 5 الذي ينشط عن طريق مجموعة تاركة (LG) على سبيل المثال؟» 1-hydroxypyrrolidine-2,5- «4-nitrophenol «pentafluorophenol «dione على سبيل المقفال ؛» يوصف Jo ally — تخليمق tri-tert-butyl 2,2',2"-(10-{2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]-2-oxoethyl }-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate عن طريق لهك al., J.
Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; 53-5 and Galibert اه ا Cong Biorg. and Med.
Chem.
Letters 20 (2010), 5422 - 5425 أو chydroxybenzotriozole مما يؤدي إلى المركب الوسطي 6.
يعرف للشخص الماهر في الفن تحضير esters منشطة للشخص الماهر في الفن ويوصف بالتفصيل على سبيل المثال عن طريق C.A.
Montalbetti and V.
Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852. يجرى تفاعل اقتران من 4 polyamines مع مشتقات [4.7,10-tris(2-fert-butoxy-2-oxoethyl)- 1,4.7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]acetic acid 5 5 في مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال؛ N,N-dimethylformamide أى cdimethyl sulfoxide أو خليط من «eld في نطاق درجة Sha من درجة حرارة الغرفة حتى 80"مثوية؛ لتوفير المركبات الوسطية 6. يمكن تنشيط انشقاق مجموعات حماية carboxyl من المركبات الوسطية 6 لإنتاج المركبات الوسطية من الصيغة العامة (IV) في المرجع «Greene and Wuts مجموعات حماية في (Organic Synthesis الطبعة الثانية؛ 0 الصفحة 247-245. تجرى A) الحماية» على سبيل JU عن طريق إذابة وتقليب المركبات الوسطية 6 في trifluoroacetic acid عند درجة حرارة الغرفة لعدة ساعات. يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن تعقيد مركبات وسطية من الصيغة العامة (IV) مع مركبات gadolinium (III) مناسبة أو أملاح؛ على سبيل المثال gadolinium triacetate «gadolinium trioxide أو هيدراتات من gadolinium trichloride gadolinium triacetate أو gadolinium trinitrate تذاب المركبات الوسطية من الصيغة العامة (IV) في ماء ويعد إضافة مركبات gadolinium (IN) مناسبة يقلب الخليط الناتج في نطاق درجة حرارة من درجة حرارة الغرفة حتى 100"مئوية عند أس هيدروجيني = 7-1 لعدة ساعات؛ لتوفير مركبات من الصيغة العامة (Te) تذاب المركبات الوسطية من الصيغة العامة (IV) على سبيل المثال» في cole يضاف «gadolinium triacetate tetrahydrate يضبط الأس الهيدروجيني إلى 3.5 - 5.5 عن طريق إضافة قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ 0 مثل محلول sodium hydroxide مائي. يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من 50"مئوية إلى 0مثوية؛ مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (©-]). يوصف في برنامج 6 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة )1( برنامج 6
— 2 4 — 0 0 ِ ا لا - 0 N N 0 0 C ca ] 0 —_— } + N As LG 0 N H, N H, NY R® 0 0 0 (Il-a) 000 0x0 لقف" حم +3 Te N a. Seay o 0 0 0 0 NH \ / o dN oO - +3 0 Gd 0 mf 15 > (— 1 HN 0 5 0 ع2 NH - 0 ا HY +3 Gd [of] LA To 07 0 ”0 0 برنامج 6: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cus (If) Jia n’ عدد صحيح 2 إذا كان © يمثل triamine كما تحدد أعلاه أو San’ عدد صحيح 3؛ إذا كان © tetraamine Jia كما تحدد أعلاه؛ RT 5 له المعنى المحدد من أجل الصيغة العامة LG Jiang coded oI) مجموعات تاركة نشطة؛ على سبيل المثال 4-nitrophenol أو مجموعة كالمحددة أدناه. تتفاعل المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ta) أو أملاح من ذلك؛ كما هو موصوف في برنامج 1 وفي الجزءٍ all أدناه ٠ حيث Jian عدد صحيح 2 Saag © لب triamine كما تحدد أعلاه؛ أو المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ta) أملاح من ذلك؛ حيث 07
يمثل عدد صحيح 3 ويمثل © لب tetraamine كما هو محدد hel مع معقدات Gd من الصيغة العامة (IID) التي تنشط عن طريق المجموعة التاركة (LG) على سبيل JUL ¢«1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione ¢«4-nitrophenol «pentafluorophenol hydroxybenzotriozole أو 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (1H) يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن تحضير esters منشطة ويوصف بالتفصيل على سبيل المثال عن طريق C.A.
Montalbetti and V.
Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852. على سبيل المثال؛ يوصف بالتفصيل في الطلب الدولي رقم 2001051095 )21( تحضير gadolinium 2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethylJamino }-1-oxopropan-2-yl)- -1,4,7,10-tetraazacyclodode-cane-1,4,7-triyl| triacetate ~~ 0 يجرى في مذيب مناسب تفاعل المركب الوسطي من الصيغة العامة (Ia) أو ملح من ذلك مع معقدات Gd منشطة من الصيغة العامة (لاز مثل pyridine «N,N-dimethylformamide «dimethyl sulfoxide أو خليط من ذلك؛ اختياريا يجرى التفاعل في وجود قاعدة. إن القواعد المناسبة هي على سبيل المثتال ctrialkylamines على سبيل .N,N-diisopropylethylamine gf triethylamine Jal يجرى 5 التتفاعل عند درجات حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى 100 "مئوية؛ بصورة مفضلة يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من 50 "مئوية إلى 70”مئوية. يوصف في برنامج 7 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة (Ig) برنامج 7
— 4 4 — 0 0 : مسر حرص 0 N N 0 0 EE 2 ل C Ga 0 + NH, 9 USA LG ا لا NH, R 0 م (Il-b) 00 ONO Ox O° oy +3 Gd Cod] a = 1 o S00 0 o NH \ / {OX 0 0 - +3 0 Gd 0 HN Q 156d 0 — 1 HN 0 R® 0 a NH (9) . 000 T nai N N +3 Gd Cod J I J 1 0 © 0© o 0 0 برنامج 7: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cua (Ig) Jia n’ عدد صحيح 2 إذا كان © يمثل triamine كما تحدد أعلاه أو San’ عدد صحيح 3؛ إذا كان © tetraamine Jia كما تحدد أعلاه؛ RT 5 له المعنى المحدد من أجل الصيغة العامة LG Jiang coded oI) مجموعات تاركة نشطة؛ على سبيل المثال 4-nitrophenol أو مجموعة كالمحددة أدناه. تخلق المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ig) بالتمائثل مع المركبات من الصيغة العامة ]) ff) كما هو موصوف أعلاه. تتفاعل المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ib) أملاح من ذلك؛ كما هو موصوف في برنامج 2 حيث Jian’ عدد صحيح 2 Siang © لب triamine كما تحدد أعلاه؛ أو المركبات
— 5 4 — الوسطية من الصيغة العامة (II-b) أو أملاح من ذلك؛ Jian’ Cus عدد صحيح 3 Jiang © لب tetraamine كما هو محدد أعلاه + مع معقدات 0 من الصيغة العامة بل التي تنشط عن طريق المجموعة التاركة (LG) على سبيل المثال «4-nitrophenol ¢pentafluorophenol -1 hydroxybenzotriozole <hydroxypyrrolidine-2,5-dione أو 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- cbpyridin-3-0l 5 مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (Ig) برنامج 8 0 0 ١ ِ ا لا - 0 N N 0 0 C Ga ] 0 —_— 0 + NA NO \ 2 N HN NH ) نّ 8 مم © ,| لمك (llc) 0 0x0 0ره TJ N N Leo] N N م o 00 : NH 0 q _ رأ /\ > 0 حل N 0 0 ل C Gd 0 N 0 AN N oO N YH ( N 0 8 0 2 (I-h) a NH TA) N N م N N LA To 07 ون i. برنامج 8: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cus (Ih)
— 4 6 —
Jia n’ عدد صحيح 2 إذا كان © يمثل triamine كما تحدد أعلاه أو
San’ عدد صحيح 3؛ إذا كان © tetraamine Jia كما تحدد أعلاه؛
RT له المعنى المحدد من أجل الصيغة العامة LG Jiang coded oI) مجموعات تاركة نشطة؛ على سبيل المثال 4-nitrophenol أو مجموعة كالمحددة أدناه.
5 تخلق المركبات الوسطية من الصيغة العامة (Ih) بالتمائتل مع المركبات من الصيغة العامة ]) ff) كما هو موصوف أعلاه.
Je lim المركبات الوسطية من الصيغة العامة )10( أو أملاح من ذلك؛ كما هو موصوف في برنامج 3 dus ”0 يمتل عدد صحيح 2 Siang © لب triamine كما تحدد أعلاه؛ أو المركبات الوسطية من الصيغة العامة (II-c) أو أملاح من ذلك؛ Jian’ Cus عدد صحيح 3 Jiang ©
10 لب tetraamine كما هو محدد أعلاه + مع معقدات 0 من الصيغة العامة بل التي تنشط عن طريق المجموعة التاركة (LG) على سبيل المثال «4-nitrophenol ¢pentafluorophenol -1 hydroxybenzotriozole <hydroxypyrrolidine-2,5-dione أو 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- <b]pyridin-3-ol مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (1]). برنامج 9
— 7 4 — avy Hy H,C را ممالل“ 6 NY _. نمي 0 ل HC C, Ne HN NH بأ للا H, Rr* م HG 5 2 H,G CH, HC.
CH, كرا eX a 0 [ © 0 يلام رص حر مي الم حرجلا 3 H,C 0 N N 0 0 N N 06-014 C ] CH, + © 0 9 ل H,C C م حير Q —N N i 1 N H, 1 _ نا اد NI سرح نا لا H, R* R* Lom, - مت H,C 8 CH, H, H, مو oon مه مف ممه 0 Ou N N N _N له ل ما ل لا لا مج ماري He” Yo” Yo © 0 S00 (OH (OH N N و ميب ن 0__ HCO. Ho محص 4 T ye ل SN N N N ل C ad ل C NN NN الك الخ 0 0 H Aro A 7 م CH, H,C cro 3 برنامج 9: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة Cus (Ik) © رئع لهما المعانى كما تحدد من أجل الصيغة «(DD أعلاه 6 Jia n عدد صحيح من 2 3 و16 يسثل مجموعة تاركة نشطة ؛» على سبيبيل المقال مجموعة ¢1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione 5 أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات من الصيغة العامة (I-a) أعلاه». Jia PG g مجموعة حماية carboxyl مثتل مجموعة methyl أو .ethyl تكون المواد البادئة 1 سواء polyamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 «CAS 4730545 «CAS 28634-67-5 «CAS 111-40-0
أو polyamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع مركبات التي تكون موصوفة في الأدبيات أو في gyal) التجريبي؛ أدناه [على سبيل المثال [CAS 41077-50-3 تكون 7 diamines أو الأملاح من ذلك متاحة تجاريا [على سبيل المثال 1417898-94-2 [CAS 5 أو يمكن تخليقها بواسطة طرق معروفة جيدا للشخص الماهر في الفن. يمكن أن تتفاعل diamines 7 أو الأملاح من ذلك مع مشتقات [4.7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-ylJacetic acid 5» التي تنشط عن طريق المجموعة التاركة (1.6)؛ Joo lo المق ارال «4-nitrophenol «pentafluorophenol Ae] 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione سبيل (JU يوصف تخليق "2,2,2 tri-tert-butyl (10-{2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]- ~~ 2-oxoethyl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 0 1.4,7-triyl)triacetate بالتفصيل عن طريق عله Cong Li et al., J.
Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; 53-5 and.
Galibert et Biorg. and Med.
Chem.
Letters 2010, 20 , p.5422-5425 أو chydroxybenzotriazole مما يؤدي إلى المركبات الوسطية 8. يعرف جيدا للشخص الماهر في 15 الفن تحضير esters منشطة ويتم وصفها بالتفصيل على سبيل المثال C.A.
Montalbetti and V.
Falque in Tetrahedron 2005, 61 page 10827-10852. قد تنشق مجموعة الحماية PG من المركبات الوسطية 8 تحت شروط قاعدية؛ على سبيل المثال؛ المعالجة مع هيدروكسيدات فلزية قلوية؛ مثل hydroxide مسنتطانا» في ماء أو خليط من ماء ctetrahydrofurane 5 لإنتاج الملح المقابل من carboxylic acid قد يقترن هذا الملح مع polyamines ١1 0 باستخدام شروط اقتران ببتيد قياسية؛ على سبيل المثال الاقتران في وجود HATU و1ه-11010-3م[1,2,3[0282010]4,5-5]-377 في وجود «N,N-diisopropylethylamine في مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال» dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة؛ لتوفير المركبات الوسطية من الصيغة العامة (07. يمكن تحقيق انشقاق مجموعات حماية carboxyl المركبات الوسطية للصيغة العامة (V) باستخدام شروط قياسية؛ على سبيل المثال» عن طريق إذابة وتقليب المركبات الوسطية (7) في hydrochloric acid مائي عند درجة حرارة الغرفة. يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن التعقيد اللاحق مع مركبات gadolinium (I) مناسبة أو أملاح؛» على سبيل المثال» gadolinium triacetate ¢gadolinium trioxide أو هيدراتات من «gadolinium triacetate gadolinium trichloride أو gadolinium trinitrate ويمكن على سبيل JU تحقيقه عن طريق تفاعل مركبات gadolinium (MD) مناسبة في درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة حتى
— 9 4 — 100 “مئوية عند أس هيدروجيني = 7-1 لعدة ساعات؛ لتوفير مركبات من الصيغة العامة (I-k) . تتفاعل carboxylic acids الخام المشتقة من مركبات الصيغة العامة (5)؛ على سبيل JE مع gadolinium trioxide عند 80"مئوية؛ مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (IK) يوصف في برنامج 0 1 طريقة لتحضير مركبات الصيغة العامة «(I-n) (I-m) برنامج 10 0s _0O ملف {J +3 ل ع HG CH, PG C J 4 ل 0 ©- 0 لل — إ 0 9 Lo = مه محر حا 3 H = © ا HC—5>—0 —N He C, Q X HN LG NH, NH, 0.___0 in لب نا لل pau H,C——0 Rr T R* ] ho 5 9 ‘i (tm Co] ل N LA ol 0 070 م Ou 0 OO TJ +3 ل H,G& CH, Re R* نا 8 AY EG Xp 0 0 "م مل 6 0 HNO — { رص حل aS الل + © H,C 0 N N NH, 0 ل H.C C HN ل Q —N N = وه OP “س1 لب لا لل pi H,C 0 6 1 8 ِ HC 5 10 HY (I-n) اع ل لي Loh © 07 ون م برنامج 10: طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة (I'm) و(10)؛ حيث ® رئع لهما المعانى كما تحدد من أجل الصيغة العامة (1)؛ أعلاه + ”0 يمثل عدد صحيح من 2 433 16 يسثل مجموعة تاركة نشطة ؛ على سبيل المقال مجموعة
— 0 5 — ¢I-hydroxypyrrolidine-2,5-dione أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات من الصيغة العامة (I-a) أعلاه». Jia PG g مجموعة حماية carboxyl مثتل مجموعة methyl أو .ethyl إذا تم استخدام diamines من الصيغ 9 و10 أو الأملاح من ذلك في التخليق المماثل كما هو موصوف في برنامج 9 بدلا من diamines من الصيغة 7 يمكن الحصول على مركبات من الصيغ العامة (In) 5 (km) قد تكون 9 diamines أو الأملاح من ذلك متاحة تجاريا [على سبيل المثال -159029-33 CAS [CAS 440644-06-4 <1 أو يمكن تخليقها بواسطة الطرق المعروفة جيدا للشخص الماهر في الفن. قد تكون 10 diamines أو الأملاح من ذلك متاحة تجاريا [على سبيل المثال -20610-20 CAS 0 2؛ 6059-44-5 [CAS أو يمكن تخليقها بواسطة الطرق المعروفة جيدا للشخص الماهر في الفن. يوصف في برنامج 11 طريقة بديلة لتلك الموصوفة في برنامج 4 من أجل تحضير مركبات الصيغة العامة (1-0). برنامج 11 0 0 PG 4 7 0 NH NH, الى * ® PG 11 4 4 4 13 12 يلاع HsC HiC CH, ns 3 eX EN 0 0 — ويه HyC——0 NN 0 حر حر ص ووه C ] 0 ما | HCC N N_o , 3 C ] o 0 ~N N 6و ل نالل AIL me 3 HsG LG HyC——0 CLL HyC——0 RE ye 4 15 3 14 و OH 0 0 0 جا ١ سر ١ ا 7 — ١/ ١ 7 © لل !ا 0 © لا HO _N C Gd 7] 0 هم 0 ] C ب N N 0 N N 0 I IU HO RR " 0 rR’ 0 4 4 (VI) (Id)
برنامج 11: طريقة بديلة من أجل تحضير مركبات الصيغة العامة old) حيث RS له المعنى كما تحدد من أجل الصيغة العامة (I) أعلاه؛ tetraamine MO, كما تحدد من أجل الصيغة العامة Jay LG coded oI) مجموعة تاركة نشطة؛ مثل 3H- ¢[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة (Ia) أعلاه. تكون المواد البادئة 4 سواء tetraamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 أو tctraamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع مركبات موصوفة في الأدبيات. تكون المواد البادئة 14 سواء متاحة تجاريا أو معروفة في الأدبيات أو يمكن تخليقها بالتماثل مع المركبات الموصوفة في 0 الأدبيات؛ Sle عن طريق ألكلة تدريجية من لب cyclen يتفاعل 4 tetraamine أو ملح من ذلك مع مشتق حمض أميني 1 الذي ينشط عن طريق مجموعة تاركة (LG) على dow المقال «1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione 4-nitrophenol ¢pentafluorophenol أو 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol مما يؤدي إلى المركب الوسطي 12. يعرف جيدا للشخص الماهر في Gall تحضير esters منشطة ويوصف 5 بالتفصيل على سبيل المثال عن طريق C.A.
Montalbetti and V.
Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852. تجرى تفاعلات اقتران من 4 polyamines مع مشتقات amino acid 11 في مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال dichloromethane أو «N,N-dimethylformamide في درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة حتى 50*مئوية؛ لتوفير المركبات الوسطية 12. يمكن تحقيق انشقاق مجموعات 0 الحماية (PG) amino من المركب الوسطي 12 لإنتاج المركبات الوسطية 13 كما هو موصوف في المرجع (Wats 5 Greene مجموعات الحماية في <Organic Synthesis الطبعة الثانية. في حالة مجموعات حماية crerr-butoxycarbonyl تجرى إزالة الحماية على سبيل المثال عن طريق تفاعل المركبات الوسطية 12 مع HCI في CPME في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال CPME أو -1,4 dioxane أو خليط من ذلك في درجة حرارة تتراوح من صفر مئوية إلى درجة حرارة الغرفة لعدة 5 ساعات. يتفاعل 13 tetraamine أو ملح من ذلك مع مشتقات [4.7.10-tris(2-tert-butoxy-2- oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid 14 التي تنشط عن طريق مجموعة تاركة (LG) على Ju المقثال 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-0] -4
nitrophenol أو 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione مما يؤدي إلى المركب الوسطي 15. يجرى في مذيب مناسب تفاعل اقتران 13 tetraamines مع مشتقات [4.7.10-tris(2-tert-butoxy-2- oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid 14« على سبيل المثال N,N- dimethylacetamide أو cdimethyl sulfoxide أو خليط من ذلك»؛ في درجة حرارة تتراوح من درجة sim الغرفة إلى 80"مثوية؛ لتوفير المركبات الوسطية 15. يمكن تحقيق انشقاق مجموعات حماية carboxyl من المركبات الوسطية 15 لإنتاج المركبات الوسطية من الصيغة العامة (71) كالموصوفة في المرجع 177018 «Greene and مجموعات حماية في Organic Synthesis الطبعة الثانية» الصفحة 247-245. تجرى إزالة الحماية؛ على سبيل المتال» عن طريق إذابة وتقليب المركبات الوسطية 15 في trifluoroacetic acid عند درجة حرارة 0 الغرفة لعدة ساعات. يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن تعقيد مركبات وسطية من الصيغة العامة (VI) مع مركبات gadolinium (II) مناسبة أو أملاح؛ على سبيل المثال» «gadolinium trioxide gadolinium triacetate أو هيدراتات من gadolinium trichloride ¢gadolinium triacetate أو gadolinium trinitrate تذاب المركبات الوسطية من الصيغة العامة (VD) في ماء ويعد إضافة 5 مركبات gadolinium (II) مناسبة يقلب الخليط الناتج في درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة حتى 100"مثوية عند أس هيدروجيني = 7-1 لعدة ساعات؛ لتوفير مركبات من الصيغة العامة (1-0). تذاب المركبات الوسطية من الصيغة العامة (71)؛ على سبيل المثال؛ في cola يضاف cgadolinium triacetate tetrahydrate يضبط الأس الهيدروجيني إلى 3.5 - 5.5 عن طريق إضافة قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ مثل محلول sodium hydroxide مائي. يجرى 0 التتفاعل عند درجات حرارة تتراوح من 50"مئوية إلى 80"مئوية؛ مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (Id) يوصف في برنامج 12 طريقة بديلة لتلك الموصوفة في برنامج 4 من أجل تحضير الصيغة العامة (Id) برنامج 12
٠ 5 3 — Hz;C CH, عي 0 0 ~~ ادل ا H C—O _N N_ ‘0 C ] 0 4:6 + © AISA HaC N 4 R® TY مجه Hj - H3C 16 و6 HsC ومن 0 0 ~~ اد اد ١١ N_ + معن H;C C ] 0 يب N N 0 LJ oy —» وه HyC——0 R® H 0 4 15 نو OH 0 0 0 \ ١ ~~ ا 7 ل ١ /ا ) 0 ب 0 © ا HO _N 0 هه ل N N 0 0 ل "5 0 A Yh N J N oo 0 مم 0 0" م HO 4 4 (Vl) (Id) برنامج 12: طريقة بديلة من أجل تحضير مركبات الصيغة العامة Cus ((I-d) تع له المعنى كما تحدد من أجل الصيغة العامة ()؛ أعلاه؛ لايس tetraamine كما تحدد من أجل الصيغة العامة «(D أعلاه + و16 يمقل مجموعة تاركة dda i مقل 3H- ¢[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-01 5 أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة (Ia) أعلاه. تكون المواد البادئة 4 سواء tetraamines متاحة تجاريا أو أملاح من ذلك Ae] سبيل المثال [CAS 294-90-6 «CAS 4742-00-1 أو tetraamines أو أملاح من ذلك التي تكون معروفة من الأدبيات؛ أو يمكن تحضيرها بالتماثل مع المركبات الموصوفة في الأدبيات. تكون المواد البادئة 0 16 سواء معروفة في الأدبيات أو يمكن تخليقها بالتماثل مع المركبات الموصوفة في الأدبيات؛ Ola عن Gob ألكلة تدريجية من تب «cyclen
يتفاعل 4 tetraamine أو ملح من ذلك مع مشتق [4.7.10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid 16» الذي ينشط عن Gob مجموعة تاركة «(LG) على duu المقال 4-nitrophenol 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-0l أو -1 chydroxypyrrolidine-2,5-dione مما يؤدي إلى المركب الوسطي 5. يجرى تفاعل اقتران tetraamines 4 5 مع مشتقات [4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid 16 في cd مناسب؛ مقثل N,N- cdimethylformamide لتوفير المركبات الوسطية 16 يعرف جيدا للشخص الماهر في الفن تعقيد مركبات وسطية من الصيغة العامة (VI) مع مركبات gadolinium (II) مناسبة أو أملاح؛ على سبيل المثال» «gadolinium trioxide gadolinium triacetate 0 أو هيدراتات من gadolinium trichloride «gadolinium triacetate أو gadolinium trinitrate تذاب المركبات الوسطية من الصيغة العامة (VD) في ماء ويعد إضافة مركبات gadolinium (I) مناسبة يقلب الخليط الناتج في درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة حتى 100"مثوية عند أس هيدروجيني = 7-1 لعدة ساعات؛ لتوفير مركبات من الصيغة العامة (1-0). تذاب المركبات الوسطية من الصيغة العامة (VI) على سبيل المثال؛ في cole 5 يضاف daring gadolinium triacetate tetrahydrate الأس الهيدروجيني إلى 3.5 - 5.5 عن طريق إضافة قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ مثل محلول sodium hydroxide مائي. يجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من 50"مئوية إلى 80"مئوية؛ مما يؤدي إلى مركبات من الصيغة العامة (1-0). Ui لتجسيد؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة (Ia) 0 المحدد أعلاه؛ تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة (ه-]): 0 NH, NH, - (8-اا) حيث يكون ® كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (1)؛ أعلاه ؛ و0 يمثل عدد صحيح 2 3و أو ملح من ذلك؛
— 5 5 — Je lilly مع مركب الصيغة العامة ([11): 0 0 ( رأ /\ > N N lo} 0 0 ل C Gd™ } N Ps LG 0 NN | \/ 0 5 0 (I حيث RS كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة LG y edad (I) يمثل مجموعة تاركة (dais مقل ¢«4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخ تخليو مركبات dan al ِِ f العامة (ملء أعلاد؛ بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (Ira) 0s 0 مق TJ +3 Ces N a مج o > NH - N 0 H (I-a) HN 2 NH : 0 0 0 A Re NN +3 Gd [od] J © 07 ون 0 حيث يكون 9 وت كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة oI) أعلاه؛ و« يمثل عدد صحبح 2 3 و4.
— 6 5 — طبقا لتجسيد آخر؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة ]) b) المحدد ceded تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة :(II-b) 0 NH, NH, 0 0 5 حيث يكون © كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه Jiang عدد صحيح 2 3و أو ملح من ذلك؛ بالتفاعل مع مركب الصيغة العامة (I) 0 0 ( /\ [\ 7 ١ ١ Io} © Ces LG لب J 9 NY 7 R® 0 0 0 RY Gua كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة SIS (D ؛» و16 يمثل مجموعة تاركة نشطة؛ 0 مثل «4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة نمل el بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (6]):
— 7 5 — Ox 0 مرج N&O J C ra o 0 0 NH = HN © (I-b) = NH 0 و م0 TH i N N Cosh Loo oo ون م حيث يكون ® 4 RY كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه ؛ و يمثل عدد صحيح 2 3 و4. طبقا لتجسيد آخر؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة ]) ل المحدد أعلاه» تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة (©-]1): 0 HN NH ,| —~ 09 حيث يكون © كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه Jiang عدد صحيح 2 3و أو ملح من ذلك؛ 0 بالتفاعل مع مركب الصيغة العامة (IID)
٠ 5 8 — 0 0 رأ /\ 7 N N 0 0 Cel N A LG 0 rN R® 0 0 (II RY Gua كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة SIS (D ؛» و16 يمثل مجموعة تاركة نشطة؛ مقل «4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة نمل el 5 بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (Ic) اده مفلل LJ +3 Gd C, N ] 5ج a 4 o > 0 NH 0 - N 0 (I-c) ( N 3 NH : T [TF N N +3 Gd Ce] I J 1 To 07 0" ”0 م حيث يكون © 4 RY كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه ؛ و يمثل عدد صحيح 2 3 و4. طبقا لتجسيد آخر؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة ]) 0 (ل المحدد أعلاه؛ تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب من الصيغة 4:
— 9 5 — 4 حيث يكون ® عبارة عن tetraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة )1( أعلاه؛ أو ملح من ذلك؛ بالتفاعل مع مركب الصيغة العامة (I) 0 0 N 0 !اس © Ces N A LG 9 NY / \ / ) R® 0 0 (In) 5 RY Gua كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة SIS (D ؛» و16 يمثل مجموعة تاركة نشطة؛ مقل «4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة نمل el بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (0-]): oO 0 N 1 الآ © C 60 1 0 Q N N NAR \ o R°® o) 4 (I-d) 10 حيث يكون RY كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه؛ ويكون © Ble عن (etraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة )1( أعلاه. طبقا لتجسيد آخر؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة ]) © المحدد أعلاه» تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة (av) 5
— 0 6 — بام 0 HO N N 0 EN: Q N N pA HO R* (IV) 4 حيث يكون RY كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (1) ؛» أعلاهد؛ ويكون © Ble عن tetraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة ()؛ أعلاه؛ للتفاعل مع مركب gadolinium triacetate «gadolinium trioxide (Vis gadolinium (II) أو مهيدراتات من gadolinium trichloride ¢gadolinium triacetate أو ¢gadolinium trinitrate أو مع ملح من ذلك؛ بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (-]): :9 0 6 أ /\ > N N 0 0 0 ل C Gd N N 9 Ns of R* (ie) 4 حيث يكون RY كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (1) ؛» أعلاهد؛ ويكون © عبارة عن tetraamine 0 كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة )1( أعلاه. طبقا لتجسيد آخر» يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة )1( المحدد coded تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة (ه-]1): 0 NH, NH, م (Il-a)
— 1 6 — حيث يكون ® عبارة عن (riamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه؛ و07 يمثل عدد صحيح من 2؛ أو ملح من ذلك؛ أو حيث يكون © عبارة عن tetraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه ng يمثل عدد صحيح من 3؛ أو ملح من ذلك؛ بالتفاعل مع مركب الصيغة العامة (I) 0 0 N 0 !اس © jaa) N A LG 9 NY / \ / ) R® 0 0 0 RY Gua كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة SIS (D ؛» و16 يمثل مجموعة تاركة نشطة؛ مقل «4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة نمل el بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (If) Os 0 مق oy +3 ع ل N a R° 8 o > 0 0 0 NH \ / ol N N of - +3 0 60 0 nf 155 > — 1 HN 0 5 0 2 o- NH 0 )+( ; 0 R N N +3 Gd Coo] JEP to 07 0 07 n 10
حيث يكون RY كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه؛ ويكون © عبارة عن triamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه ؛» و0 يمثل عدد صحيح من 2 أو حيث يكون © عبارة عن tetraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة coded » (D ng يمثل عدد صحيح من 3 طبقا لتجسيد آخرء يتعلق الاختراع الحالى أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة (I- (ط المحدد أعلاه» تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة (©-]1): 0 HN NH 0 “> (©-اا) حيث يكون © عبارة عن (riamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه؛ و07 يمثل عدد صحيح من 2؛ أو ملح من ذلك؛ أو حيث يكون ® عبارة عن tetraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه ng يمثل عدد صحيح من 3؛ أو ملح من ely بالتفاعل مع مركب الصيغة العامة (I) 0 0 Oo N N 0 fala) 6" = 0 ع 0 (1m RY Gua كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة SIS (D ؛» و16 يمثل مجموعة تاركة نشطة؛ مثل «4-nitrophenol أو مجموعة كما تحدد من أجل تخليق مركبات الصيغة العامة نمل el بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (1]):
0s OO 0ب TJ +3 C Gd N a 5ج re 8 o 00 : NH : 0 © لا —N © - 0 C Ga 0 > 150 N جنا ( N 0 8 0 2 (I-h) NH _ ONG ole TA) N N Ct N N Li ٍ 0 7 ون 8 حيث يكون RY كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه؛ ويكون © عبارة عن triamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) أعلاه ؛» و0 يمثل عدد صحيح من 2 أو حيث يكون © عبارة عن tetraamine كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (D ؛» أعلاه؛ وله يمثل عدد صحيح من 3. طبقا لتجسيد آخرء يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة تحضير مركب من الصيغة العامة ]) ) المحدد code تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة (17):
— 4 6 — H, H.C GH nob 3 Fen Ox 0 0x0 TA) ل N N مار Yo” 00 ميد نر N ered H,C 4 Th (0 CJ N N Lo 0 0 He] CH CH, H,C CH, 3 0 3 0/1 حيث يكون © RY كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (D ؛» أعلاه Jian’ ge عدد صحيح 2 3 و4. في الخطوة الأولى بالتفاعل مع حمض؛ على سبيل المثال hydrochloric acid مائي؛ و في الخطوة الثانية بالتفاعل مع مركب cgadolinium (II) على سبيل المثال؛ gadolinium gadolinium triacetate «trioxide أو هيدراتات من gadolinium «¢gadolinium triacetate trichloride أو gadolinium trinitrate أو مع ملح TE بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (Ik)
— 5 6 — رةه 0 Ox T J +3 Gd Ce] Rr* نا C o 00 نر N 0 0900 T mai N N +3 Gd Co] Lo ©* 07 ون 0 (I-k) حيث يكون © RY كما تحددا من أجل مركب الصيغة العامة (1) ؛» أعلاه Ae Jan’ ٠ صحيح من 32 و4. شرح مختصر للرسومات يظهر الشكل 1 حركية بلازما الدم من المثال 3 مقابل Gadovist® في جرذان. يكون نمط الحركية الدوائية من المثال 3 قابل للمقارنة لتلك .Gadovist® يظهر الشكل 2 تطور معدل f لاسترخاء الطولية البارا مغناطيسية للبروتون الماء النسبي (0/8:7)0)”ر مقابل زمن JU 3؛ المركب المرجعي 1 (Gadovist®) المركب المرجعي 2 (Magnevist®) والمركب المرجعي 3 (Primovist®) يكون الاستقرار من المثال 3 قابل للمقارنة 0 مع المركب المرجعي الدائري الكبير ذو الاستقرار (Gadovist®) 1 Mall يظهر الشكل 3 بيانات تصوير أوعية بالرنين المغناطيسي في أرانب بيضاء New Zealand ذكور: (أ) 30 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم للمركب المرجعي 1 (©680071518)؛ (ب) 30 ميك روجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم Jud 3 و(ج) 100 ميك روجزيء جرامي يعتبر تعزيز التباين لبروتوكول الجرعة المنخفضة مع المثال 3 (ب) قابل للمقارنة مع تلك الجرعة القياسية للمركب المرجعي 1 (ج). علاوة على ذلك؛ تعتبر جودة الصورة لبروتوكول الجرعة
المنخفضة للمثال 3 (ب) أفضل بشكل كبير من بروتوكول الجرعة المنخفضة للمركب المرجعي 1 (أ). تظهر دراسة تصوير الأوعية إمكانية مثال 3 من أجل خفض جرعة كبيرة. الشكل 4 هو صور MR قبل ويعد إعطاء عامل التباين. صور تمثيلية لمنطقة الرأس والرقبة قبل وبعد 1.4 دقيقة من إعطاء المثال 3 (أ) والمركب المرجعي 1 (ب). يعتبر تعزيز الإشارة القوية مرثئي على سبيل المثال في القلب؛ اللسان وعضلات الرقبة. الشكل 5 هو صور MR قبل وبعد إعطاء عامل التباين. صور تمثيلية لمنطقة البطن قبل وبعد 5 دقيقة من إعطاء المثال 3 )1( والمركب المرجعي 1 (ب). يعتبر تعزيز الإشارة القوية مرئي على سبيل المثال في الشريان الأورطي؛ الكلى؛ الكبد والطحال. الشكل 6 هو صور 108 قبل وبعد إعطاء عامل التباين. صور تمثيلية لمنطقة الحوض قبل 0 ويبعد 2.9 دقيقة من إعطاء المثال 3 )1( والمركب المرجعي 1 (ب). يعتبر تعزيز الإشارة القوية مرئي على سبيل المثال في النظام الوعائي (الأوعية) وعضلات الأطراف. الشكل 7 هو تعزيز إشارة MRI لمناطق الجسم المختلفة. تعزيز الإشارة مع مرور الوقت بعد إعطاء مثال 3 والمركب المرجعي 1 (Gadovist®) من أجل (Lull عضلة قطع اللحم؛ الكبد؛ الطحال؛ الشريان الأووطي والعضلات الطرفية. لا يلاحظ 5 اختلافات في المسار الزمني لتغيرات الإشارة بين المثال 3 والمركب المرجعي 1. يوضح هذا الخصائص الحركية الدوائية المتماثلة وبشير إلى إمكانية المثال 3 على تصوير مناطق الجسم المختلفة. كما هو متوقع من استرخائية أعلى تقريبا ضعفين (انظر المثال ()) تعتبر تعزيزات التباين الملاحظة من المثال 3 أعلى مقارنة مع تلك من المركب المرجعي 1 (©08007150). تمثل الأعمدة الرأسية الانحراف المعياري. الشكل 8 هو ارتباط تركيز gadolinium للنسيج وتعزيز إشارة ‘MRI يقاس تركيز gadolinium في عينات نسيج المخ؛ اللسان؛ ca Sl الطحال؛ الدم والعضلات الطرفية (العضلات) وتغيرات إشارة MRI المحددة في الجسم الحي؛ بعد إعطاء المثال 3 والمركب المرجعي 1. تمثل أعمدة الخطاً الرأسية والأفقية الانحراف المعياري. تمثل النقاط المنقطة التراجع الخطي بين تركيز gadolinium وتغير إشارة ‘MRI 25 الشكل 9 هو انتشار عوامل تباين مختلفة خلال أغشية شبه نفاذية (20 كيلودالتون). تجرى قياسات CT الديناميكية لتوضح قدرة عوامل التباين المختلفة على الانتشار خلال غشاء شبه نفاذي. (أ) صور CT للمثال 1 2؛ 3 4؛ 5 و6 بالمقارنة مع تلك من المركب المرجعي 1 (Gadovist®) و4 (00076). تبين منطقة القياس التمثيلية من أجل تطور الإشارة مع مرور الوقت في صورة )1(
الشكل 10 هو تحليل إشارة دراسة فانتوم لانتشار CT ديناميكي. الإشارة في وحدات (HU) (Hounsfield units) Hounsfield بمرور الوقت لكاست ديلزة في محلول جنيني بقري من أجل المثال 6-1 والمركبات المرجعية 1 و4 توضح أنه على عكس المركب المرجعي 4 (Gadomer) تكون جميع المركبات المتحقق منها قادرة على المرور خلال الغشاء apd نفاذي )20 كيلو دالتون). الشكل 11 هو صور بالرنين المغناطيسي معززة بالتباين من أورام مخ ,6591 في جرذان (معلمة بالأسهم البيضاء). (أ) مقارنة بين الأفراد من المركب المرجعي 1 (Gadovist®) والمثال 3 عند نفس الجرعحة من 0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم (bw) (body weight) يظهر مثال 3 تباين ضرر إلى مخ أعلى وتعريف ممتاز لحافة الروم. (ب) 0 مقارنة المركب المرجعي 1 (Gadovist®) عند 0.3 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم والمثال 3 عند 0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم. يظهر JE 3 تباين ضرر إلى مخ مماثل عند ثلث الجرعة للمركب المرجعي 1. الوصف ١ لتفصيلي : وسائل تنفيذ الاختراع gall 5 التجريبي الاختصارات he
methylidene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate NMR مقياس طيف رنين مغناطيسي نووي: تكون التحولات الكيميائية )8( بالجزء في المليون.
المواد والأجهزة تكون المواد الكيمياثية المستخدمة للعمل التخليقي بجودة درجة عوامل كاشفة وتستخدم كما هي ناتجة. تكون جميع العوامل الكاشفة؛ التي لا يتم وصف تخليقها في yall التجريبي سواء متاحة تجارياء أو تكون عبارة عن مركبات معروفة أو قد يمكن تشكيلها من المركبات المعروفة الطرق المعروفة بواسطة الشخص الماهر في الفن. يقاس طيف 1110108! في «CDCl 0:0 أو (DMSO-d على الترتيب (درجة حرارة الغرفة؛ مقياس طيف 400 Bruker Avance ترددات رنين: 400.20 ميجا هرتز لأجل مقياس طيف TH أو 300 «Bruker ترددات رنين: 300.13 ميجا هرتز لأجل JH تعطى التحولات الكيميائية بالجزء 0 في المليون بالنسبة إلى sodium (trimethylsilyl)propionate-ds (D20) أى tetramethylsilane (DMSO-d) كمقاييس خارجية )8 = صفر جزءٍ في المليون).
قد تتطلب المركبات والمركبات الوسطية المنتجة طبقا لطرق الاختراع تثقية. قد تكون تتقية المركبات العضوية معروفة جيدا للشخص الماهر في الفن وقد يكون هناك عدة طرق لتنقية نفس المركب. في بعض الحالات؛ قد لا تكون هناك تنقية ضرورية. في بعض الحالات؛ قد تنقى المركبات عن طريق التبلور. في بعض الحالات؛ قد تقلب الشوائب باستخدام مذيب مناسب. في بعض الحالات؛ قد تنقى المركبات عن طريق تحليل كروماتوجرافي» تحديدا» تحليل كروماتوجرافي عمود وميضي؛ باستخدام على سبيل المثال خرطوشة هلام Lins silica مسبقاء مثلاء خراطيش KP-Sil® Biotage SNAP أو KP-NH® في اتحاد مع نظام جهاز تنقية آلي (SP4® or Biotage Four®) 1018 ومواد تصفية كمستويات متدرجة من hexane/ethyl acetate أو .DCM/methanol في بعض الحالات؛ قد تنقى المركبات بواسطة تحليل HPLC تحضيري 0 باستخدام على سبيل المثال جهاز تنقية آلي Waters مزود بكاشف مصفوفة ثنائي الصمام و/أو قياس طيف كتلة تأين رش إلكتروني في مسار العملية في اتحاد مع عمود طور معكوس Line مسبقا مناسب ومواد تصفية مثل مستويات متدرجة من ماء 5 acetonitrile التي قد تحتوي على مواد إضافة formic acid «trifluoroacetic acid Jie أو ammonia مائي. تحلل الأمثلة وتتميز باتباع تحليل HPLC اعتمادا على طرق تحليلية لتحديد زمن الاستبقاء 5 المميز وطيف كتلة: الطريقة 1: :(ACN-HCOOH) UPLC الأداة: 3001 ¢Waters Acquity UPLC-MS SQD العمود 018 Acquity UPLC BEH 1.7 ميكرومتر؛ 50 X 2.1 مم؛ مادة التصفية (أ): ماء + 70.1 sale formic acid التصفية (ب): acetonitrile مستوى التدرج: صفر -1.6 دقيقة 799-1 (ب)؛ 2-1.6 دقيقة 799 (ب)؛ التدفق 0 08 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 60"مثوية؛ الحقن: 2 ميكرولتر؛ فحص :DAD 400-210 نانومتر؛ ELSD الطريقة 2: ACN-HCOOH) UPLC قطبي): الأداة: 3001 ¢Waters Acquity UPLC-MS SQD العمود 018 Acquity UPLC BEH 1.7 ميكرومتر؛ 50 X 2.1 مم؛ مادة التصفية (أ): ماء + 70.1 sale formic acid التصفية (ب): tacetonitrile 5 مستوى التدرج: صفر -1.7 دقيقة 145-1 (ب)؛ 2-1.7 دقيقة 45- 799 (ب)؛ التدفق 0.8 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 60"مئوية؛ الحقن: 2 ميكرولتر؛ فحص :DAD 210- 0 نانومتر؛ .ELSD الطريقة 3: ACN-HCOOH) UPLC على المدى البعيد):
الأداة: 3001 ¢Waters Acquity UPLC-MS SQD العمود 018 Acquity UPLC BEH 1.7 ميكرومتر؛ 50 X 2.1 مم؛ مادة التصفية (أ): ماء + 70.1 sale formic acid التصفية (ب): tacetonitrile مستوى التدرج: صفر -4.5 دقيقة صفر-710 (ب)؛ التدفق 0.8 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 60"مثوية؛ الحقن: 2 ميكرولتر؛ فحص :DAD 400-210 نانومتر؛ ELSD 5 الطريقة 4: :(ACN-NH3) UPLC الأداة: 202000 ¢Waters Acquity UPLC-MS العمود Acquity UPLC BEH C18 1.7 ميكرومتر؛ 50 X 2.1 مم؛ مادة التصفية (أ): ماء + 70.2 cammonia مادة التصفية (ب): acetonitrile مستوى التدرج: صفر-1.6 دقيقة 299-1 (ب)؛ 2-1.6 دقيقة 799 (ب)؛ معدل التدفق 0.8 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 60"مئوية؛ الحقن: 2 ميكرولتر؛ فحص :DAD 210- 0 400 نانومتر؛ .ELSD الطريقة 5: 10-145: الأداة: UHPLCMS Tof 1290 ادعانعم؛ العمود: BEH © 18 (Waters) 1.7 ميكرومتر» 50 x 2.1 مم؛ مادة التصفية (أ): ماء + 0.05 formic acid Zana (799)؛ مادة التصفية (ب): acid 70.05 + acetonitrile عنصهه؟؛ مستوى التدرج: صفر -1.7 دقيقة 710-98 (أ)؛ 2-7 دقيقة 710 (أ)» 2-2.5 دقيقة 798-10 of) التدفق 1.2 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة: 60مثوية؛ فحص :DAD 400-210 تانومتر؛ ELSD طرق تطبيق الاختراع صناعيا مركبات المثال مثال 1 : Pentagadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,10,18,22,25-hexaox0-26-[4,7,10- 0 tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-14-[({2-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl }amino)acetyl]- 9.,19-bis({[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- propanoyl}amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14,17,21,24-heptaazaheptacosan-2-yl } - 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate 25
— 7 2 — o oA ha Q
N 3+ 0 م 0 [ol 0 ¢ ed يال - oN
Sha an] ا ملسن _N )
HN 0 يأ 2 ما و* حي 0 07 ™NH 0 نه 0 oO نم CH ~
Yt اباباي 8
H H H 0 0 ) 6 ال NH N nL ِ \/ 0” le) Ao fo) Ao C بض ox A OM oe ams H ams H “5 3 y ا 3
N
Ls Oi
BCA EES Cy : 0 1 مثال Di-tert-butyl (2-{[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]carbonyl ( propane-1,3- diyl)biscarbamate
X ©
H,C__O<__NH Rae CH, rai Lon, CH, O O CH, 5 يذاب 3.60 جم )11.3 a جزيء «abn 1 مكافئ) 3-{(tert- butoxycarbonyl)amino]-2-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } propanoic acid (انظر الطلب الدولي رقم: )136460(2[ 2006( 5 1.43 جم )12.4 مللي جزيء جرامي؛ 1.1 مكافئ) 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione في 120 ملليلتر 1117. إلى خليط التفاعل يضاف بالتنقيط 0 محلول من 2.57 جم (12.4 ملي جزيء جرامي؛ 1.1 مكافئ) من N= dicyclohexylcarbodiimide في 60 ملليلتر THF بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد المعلق الناتج إلى jaa مثوية ويزال بالترشيح urea المترسب. يتبخر المحلول الصافي حتى الجفاف لإنتاج 5.50 جم (13.24 مللي جزيء جرامي؛ 117 0 من مركب العنوان. Rt :(ACN-HCOOH) UPLC " زمن الاستبقاء ='(retention time) 1.15 دقيقة. (M + H)*. 15 416.3 ح MS )257(: m/z
— 7 3 — مثال 1(ب): Tert-butyl (7,17-bis{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl-4,8,16-trioxo- 3-o0xa-5,9,12,15-tetraazaoctadecan-18-yl)carbamate
H
H H pl TY
Sah فلك np” 5 NONE
HC cH, 6 0 0 oO CHB
A H A H
Hi TLC HsHsC TCHS يذاب 4.70 جم (11.3 مللي جزيء جرامي؛ 2 مكافقئ) -2,5([{-2( Di-tert-butyl dioxopyrrolidin-1-yl)oxylcarbonyl}propane-1,3-diyl)biscarbamate (مثال 1 0 في 120 ملليلتر THF إلى خليط التفاعل يضاف بالتنقيط محلول من 0.53 جم )5.10 Al جزيء ha ¢ 1 مكافئ) N-(2-aminoethyl)ethane-1,2-diamine و1.14 جم )11.3 مللي جزيء جرامي؛ 2 مكافئ) triethylamine في 40 ملليلتر THF بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند 0 درجة حرارة الغرفة؛ يخفف المعلق الناتج مع dichloromethane يغسل المحلول العضوي مع sodium hydroxide مائي )0.1 جزيئثي (ha مع ماء ويجفف فوق sodium sulfate يعزل المنتج الخام بالتبخير تحت ضغط مخفض ودنقى تحليل كروماتوجرافي هلام silica لإنتاج 2.81 جم (3.99 مللي جزيء جرامي» 778) من مركب العنوان. "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): § = 1.36 (s, 36 H), 2.39 - 2.47 (m, 3 H), 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.95 - 3.20 (m, 12 H), 6.64 (t, 4 H), 7.72 (t, 2 H) ppm. 15 =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 1.06 دقيقة. MS (ES*): m/z = 704.6 (M* + H). مثال 1(ج): N,N'-(Iminodiethane-2,1-diyl)bis[3-amino-2-(aminomethyl)propanamide] pentahydro- chloride 20 H H H 0 NNN 0
X X x 5 HCI
NH, NH, NH, NH,
يذاب 600 مجم )0.85 مللي جزيء جرامي) Tert-butyl (7,17-bis{[(rert- butoxycarbonyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl-4,8,16-trioxo-3-o0xa-5,9,12,15- tetraazaoctadecan-18-yl)carbamate (مثال 1(ب)) في 9.6 ملليلتر methanol 5 2.85 ملليلتر hydrochloric acid مائي 7. يسخن خليط التفاعل بالتقليب لمدة ساعتين عند 50"مئوية. للعزل؛ يتبخر المعلق حتى الجفاف لإنتاج 423 مجم )0.87 مللي جزيء جرامي» 1102( من مركب العنوان. (m, 2 H), 3.17 - 3.27 (m, 8 H), 3.29 3.38 3.15 - 3.04 حة :رفءط "H-NMR (400 MHz, (m, 4 H), 3.55 (t, 4 H) ppm. =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 0.19 دقيقة. MS (ES*): m/z = 304.2 (M + H)*, 10 sac ld حرة. مثال 1 : Pentagadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,10,18,22,25-hexaoxo-26-[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-14-[({2-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl} amino)acetyl]- 15 9.19-bis({[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- propanoyl }amino)acetylJamino }methyl)-4,7,11,14,17,21,24-heptaazaheptacosan-2-yl }- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate يذاب 150 مجم )309 ميكروجزيء «sha 1 مكافئ) N,N'-(Iminodiethane-2,1- diyl)bis[3-amino-2-(aminomethyl)-propanamide] pentahydrochloride 0 (مثال 1(ج)) في 60 مليلتر DMSO بعد إضافة 499 مجم )3.86 Ale جزيء جرامي؛ 12.5 مكافئ) NN- diisopropylethylamine و4.06 جم (5.40 Ae جزيء «wba 17.5 مكافئ) gadolinium 2,2'2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]Jamino } -1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl] triacetate (انظر الطلب الدولي رقم: )2( 2001051095( 5 يقلب خليط التفاعل الناتج وسخن لمدة 8 ساعات عند 50"مثوية. يركز المحلول المبرد تحت daria مخفض إلى الحجم النهائي من 15- 20 ملليلتر. تُصب المادة المركزة بالتقليب في 400 ملليلتر cethyl acetate تزال بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة وتجفف بالشفط. تذاب المادة الصلبة في cele يرشح المحلول الناتج بصورة فائقة مع ماء باستخدام 1 كيلو دالتون غشاء ويجفد
— 7 5 — 64) لإنتاج 668 مجم RP النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي retentate ميكروجزيء جرامي) من مركب العنوان. 9 دقيقة. 0.46 =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC
MS (ES): m/z (z = 2) = 1680.5 (M - 2H)*; (ES*): m/z (z =3) = 1121.3 M + H)**, m/z (z=4)=841.4[M + H)*. 5 :2 مثال Hexagadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3.,6,10,15,19,22-hexaoxo0-23-[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl1]-9,16-bis({ [({2-[4.,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl} amino) acetyl]- amino ymethyl)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7.,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo- 10 dodecan-1-yl]propanoyl }amino)acetylJamino }-2-({[({2-[4,7,10-tris (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl} amino) acetyl]Jamino }methyl)propanoyl]amino }ethyl)-4,7,11,14,18,21-hexaazatetracosan-2- yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate o- oA
ERY
- N ( op o- “0 MN 0 ذل ) 0 يحم 0و مله 0 0 لامر 0 + 0 الاب 5. 9 Bel “ 0) A لباه مل 0 N— و NH HN 58 0-0 band a 0” ’ " وا م © 0 0 0 بلا ~ 0 66666666
H H H 3
HN NH © C Gd II -0 Ao -0 Ao 0 و 0 يضح انمه ضح adi © لي 21 0 لان CHa 0 ag? NC Ch y Gd و yg و 1 رأ : C N — BE Sa - 0 0 ألما 15 : (2 مثال
Tert-butyl (12-{2-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-{[(tert-butoxycarbonyl) amino]- methyl }propanoyl)amino]ethyl }-7,14-bis{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl }-2,2- dimethyl-4,8,13-trioxo-3-o0xa-5,9,12-triazapentadecan- 1 5-yl)carbamate ململ انكلم “cH, 07> صلم NO” “NH جوم J Ls HsC._ _O.
NH HN__O Og NH HN_ _O_ CH “مل ١ ١00 fi الس Ha wee Ha مج يذاب 890 مجم )2.80 ملي جزيء جامي؛ 3 مكافئ) :3-10 butoxycarbonyl)amino]-2-{[(fert-butoxycarbonyl)amino]-methyl ( propanoic acid (انظر الطلب الدولي رقم: )21( 136460[ 2006( في 22 ملليلتر DMF إلى المحلول يضاف 434 مجم )3.36 Ale جزيء جرامي» 3.6 مكافئ) N,N-diisopropylethylamine و1.28 جم )3.36 Ake جزيء جرامي» 3.6 مكافئ) [11871. يقلب خليط التفاعل الناتج لمدة ساعتين عند درجة 0 حرزارة الغرفة. بعد إضافة محلول من 96.1 مجم )0.93 مللي جزيء cabin 1 مكافئ) N-2- aminoethyl)ethane-1,2-diamine بالتنقيط ومن 434 مجم )3.36 مللي جزيء ba 3.6 مكافئ) NN-diisopropylethylamine في 9 ملليلتر (DMF يسخن خليط التفاعل الناتج مع lal لمدة 3 ساعات عند 70”مئوية. بعد التبريد والتخفيف مع «dichloromethane يغسل المحلول مع Ak 0.1( Ale sodium hydroxide جرامي)؛ citric acid مائي (71) وماء 5 ويجفف فوق sodium sulfate يعزل المنتج الخام بالتبخير تحت ضغط مخفض وبنقى بواسطة alas كروماتوجرافي هلام silica لإنتاج 451 مجم )0.45 مللي جزيء (aba 748) من مركب العنوان. (s, 54 H), 2.36 - 2.49 (m, 3 H), 2.81 - 3.30 1.37 حة "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): (m, 17 H), 3.36 - 3.70 (m, 3 H), 6.16 - 6.92 (m, 6 H), 7.77 - 8.35 (m, 2 H) ppm. =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 0 1.49 دقيقة. MS (ES*): m/z = 1004.6 (M + H)*. Jus 2(ب):
3-Amino-N,N-bis(2-{[3-amino-2-(aminomethyl)propanoyl]Jamino }ethyl)-2- (aminomethyl)-propanamide hexahydrochloride
NH, NH,
YT. o ادر o x 6 HCI 2 Hy A Hy
Tert-butyl (12-{2-[(3-[(tert- يذاب 581 مجم )0.58 مللي جزيء جرامي) butox ycarbonyl)amino]-2-{[(fert-butoxycarbonyl)amino]methyl } propanoyl)amino] 5 ethyl}-7,14-bis{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-2,2-dimethyl-4,8,13-trioxo-3- 2.9 5 methanol (مثال 2( ( في 9.3 ملليلتر oxa-5,9,12-triazapentadecan-15-yl)carbamate ماثي ) 137 ). يسخن خليط التفاعل مع التقليب لمدة ساعتين عند hydrochloric acid ملليلتر يتبخر المعلق حتى الجفاف لإنتاج 376 مجم )0.60 مللي جزيء جرامي؛ (Jill 0مثوية. من مركب العنوان. (7103 0 "H-NMR (400 MHz, D>0): § =3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.85 (m, 21 H) ppm. دقيقة. 0.19 =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC
MS (ES*): m/z = 404.3 (M + H)*, حرة. sac ld 2 مثال 5
Hexagadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3.,6,10,15,19,22-hexaoxo0-23-[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl1]-9,16-bis({ [({2-[4.,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] propanoyl} amino)acetyl]- amino }methyl)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo- dodecan-1-yl]propanoyl Jamino)acetyl]amino }-2-({ [({2-[4,7,10- 20 tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl } amino) acetyl]Jamino }methyl)propanoyl]amino }ethyl)-4,7,11,14,18,21-hexaazatetracosan-2- yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate
يذاب 150 مجم (241 ميكروجزيء جرامي؛ 1 مكافئ) 3-Amino-N,N-bis(2-{[3- amino-2-(aminomethyl) propanoyl] amino}-ethyl)-2-(aminomethyl) propanamide hexahydrochloride (مثال 2(ب)) في 60 ملليلتر .DMSO بعد إضافة 467 مجم )3.62 مللي جزيء جرامي» 15 مكافئ) N,N-diisopropylethylamine و3.80 جم (5.06 مللي جزيء aha 5 21¢ مكاقئ) - gadolinium 2,2,2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl] amino} 1-oxopropan-2-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -1,4,7-triyl] triacetate (انظر الطلب الدولي رقم: )21( 2001051095( يقلب خليط التفاعل الناتج ويسخن لمدة 8 ساعات عند 0مئثوية. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض لحجم نهائي من 15- 20 مليلتر. صب المادة المركزة بالتقليب في 400 ملليلتر cethyl acetate تزال بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة 0 وتجفف بالشفط. تذاب المادة الصلبة في cele يرشح المحلول الناتج بصورة فائقة مع ماء باستخدام 1 كيلو silly غشاء ويجفد retentate النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي RP لإنتاج 677 مجم )166 ميكروجزيء جرامي» 769) من مركب العنوان. =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 0.44 دقيقة. MS (ES*): m/z (z= 3) = 1357.4 M + 31173, m/z (z = 4) = 1018.8 (M + 4H)"*], m/z (z = M + 5H). 15 815.7 = )5 مثال 3: Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({[({2-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl } amino)acetyl]- amino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 20 yl]acetate
— 9 7 — o ~ ا / 0“ ب ا C Gd** ] 0 م حم N نم Sy 0 0 - HN > On ol 0 ب و إن C, Gd 0 0 : NH 0 Ay > AGA, نلا 0 “مه 0 o CH ° in H مالي Je مح 0 كت ف 0 و ولاو( حر حر oO _N N C Gd* ) 0 مالم N ب Kel Llu 225 مجم ) 1.65 مللي جزيء جرامي ¢ 1 مكافئ) -2,2 Bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine (انظر ,)2003( 59 W.
Hayes et al., Tetrahedron 7996 1983) في 0 ملليلتر .DMSO بعد إضافة 1.71 جم (13.2 مللي جزيء جرامي؛ 8 مكافئ) N,N-diisopropylethylamine و14.9 جم )19.85 مللي جزيء جرامي؛ 2 مكافئ) gadolinium 2,2'.2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino }- 1-oxopropan-2-yl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl triacetate (انظر الطلب الدولي رقم: )2( 2001051095( يقلب خليط التفاعل الناتج وبسخن لمدة 8 ساعات عند 50 "مثوية. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض لحجم نهائي من 40- 50 ملليلتر. تُصب المادة المركزة مع التقليب 0 في 600 ملليلتر cethyl acetate تزال بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة وتجفف بالشفط. تذاب المادة الصلبة في ماء؛ يرشح المحلول الناتج بصورة فاثقة مع ماء باستخدام 1 كيلو دالتون غشاء ويجفد retentate النهائي ٠ ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي RP لإنتاج 3.42 جم =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 0.42 دقيقة. MS (ES*): m/z (z =2) = 1290.4 M + H)**, m/z (z = 3) = 860.7 (M + H)**. 15 يشمل المثال 3 خليط من ستيريوأيزومرات؛ التى تظهر الهيئات المطلقة التالية:
٠ 8 0 ٠ .RRSS (SSSR (RRRS كلحىي كحي :1-3 مثال Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1.4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2R)- 2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 5 yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl acetate o iy - NS ARN 1
N N 0 باب 0.0" 0 0
HN om od o 0 لت 0 0 H NH CH ~
N N N H 3 مال نكا NY > JL ل" NON o أ 9 وا H o C ca® ) o 0 م N nL - 0 نك 0 “0 0 a 0” 0 مسار حر Hs 0 N N 1 003 ) 0
NCA _ = ie] : 0 1-3 مثال Tert-butyl {10,10-bis[({[(zert-butoxycarbonyl)amino]acetyl Jamino)methyl]-2,2- 10 dimethyl-4,7,13-trioxo-3-oxa-5,8,12-triazatetradecan-14-yl carbamate
— 8 1 —
H3C——0
HC )=0
HN ol CH, 1 0 8 Hic} c Ha 0 N N 0 ل مايا
H
HC DCH; HN 0 3 م = H 0 CH, 0—(CH; 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine tetrahydrochloride يعالج خليط من
W. Hayes et al., Tetrahedron 59 kil) مكافئ؛ 1 «aha جزيء (Ae 3.06 (ane 851)
N,N-diisopropylethylamine ملليلتر) مع 50) dichloro methane في ((2003), 7983 — 7996 2,5- dioxopyrrolidin-1-yl N-(tert- 5 مكافئ» 320 ملليلتر» 18.4 مللي جزيء جرامي) 6) 5 sy Ale 18.4 aa 5 قه؛ 6 مكافئ» No. [3392-07-2]) butoxycarbonyl)glycinate جرامي) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 يوم. يخفف خليط التفاعل مع ماء؛ تزال بالترشيح تخضع المادة المترسبة لتحليل .010010:0 methane s المادة المترسبة المتشكلة وتغسل مع ماء لإعطاء مركب العنوان )800 مجم (methanol [dichloro methane) silica كروماتوجرافي هلام (#34 0 'H-NMR (400 MHz, 1480-2: حة 1.36 (s, br, 36H), 2.74 - 2.76 (m, 8H), 3.48 - 3.50 (m, 8H), 6.96 (s, br, 0.4H*), 7.40 - 7.42 (m, 3.6H*), 7.91 - 8.00 (m, 4H) ppm.
LC-MS (ES*): m/z - 761.4 (M + H)*; دقيقة. 1.16 =Rt 1-3(ب): Jue 5 2-Amino-N-(3-[(aminoacetyl)amino]-2,2-bis{[(aminoacetyl)amino]methyl } propyl)acet- amide tetrahydrochloride
٠ 8 2 ٠
H,N ot 0 NH 0 ص لاوم <> Jon H, 0 H
HN
- x 4 HCI
NH, tert-butyl ~~ {10,10-bis[({[(zert-butoxycarbonyl) amino] يبرد معلق من acetyl famino)methyl]-2,2-dimethyl-4,7,13-trioxo-3-o0xa-5,8,12-triazatetradecan- 14-
CPME مكافئ» 800 مجم؛ 1.05 مللي جزيء جرامي) من المثال 11(أ) في 1) yl)carbamate مكافئ؛ 3.5 ملليلتر من 1 0) CPME في HCI ملليلتر) إلى صفر “مثوية ويعالج بالتنقيط مع 1 0) 5 جرامي؛ 10.5 مللي جزيء جرامي) . يقلب خليط التفاعل عند صفر “مثوية لمدة ES 3 محلول ملليلتر) والكمية الأخرى 4) dioxane ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ويضاف إليه ملليلتر من محلول 3 > جرامي « 32 مللي جزيء 11 (81863 0) CPME في HCl من عند درجة حرارة الغرفة مع الاستمرار لمدة يومين. يركز المعلق الناتج بالشغفط lag جرامي) . لإعطاء مركب العنوان )575 مجم كمي) الذي لا ينقى إضافيا 1 0 "H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 6 = 3.17 - 3.18 (m, 8H), 3.59 - 3.61 (m, 8H), 8.21 (s, br, 12H), 8.55 (t, 4H) ppm.
LC-MS (ES*): m/z =361.2 (M - 3HCI - 075 دقيقة. 0.10 = Rt مثال 1-3(ج): 15
Benzyl (2S)-2-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy } propanoate 3
Lp عاد HCN 0 :H.C.J. Ottenheim et al., Tetrahedron 44 (1988), 5583 - 5595 إلى lak محضر جم؛ 5 Ale 1 ¢CAS No. [56777-24-3]) (S)-(-)-lactic acid benzyl ester يبرد محلول من جاف )95 ملليلتر) إلى صفر “مئوية ويعالج مع dichloromethane مللي جزيء جرامي) في 27.7 20 8.6 مكافئ؛ 5.2 ملليلترء 1.1 ¢CAS No. [358-23-6]) trifluoromethanesulfonic anhydride
جم» 31 مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة 5 دقائق يضاف 2.6-dimethylpyridine )1.15 مكافئ» 3.72 ملليلترء 3.42 جم) وبقلب بصورة مستمرة لمدة 5 دقائق أخرى. يستخدم مباشرة خليط التفاعل الناتج في الخطوة التالية. مثال 1-3(د): Benzyl (2R)-2-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 5 yl]propanoate HsC Fh, ig T o_ CH SRL “Gon ° 2 CH, od don يبرد محلول من tri-tert-butyl 2,2',2"-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7- ¢CAS No. [122555-91-3]) triyl)triacetate 1 مكافئ» 9.52 Ale 18.5 (pn جزيء جرامي) 10 في dichoromethane جاف )75 ملليلتر) إلى صفر digi’ ويعالج مع خليط التفاعل من benzyl (25)-2-{[(trifluoromethyl)sulfo-nyl]oxy } propanoate في dichloromethane محضر في المثال 1-3(ج)؛ 5 N,N-diisopropylethylamine (3 مكافئ» 9.7 lle 55 مللي جزيء جرامي) . يقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 أيام الذي يخفف مع ethyl acetate ويغسل مع te sodium bicarbonate مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق sodium sulfate وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام silica لطور hexane/ethyl acetate «KP-NH®) amino إلى (dichloromethane/methanol لإعطاء مركب العنوان )1.92 جم» 714( "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): § = 1.20 (d, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 27H), 1.98 - 2.01 (m, 3H), 2.08 - 2.24 (m, 5H), 2.57 - 2.84 (m, 7H), 2.94 - 3.11 (m, 4H), 3.38 - 3.48 (m, 3H), (q, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 5H) ppm. 20 3.75 LC-MS (ES*): m/z = 677.5 (M + H)*, m/z (z =2) = 339.2 (M + H)**; Rt = 1.06 دقيقة.
— 8 4 — : (#)1 -3 مثال (2R)-2-[4,7,10-Tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- propanoic acid
CH
NE 3
CHj 0 0 ص ل to H 3 3 0س sea) CH; 0 0
H oA
HsC CHa benzyl (2R)-2-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10- يعالج محلول من 5 مللي جزيء 2.84 aa 1.92 (مثال 1-3(د)؛ tetraazacyclododecan-1-yl]propanoate وزن#؛ 0.050 2% 151 مجم؛ 10) Pd/C ملليلتر) مع 17.5) methanol جرامي) في مللي جزيء جرامي) ويقلب تحت جو هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة. 0 .14 وتركز المادة المرشحة بالشفط methanol يغسل مع «Celite® يرشح خليط التفاعل على مرشح
Cdl) الذي لا ينقى (788 ‘a> 1 5 1) لإعطاء مركب العنوان 10 "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): حة 1.11 (s, br, 3H), 1.42 - 1.43 (m, 27H), 1.97 - 2.13 (m, SH), 2.56 - 2.82 (m, 7H), 2.97 - 3.07 (m, 4H), 3.34 - 3.53 (m, 7H), 12.8 (s, br, 1H) ppm. دقيقة. 1.31 =Rt :(ACN-NH3) UPLC
LC-MS (ES*): m/z - 587 M + H)*, m/z (z =2) = 294.2 (M + H)**; 15 دقيقة. 0.79 = Rt
H (91 -3 مثال Tert-butyl {4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis ({[({(2R)-2-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 20 yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl acetate
— 8 5 —
CH, وام ing! CH, ا / م6 ا 10 .
CH; O
CH م صر م
Hao Crs no Nd cH,
CH, 0 o—{cH,
ENS مف HN athe 6 /\ be 2 CH,
Yon ب 0 o—{-cH, 0 C, BD 0 0 NH on, ا ch, نما Cory > JAG,
HC o CH, ° un H 0 C ) 0 ١ ةا م وعد
HaC NH ملب ol” © ب 6و ما CH, H,C Gr,
Q
ململ" م 0و noon,
HyC——0 CH,
HC
(2R)-2-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10- خليط | من Alla 2.56 (مثال 1-3(ه)؛ 12 مكافئ» 1.50 جم؛ tetraazacyclododecan-1-yl]propanoic acid مكافئ. 14.4( HATU ملليلتر) مع 15) N,N-dimethylacetamide مللي جزيء جرامي) في 534 مكافئ» 14.4( N,N-diisopropylethylamine 5 مللي جزيء جرامي) 3.07 aa 1.17 5 يضاف معلق . dada 20 ميكرولتر 13 07 3 مللي جزيء جرامي) ودقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2-amino-N-(3-[(aminoacetyl)amino]-2,2-bis{[(aminoacetyl)amino]methyl} propyl) من ميكروجزيء 213 cane 108 (مثال 1-3(ب)؛ 1 مكافئ» acetamide tetrahydrochloride ملليلتر) ويقلب الخليط الناتج عند 50 "مئوية طوال 6) N,N-dimethylacetamide جرامي) في الليل. يركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وتخضع المادة المتخلفة الناتجة إلى تحليل 0 (KP-NH?®, ethyl acetate to ethyl acetate/methanol) amino sha! silica كروماتوجرافي هلام (742 (ada 260) لإعطاء مركب العنوان 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): حة 1.03 (s, br, SH), 1.28 (s, br, 7H), 1.36 - 1.43 (m, 108H), 1.87 - 2.24 (m, 23H), 2.42 (s, br, 4H), 2.53 - 2.84 (m, 41H), 2.97 - 3.18 (m, 17H), 3.28 (s, br, SH), 3.39 - 3.46 (m, 6H), 3.58 (s, br, 7H), 3.76 (s, br, 2H), 4.01 (s, br, 15 3H), 7.81 (s, br, 5H), 8.33 (s, br, 2H), 9.27 (s, br, 1H) ppm. دقيقة. 1.23 =Rt :(ACN-NH3) UPLC
— 8 6 —
MS (ES): m/z (z =4) = 660 (M + H)**.
LC-MS (ES™): m/z (z =2) = 1318 M + H)**, m/z (z =3) = 879 (M + H)**, m/z (z =4) = 660 (M + H)*; دقيقة. 0.94 =Rt 1-3(ز): Ja 5 {4,10-Bis(carboxymethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2R)-2-[4,7,10- tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl }amino) acetyl] amino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl}acetic acid 10
OH
0
HO fin
ON N
“CJ باب 0 OH ل H HN
Hour يا od on 0 C, ا 0 9 ل oH, ا ب CY Te 0 3 HN 0 9
HO - ةا 8
HO o~” Ho” 0 ولاوسل حر حل 0 C . 0 nA H 2
HO
Tert-butyl {4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15- يعالج tetraoxo-16-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- 9,9-bis({[({(2R)-2-[4,7,10-tris (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl] ~~ propanoyl}amino) acetyllJamino} methyl)-4,7,11,14- 15 (المقال tetraazaheptadecan-2-yl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl ( acetate ملليلتر) مع التقليب عند درجة 25) TFA 1-3(و)؛ 260 مجم؛ 0.099 مللي جزيء جرامي) مع حرارة الغرفة طوال الليل. يركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض» ترفع المادة المتخلفة الناتجة مع ماء (20 ملليلتر) وتجفد. يستخدم المنتج الخام بدون تمييز إضافي في الخطوة الكيميائية التالية.
:1-3 Jb.
Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1.4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2R)- 2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 5 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl acetate {4,10-bis(carboxymethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16- تذاب المادة الخام [4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2R)-2- [4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl amino) acetyl] amino} methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl] -1,4,7,10- 0 من المثال 1-3(ز) في ماء )20 ملليلتر). يضاف tetraazacyclododecan-1-yl}acetic acid مللي جزيء جرامي) 0.734 cane 298( Tris(acetato-kappaO)gadolinium tetrahydrate ويقلب خليط التفاعل عند 70”مثوية لمدة ساعتين. تضبط قيمة الأس الهيدروجيني من المحلول مائي (2 عياري) ويقلب باستمرار عند sodium hydroxide الناتج إلى 4.5 بإضافة محلول 1 مليلتر) باستخدام 100X7) ele مثوية لمدة يومين. يرشح المحلول الناتج بصورة فائقة مع 70 5 على خطوتين). 727 cane 70( النهائي لإنتاج مركب العنوان retentate كيلو دالتون غشاء ويجفد دقيقة. 0.39 =Rt :(ACN- HCOOH) UPLC
MS (ES*): m/z (z =2) = 1290.1 M + H)**, m/z (z = 3) = 860.3 (M + H)**.
LC-MS (ES*): m/z (z=2) = 1290.3 M + H)**, m/z (z= 3) = 860.9 M + H)**, m/z (z = 4) = 645.6 (M + H)*; 20 دقيقة. 0.25 = Rt 2-3 مثال Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2S,165)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1.4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]-9,9-bis({ [({ (2S)-2- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 25 yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetate
— 8 8 — o = oon Ww
Cet)
N N 0 ما ران 0و 0ه 0 09
HN oJ . 3 ) 0 0 oO ed JO H og CH ~
N N N H 3
Sy > Am, =o CH; 9 IN H o os Jo 0 - عر 0 0 a 07 0 3. CHs 0 N N
C cd ) 0 مالل" - Ke) : (2-3 مثال Benzyl (2R)-2-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy } propanoate 3
Lp 10 رمم[ ل" 0 رطضن 0 (R)-(+)-lactic acid يحضر بالتشابه إلى أيزومر-5 المقابل (المثال 1-3(ج)) من 5 مللي جزيء جرامي) .في 44.4 aa 8 CAS No. [74094-05-6]) benzyl ester يستخدم مباشرة خليط التفاعل الناتج في المرحلة التالية. «dichloromethane : مثال 2-3(ب)
Benzyl (2S)-2-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoate 10
— 8 9 —
CH
كا 0 0
N NY to Hj iG "لم N N 261 \ 5
CH; ن 0 Hao HC CHa tri-tert-butyl 2,2'2"- المقابل (المتال 1-3(د)) من R= wo) يحضر بالتشابه إلى ¢tCAS No. [122555-91-3]) (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl triacetate benzyl (2R)-2- من Je tal) مللي جزيء جرامي) ويبحضر خليط 29.6 (ax 1 5.2 AK 1 . (2-3 في المثال dichloromethane في {[(trifluoromethyl)sulfo-nyl]oxy}propanoate 5
LC-MS (ES*): m/z = 677.4 (M + H)*, m/z (z =2) = 339.2 (M + H)**; دقيقة. 0.94 = Rt : (+)2-3 مثال (2S)-2-[4,7,10-Tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]- propanoic acid 10
CH
NE 3
CHj © 0 وا oon
CH
ل NY CHy © iC, ألم N N pe \ و وي 0 0
H oA
HyC CHa benzyl (25)-2-[4,7,10- المقابل (المتال 1-3 (ه)) من R— jeg يحضر بالتشابه إلى -3 (مثال tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoate (2 دقيقة. 1.31 =Rt :(ACN-NH3) UPLC 5
٠ 9 0 ٠
MS (ES*): m/z - 587 (M + H)*.
LC-MS (ES*): m/z = 587.4 (M + H)*, m/z (z =2) = 294.2 (M + H)**; دقيقة. (0.82 = Rt : (2)2-3 مثال Tert-butyl {4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-tetraoxo-16- 5 [4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9- bis({[({(2S)-2-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl acetate
CH, ol" لاما CH; 6 0 مار“ 0م لي CH
CH, ere 3 ص o—Lchy
HaOJ chs O° HN CHa o / 8 ماع ب ]ل
ON N 0 وام 9 1 ) 0 H NH o CH in CH,
TAR عا SGN
HC es CH ° un H 0 C ) 9
HaC——0 a N nL
HsC ذا“ 0 مل 0 NH Lo norton
HC ص on H Acts 0 6 - 3 CH, 0 مالل د 6و noch, لمعيه CH,
HC 1 0 (25)-2-[4,7,10-tris(2- (و)) من 1-3 Jill) المقابل R= yagi يحضر بالتشابه إلى -3 (المثال tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoic 40 2-amino-N-(3-[(aminoacetyl)amino]-2,2-bis{[(aminoacetyl)amino]methyl} وى ((—)2 (المتال 1-3 (ب)). propyl)acetamide tetrahydrochloride
LC-MS 2557: m/z )2 -2( - 1318 M+ H)**, m/z )2 -3( - 879 M + (3, m/z (z=4)= 5 660 (M + H)*; 4281 0.95 = Rt : مثال 2-3(ه)
— 9 1 — {4,10-Bis(carboxymethyl)-7-[(2S,165)-3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris (carboxymethyl)-1.4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2S)-2-[4,7,10- tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl }amino) acetyl] amino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl}acetic acid 5
OH
3
H ow ° (, J 0 6 <7 نما 0 OH HN 0 OH oN يو 1 0 C, II H oo Ly CHs ~ __/ i NY PP SGN o CH 9 uN H 6 ) 0
HO re N TO.
Je نأ OH
HO 0 a Ho” 0 ا حر CH, 0 N N (Ji مالل H =
HO tert-butyl {4,10-bis(2- المقابل (المثال 1-3(ز)) من R- يحضر بالتشابه إلى أيزومر tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-[(25,16S)-3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2- oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({(2S)-2-[4,7,10-tris(2-tert- butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]propanoyl }amino)acetyl] 0 amino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl } (المثال 2-3(د)). يستخدم المنتج الخام بدون تمييز إضافي في الخطوة الكيميائية التالية. acetate :2-3 مثال Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2S,165)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4.7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-y1]-9,9-bis ({[({(2S)- 5 2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetate
{4,10-bis(carboxymethyl)- يحضر بالتشابه إلى أيزومر-م المقابل (المثال 1-3) من 7-])25,165( -3,6,12,15- tetraoxo-16-[4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({(25)-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl] propanoyl } amino)acetyl]amino }methyl)-4,7,11,14- -3 (المتال tetraazaheptadecan-2-yl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetic acid 5 عند أس هيدروجيني 4.5. يرشح tris(acetato-kappaO)gadolinium tetrahydrate s ((»)2 محلول المتفاعل الناتج بصورة فائقة مع ماء )100%8 ملليلتر) باستخدام 1 كيلو دالتون غشاء تحضيري. HPLC النهائي وينقى بواسطة تحليل retentate ويجفد دقيقة. 0.41 =Rt :(ACN- HCOOH) UPLC
MS (ES*): m/z (z =2) = 1290 (M + H)**, m/z (z = 3) = 861 (M + H)**. 10
LC-MS (ESY): m/z (z=2)=1290 M+ H)*, m/z (z=3)=860 M + H)**, m/z (z = 4) = 645.6 (M + H)*; دقيقة. (0.23 = Rt :4 مثال Pentagadolinium [4-(1-{[2-(bis{2-[({1.4-bis[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)- 15 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]Jpropanoyl Jamino)acetyl]-1,4-diazepan-6-yl } carbonyl)amino]ethyl }amino)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)-7,10- bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate o 0 2: ; SAY”
SS SCN Cs SE we oJ 0 ما 1 2
Ags 0 مبنث اهارو 9 0 لم - محم Ao o- © ar DEN {or oa)
SH So, : 0 مثال 0 6-(Methoxycarbonyl)-1,4-diazepanediium dichloride
— 3 9 — 0 x 2 HCI HN NH يذاب 6 جم )17.7 مللي جزيء جرامي) Methyl 1,4-dibenzyl-1,4-diazepane-6- carboxylate [انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم: 5866562] في 30 ملليلتر «methanol بعد إضافة 6 ملليلتر hydrochloric acid مائي 7 6 ملليلتر ماء و600 مجم palladium على فحم نباتي 710 يهدرج خليط التفاعل (1 جوي) sad 17 ساعة عند 40"مئوية. يزال الحفاز بالترشيح ويتبخر المحلول تحت ضغط مخفض لإنتاج 4.1 جم (17.7 مللي جزيء جرامي؛ 'H-NMR (400 MHz, D20): 53.62 - 3.84 (m, 9 H), 3.87 ) 3 H) ppm. =Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 0.20 دقيقة. MS (ES*): m/z = 159.1 (M + H)*, 10 sac ld حرة. مثال 4(ب): 1,4-Di-tert-butyl 6-methyl 1,4-diazepane-1,4,6-tricarboxylate 0ر0 X CH, HC CH 3 0 0 H cr N CH "HC ) 71 Bw, 3 يذاب 4 جم )17.3 مللي جزيء جرامي؛ 1 6-(Methoxycarbonyl)-1,4- (Se diazepanediium dichloride (المثال 04)) في 80 ملليلتر DMF بعد إضافة 7.71 جم )76.2 lo جزيء جرامي» 4.4 مكافئ) trimethyl amine و 8.31 جم (38.1 مللي جزيء جرامي» 2.2 مكافئ) edi-zerr-butyl dicarbonate يقلب خليط التفاعل الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يرشح المعلق»؛ تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض وتخفف مع .ethyl acetate 0 يغسل المحلول الناتج مع citric acid مائي (أس ung ne = 3- 4)؛ يجفف sodium bicarbonate مائي نصف مشبع؛ فوق sodium sulfate ويتبخر تحت ضغط مخفض لإنتاج 4.92 جم (13.7 مللي جزيء جرامي» 779) من مركب العنوان. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): § = 1.36 (s, 18 H), 2.69 - 3.27 (m, 4 H), 3.35 - 4.00 (m, 5 H), 3.62 (s, 3 H) ppm. =R( :(ACN-HCOOH) UPLC 5 1.32 دقيقة.
— 4 9 — MS (ES™): m/z =359.2 (M + H)". مثال 4(ج): 1,4-Bis(zert-butoxycarbonyl)-1,4-diazepane-6-carboxylic acid CH 0 H,C X CH 8 0 0 H cr N CH "H,C ) 71 Bw, 3 يُذاب 4.86 جم (66. 13 مللي جزيء جرامي) -1,4 1,4-Di-tert-butyl 6-methyl diazepane-1,4,6-tricarboxylate (مثال 4(ب)) في 82 ملليلتر [THF بعد إضافة 27 ملليلتر sodium hydroxide مائي (2 Suis جرامي) يقلب خليط التفاعل الناتج sad 20 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ Caddy بالماء وبحمض (أس هيدروجيني< 4-3) عن طريق إضافة citric acid يستخلص المنتج الخام مع «dichloromethane تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي»؛ تجفف 0 فوق sodium sulfate وتتبخر حتى الجفاف لإنتاج 4.67 جم )12.4 مللي جزيء جرامي؛ 791( من مركب العنوان. H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): = 1.38 (s, 18 H), 2.58 - 2.86 (m, 1 H), 2.94 - 4.00 (m, 8 H), 12.50 (s, br, 1 H) ppm. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 1.12 دقيقة. MS (ES*): m/z = 345.2 (M + H)". 15 مثال 94( Di-tert-butyl 6-{[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]carbonyl }-1,4-diazepane-1,4- dicarboxy-late 0 0 H,C X CH 8 0 0 H cr N CH Rw, ° )مك TD 0 0 يذاب 1.76 جم ) 5.11 مللي جزيء جرامي؛ 1 مكافيء) 1,4-Bis(tert- butoxycarbonyl)-1,4-diazepane-6-carboxylic acid (مثال 4(ج)) و0.65 جم )5.62 مللي جزيء جرامي» 1.1 مكافيء) 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione في 50 ملليلتر 1117. يضاف
— 5 9 — محلول من 1.6 جم )62 .5 ملي جزيء جرامي »+ 1.1 مكافيء ( N,N'- dicyclohexylcarbodiimide في 30 ملليلتر THF ويعاد تكثيف خليط التفاعل الناتج لمدة 5 ساعات. يبرد المعلق إللى jaa "مئوية ويزال بالترشيح urea المترسب. يستخدم مباشرة المحلول النهائى لأجل ester النشط من أجل الخطوة الكيميائية التالية. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC 5 = 1.24 دقيقة. MS (ES*): m/z = 442.3 (M + H)*. مثال 4(ه): Tetra-tert-butyl 6,6'-[iminobis(ethane-2,1-diylcarbamoyl)]bis(1,4-diazepane-1,4-di- carboxylate) H H H NAN Lo 0 no Fhe © X xX 0 CHg CH 3 3 woot No on Moorsen HsC_ _O O. _CH, oT Kor CH; CH, 10 إلى محلول من ester النشط )5.11 مللي جزيء جرامي» 2.2 مكافيء) -6 di-tert-butyl {[(2.5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]carbonyl }-1,4-diazepane-1,4-dicarboxylate من مقثال 4(د) يضاف 517 مجم (5.11 مللي جزيء جرامي» 2.2 مكافيء) triethylamine و240 مجم Ale 2.32) جزيء جرامي» 1 مكافيء) عمصنسدنه-1,2 -عصهطا1(6إط2-2170110061)-/1. يقلب خليط التفاعل الناتج لمدة 20 ساعة عند درجة حرارة الغرفة ويخفف مع dichloromethane يغسل المحلول مع sodium hydroxide مائي )0.1 جزيشي جرامي)؛ بالماء ويجفف فوق sodium .sulfate يعزل المنتج الخام عن Gob التبخير وينقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام silica لإنتاج 1.2 جم (59. 1 مللي جزيء جرامي؛ 768( من مركب العنوان. (s, 36 H), 2.51 - 2.70 (m, 7 H), 2.85 - 3.28 1.37 = ة "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): (m, 12 H), 3.45 - 4.10 (m, 8 H), 7.69 - 8.27 (m, 2 H) ppm. 20 Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 1.2 دقيقة. MS (ES*): m/z =756.7 (M + H)*. مثال 4و( : N,N'-(Iminodiethane-2,1-diyl)bis(1,4-diazepane-6-carboxamide) pentahydrochloride
H N H ON" N"SN 0 X xX x5 HCI H NN H H NN H يُذاب 385 مجم )0.51 مللي جزيء جرامي) Tetra-rert-butyl 6,6-[iminobis(ethane- 2,1-diylcarbamoyl)]bis(1,4-diazepane-1,4-dicarboxylate) (مثال 4(ه)) في 5.7 lle methanol و1.7 ملليلتر hydrochloric acid مائي 737. يسخن خليط التفاعل مع التقليب لمدة ساعتين عند 50"مئوية. من أجل العزل يتبخر المعلق حتى الجفاف لإنتاج 277 مجم (0.51 مللي جزيء cab 1100( من مركب العنوان. (t, 4 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 3.51 (t, 4 H), 3.57 - 3.18 = § :(0ءط "H-NMR (400 MHz, (m, 16 H) ppm. 3.69 Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.24 دقيقة. MS (ES*): m/z = 356.3 (M + H)", 10 sac ld حرة. مثال 4: Pentagadolinium [4-(1-{[2-(bis{2-[({1,4-bis[({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl } amino)acetyl]-1,4-diazepan-6- yl}carbonyl)amino] ethyl }amino)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)-7,10- 5 bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate يُذاب 150 مجم )279 ميكروجزيء جرامي» 1 مكافيء) N,N'-(Iminodiethane-2,1- diylbis(1,4-diazepane-6-carboxamide) pentahydrochloride (مثال 4(و)) في 60 ملليلتر 0. بعد إضافة 451 مجم (3.49 ملي جزيء جرامي؛ 12.5 مكافيء) NN- diisopropylethylamine 0 و3.67 جم )4.88 مللي جزيء جرامي» 17.5 مكافيء) gadolinium 2,2'2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl]triacetate (انظر الطلب الدولي رقم: )20 5 ) يقلب خليط التفاعل الناتج وسخن لمدة 8 ساعات عند 50"مئوية. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض إلى حجم نهائي 20-15 ملليلتر. تصب المادة المركزة مع التقليب في 0 ملليلتر JI «ethyl acetate بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة وتجفف بالشفط. ld المادة الصلبة في الماء؛ يرشح بصورة فائقة المحلول الناتج مع الماء باستخدام غشاء 1
٠ 9 7 ٠ لإنتاج RP النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي retentate كيلودالتون ويجفد من مركب العنوان. (Z70 مجم (197 ميك روجزيء جرامي؛ 672 دقيقة. 0.43 = Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC
MS (ES): m/z (z=2) = 1706.3 (M - 211 بم (ES*): m/z (z = 4) = 854.5 (M + 4H)**. مثال 5
Hexagadolinium PAAR ANAL ALAA AAA A
PARANA AIA jm { ethane- 1 ,2-diylcarbamoyl- 1 ,4-diazepane- 6,1,4-triyltris[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane-1,2-diyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }octadecaacetate { (Ie a HG 2 9
N Gd* H N 0 0 <0 مارو ل o 0 الك 0 ما Co o he Ce
N ae) 1 H 9 H HG I
HCP Png برجا نر م * he ع 0" محلم N _ So 2 0 NH Ie: A ١ “AL Te ( = HaC Jo باه 9 ل ا ارب > رما مل 5لأ): Je
Hexa-tert-butyl 6,6',6"-(ethane-1,2-diylcarbamoyl)tris(1,4-diazepane- 1,4-dicarboxylate) 0 0 عو /\ CH, me AL Hs
H,C CHj 0
H N H
0. NN Lo ho fe © X xX QO | وا 3 و0 مضي NR WN
HsC_ _O © وار nd Rew,
CHj CHj;
يُذاب 1.2 جم (3.48 A جزيء جرامي» 3 مكافئ) 1,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)- 1,4-diazepane-6-carboxylic acid (مثال 4)=((¢ 540 مجم )8 1 مللي جزيء جرامي؛ 3.6 مكافيء) diisopropylethylamine 4 1.59 جم )4.18 مللي جزيء جرامي» 3.6 مكافيء) HATU في 30 ملليلتر DMF ويقلب sad ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد Alay) بالتنقيط لمحلول 120 مجم )1.16 مللي جزيء جرامي» 1 مكافيء) N-(2-aminoethyl)ethane-1,2- diamine و540 مجم )4.18 مللي جزيء جرامي» 3.6 مكافيء) N,N-diisopropylethylamine في 8 ملليلتر (DMF يسخن خليط التفاعل الناتج مع التقليب لمدة 3 ساعات عند 70”مئوية. بعد التبريد والتخفيف مع cdichloromethane يغسل المحلول مع Sl sodium hydroxide )0.1 جزيئي جرامي)؛ مع citric acid مائي 71 بالماء ويجفف فوق sodium sulfate يُعزل المنتج 0 الخام عن طريق التبخير تحت ضغط مخفض وينقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام وعثانه لإنتاج 660 مجم (0.61 مللي جزيء جرامي» 752) من مركب العنوان. (s, 54 H), 2.55 - 4.06 (m, 35 H), 7.90 - 8.52 1.38 = ة :1180-20 'H-NMR (400 MHz, (m, 2 H) ppm. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 1.64 دقيقة. MS (ES*): m/z = 1082.7 (M + 117 15 مثال 5(ب): N,N-Bis{2-[(1,4-diazepan-6-ylcarbonyl)amino]ethyl }-1,4-diazepane-6-carboxamide hexahydrochloride H NOW H I. PL Sa a X X x 6 HCI H NN H H NN H يُذاب 654 مجم )0.6 مللي جزيء جرامي) Hexa-fert-butyl 6,6',6"-(cthane-1,2- diylcarbamoyl)tris(1,4-diazepane-1,4-dicarboxylate) (مقفال 05( في 6.8 ملللقير methanol و3 ملليلتر hydrochloric acid مائي 7. يسخن خليط التفاعل بالتقليب لمدة ساعتين ونصف عند 50"مئوية. من أجل العزل يتبخر المعلق حتى الجفاف لإنتاج 441 مجم )0.63 مللي جزيء جرامي» 7105) من مركب العنوان.
"H-NMR (400 MHz, DMSO-d): & = 3.20 - 3.71 (m, 35 H), 8.50 - 8.80 ppm (m, 2 H), (s, br, 12 H). 9.76 Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.19 دقيقة. MS (ES*): m/z = 482.3 (M + H)*, قاعدة حرة. مثال 5: Hexagadolinium 22 2 2 2 Tn rn gin Qh Quinn rm gun gran ummm runnin uum gum {fethane-1,2-diylcarbamoyl-1,4-diazepane- 6,1,4-triyltris[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane-1,2-diyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }octadecaacetate 10 يُذاب 150 مجم )214 ميكروجزيء جرامي» 1 N,N-Bis{2-[(14-diazepan-6-(s 2a ylcarbonyl)amino]ethyl}-1,4-diazepane-6-carboxamide hexahydrochloride (مثال ذ(ب)) في 60 ملليلتر 01450. بعد إضافة 0.42 جم (3.21 مللي جزيء جرامي» 15 مكافيء) NN- diisopropylethylamine و3.38 جم )4.5 مللي جزيء جرامي « 21 مكافيء ) gadolinium 2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10- 5 tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl]triacetate (انظر الطلب الدولي رقم: )20 5 )يقلب خليط التفاعل الناتج وسخن لمدة 8 ساعات عند 50"مثوية. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض إلى حجم نهائي 20-15 ملليلتر. تصب المادة المركزة مع التقليب في 0 ملليلتر JI «ethyl acetate بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة وتجفف بالشفط. 0 ثذاب المادة الصلبة في الماء؛ يرشح بصورة فائقة المحلول الناتج مع الماء باستخدام غشاء 1 كيلودالتون ويجفد retentate النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي RP لإنتاج 5 مجم )143 ميكروجزيء «abn 767) من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.41 دقيقة. MS (ES): m/z (z= 3) = 1384.6 (M + H)**, m/z (z= 4) = 1039.5 (M + H)**, m/z (z = 5) (M + H)>*. 25 831.6 - مثال 6: Hexagadolinium 22 2 2 2 Tn rn Qin Qh Quinn rm gun gran gueemnt_1,4,7-triazonane- 1,4, 7-triyltris{ carbonyl- 2077 22
1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane-1,2-diyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1.4,7-tetrayl] } Joctadecaacetate “0 9
IA مل 4 5 “0 os”
N. 0 7 ا Ao " © C a"
Cy | D of ب HT 0 7ل مل) ايه 0 3+ 0
YC بحي N م 0
J CH, 4: A I ض 0 0. _N 1 N CH 9 ته 0 م“ ب _ 0 x 0 8 N od 7°
Oe, لاما N N H oO N 0 I م / CH, Hs ِ
TY eye
N Mo - N 60 N _/ مه مما 0 م 0
L- : (06 مثال Hexa-fert-butyl ~~ 6,6',6"-(1.,4,7-triazonane-1,4,7-triyltricarbonyl)tris(1,4-diazepane-1,4- 5 di-carboxylate)
H3C 0
HCL =O 0م N HC cH (eo 0
N 0 0 0 تدا ~ N X 6و1 GH © 4 1 ميلا CH, 0 N N Na 1 <> >. 0 0 0 0
N N
و .5 لت“ و لشب حوري CHa 3 1,4-315)1671- مجم (2.32 مللي جزيء جرامي؛ 3 مكافيء) 800 li (مثال 4(ج))ء 360 مجم )2.79 مللي butoxycarbonyl)-1,4-diazepane-6-carboxylic acid
جزيء جرامي» 3.6 مكافيء) diisopropylethylamine و1.06 جم (2.79 مللي جزيء (ba 6 مكافيء) HATU في 20 ملليلتر DMF ويقلب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد الإضافة بالتنقيط لمحلول 100 مجم )774 ميكروجزيء جرامي» 1 مكافيء) 1,4,7-triazonane y trihydrochloride 360 مجم )79 .2 ملي جزيء جرامي + 3.6 مكافيء ( N,N- diisopropylethylamine 5 في 5 ملليلتر (DMF يسخن خليط التفاعل الناتج مع التقليب لمدة 3 ساعات عند 70”مئوية. بعد التبريد والتخفيف مع cdichloromethane يغسل المحلول مع sodium hydroxide مائي )0.1 جزيئي جرامي)؛ مع citric acid مائي 721 بالماء ويجفف فوق sodium .sulfate يُعزل المنتج الخام عن طريق التبخير تحت ضغط مخفض ug بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام silica لإنتاج 545 مجم (492 ميك روجزيء جرامي؛ 763( من مركب 0 العنوان. "H-NMR (400 MHz, CDCls): § = 1.47 (s, 54 H), 2.85 - 4.45 (m, 39 H) ppm. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 1.73 دقيقة. MS 587: m/z = 1108.8 (M + H)", Jie 6(ب): 7-Triazonane-1,4,7-triyltris(1,4-diazepan-6-ylmethanone) hexahydrochloride 15 ,1,4 H C De H N H N x6 HCI ) 1 4 NAN NH 0 0 HN NH ل“ la 380 مجم )343 ميك روجزيء جرامي) -1,4,7(-"6,6',6 Hexa-rert-butyl triazonane-1,4,7-triyltricarbonyl)tris(1,4-diazepane-1,4-dicarboxylate) (مقال 06( في 9 ملليلتر methanol و1.72 ملليلتر hydrochloric acid مائي 7 . يسخن خليط التفاعل مع 0 التقليب لمدة ساعتين ونصف عند 50"مثئوية. من أجل العزل يتبخر المعلق حتى الجفاف لإنتاج 7 مجم )354 ميكروجزيء جرامي؛ 3 ) من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.19 دقيقة. MS (ES*): m/z = 508.4 (M + H)*,
قاعدة حرة. مثال 6: Hexagadolinium 2,2',212m 21 rn ri rt wn rutin granny rin rm gui gummmen_1,4,7-triazonane- 1,4, 7-triyltris{ carbonyl- 0 22 1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane-1,2-diyl)- 5 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1.4,7-tetrayl] } Joctadecaacetate يُذاب 175 مجم )241 ميكروجزيء (ha 1 مكافيء) 1,4,7-Triazonane-1,4,7- triyltris(l,4-diazepan-6-ylmethanone) hexahydrochloride (مثال 6(ب)) في 60 ملليلتر .DMSO بعد إضافة 467 مجم (3.61 مللي جزيء (ba 15 مكافيء) N.N- diisopropylethylamine 0 و3.8 جم )5.06 Ak جزيء جرامي» 21 مكافيء) gadolinium 2,2'2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl]triacetate (انظر الطلب الدولي رقم: )20 7))2)+يقلب خليط التفاعل الناتج وسخن sad 8 ساعات عند 50"مئوية. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض إلى حجم نهائي 20-15 ملليلتر. تصب المادة المركزة 5 بالتقليب في 0 ملليلتر JF cethyl acetate بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة وتجفف بالشفط. ld المادة الصلبة في الماء؛ يرشح بصورة فائقة المحلول الناتج مع الماء باستخدام غشاء 1 كيلودالتون ويجفد retentate النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي RP لإنتاج 590 مجم )141 ميكروجزيء جرامي» 758) من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.43 دقيقة. MS (ES): m/z (z = 3) = 1393.1 M + 3H)*, m/z (z =4) = 1045.5 M + 4117, m/z z = 0 [(M + 5H)". 837.0 = )5 مثال 7: Tetragadolinium 2,2,2 2m 2mm rm gr gr unm rn unm gunn 11,4,7,10-tetra- azacyclododecane-1,4,7,10-tetrayltetrakis[(2-oxoethane-2,1-diyl)imino(1-oxopropane- 1,2-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }Jdodecaacetate 25
ie) . 3 _ 0 2 - ارا ؟ 6ى»ج"ج 0 N cat N اا .0 GW) 0 H 3 0 2 0 N C N ) م للم HY 0==N N -0 ميل C, 0 AIT = NH ع1 0 NE العا و05 ALT eT -o q Te UD لا 06 i يها 0 ًُ يُذاب 35 مجم (203 ميكروجزيء جرامي 1 مكافيء ) -1.,4,7,10 Tetraazacyclododecane في 60 ملليلتر .DMSO بعد إضافة 2.14 جم )2.84 مللي جزيء جرامي» 14 مكافيء) gadolinium 2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethylJamino}- 1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl] triacetate 5 (انظر الطلب الدولي رقم: )21( 2001/051095(¢ يقلب خليط التفاعل الناتج ويسخن لمدة 8 ساعات عند “مثوية ٠. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض إلى حجم نهائي 20-5 ملليلتر. تصب المادة المركزة مع التقليب في 0 ملليلتر «ethyl acetate ُزال بالترشيح المادة المترسبة المتشكلة وتجفف بالشفط. تُذاب المادة الصلبة في coll يرشح بصورة فائقة المحلول الناتج مع الماء 0 باستخدام غشاء 1 كيلودالتون ويجفد retentate النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي RP لإنتاج 28 مجم (6. 10 ميك روجزيء جرامي؛ 5 0 من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.41 دقيقة. MS (ES*): m/z (z =2) = 1311.7 (M + 2H)**, m/z (z = 3) = 873.1 (M + 3H)**. مثال 8: Hexagadolinium 22 2 2 2 2 22 22222 1 5 O-triazatricyclo [3 Rk 3 3 0! 5 undecane- 1 , رو 3 { 117107770 QUINT INI FY MINING 2 WII 3,7,10-triyltris[carbonyl(3,6,11,14-tetraoxo-4,7,10,13-tetraazahexadecane-8,2,15- triyl)di-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }octadecaacetate
هبه مه يحب N N. o_o 5 ad® )
N N
TA, Ged]
CR o ~ NJ 3 ب IN ~ { Li © - -
I NSN TO 1 HN 0 0 : 5 ad 0 . a TINY
NN oO Hy 0 0 ad J 0
EEA a FI I SEE
Ho NH اما ماد - o 0 HC و صلا HN N : 1 باص ضيح ص CH, _ oc NN 0 hand 0 0 C, ed J oO 0 / كا بابلا A 0 C ad” 0 © ° NA. 7 0 ~ : (08 مثال Tetrahydro-1H,4H-3a,6a-(methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrole H C10 H 2,5,8-Tris((4- يعاد تكثيف بخار 4 جم )5 .6 مللي جزيء جرامي) 5 methylphenyl)sulfonyl)tetrahydro-1H,4H-3a,6a-(methanoiminomethano)pyrrolo ]3,4- (J. Org. Chem. 1996, 61, 8897-8903 (محضر من خلال الإجراءات المحددة في 1017018 لمدة 18 ساعة. يُزال acetic acid مائي 7 و24 ملليلتر 1170:00:01 acid في 44 ملليلتر ثُذاب المادة المتخلفة في الماء ويغسل الطور المائي مرتين مع edad all المذيب يجفد الطور المائي ويرفع في كمية صغيرة من الماء ويمر من خلال عمود dichloromethane 0 المقتطع القاعدي ويركز لإنتاج gall بالتصفية مع الماء. يجمع (DOWEX 1X8) أنيوني Jobs tetrahydro-1H,4H-3a,6a-(methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrole جم من 9 حرة. sae lS بالمليون. ea (s, 12H) 2.74 = 5 :(D20 ميجاهرتز» 400) "H-NMR مثال 8(ب): 15
Tert-butyl-{1-[5,8-bis{2,3-bis[(fert-butoxycarbonyl)amino]propanoyl }dihydro-1H,4 H- 3a,6a-(methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(3H)-yl]-3-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-1-oxopropan-2-yl }carbamate
07 “CH,
EN H oH ا ا ب ثيه on 1 1 0 CH 0 بم 0 بحل لا es o={ CH CH, لبن Cte o—&ch, HOLL
CH, HG © 0 يضاف محلول محضر من 431.5 مجم )0.89 مللي جزيء جرامي» -201472-68[ CAS ]6( ملح N-(tert-butoxycarbonyl)-3-[(fert-butoxycarbonyl)amino]alanine N,N- ddicyclohexylammonium 0.44 ملليلقتر )2.54 —e جزيء جرامسي) N.N- diisopropylethylamine 5 5 386 مجم )1 مللي جزيء جرامي) HATU في 4.3 ملليلتر DMF إلى 38.9 مجم )254 ميكروجزيء جرامي) من tetrahydro-1H,4H-3a,6a-(methanoimino- methano)pyrrolo[3,4-c]pyrrole في 2 ملليلتر .DMF بعد تقليب الخليط المتحد لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة يُزال المذيب بالشفط وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام silica لطور ethyl acetate) amino في chexane صفر إلى £100( يليه تحليل HPLC 0 تحضيري C18-Chromatorex) 10 ميكرومتر» acetonitrile في الماء + 70.1 formic acid 765 إلى 7100( لإنتاج 68.6 مجم من tert-butyl-{1-[5,8-bis{2,3-bis[(fert-butoxycarbonyl)amino]propanoyl }dihydro-1H,4H- 3a,6a-(methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(3H)-yl]-3-[(tert- butoxycarbonyl)amino]-1-oxopropan-2-yl }carbamate. "H-NMR (300 MHz, CDCl3): § = 1.43 s, br, 54H), 3.34 - 3.97 (m, 18H), 4.48 (s, br, 15 3H), 5.01-5.67(m, 6H) ppm. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 1.48 دقيقة. MS (ES): m/z = 1012.6 M + H)™. مثال 8(ج): 3,3".3"-[1H,4H-3a,6a-(methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,5,8(3H,6 H)- 20 triyl]tris(3-oxopropane-1,2-diaminium) hexachloride
NH, oA NH,
N x 6 HCl 0
H,N بح 0
N NH,
HN
NH,
Tert-butyl-{1-[5,8-bis{2,3-bis[(zert- يذاب 65 مجم )60 ميكروجزيء جرامي) butoxycarbonyl)amino]propanoyl } dihydro-1H,4H-3a,6a-(methanoiminomethano) pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(3H)-yl]-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1-oxopropan-2-yl } في hydrochloric acid ويضاف 0.48 ملليلتر DMF 8(ب)) في 2 ملليلتر JU) carbamate 5 glad) جزيئثي جرامي» 0.19 مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل تحت 4) dioxane ميكروويف لمدة 10 دقائق عند 50 "مئوية أثناء التقليب. يُزال المذيب بالشغط ترفع المادة المتخلفة 3,3'3"-[1H,4H-3a,6a- في كمية صغيرة من الماء وتجفد لإنتاج 38.9 مجم من (methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,5,8(3H,6 H)-triyl]tris(3-oxopropane- .1,2-diaminium) hexachloride 0 "H-NMR (600 MHz, D>0): & = 3.40 - 3.50 (m, 3H), 3.52 - 3.56 (m, 3H), 3.79 - 4.19 (m, 12H), 4.51 — 4.54 (m, 3H) ppm. دقيقة. 0.2 = Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC
MS (ES*): m/z = 412.3([M + H)*, قاعدة حرة. 5 :8# مثال Hexagadolinium 22 2 2 2 2 22 22222
QUINT INI FY MINING 2 WII 117107770 { 3 رو , 1 O-triazatricyclo [3 Rk 3 3 0! 5 undecane- 3,7,10-triyltris[carbonyl(3,6,11,14-tetraoxo-4,7,10,13-tetraazahexadecane-8,2,15- triyl)di-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] }octadecaacetate 20 3,3,3"-|1H,4H-3a,6a- (——b= نذاب 30 مجم )48 ميك روجزيء (Methanoiminomethano)pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,5,8 (3H,6H)-triyl]tris(3-oxopropan-1,2- «DMSO ills 1.8 (مثال 8)—(( في خليط من diaminium) hexachloride 281 عند 0 مثوية يضاف pyridine و116 ميكرولتر «DMF ملللتقر 8 gadolinium ~~ ) 5 02 جزيء جرامي؛ الطلب الدولي رقم: (Ak 0.38( مجم 5
2,2'2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino }-1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl] triacetate يليه 44 ميكرولتر trimethylamine وبقلب خليط التفاعل الناتج لمدة 15 ساعة عند 60"مثوية وعند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. تضاف كمية أخرى من gadolinium ~~ 2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl] amino}-1- oxopropan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl] triacetate 5 )56 مجم؛ 75 ميكروجزيء جرامي) trimethylamine )5.4 ميكرولتر) عند 60"مئوية ويستمر التقليب عند 60مثوية لمدة 15 ساعة. يُزال المُذيب بالشغط ترفع المادة المتخلفة في 0 ملليلتر ماء ing بصورة فائقة المحلول الناتج باستخدام غشاء 1 كيلودالتون. بعد التخفيف يجفد retentate مرتين مع 0 مليلتر إضافي من ماء مُزال التأين ويستمر الترشيح الفائق لأجل Sle retentate ثُذاب 0 المادة المتخلفة في خليط من 1.6 ملليلتر (DMSO 1.6 ملليلتر (DMF و105 ميكرولتر pyridine وتكرر ثلاث مرات إضافة 261 مجم )0.35 مللي جزيء جرامي) -"2, 2,2 gadolinium [10-(1-{[2-(4-nitrophenoxy)-2-oxoethyl]amino [ -1-oxopropan-2-yl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl] triacetate و48 ميكرولتر triethylamine عند 60"مثوية. بعد التقليب لمدة 18 ساعة عند 60"مثوية يكرر إجراء الترشيح الفائق باستخدام غشاء 1 كيلودالتون ويجفد retentate بعد ثلاثة ترشيحات 200 ملليلتر. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل HPLC تحضيري XBrigde C18) 5 ميكرومتر ¢ acetonitrile في ماء + 70.1 «formic acid joa 7 إلى 77) لإنتاج 51 مجم من مركب العنوان. ACN-HCOOH) UPLC دورة طويلة): Rt. = 2.95 دقيقة. MS (ES*): m/z )2 -3( = 1360.4 (M + 3H)**, m/z )2 =4) = 1021.3 (M + 4H)**, m/z )2 = 5) =817.5(M + 5H)". 20 مثال 9: Tetragadolinium 2,2,2 2 2m rn grin Quinn nn ruin gunn guemnt_(3,7,9-triaza- bicyclo[3.3.1]nonane-3,7-diylbis {carbonyl-1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane- 2,1-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] } \dodecaacetate
o ب Ce الب 6 Q Ln N 0 الب مل T o كه 0 مر صر ف 0 3 N CN A) Mg 0 Rade 8% 8" NA NN N N oy 0 0 C= N 0 #05“ N © o- rr “) وكه م ~ CT © لا N ”مه 6 oly N الب ملا 2ه 0 مثال 09( : 3.7.9-Triazabicyclo[3.3.1]nonane H N H NH يعاد تكثيف بخار 220 مجم )0.49 مللي جزيء جرامي) 3,9-Dibenzyl-7- (phenylsulfonyl)-3,7,9-triazabicyclo[3.3.1]nonane (محضر من خلال الإجراءات المحددة في 5577-5580 ,46 ,2005 (Tetrahedron Letters, في 3.4 ملليلتر hydrobromic acid مائي )747( و1.8 ملليلتر acetic acid لمدة 17 ساعة. يُزال المذيب بالشغط؛» dS المادة المتخلفة في الماء ود بغسل الطور المائي مرتين مع .dichloromethane يجفد الطور المائي ويرفع في كمية 0 صغيرة من الماء ويمر من خلال عمود تبادل أنيوني (DOWEX 1X8) بالتصفية مع الماء. يجمع yall المقتطع القاعدي ويركز لإنتاج 6 مجم 3,7,9-triazabicyclo[3.3.1]nonane كقاعدة حرة. 111-17 (400 ميجاهرتزء (d, 8H) 3.15 «(t,2H) 2.88 = 8: (D20 جزءٍ بالمليون. مثال 9(ب): 6-(Methoxycarbonyl)-1,4-diazepanediium dichloride 15 CH I 3 0 0 x 2 HCI ل HN NH لك“
إلى 8.3 جم )24.5 مللي جزيء جرامي) methyl 1,4-dibenzyl-1,4-diazepane-6- carboxylate (محضر بالتماثل مع براءة الاختراع ١ لأمريكية رقم: 0 2 صفحة 9( في 42 ملليلتر methanol يضاف 8.3 ملليلتر hydrochloric acid مركز؛ 2 ملليلتر ماء 830 مجم palladium على فحم نباتي 710. يقلب المعلق تحت جو هيدروجين لمدة 5 ساعات عند 0مثوية ولمدة 17 ساعة عند درجة حرارة الغرفة . يرشح الخليط من خلال مسار celite وتركز بالشفط المادة المرشحة ويضاف إليها toluene مرتين Jig بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في الماء وتجفد لإنتاج 5.65 جم من .6-(methoxycarbonyl)-1,4-diazepanediium dichloride "H-NMR (400 MHz, D20): 6 = 3.49 - 3.68 (m, 9H), 3.70 - 3.73 (m, 4H), 3.75 (s, 3H) ppm. 10 مثال 9)=( : Methyl 1,4-bis{[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan -1- ylJacetyl}-1,4-diazepane-6-carboxylate CH nee H, 0 H,C CH, 0 ف شه HC——0 H,C 0 N 0 X 9 [ ST SCH = H,C CH, 0 ر N A ص [ 0 HC CH, بك N ST ذال ممم CH, 0 ارا 0 0——CH, CH, CH, 0 0—&—CH, CH, إلى 200 مجم )0.78 مللي جزيء جرامي) من 6-(methoxycarbonyl)-1,4- diazepanediium dichloride 5 في 10 ملليلتر dichloromethane يضاف 10 ملليلتر (6.2 Ale جزيء جرامي) NV N-diisopropylethylamine وبقلب الخليط sad 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. يضاف 1.04 جم )1.56 مللي جزيء جرامي) tri-tert-butyl 2,2:2"-)10-)2-]2.5- dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]-2-oxoethyl }-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1.,4,7- ctriyl)triacetate محضر Jill مع: J.
Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; S3-5 and Galibert et al., 20 مله Cong Li et Bioorg.
Med.
Chem.
Letters 2010 (20), 5422-5425
وبقلب الخليط لمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يُزال المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ethyl acetate) amino shal silica في عمه«عط؛ 20 إلى £100« بعدئذ ethanol في ethyl acetate صفر إلى £100( لإنتاج 210 مجم من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC 5 = 0.94 دقيقة. MS (ES*): m/z = 1267.6 (M + 1H)* مثال 9)9( : ,9-triaza- رو 3-"""""2""""'2م""""2",2",2"2""2"",2"""2"""",2, 2,2 Dodeca-tert-butyl bicyclo[3.3.1]nonane-3,7-diylbis {carbonyl-1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane- 2,1-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] } \dodecaacetate 10 HC سل 7 Hoo محل H,C NY 6 HC, Fo NT NN 24 re يحي © we AL SY ! Ld ف ١ ا N 0—{~cH, 0 ch, Hs ف H oon 1 H بذ 5 CH, 3 N 3 H.C N C2 0 مها اخ o .= = 3م Jon D 0 yc CH; اه yh TT LA "[ و HC OH; pn إن HAS LA 0-014 7 م مب 4-0١ CH, يُذاب 305 مجم )0.24 مللي جزيء جرامي) Methyl 1,4-bis{[4,7,10-tris(2-tert- butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetra azacyclododecan-1-yl]acetyl }-1,4-diazepane-6- carboxylate (مثال 9(ج)) في 3.9 ملليلتر THF ويضاف محلول من 6.6 مجم lithium hydroxide 5 في 0.87 ملليلتر ماء. بعد التقليب لمدة 15 دقيقة يُزال المذيب تحت ضغط مخفض ونخذاب lithium 1,4-bis{[4,7,10-tris(2-rert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }-1,4-diazepane-6-carboxylate خام )300 مجم) في 2 ملليلتر dichloromethane يضاف 120 ميكرولتر )0.71 مللي جزيء جرامي) N.N- Diisopropylethylamine 112 مجم )0.3 مللي جزيء جرامي) HATU و40 مجم )0.3 مللي 0 جزيء جرامي) 3H-[1,2,3]triazolo[4.5-b]pyridin-3-0l وبعد التقليب لمدة 15 دقيقة يضاف
محلول من 15 مجم )0.12 مللي جزيء جرامي) 3,7.9-triazabicyclo[3.3.1]nonane في 1 ملليلتر dichloromethane ويقلب الخليط لمدة 3 أيام. إلى 170 مجم إضافي من -1,4 lithium bis{[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan -1-yl]Jacetyl}- ala 1,4-diazepane-6-carboxylate في 1 ملليلتر dichloromethane يضاف 67 مجم )0.18 مللي جزيء جرامي) (HATU 24 مجم )0.18 مللي جزيء جرامي) 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- p]pyridin-3-ol خلال 15 دقيقة و50 ميكرولتر WN, N-diisopropylethylamine بعد التقليب لمدة 5 دقيقة يضاف محلول HATU المحضر حديثا إلى خليط التفاعل. بعد يوم واحد يُزال المذيب تحت ضغط مخفض يضاف عنده toluene ست مرات Jing بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام silica لطور ethyl acetate) amino في chexane صفر إلى 0 2100 بعدئذ ethanol في ethyl acetate صفر إلى 740) لإنتاج 181 مجم من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.84-0.78 دقيقة. MS (ES): m/z (z =2) = 1298.7 (M - 2H)* مثال 9: Tetragadolinium 2,2222227" 27""27""",2"""",2"7"72""""""-)3,7,9-111228- bicyclo[3.3.1]nonane-3,7-diylbis {carbonyl-1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane- 15 2,1-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] } \dodecaacetate يذاب 390 مجم (مللي جزيء جرامي) Dodeca-tert-butyl nonane- [3.3.1] ملعنرن1ط 1828 3,7,9-01)-"""""""لو""""2د'""""2""2""2"""2"""'2 "2" 2"2, 2,2 3,7-diylbis{carbonyl-1,4-diazepane-6,1,4-triylbis[(2-oxoethane-2,1-diyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane-10,1,4,7-tetrayl] } )dodecaacetate ~~ 0 (مثال 9)9(( في 8 ملليلتر ماء ويضبط المحلول إلى أس هيدروجيني 5 عن Gob إضافة hydrochloric acid مائي )2 جزبئي جرامي). يضاف 440 مجم )1.25 Ae جزيء جرامي) Gadolinium(Ioxide ويقلب الخليط عند 80"متوية لمدة 17 ساعة؛ Law يشحن الأس الهيدروجيني من المعلق إلى أس هيدروجيني 5. يخفف الخليط بالماء؛ يعالج بالصوتنة ويرشح. ترشح بصورة فائقة المادة المرشحة باستخدام غشاء 5 1 كيلودالتون. بعد التخفيف يجفد retentate مرتين مع 100 ملليلتر إضافي من ماء مُزال التأين ويستمر الترشيح الفائق لأجل retentate النهائي. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل HPLC تحضيري «C18 YMC-ODS AQ) 10 ميكرومتر» acetonitrile في ماء + 70.1 «formic acid 1 إلى 710( لإنتاج 14.5 مجم من مركب العنوان. Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC = 0.34 دقيقة.
MS (ES*): m/z (z =2) = 1272.9 (M + 2H)** :10 مثال Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[2-0x0-2-({3-({[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)-2,2- bis[({[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 5 ylJacetyl }amino)methyl]propyl } amino)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl}acetate o a - ب كاب 0 ال ) o
RAN ٠ = 0 od ava
NH 3+ “0 بحر N 0 ed ) 0 الك بحصي > ASC 0 80 ) 0 HN H
N N: - \_/ hs p } ee Se امه ENC! Np _ 3 le) : 0 10 مثال Tert-butyl {4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-[2-0x0-2-({3-({[4,7,10-tris(2-tert- 0 butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)-2,2- bis[({[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- ylJacetyl }amino)methyl] propyl }amino)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl}acetate
6و 3 SCH, "oct 0 CHj CH, 0 O_o 0 oy 7 طبه / ١ 9 ا c he براه CH, 0 0
HG CH لا nN N N نا مالي الأ H نا مالي 1:6 HC chy0 0
Je Hj N ل Hs J 0 لل ا cy دو فد ا ox" 8 6 N 61 CH, 0 lo} جو cH N-— HiC CH C
MAN 3 ل الال ل ل 6و © ركه “هه 6و لحم
HCN Hs rie, Hs 2,2- مكاففيء) 1 (bn يذاب 6.6 مجم (49.8 ميكروجزيء
W. Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), (انظر Bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine 12 بعد إضافة 77 مجم (0.6 مللي جزيء جرامي؛ .DMSO في 7 ملليلتر (7983 - 7996 tri- مجم )0.6 مللي جزيء جرامي» 12 مكافيء) 400 5 N,N-diisopropylethylamine مكافيء) 5 tert-butyl 2,2',2"-(10-{2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy]-2-oxoethyl }-1,4,7,10- انظر: ctetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate
M. Galibert et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 2010 (20), 5422-5425 and J.
Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; S3-5 يقلب خليط التفاعل الناتج وسخن طوال الليل عند 50"مثوية . يركز المحلول المبرد تحت ضغط 0 مخفض. يستخدم المنتج الخام بدون تمييز إضافي للخطوة الكيميائية التالية. مثال 10(ب): {4,10-bis(carboxymethyl)-7-[2-ox0-2-({3-({[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)-2,2-bis[({[4,7,10-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)methyl] propyl Jamino)ethyl]- 15 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetic acid
HO HO 0 0 و OH OH صر = ا ا ل von ISLEY N N HO 0 HN I 9 0 0 N H OH H N 0 0 8 0 NH OH ص — N N 7 N N a 0 0 مطل لطا N N N N وا oY on 0 OH "© يُذاب tert-butyl {4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-[2-0x0-2-({3-({[4,7,10- tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl Jamino)-2,2- bis[({[4,7,10-tris(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl } amino)methyl]propyl}amino)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl} acetate 5 الخام من مثال 1)10( في 40 ملليلتر TFA يقلب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. يستخدم المنتج الخام بدون تمييز إضافي للخطوة الكيميائية التالية. مثال 10: Tetragadolinium {4,10-bis (carboxylatomethyl)-7-[2-o0x0-2-({3-({[4,7,10-tris (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)-2,2-bis 10 [({[4.,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl } amino)methyl]propyl }amino)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl } acetate يُذاب {4,10-bis(carboxymethyl)-7-[2-0x0-2-({3-({[4.,7,10-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] acetyl Jamino) -2,2-bis[({[4.7,10- tris(carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] acetyl} amino) methyl] 15 propyl} amino) ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl}acetic acid الخام من مثال 0ب) في 10 مليلتر ماء. بعد إضافة 326 مجم tris(acetato-kappaO)gadolinium tetrahydrate تضبط قيمة الأس الهيدروجيني للمحلول الناتج إلى 4.5-3.5 عن طريق إضافة محلول sodium hydroxide مائي. يسخن خليط التفاعل مع التقليب طوال الليل عند 70”مئوية.
النهائي. retentate يرشح بصورة فائقة المحلول الناتج مع ماء باستخدام غشاء 1 كيلودالتون ويجفد مجم ) 28 ميك روجزيء جرامي 65 z لإنتا RP ينقى ا لمنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي دقيقة. 0.4 = Rt. :(ACN-HCOOH) UPLC
MS (ES*): m/z (z =2) = 1149.7 M + 2H)**, m/z (z =3) = 766.0 (M + 3H)". 5 :11 مثال Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-8,8-bis({[({[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl} amino)acetyl] amino}- methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]acetate 10 o iy - ب كاب 6 00 ل 0 NN ad od
NH [ol ما Sa _ —\ PY HN 8 يأ ال
ON on MY >< 0 نا ) o 0 ad ) lo] NS
N N NH H
Ng 1 ~ 0 وحص “0 HN نو 0” ~~
N N 0 ال ) o) eo = ie] : 0 11 مثال Tert-butyl [4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris(2- tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]-8,8-bis({ [({[4.,7,10-tris(2- tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 15 yl]acetyl }amino)acetyl]amino }methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-yl}-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetate
يناع HeC oy Hae ونا | HsC. To as oC J ب م HC CH; CH, 6و 0 0 وهم 1 oe NH as Seo VA ل م ا N N H 0 9 GHycp, يل NV 0 لكل <> 51 10 NN o NH 1 es 2 . CH لم وام 0 oe © Ha” CH, eh 0 8 nA, Ps ober HyC يُذاب 2.99 جم (75. Aled جزيء جرامي؛ 12 مكافيء) N-{[4,7,10-tris(2-tert- butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]acetyl } glycine (أنظنء M. (Suchy et al, Org.
Biomol.
Chem. 2010, 8, 2560 - 2566 و732 مجم )5.7 مللي جزيء (sha 5 14.4 مكافيء) ethyldiisopropylamine في 40 ملليلتر -N.N-dimethylformamide بعد إضافة 2.17 جم 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- امام 6000:0005 .له-3 مستصتهتدرم[ط A 5.7 tHATU) جزيء جرامي» 14.4 مكافيء ) يقلب خليط التفاعل لمدة 15 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يضاف 100.1 مجم (396 ميكروجزيء جرامي؛ 1 مكافيء) 2,2-bis(ammoniomethyl)propane-1,3-diaminium tetrachloride 0 انظر: W.
Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), 7983 - 7996 4 982.7 مجم )7.6 مللي جزيء جرامي» 19.2 مكافيء) ethyldiisopropylamine ويقلب خليط التفاعل الناتج طوال الليل عند 50"مئوية. يركز المحلول المبرد تحت ضغط مخفض. يستخدم المنتج الخام بدون تمييز إضافي للخطوة الكيميائية التالية.
مثال 11(ب): [4,10-bis(carboxymethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]-8,8-bis({[({[4.,7,10-tris(carboxymethyl)-1.,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)acetylJamino }methyl)-3,6,10,13- tetraazapentadec-1-yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid
OH
0
HO. fin! -
HO NN
Ral)
NH OH
HO 0
H 2 See ay
H RCN Oa oF 0 C ) 0 0 ( ) 0 مطل ليس 0
NN o NH H es BY H =
HO HN
0 OH oA 6 . N nA H 8
HO tert-butyl [4,10-bis(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15- يُذاب [4,7,10-tris (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-8,8- bis({[({[4,7,10-tris (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]acetyl }amino)acetyl]amino }methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-y1}-1,4,7,10- 5 يقلب TFA الخام _ من المثال 11 0 في 125 ملليلتر tetraazacyclododecan-1-yl]acetate المحلول الناتج لمدة ساعتين عند 70"مثوية؛ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. يُذاب المنتج الزبتي في 200 ملليلتر ماء؛ يُعزل عن طريق التجفيد ويستخدم بدون تمييز إضافي للخطوة الكيميائية التالية. :11 مثال 10
Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris - (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-8,8-bis({[({[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl Jamino) acetyl] amino}- methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-yl}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1-yl]acetate [4,10-bis(carboxymethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10- lb 15 tris(carboxymethyl)-1.4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] -8,8-bis({[({[4.7,10- tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl] acetyl} amino)acetyl] amino }methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-yl }-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- الخام من مثال 11 (ب) في 0 ملليلتر ماء. بعد إضافة 2.89 جم من yllacetic acid تضبط قيمة الأس الهيدروجيني للمحلول الناتج tris(acetato-kappaO)gadolinium tetrahydrate 0
إلى 3.5-3 بإضافة محلول sodium hydroxide مائي. يسخن خليط التفاعل مع التقليب لمدة 24 ساعة عند 70”مثوية. يرشح بصورة فائقة المحلول الناتج مع ماء باستخدام غشاء بمقاس 1 كيلودالتون وتجفد المادة المتبقية الأخيرة. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي تحضيري لإنتاج 296 مجم )120 ميكروجزيء جرامي؛ 730( من مركب العنوان. Rt :(ACN-HCOOH) UPLC 5 = 0.41 دقيقة. MS (ES): m/z (z=2) = 1262.8 (M + 2H)**, m/z (z =3) = 841.5 (M + 3H)>**. المركب المرجعي 1 Gadovist® (gadobutrol, Bayer AG, Leverkusen, Germany) المركب المرجعي 2 Magnevist® (gadopentetate dimeglumine, Bayer AG, Leverkusen, Germany) 10 المركب المرجعي 3 Primovist® (gadoxetate disodium, Bayer AG, Leverkusen, Germany) المركب المرجعي 4 يخلق Gadomer-17 كما هو موصوف في براءة الاختراع ا لأوروبية رقم 0836485 (ب1)؛ مثال 1(ك). تمييز في المعمل وفي الجسم الحي لمركبات المثال تختبر الأمثلة في اختبارات منتقاة مرة واحدة أو أكثر. عند اختبارها أكثر من مرة؛ تقرر البيانات كسواء قيم متوسطة أو كقيم وسطية؛ حيث: ٠ القيمة المتوسطة؛ المشار إليها أيضا كالقيمة المتوسطة الحسابية؛ تمثل مجموع القيم الناتجة مقسوما على عدد abe الاختبار» و ه القيمة الوسطية تمثل العدد الوسطي لمجموعة القيم عند ترتيبها ترتيبا تصاعديا أو تنازليا. إذا كان عدد القيم في مجموعة البيانات فردياء» يكون المتوسط عبارة عن القيمة المتوسطة. إذا كان عدد القيم في مجموعة البيانات زوجياء يكون المتوسط عبارة عن المتوسط الحسابي لاثنين من القيم المتوسطة. تخلق الأمثلة مرة واحدة أو أكثر. عندما تخلق أكثر من Bye واحدة؛ تمثل البيانات من الاختبارات قيم متوسطة أو قيم وسطية محسوية باستخدام مجموعات البيانات الناتجة من اختبار واحدة أو أكثر من الدفعات التخليقية. مثال 0 قياسات الاسترخائية عند 1 1.4
تتم قياسات الاسترخائية عند T 1.41 باستخدام مقياس طيف 100660 (Bruker MiniSpec Analytik, Karlsruhe, Germany) يعمل عند تردد رنين بمقدار 60 ميجاهرتز ودرجة ys 7مثوية. تتحدد مرات استرخائية Ty باستخدام طريقة الاستعادة بالانقلاب (inversion recovery) (IR) القياسية مع تأخر استرخائية ثابت بمقدار على الأقل 5 Ty X يحسب زمن الانقلاب المتغير
(1) أوتوماتيا بواسطة برنامج الحاسوب القياسي 00160 MiniSpec (8 خطوات). تجرى قياسات 7 باستخدام Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) زائد ترتيب»؛ بتطبيق تأخر استرخائية بمقدار على الأقل 5 Ty x يجرى كل قياس للاسترخائية باستخدام ثلاثة تركيزات 60 مختلفة (3 تركيزات بين 0.05 و2 (Ale جزيئي جرامي). تقاس أزمنة الاسترخاء Tog Ti لمركبات المثال 10-1 في أوساط 0 مختلفة على سبيل المثال في ماء؛ مصل بقري جنيني (FBS, Sigma, F7524) وبلازما آدمي. تحضير بلازما = : لكل تجرية يؤخذ دم طازج من متطوع باستخدام أنابيب citrate سعة 10 ملليلتر )02.1067.001 ¢Sarstedt S-Monovette 10 ملليلترن» (Citrate . تقلب أنابيب citrate سعة ملليلتر 10 مرات بحرص لخلط الدم ومضاد التجلط وتطرد مركزيا لمدة 15 دقيقة عند 1811 ثقل نوعي عند درجة حرارة الغرفة -(Eppendorf, Centrifuge 5810R) تحسب الاسترخائيات « Cua) - 1؛ 2) على أساس معدلات الاسترخاء المقاسة Ri في الماء والبلازما: «Ri= Ri) + 1 [Cad] حيث Rio) يمثل معدل الاسترخاء للمذيب الخاص Cay يمثل تركيز المركب المتعادل إلى Gadolinium تتأكد تركيزات Gadolinium للمحاليل المدروسة بواسطة: Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy (ICP-MS Agilent 7500a, Waldbronn, 0 Germany).
تلخص في جدول 1 قيم الاسترخائية المحددة. جدول 1: استرخائيات المركبات المدروسة في cole مصل بقري جنيني (FBS) وبلازما آدمي عند 7 1.41 واسترخائيات المركبات المرجعية 4-1 (RCI-RCH) عند 7 1.5 في ماء وبلازما بقرية.
5 تقاس كل القيم عند 37"مئوية؛ تتعادل مع Gd وتعطى باللتر/ Ae جزيء جرامي '/ ثانية '. ادمي * ادمي *
4 | 115 | 135 | 133 | 16 | 132 | 65ل 6 | 134 | 157 | 142 | 175 | 146 | 186 8 | 125 | 145 | 145 | 179 | 146 | 181 9 | 74 | 85 | 88 | 104 | غير محدد | غير (soe | +863 | 47 | 51 | 69 | 87 | غير محدد | غير |e * تصور البيانات باللتر/ مللي جزيء جرامي 1[ ثانية ' A الاسترخائيات من مركبات مرجعية من -715 :11 ,40 ;2005 Rohrer et. al. (Invest.
Radiol. )¢724 بلدزما بقرية (Kreaber GmbH, Pharmaceutical Raw Material, Ellerbek, Germany) قياسات الاسترخائية عند 1 3.0 تجرى قياسات الاسترخائية عند 1 3.0 مع T MRI Scanner 3.0 للجسم بأكمله (Philips Intera, Philips Healthcare, Hamburg, Deutschland) باستخدام ملف- ركبة (SENSE-Knee- Philips Healthcare, Hamburg, Deutschland) ,8. توضع أنابيب العينة (CryoTubetm Vials, Thermo Scientific 1.8 mL, Roskilde, Denmark) في 3 صفوف بكل صف 554 أنابيب في ماسك بلاستيكى فى صندوق معباً بالماء. تضبط درجة الحرارة إلى 37"مئوية. من أجل ترتيب MRI 0 يستخدم زمن الصدر الممكن الأقصر (TE) مع 7.46 مللي ثانية. يتم اختيار أزمنة الانقلاب لتحسين الترتيب لقياس قيم Ty مقابل نطاق Ty المقدر لكل أزمنة الاسترخاء لأوساط متباينة تحتوي على محاليل. تطبق أزمنة الانقلاب التالية (0115: 50 100 150 200 300 500 700 0؛+؛ 1400؛ 2100« 3200؛ و4500 مللي ثانية. يتم الترتيب مع تأخر استرخاء ثابت بمقدار 4 ثانية بعد تسجيل الصدى الأخير TR) متغير في حدود 3450 إلى 7900 Me ثانية). لمزيد 5 من التفصيل لإجراء الملاءمة؛ انظر )715-724 :11 ,40 ;2005 .Rohrer et.al. (Invest.
Radiol. يكون القالب التجريبي للقياس الصوري 320 x 320. تقيم الاسترخائيات باستخدام ثلاثة تركيزات مختلفة لكل مركب (3 تركيزات بين 0.05 و2 مللي جزيئي جرامي). تقاس أزمنة الاسترخاء Ty لمركبات المثال 6-1 في ماء وبلازما آدمي.
تحضير بلازما آدمي : لكل تجرية يؤخذ دم طازج من متطوع باستخدام أنابيب citrate سعة 10 ملليلتر )02.1067.001 ¢Sarstedt S-Monovette 10 ملليلترن» (Citrate . تقلب أنابيب citrate سعة 0 ملليلتر 10 مرات بحرص لخلط الدم ومضاد التجلط وتطرد مركزيا لمدة 15 دقيقة عند 1811 ثقل نوعي عند درجة حرارة الغرفة -(Eppendorf, Centrifuge 5810R) تحسب الاسترخائيات « Cua) - 1؛ 2) على أساس معدلات الاسترخاء المقاسة Ri في الماء والبلازما: «Ri= Ri) + 1 [Cad] حيث Jia Rio) معدل J لاسترخاء للمذيب الخاص يمول Jia تركيز المركب المتعادل إلى Gadolinium (جدول 2). 0 جدول 2: استرخائيات (متعادلة إلى (Gd في ماء وبلازما آدمي عند 7 3.0 و37"مئوية [اللتر/ مللي جزيء جرامي '/ ثانية ']. 2+5 0.1+10.8 03+92 01+114 03+92 02+102 89+ 02 0.1+10.1 024114 4 | 02+101 03+118 03+10.8 02+124 6 | 04113 03+128 03+32 03+3.1 02+37 3+ 0.3 2 0.3 07+13 * المتوسط + الانحراف القياسي؛ تصور القيم باللتر/ مللي جزيء جرامي '/ ثانية ' مثال (ب) معايير حركية دوائية تتحدد المعايير الحركية الدوائية لمثال 3 في جرذان ذكور Han-Wistar) 230-220 جم العدد = 3). يعطى المركب كمحلول مائي معقم )52.5 (Ale جزيء جرامي (LA [Gd كبلعة في وريد الذيل من الحيوانات. الجرعة تكون 0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم. تؤخذ عينة من الدم بعد الحقن بمقدار 1ء 3 5ء ¢10 15ء 30 60» 90 120« 240 360 480 و1140 دقيقة ودتحدد تركيز Gd بواسطة (ICP-MS Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy
Joa.
Agilent 7500a, Waldbronn, Germany) مستوى الدم إلى تركيزات البلازما بقسمة على 0.625 (جزء مقتطع من البلازما من دم جرذ بافتراض توزيع خارج الخلية صارم) . كمقارن؛ تعالج 3 حيوانات بنفس الأسلوب مع «Gadovist® عامل تبياني منخفض الوزن الجزيئي. توضح في شكل 1 الفترات الزمنية لمستويات بلازما الدم. ملاءمة البيانات الناتجة مع نموذج ثلاثي الحيز (Phoenix — WinNonlin) تنتج معايير الحركية الدوائية الموضحة فى جدول 3. جدول 3: الفترات الزمنية لمستويات بلازما الدم المتوسط 50 المتوسط |50 lr YO ld 3a 0 J ‘ >. > J = ld 3a 0 J ‘ >. > J a CY المساحة تحت [ميكروجزيء AUCeo | المنحنى (إلى ما | جرامي/لتر*| 11500 | 1180 | 9040 |1220 لانهاية) fas I J ) Ve (V1) لحجم لحيز | [لتر/ كجم] 4 | 0.01 | 0.11 | 0.01 المركزي V1 التر/ كجم] ال ال حجم التوزيع عند | [لتر/ كجم] Alla Vass ثابتة 8 | 0.02 | 0.28 | 0.01 التصفية الإجمالية | [مللياكر/ Clot الدقيقة* كجم] 93 00 11.8 1.7 مثال (ج) إخراج وتركيز gadolinium في عضو متخلف بعد 5 أيام يتحدد إخراج وتوزيع عضو من مثال 3 في جرذان ذكور Han-Wistar) 110-100 جم؛ العدد = 3 ٠. يعطى المركب كمحلول le معقم (54 مللي جزيء جرامي /Gd لتر) كبلعة في وريد الذيل من الحيوانات. الجرعة تكون 0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم. يجمع البول في الفترات الزمنية التالية بعد الحقن بمقدار صفر-1 dela 3-1 ساعات» 6-3 ساعات»ء 24-6 ساعة؛ 1- 2 يوم و5-2 أيام والبراز بعد الحقن بمقدار صفر- 1 يوم؛ 2-1 يوم 5-25 abl كمقارن؛ تعالج
3 حيوانات بنفس الأسلوب مع «Gadovist® عامل تبياني منخفض الوزن الجزيئي. في اليوم 7 تقتل الحيوانات وتُستأصل الأعضاء التالية: الدم؛ الكبد؛ الكلية؛ الطحال؛ القلب؛ yl) المخ؛ العقد الليمفاوية المساريقية؛ العضل؛ الجلد؛ المعدة؛ الأحشاء؛ العظم والنخاع العظمي. يجفف بالتجميد جثث الحيوانات المتبقية وتطحن إلى مسحوق دقيق. يتحدد تركيز Gd فى الأعضاء والجثث بواسطة (ICP-MS Agilent 7500a, Waldbronn, Germany) ICP-MS تلخص في جدول 4 نتائج توزيع العضو Jud 3 والمركب المرجعي 1 .(Gadovist®) يتم إخراج المتال 3 بسرعة من خلال الكلى. بعد 3 ساعات يوجد 795.8 + 73.4 من الجرعة المحقونة في البول و796.9 + 7 بعد 5 أيام. يتم إخراج حوالي 71.4 + 720.6 من خلال البراز. يوجد أقل من 70.5 من الجرعة المعطاة في الجسم بعد 7 أيام من الحقن. الأعضاء الفردية تحتوي على أقل من 70.03 0 من الجرعة المحقونة؛ ماعدا الكلى التي تكون عضو الإخراج. جدول 4: إخراج وتوزيع العضو لأجل Gadovist® ومثال 3 في جرذان Gadovist® | | [الجرعة7] مثال 3 [الجرعة7] الفترة الزمنية بعد الحقن |0000| | اا 8 2.66 7 6+ 7.4.4 7.38 + 7.1.50 3 1.04 7 0.22 + 7.0.08 0.46 + 7.0.38 0.28+ 7.0.03 0.17+ 7.0.02 7.0.02+02 0.14+ 7.0.01 0.64 + 7.0.18 0.34 + 7.0.03 1.47 + 7.1.38 1.13 + 7.0.62 0.13 + 7.0.08 70.0201 0.13 + 7.0.02 0.13+ 7.0.01 70.0705 0.49+ 7.0.01 101.9+ 70.4 73.1988 مثال )9( الثبات الكيميائي تذاب iby f 1 ‘ 2 3 و6 بصورة منفصلة في 0 1 مللي جزيثي جرامي من مثبت f لأس 5 الهيدروجيني (Tris-HCI بأس هيدروجيني 7.4 عند تركيز نهائي من 5 مللي جزيء جرامي [Gd لتر. يزال قاسم تام ويوضع في أوتوكلاف المتبقي من المحلول الرائق وعديم اللون عند 121"مثوية لمدة 20 دقيقة. بعد الوضع في أوتوكلاف؛ لايزال المحلول رائق وعديم اللون. يحلل القاسم التام المزال قبل وبعد الوضع في أوتوكلاف بواسطة HPLC-ICP-MS لتحديد تكامل المركب.
:HPLC العمود: Hypercarb 2.5 مم X 15 سم. المذيب (أ): 1 formic acid في ماءء؛ المذيب (ب): ع8681001071. مستوى متدرج من 7100 0 إلى 75 0 + 795 (ب) في 10 دقائق. التدفق 1 ملليلتر/ الدقيقة. الكشف بواسطة (ICP-MS يضبط إلى 17560. تقارن بصورة بصرية المخططات الاستشرابية؛ التي تظهر شدة 60 الذي تم الكشف عنه. لا توجد تغيرات في المخططات الاستشرابية قبل وبعد الوضع في أوتوكلاف. تكون المركبات مستقرة أثناء إجراء الوضع في أوتوكلاف. مثال (ه) إطلاق Gadolinium بعد إضافة زنك وفوسفات يوصف البروتوكول قياس الاسترخائية بالبروتوكول لتقييم التمعدن العابر لتحديد الثبات لأوساط تبيانية MRI في )115-122 :2 ,36 ;2001 JLaurent S. et al. (Invest.
Radiol. تعتمد التقنية على قياس نشوءٍ معدل الاسترخاء الطولي البارامغناطيسي لبروتون الماء في مثبت أس هيدروجيني فوسفات (الأس الهيدروجيني 7 26 (Ae جزيء جرامي/ لتن Merck ,101:00 (Germany «Hessen يحتوي على 2.5 A جزيء جرامي/ لتر معقد gadolinium و 2.5 مللي جزيء جرامي/ لتر «ZnCl Sigma-Aldrich عنصن (Germany يضاف مئات الميكرولترات 5 من 250 ملي جزيء جرامي/ لتر من محلول من ZnCl إلى 10 ملليلتر من محلول مثبت الأس الهيدروجيني من معقد بارامغناطيسي (المركبات المرجعية 4-1 ومثال 3). يقلب الخليط بقوة؛ ويؤخذ 300 ميكرولتر لدراسة قياس الاسترخائية عند صفر دقيقة؛ 60 دقيقة؛ 120 دقيقة؛ 3 ساعات؛ 4 ساعات» 5 ساعات» 24 ساعة»؛ 48 ساعة و72 ساعة. تجرى عمليات القياس على مقياس طيف (Bruker Analytik, Karlsruhe, Germany) MiniSpec mq60 عند 60 ميجاهرتز maa, 0537 5 20 في شكل 2 نتائج المثال 3 مقارنة مع المركب المرجعي 1 «(Gadovist®) المركب المرجعي 2 (Magnevist®) والمركب المرجعي 3 .. إذا بدأ التمعدن العابر لأجل Gadolinium بواسطة أيونات Zn? في محلول مثبت الأس الهيدروجيني بفوسفات؛ عندئذ سوف يتفاعل GA المطلق بحرية مع أيونات POL الحرة لتشكيل GPO; نتيجة لقابلية الذويان المنخفضة لأجل ,6000 يترسب جزءِ من Gadolinium كمادة صلبة وليس لها تأثير إضافي على 5 معدل الاسترخاء الطولي للماء. سوف يلاحظ انخفاض لمعدل استرخاء البروتون للمواد الكلابية لأجل Gadolinium مع ثبات منخفض [انظر الأوساط المتباينة الخطية في شكل 2: المركبات المرجعية 2 (Magnevist®) و3 [(Primovist®) يكون ثبات JUL 3 قابل للمقارنة مع الثبات العالي للمركب المرجعي 1 (©62007150). مثال (و)
معدلات ثبات معقد Gd في بلازما آدمي عند 37"مئوية؛ 15 يوم تذاب بصورة منفصلة الأمثلة 3 و10 في بلازما آدمي عند 1 مللي جزيء جرامي [Gd لتر. كمرجع لأجل Gd المطلق 0.1 (Ae جزيء جرامي/ لتر يذاب Gadolinium chloride (GAC) في بلازما آدمي. تحضن عينات البلازما لمدة 15 يوم عند 37"مئوية تحت جو 75 LLCO, 5 على الأس الهيدروجيني عند 7.4. تؤخذ قواسم تامة عند بداية ونهاية التحضين. تتحدد كمية *603 المطلق من المعقدات بواسطة \HPLC-ICP-MS العمود: | Chelating <HiTrap) Sepharose 1 ملليلتر). المذيب 0 : 0 مللي جزيئي جرامي 3181118-11 بأس هيدروجيني 6. المذيب (ب): 15 Ada (Ale جرامي 118003. مستوى متدرج: 3 دقائق عند 0 ()؛ من 3 إلى 10 دقائق عند 7100 (ب). التدفق 1 ملليلتر/ الدقيقة. الكشف بواسطة ICP-MS 0 مضبوط إلى 60*". تقيم بواسطة تحليل مساحة الذروة المخططات الاستشرابية؛ التي تظهر شدة 60 المكتشف. يسجل مقاس ذروة 003؛ بالتصفية بعد التغير من المذيب (أ) إلى (ب). لكلا المركبين تكون زيادة هذه الذروة وبالتالي إطلاق *603 al حد التحديد الكمي (<70.1 من الكمية الإجمالية المحقونة من (Gadolinium يكون كلا المعقدين Gd ثابتين تحت شروط فسيولوجية. Jae 5 (ز) قابلية الذويان في الماء تتحدد قابلية ذويان المركبات في الماء عند درجة حرارة الغرفة (20"مئوية) في 0.5 ملليلتر محلول مثبت للأس الهيدروجيني (10 Ale جزبئي جرامي 1:18-1101) في أنابيب طرد مركزي ميكرونية Eppendorf) 2 ملليلتر أغطية بقفل أمان). يضاف على خطوات المركب الصلب إلى 0 المحلول المثبت للأس الهيدروجيني. يخلط المعلق باستخدام رجاج )2000 (Heidolph Reax ويعالج لمدة 5 دقائق في حمام موجات (sd صوتية -(Bandelin, Sonorex Super RK255H) يخزن المعلق عند درجة حرارة الغرفة (20"مئوية) طوال الليل ويتحدد تركيز Gadolinium النهائي بواسطة مقياس طيف كتلة لبلازما مقترنة بصورة محاثة (inductively coupled plasma mass (ICP-MS) spectrometry) تلخص النتائج في جدول 5. جدول 5: قابليات ذويان المركبات في الماء عند 20"مئوية. رقم المثال قابلية الذوبان
6 | >1100 8 <1000 ا ]9 | <80 مثال (ح) تصوير للأوعية الدموية بالرنين المغناطيسي محث تبايني (CE-MRA) توضح احتمالية انخفاض الجرعة الكبير بواسطة مقارنة بين الأفراد لأجل 100 ميكروجزيء جرامي Gadolinium لكل كيلوجرام من وزن الجسم ]100 ميكروجزيء جرامي [Gd 5 كجم من وزن الجسم]ء التي تكون قابلة للمقارنة مع الجرعة القياسية ded) وبروتوكول جرعة منخفضة باستخدام 30 ميكروجزيء جرامي لكل كيلوجرام من وزن الجسم. يستخدم المركحب المرجعي 1 (Gadovist®) كتمثيل مصدق عليه لعوامل تباين MRT تعتمد على «Gadolinium في بروتوكولي الجرعة (100 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم و30 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم) ويقارن مع مثال 3 (30 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن 0 الجسم). تجرى دراسة تصوير للأوعية الدموية بالرنين المغناطيسي المحث التبايني عند 1.57 Scanner إكلينيكي .(Magnetom Avanto, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) لاستغلال الإشارة الأمثل» يستخدم ملف شوكي قياسي لجمع البيانات. تجرى الدراسة باستخدام hl بيضاء New Zealand ذكور (الوزن 2.9-2.5 كجم؛ العدد = 6 Charles River (Kisslegg 5 .5035 الحيوانات مبدئيا باستخدام حقن في العضل مضبوط تبعا لوزن الجسم لخليط )2+1( من [ass 20) xylazin hydrochlorid ملليلتنت «Bayer Vital GmbH 2 Rompun ketamine hydrochlorid 5 (Leverkusen )100 مجم/ Ketavet, Pfizer, Pharmacia «ills (GmbH, Berlin باستخدام 1 ملليلتر/ كجم من وزن الجسم. يتم التخدير المستمر لحيوانات موضوع فيها أنبوب (أنبوب داخل الرغامي؛ cRueschelit Super Safe Clear طوق 3 مم Willy (Ruesch AG, Kernen, Germany ~~ 20 بالحقن في الوريد لأجل 9 مجم propofol لكل كيلوجرام لكل ساعة )10 مجم/ ملليلتنت B.
Braun Melsungen AG, Melsungen, 1 Propofol-Lipuro ٠. (Germany يجرى الحقن في الوريد بصورة مستمرة باستخدام نظام تشريب (Continuum MR -MR Infusion System, Medrad Europe B.
V., AE Beek, Deutschland) يتم التنفس عن
Gob القصبة الهوائية (SV 900C, Magquet, Rastatt, Germany) مع 5 أكسجين» 0 مرة تنفس في الدقيقة وحجم التنفس بمقدار 7 ملليلتر لكل كيلوجرام من وزن الجسم في الدقيقة. اعتمادا على ترتيب محدد الموضع الموجه باتجاهات تاجية؛ محورية وسهمية نحصل على الفترة التشريحية للأوروطى. يتحدد الزمن إلى الذروة باستخدام daly اختبار في الوريد صغيرة )0.25 مليلتر/ 2.7-2.5 كجم أو 0.3 ملليلتر/ 2.9-2.8 كجم من وزن الجسم؛ المركب المرجعي 1) وترتيب FLASH ثلاثي الأبعاد (ترتيب daly اختبار: زمن تكرار: 36.4 Ae ثانية؛ زمن الصدى 5 مللي ثانية؛ زاوية التقلب: 30 درجة؛ الانحلال المكاني: 1 X 0.8 x 17 مم). يتميز ترتيب SDE FLASH الأبعاد لتصوير الأوعية الدموية بزمن تكرار بمقدار 3.24 مللي ثانية؛ وزمن صدى 7 مللي ثانية؛ زاوية تقلب 25 درجة وسمك شريحة 0.94 مم. مجال الرؤية بمقدار 141 X 0 300 مم يتحد مع قالب بمقاس 150 X 320 مما يؤدي إلى انحلال مكاني بمقدار 0.9 x 0.9 * 0.9 مم وزمن تجميع إجمالي بمقدار 13 ثانية لكل كتلة ثلاثية الأبعاد. يجرى ترتيب FLASH ثلاثي الأبعاد مرة واحدة قبل ومباشرة بعد حقن العامل المتباين. الفاصل الزمني للمقارنة بين الأفراد في تطبيقات العامل المتباين المختلفة يكون 20 إلى 30 دقيقة (العدد< 3 حيوانات). تصور في شكل 3 صور الأوعية الدموية بالرنين المغناطيسي الناتج للمقارنة بين الأفراد 5 في أرانب: (أ) 30 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم المركب المرجعي 1 (©6800151)؛ (ب) 30 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم من مثال 3 و(ج) 100 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم من المركب المرجعي 1. التحسين المتباين للبروتوكول منخفض الجرعة مع مثال 3 (ب) يكون قابل للمقارنة مع ذلك للجرعة القياسية من المركب المرجعي 1 (ج). إضافة لذلك؛ تكون جودة الصورة للبروتوكول منخفض الجرعة من مثال 0 3 (ب) أفضل بدرجة كبيرة عن البروتوكول منخفض الجرعة للمركب المرجعي [(أ). توضح دراسة تصوير الأوعية الدموية احتمال المثال 3 لانخفاض جرعة كبير. مثال (ي) تصوير كامل الجسم تظهر عوامل التباين المعتمدة على Gadolinium خارج الخلية التقليدية توزيع سلبي خارج 5 الخلية سريع في الجسم بأكمله ag إخراجها بصورة حصرية من خلال الكلية. التوزيع خارج الخلية السريع في الجسم بأكمله يُمكّن من احتمالات التصوير التقليدية؛ على سبيل المثال. كتصوير الأوعية الدموية وتصوير الجهاز العصبي المركزي؛ الأطراف, القلب؛ الرأس/ الوجه/ الرقبة؛ البطن والثدي. تتضح إمكانية مقارنة الحركية الدوائية والسلوك التشخيصي للمركب المرجعي 1 AT ECCM 5 (Gadovist®) وتشكل أساس لتجسير الفاعلية إلى كل أجزاء الجسم المصورة عادة
في التطوير التشخيصي لتشكيلة من الأمراض| (Tombach © etal, Eur Radiol (2002:12)6:1550-1556. دراسة الرئين المغناطيسي المحثة تباينيا الموصوفة تقارن توزيع الحركية الدوائية والأداء التشخيصي لمثال 3 مع المركب المرجعي 1 (Gadovist®) كتمثيل
مصدق لعوامل تباين MRI تعتمد على .Gadolinium 5 لتوضيح أن المثال 3 له نفس نسق التأثير» تتحدد شدة إشارة MRI بمرور الوقت وتركيزات 0 في أنسجة متنوعة. تجرى الدراسة عند MRT لكامل الجسم إكلينيكي مزود بملف شوكي للجسم؛ ملف معوج بطني » ملف للرقبة T Magnetom Avanto, Siemens Healthcare, Erlangen, 1.5( Germany) تجرى الدراسة باستخدام أرانئب بيضاء New Zealand ذكور (الوزن 3-2.3 كجم؛ العدد = 8« (Charles River Kisslegg تخدر كل الحيوانات مبدئيا باستخدام حقن في العضل 0 مض بوط Lag لوزن الجسم لخليط )2+1( من fans 20( xylazin ~~ hydrochlorid ملليلترء ketamine hydrochlorid 5 (Leverkusen «Bayer Vital GmbH 2 Rompun )100 مجم/ ملليلتن (Ketavet, Pfizer, Pharmacia GmbH, Berlin باستخدام 1 ملليلتر/ كجم من وزن الجسم. يتم التخدير المستمر لحيوانات موضوع فيها أنبوب (أنبوب داخل الرغامي؛ Rueschelit Super Safe Clear كفة 3 (Willy Ruesch AG, Kernen, Germany «ae بالحقن في الوريد لأجل 15 0.9 مجم propofol لكل كيلوجرام لكل ساعة )10 مجم/ ملليلتنت B. 71 Propofol-Lipuro (Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany يجرى الحقن في الوريد بصورة مستمرة باستخدام نظام تشريب (Continuum MR Infusion System, Medrad Europe 8. V., AE MR .Beek, Deutschland) يتم التنفس عن طريق القصبة الهوائية (SV 900C, Maquet, Rastatt, Germany) مع 755 أكسجين» 40 مرة تنفس في الدقيقة وحجم التنفس بمقدار 7 ملليلتر لكل
0 كيلوجرام من وزن الجسم في الدقيقة. تجرى قياسات MRT ديناميكية تصل إلى 22 دقيقة بعد الحقن مع تحليل إشارة كمي لاحق (برنامج حاسوب SYNGO Task Card, Siemens Healthcare, «Siemens Mean Curve ¢(Erlangen, Germany لثلاثة مناطق مختلفة الرأس والرقبة (المخ؛ (lull) عضلة قطع اللحم؛ Aline الرقبة)؛ البطن (الطحال الكبد؛ الدم) والحوض (العضلة الطرفية). لثلاثة مجموعات شرائح مختلفة يستخدم ترتيب Vibe موزون T1 ثلاثي الأبعاد A 4.74 = TR) ثانية؛ =TE 2.38« زاوية التقلب< 10*» 1.29 دقيقة). تجرى القياسات الديناميكية لثلاثة مجموعات شرائح (الرأس/ الرقبة: 29:1 دقيقة؛ البطن: صفر: 49 دقيقة؛ الحوض: 16:1 دقيقة) حتى 22 دقيقة بعد الحقن: 1. الرأس/ الرقبة: القيمة القاعدية» 1.4« 5.2؛ 8.9؛ 12.8 16.5 20.4 دقيقة؛ 2. البطن: القيمة القاعدية» 0.5» 4.3» 8.1 11.9 15.7( 19.5 دقيقة و3. الحوض: القيمة القاعدية؛
89 10.5 14.4 18.1 22 دقيقة. عند 30 دقيقة بعد الحقن تقتل الحيوانات وتقاس تركيزات Gd باستخدام: Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy (ICP-MS Agilent 7500a, Waldbronn, Germany) 5 في عينات النسيج التالية: الدم؛ الدماغ؛ اللسان؛ الكبد والعضلة الطرفية. يجرى تقييم صورة كمية لمدة 30 دقيقة بعد الحقن نتيجة لاتحاد تركيزات ICP-MS Gadolinium الكمية وتحليل المنطقة محل الدراسة MRI إعطاء العامل المتباين يؤدي إلى زيادة إشارة في النظام الوعائي وخارج النظام الوعائي؛ المساحة خارج الخلية من الجسم. يعتمد تحسين الإشارة على خصائص الحركية الدوائية والكيميائية 0 الفسيولوجية للعوامل المتباينة. يوضح شكل 4 صور تمثيلية لمنطقة الرأس والرقبة قبل 1.4 دقيقة وبعد إعطاء المثال 3 والمركب المرجعي 1. شكل 5 يوضح صور للبطن تمثيلية قبلة ويعد 0.5 دقيقة من إعطاء المثال 3 والمركب المرجعي 1. شكل 6 يوضح صور تمثيلية لمنطقة الحوض قبل وبعد 0.5 دقيقة من إعطاء مثال 3 والمركب المرجعي 1. كل الصور توضح تحسين إشارة واضح على سبيل المثال في القلب؛ اللسان؛ الأووطىء الكلية؛ الكبد؛ الطحال؛ الجهاز الوعائي بالكامل والعضلات. توضح منحنيات الإشارة- الزمن تغير الإشارة بمرور الوقت بعد إعطاء العامل المتباين وتمثل الحركيات الدوائية للعامل المتباين في النسيج الخاص (شكل 7). في كل الأنسجة المدروسة تلاحظ زيادة سريعة لشدة الإشارة بعد حقن العامل المتباين الذي يليه انخفاض للإشارة باستمرار. درجة التحسينات المتباينة تخص النسيج. مع هذاء لا تلاحظ اختلافات في الفترة الزمنية للتحسينات 0 المتباينة بين المثال 3 والمركب المرجعي 1. هذا يوضح خصائص حركية دوائية متماثلة وتوضح أن المثال 3 مناسب لمناطق جسم مختلفة (شكل 7). يعتمد نطاق التحسين المتباين على خصائص النسيج؛ خاصة على تشريب النسيج والخصائص الفيزيائية Alas خاصة على الاسترخائية. كما هو متوقع من استرخائية أعلى بمقدار ضعفين تقريبا (انظر مثال )1( يكون التحسين المتباين باستخدام مثال 3 أعلى مقارنة مع ذلك للمركب المرجعي 1. تتم دراسة العلاقة بين تركيز Gadolinium وتغير إشارة MRI بمقارنة كمية Gadolinium في النسيج بعد 30 دقيقة من الحقن مع تغير الإشارة عند إجراء قياس MRI عند 19.5 دقيقة من الحقن (البطن)؛ بعد 20.4 دقيقة من الحقن (الرأس والرقبة) ويعد 22 دقيقة من الحقن (الحوض). توضح في شكل 8 البيانات الخاصة لمثال 3 والمركب المرجعي 1. تلاحظ علاقة خطية بين تركيزات Gadolinium في الأنسجة المختلفة وتغيرات إشارة MRI الخاصة. هذا يوضح أن فعالية
المثال 3 والمركب المرجعي 1 تكون مستقلة لمنطقة الجسم أو النسيج المدروس. يلاحظ اتنحراف خفيف عن هذه العلاقة في الطحال؛ مما يوضح تعزيز إشارة MRI أعلى Lee هو متوقع من تركيز Gadolinium في النسيج. يلاحظ هذا لكل من العوامل المتباينة ويتعلق بحجم دم أعلى بدرجة كبيرة من الطحال مقارنة مع أعضاء وأنسجة أخرى. على التوالي يفقد الطحال كثيرا من تركيز Gadolinium 5 بواسطة استتزاف الدم الذي يؤدي بدوره إلى عدم توافق بين التصوير في الجسم الحي وتحديد Gadolinium خارج الجسم الحي. تعتمد العلاقة بين تغير الإشارة وتركيز Gadolinium في النسيج لكل الأنسجة والأعضاء الأخرى؛ التي تمثل الاسترخائية الخاصة»؛ على فعالية العامل المتباين المستخدم. يتحدد ميل أكبر لمثال 3 (1.9) عنه للمركب المرجعي 1 (1)؛ الذي يتفق بصورة جيدة مع الاسترخائية الأعلى المعروفة لمثال 3 (شكل 8؛ انظر Lad بيانات الاسترخائية 0 الموصوفة في مثال (أ)). مثال (ك) دراسة وهمية لانتشار CT ديناميكي كما هو مشار إليه في المثال (أ) يكون للمركب المرجعي 4 استرخائية التي تكون في نفس النطاق مثل مركبات الاختراع الحالي. بعد الحقن في الوريد؛ يتم توزيع كل GBCAs المونومر الصغيرة المصدق عليها إكلينيكيا <gadoterate meglumine ¢gadopentetate dimeglumine) (gadoversetamide gadobutrol «gadodiamide «<gadoteridol في الدم وفي المساحة خارج الأوعية الدموية / خارج الخلية بواسطة توزيع سلبي J Magn Reson Imaging. 2009; 30, 1259-1267). لة (Aime S et. لتعبر جدار الوعاء الدموي يتم إخفاء عوامل متباينة مع ارتباط بروتين عالي؛ على سبيل المثال gadofosveset trisodium 0 بفترة ممتدة في الأوعية الدموية بسبب ارتباط غير قابل للانعكاس مع HSA أو مقاسات ديناميكية مائية كبيرة على سبيل المثال المركب المرجعي 4. لنتائج تصوير جيدة تكون هناك حاجة لانتشار سريع خلال جدران الأوعية الدموية نتيجة لإخراج GBCAs عن طريق الكلى بسرعة. دراسة انتشار CT الديناميكي الموصوفة تقارن قدرة الأمثلة 1 2 3 ed 5؛ 6 والمركبات 5 المرجعية 1 و4 على المرور من غشاء شبه نفاذي )20 كيلودالتون). تستخدم أداة CT إكلينيكية بها 128 صقا (SOMATOM Definition, 128; Siemens Healthcare, Forchheim, Germany) لمراقبة الانتشار من خلال غشاء شبه نفاذي عند 100 كيلوفولط و104 مللي أمبير. تجرى قياسات إشارة عند صفر دقيقة؛ دقيقة واحدة؛ دقيقتين» 3 دقائق؛ 5 دقائق؛ 10 دقائقء 15
(dada 20 دقيقةء 30 (dada 45 دقيقةء 60 (dada ساعتين» 3 ساعات»؛ 5 ساعات»؛ 7 ساعات؛ dell 2 24 ساعة؛ 30 ساعة؛ 46 ساعة 5 48 ساعة بعد وضع كاسيت الديازة (Slide-A-Lyser, 20,000 MWCO, 0.1-0.5 mL Capacity, Thermo Scientific, Roskilde, Denmark) 5 مملوء مع عامل متباين في محلول مصل بقري جنيني (FBS, Sigma, F7524) يعاد أخذ الصور مع سمك شريحة 2.4 مم ولب لفة 830. التركيز المستخدم في كاسيتات الديلزة للأمثلة المدروسة 1 2 3 4 5؛ 6 والمركبات المرجعية 1 و4 يكون بمقدار 20 مللي جزيء جرامي Al [Gd . تصور في شكل 9 نتائج التصوير لكل الأمثلة المدروسة والمركبات المرجعية 1 و4 للنقاط الزمنية صفر دقيقة و8 4 del بعد وضع الكاسيتات في محلول 5. لتحليل الصورة ترسم يدويا المناطق محل الدراسة على شريحة واحدة موضوعة مركزيا لكل نقطة زمنية (منطقة قياس تمثيلية مشار Led) في شكل: 9 الصورة [()). توضح في شكل 10 نتائج وحدات (HU) Hounsfield للمناطق المحللة بمرور الوقت. تلخص في جدول 6 أعمار النتصف للانتشار المحسوية للأمثلة المدروسة والمركبات المرجعية. جدول 6: عمر نصف الانتشار خلال غشاء شبه نفاذي (20 كيلودالتون) رقم المثال عمر نصف ١ لانتشار (20كيلودالتون) [ساعة] 0000000004 1 ااا 6 | 3% حوالي 90000 (Gadovist®) وعلى العكس من المركب المرجعي 4؛ تكون الأمثلة 6-1 قادرة على المرور من خلال الغشاء شبه النفاذي. علاوة على هذا توضح المركبات المدروسة تأثير معاكس لعوامل الاسترخائية العالية الأخرى؛ التي لها ارتباط بروتين dle أو معدلات تشدف بطيئة جدا le) سبيل المثال المركب المرجعي 4)؛ حيث أن المركبات من الاختراع الحالي لها أبعاد ديناميكية مائية 0 يمكن التغلب على الحواجز بأسلوب ميقاتي. تلك الاكتشافات تدل على قدرة المركبات من الاختراع
على التغلب على الحواجز كما لأجل على سبيل المثال الجدران البطانية في الجهاز الوعائي؛ المطلوب لتصوير الجسم بأكمله. مثال (ل) تقييم التأثيرات الجانبية المحتملة لا توضح مركبات المثال المدروسة تأثيرات جانبية سالبة غير مرغوية في الحيوانات بعد التطبيق. إضافيا يفحص النشاط غير المستهدف لمثال 3 في اختبارات ارتباط مركب ترابطي إشعاعي والإتزيم (LeadProfilingScreen®, Eurofins Panlabs, Taipei, Taiwan) وتعكس اكتشاف غير حرج. مثل (م) MRI 0 محسن متباين لأورام دماغ في جرذان تتضح احتمالية انخفاض جرعة كبيرة بواسطة مقارنة بين الأفراد لأجل 0.3 مللي جزيء جرامي Gadolinium لكل كيلوجرام من وزن الجسم )300 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم) وبروتوكول جرعة منخفضة باستخدام 0.1 (Ale جزيء جرامي Gadolinium لكل كيلوجرام من وزن الجسم (100 ميكروجزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم). يستخدم المركب المرجعي (Gadovist®) 1 5 كتمثيل مصدق عليه لعوامل متباينة MRT تعتمد على «Gadolinium في بروتوكولي الجرعة )0.3 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم و0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم) ومقارنة مع مثال 3 )0.1 (Ale جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم). ينمو خط خلية GSIL (European Collection of Cell Cultures, Cancer Res 1990;50:138-141; J Neurosurg 0 )1971:34:335 في وسط (DMEM, GlutaMAX™, Ref: 31966-021, Gibco) Dulbecco's Modified Eagle مدعم مع 710 مصل بقري جنيني (FBS, Sigma F75249) و71 Penicillin-Streptomycin )10000 وحدة/ ملليلتر» (Gibco تجرى الدراسة باستخدام جرذان Fisher ذكور (F344) الوزن can 240-170 5 العدد = 4« (Charles River Kisslegg يجرى التلقيح مع التخدير بواسطة ketamine/xylazine باستخدام الحقن داخل العضل تبعا لوزن الجسم لخليط (2+1) من xylazin hydrochlorid )20 مجم/ ملليلتن GmbH 2 Rompun لقتال (Leverkusen «Bayer ketamine hydrochlorid )100 مجم/ (Ketavet, Pfizer, Pharmacia GmbH, Berlin ¢ ills باستخدام 1 ملليلتر/ كجم من وزن الجسم. للازدراع داخل المخ ثلاثي المناحي تثبت حيوانات
مخدرة في جهاز متعلق بالتوجيه التجسيمي (indy ببطء الخلايا 65891 1.08+06 المعلقة في حجم
ميكرولتر من وسط في الدماغ باستخدام حاقن ‘Hamilton تجرى دراسة MRI محسنة متباينة عند Scanner 1 1.5 إكلينيكي (Magnetom Avanto, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) يستخدم ملف رأس جرذ (ملف وماسك حيوان 5 للجرذان» (RAPID Biomedical GmbH لجمع البيانات. تخدر الجرذان باستخدام خليط من isoflurane (72.25)؛ غاز أكسجين (حوالي 0.5 لتر/ الدقيقة) وع0نده nitrous (تدفق حوالي 1 لتر/ الدقيقة). يجرى تصوير MR باستخدام ترتيب صدى شوكي توربيني ثلاثي الأبعاد (121 مم شرائح في كتلة ثلاثية cabal) مجال الرؤية: 80 مم )733 تكرار أخذ العينة)؛ زمن التكرار: 500 مللي ثانية؛ زمن الصدى 19 Ae ثانية؛ الانحلال المكاني: 0.3 x 0.3 » 1 مم). تصور 0 الحيوانات عند يومين متعاقبين. في اليوم الأول يقارن المركب المرجعي 1 (Gadovist®) والمثال 3 بين الأفراد عند نفس الجرعة بمقدار 0.1 Ale جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم؛ التي تكون AL للمقارنة مع الجرعة القياسية الآدمية. في اليوم الثاني يقارن المركب المرجعي 1 (Gadovist®) عند 0.3 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن canal) التي تكون قابلة للمقارنة مع الجرعة الآدمية الثلاثية (مصدقة إكلينيكيا في دواعي استعمال معينة لأجل (ONS مع الجرعة 5 القياسية من المثال 3 )0.1 (Ale جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم). تصور في الشكل 11 صور MR الناتجة لأورام مخ جرذ 0591: (أ) مقارنة بين الأفراد للمركب المرجعي 1 (Gadovisi®) ومثال 3 عند نفس الجرعة من 0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم (bw) مثال 3 يوضح عند نفس الجرعة تباين إصابة- إلى - مخ أعلى وتخطيط ممتاز لحافة الورم. (ب) مقارنة المركب المرجعي 1 (Gadovist®) عند 0.3 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من 0 وزن الجسم (جرعة ثلاثية) ومثال 3 عند 0.1 مللي جزيء جرامي [Gd كجم من وزن الجسم (جرعة قياسية). مثال 3 يوضح تباين إصابة- إلى- مخ مشابه عند ثلث جرعة المركب المرجعي
1
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- مركب بالصيغة العامة 0)؛ ca )0 حيث: 2 2 R a\ / oC *N N=* NO 5 يمثل R Re pane حيث تُشير المجموعة * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! R! يمثل ¢R3 de gana « يمثل عدد صحيح من 4؛ 2 يمثل ذرة هيدروجين؛ 0 *8 يمثل مجموعة منتقاة من: 0 0 0 0 _ ه أ( ? B ؛ رأ /\ 7 N 0 لا 0 0 N N 0 Lee Jo Lee Jo N N 0 N N— | 0 * لا ل > 7 N نلا وم H 4 5 R o,.© R © حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ RY يمثل ذرة هيدروجين؛ Jia RY ذرة هيدروجين أو مجموعة ‘methyl 15 أو ستيربوأيزومر ؛» توتومر؛ هيدرات ‘ أو مادة منحلة من ذلك أو خليط منهم . 2- المركب طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث Jia R® مجموعة .methyl 3- المركب طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث 3 يمثل مجموعة0 0 © —~N N Oo Ce 0 N لا ل * 0 R* المركب طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث -4 يمثل مجموعة 3 0 0 © ~N N lo} el 0 N N ل J N و( * 0 8 0 المركب طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ينتقى من المجموعة المتكونة من: -5 5 Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({[({2-[4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]propanoyl } amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl}-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetate , 10 Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({ (2R)- 2-[4,7,10-tris (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 15 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl } acetate , Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2S,165)-3,6,12,15-tetraoxo-16- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl1]-9,9-bis({ [({ (2S)-2- [4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- 20 yl]propanoyl }amino)acetyl]amino } methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl } acetate , Tetragadolinium {4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[2-ox0-2-({3-({[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetyl }amino)-2,2- 25 bis[({[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- ylJacetyl}amino)methyl]propyl }amino)ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1- yl}acetate , و Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris- 30 (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-8,8-bis({[({[4.7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylJacetyl }amino)acetylJamino }methyl)-3,6,10,13-tetraazapentadec-1-yl}-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]acetate , أو ستيربوأيزومر» توتومر؛ هيدرات؛ أو مادة منحلة من ذلك؛ أو خليط منهم. 6- المركب طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون Tetragadolinium [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10- 5 tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl1]-9,9-bis({ [({ 2- [4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 yl]propanoyl }amino)acetylJamino }- methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl }- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetates ey pay FEY Y hil pe i MN ca™ 1 ( 4 “WONT ow po df oe =o hi = HY : - : )من i 0 . NT جه يم اللا 1 o ] = ] 0 ل NC LPN Na 9 0 3 Ji h SN 4 hg ON ~~ ل 1 I R بي =o Ch EEN 1 8 [ aa 0 2 م TG = 0 oN N ML 0 - 8 ب a= oT = Sa ير حم Ng الأ © a 0 ل 0 م FANE Da 10 : :0 أو ستيربوأيزومر؛ توتومر؛ هيدرات؛ أو مادة منحلة من ذلك؛ أو خليط منهم. 7- طريقة تحضير مركب من الصيغة العامة (d=) طبقا لعنصر الحماية 1 ¢ تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب من الصيغة 4: 4 حيث يكون ® عبارة عن tetraamine كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة oT) طبقا لعنصر الحماية 1؛ أو ملح من ذلك؛ بالتفاعل مع مركب الصيغة العامة )1( :0 0 /\ [\ 7 N N 0 0 Cos LG ب" N 0 N لا ل y 1 1 Tr 0 حيث كي كما تحدد من أجل مركب الصيغة العامة (I) طبقا لعنصر الحماية 1؛ و16 يمثل مجموعة تاركة (dads مثل «4-nitrophenol بالتالى إعطاء مركب من الصيغة العامة (-0) : 0 0 يمحر 7 0 د . 0 0 00 N N 9 NAR N نّ 8" م o 4 (I-d) 5 حيث يكون 5 كما تحدد من أجل مركبات الصيغة العامة (1)؛ طبقا لعنصر الحماية 1؛ ويكون ® عبارة عن tetraamine كما تحدد طبقا لعنصر الحماية 1. 8- مركب وسيط بالصيغة العامة )1( لتحضير مركب طبقاً لعنصر الحماية 1 cl «(I) 10 حيث: 2 2 R / تل *N N=* AE INO يمثل R Re pane حيث تُشير المجموعة * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع R! R! يمثل ¢R3 de gana « يمثل عدد صحيح من 4 2 يمثل ذرة هيدروجين؛ 3 يمثل مجموعة منتقاة من:ys 0 0 0 0 ”ا 7 A, بع HO { % HO OH i OH ل يا الى ا " بح A ) HO NN ا HO ١ الام ath i R 0 0 R ¢ 9 ¢ حيث تشير مجموعات * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة مع الباقي من الجزيء؛ RY يمثل ذرة هيدروجين؛‘methyl يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة RYأو ستيريوأيزومر ؛ توتومر؛ هيدرات ¢ Bale منحلة؛ أو ملح من ذلك أو خليط منهم . 9- المركب الوسيط طبقاً لعنصر الحماية 8؛ Cus ينتقى من المجموعة المتكونة من:[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10 tris(carboxylatomethyl)- 1.4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({2-[4,7,10- tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1- yl]propanoyl }amino)acetyl]amino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl}- 10 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid, {4,10-Bis(carboxymethyl)-7-[(2R,16R)-3.,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10- tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({[({ (2R)-2-[4,7,10- tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1- 15 yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetic acid, {4,10-Bis(carboxymethyl)-7-[(25,165)-3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10- tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-y1]-9,9-bis({ [({(2S)-2-[4.7,10- 20 tris(carboxymethyl)-1.4, 7,10- tetraazacyclododecan- 1- yl]propanoyl }amino)acetyl]Jamino }methyl)-4,7,11,14-tetraazaheptadecan-2-yl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl }acetic acid,{4,1 O-bis(carboxymethyl)-7-[2-ox0-2-({ 3-({[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4, 7,10- 25 tetraaza- cyclododecan-1-ylJacetyl } amino)-2,2-bis[({ [4,7,10-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetra- azacyclododecan-1-yl]acetyl Jamino)methyl]propyl }amino)ethyl]- 1,4,7,10-tetraazacyclo- dodecan-1-yl }acetic acid,و[4,10-bis(carboxymethyl)-7-{2,5,11,14-tetraoxo-15-[4,7,10-tris(carboxymethyl)- 30 1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]-8,8-bis({ [({ [4,7,10-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylJacetyl }amino)acetylJamino }methyl)-3,6,10,13- tetraazapentadec-1-yl }- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetic acid,أو ستيربوأيزومر + توتومر؛ هيدرات ¢ Bale منحلة؛ أو ملح من ذلك أو خليط منهم .5 10- المركب الوسيط طبقاً لعنصر الحماية 9 حيث: [4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-{3,6,12,15-tetraoxo-16-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]-9,9-bis({ [({2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-ylJpropanoyl }amino)acetyl]amino }methyl)-4,7,11,14- ل ylipropanoy 7 y tetraazaheptadecan-2-yl }-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl acetic acid, H Op TN A Ma, | ] NON fF Hal نكا نما بم ام No Ou RAN AN > م 0 “7 اد ال احا كن الا oH 0 ب J i 8 1 i H i B= 2 J ap = et ا الي A ram 7 بي I 8 1 ا حاص مورحم Ja : HN 3 | | 5 fad] الا ولا NT “NF oH SH A. He o= ا بحم AN عرز Hy GR MN. 1 A FANE Jalil AN وح ان. منحلة أو ملح من ذلك أو خليط منهم Bala » أو ستيردوأيزومر + توتومر؛ هيدرات 5١ شكلYeon 1-4 ؟ | 2 ES by 2 ١ 5 0 i 1 9 1 2 3 0 oeSua Yous YOu صفر الزمن بعد الحقن (بالدقيقة) mae مثال ؟ Gadovisi® -O-شكل ؟ ١ =) Tela a_ A “a Teel, oc “eo IS "CN = + الاب هاب ١ x RES o Seal Eg Jali ودح Qn Yeon You Yun van الزمن [بالدقيقة] Primovist -o Magnevist -«»١ 7 كي مثال Gadovist كدI 2 ٍ i ل ل ل ل ا حا تت الس م ل اا لوو د - pe v و هط Boar : -<7 لل ا ل ا لس م ل ست الم ا لح ل مسا ا ا A re EE Ra ل A ON EO 1 Ril i ل 8 8 ا 0 ey sae ا ESE ie ا ah ب os FL ا ا اا الا ا ا ا ال ال ا SRR LL ااا لا ENN ال اا ا اا a. د rN ae Shima L ا ا ea ae ا Tl LT Cn RD Rn ل اا a a Some dame ba ee ame Soom a$ I< م : Gadovist® x Ca [١ > ا SE BRE di SO RE اا ا SI SEER ENE CESS ScerREE Ee ا : aa EELS La : Samar : aN : Ta an EEE NL NN as Pag RN RO d TER 0 Ia : BRR : RE SUNS i CERES RN : Waa Sanna : aaa ENE NAT . BY RRR Siam Naw roams : Pha Apia ay : SERRE ; ا ا SEs Sana Solis ] Sia Coda Sian : SEE ANSE : SEE oe : ا REE Ea Airman Slim SEE : pgs see . RE aE COREE Seaham RE i SRN 10 ا EEE AEE Sma Ahimsa : Sha الت SE meen Sa 5 chi Ces ETN ا SER RR : SR RREEEE - a ا Con Sh Mua oS REE PAE aa CO EEN 0 ا الل ا ا ل ال ا ال ا ا 7 NS لإا ا VERY ااا ANY gE ا ل وا و ل ل ل ا حت تتا أل اتا AA ل a A ل ا ل ال ا SEE المت اا لس S ا \ EN PRR 3 SESE IRR ER AR RR Ra 1 ١ ا الإ أ ا ا قبقة خط قاعدة 5 دقيقة 3 ys - 5 ,& خط قأعدةشكل ه ؟ JG ons She aE rg. a= 4 Alaa a EE Sa : Son Mh اا NaS PY اد اليد ا AR RAN ا الم a ا ا ا اا ا ل Cee Oe تت ا vee Sl catia o BERN ا Fr = - Ma aaa Ella AEN Ea - a NE 8 ل ا 2 BTN EEE 0 el fre ال لا 0 NEE hay : CURRIE ااا شخ Gadovist® . jr To. 3 : د . ne : ٍ ؟_ : 8 E ١ ERNE ARR AR Na 7 JERR RR > N RN 8 ا0. ال الا | a ا NT NE TE LL 3 \ اا اي 3 EF BE لت AE ARE الإ yo. ا FE = fa ا اا ا الوا ا RA : SE : NE Aa a A . Nn > EEE LL لإا 5 © EER TRINA ا CRE Na 2 Be No, a Qa SN ey No اا f= اللا EEE a a dss 7 مثال Gadovist® اند 0 : 4 y = 0" ©" 1 + بصب ِِ fr . a o | ويب 00 <4 BR A . Bh ol ٍْ- CR 2 ْ 7 ١ و 3 ) Ta 3 ie1 . 0 u A ; A 3 4 / - = ¢ 1 عب الما 3 7 4 ] 1 4 i 2 4 st = B ! 2 2 ° i 4: ب ¢ . 0 at 0 ف 3 3 7 Ce 3 7 ور 2 سس : = ; d EE لص ا ل نا 3 = a ny 5 7 = 3 Pl IN _ ل 4 FE 4 3 ل | ااال 1 2 7 3# 7 م 3 A = مكة © راق oo aioe i A مسح ام ل" : 4 EA GEE بايد GEE ER Sa 2م و عا 0 3 1 3 0 د ٍ 1 ع 4 2 ى| 0 و 1 13 | 3 D 0 re 2 3 م . . = 2 id 31 4 3 IS جيل dod « SE Se م ار اي 2 5 CE ةق 0:1 4 4 A 4 0:10 04 = SOEUR الس أشكل A Gadovist® مثال ؟a . £0 لاح اكز rg or LR ثح فى ب ا ب 4 3 م ا 3 i ال سن هر gov هيم غ1 شرع 3 كم "اين سان “ 2 = ved 8s WY HX), a A _p2 Va HOH ee a pe 5 = } 00 صفر T oT ns ; 7 ا صفر A Yo. Yas Ya. #6 أصفر " il ١ التركيز (نانوجزيء جرامي (Daf التركيز (نانوجزيء جرامي 98 /جرام)q Is > ل | + a} |) نع NNN ENE جا ا ا لا ها #ا ال #ا لت NIN RF © 8 aN Fal 1 JER if aN NE 2 N | 81 N a VAN AY RY x YA VS Ls « 0 اا 0 0 X \ \ NN \ RX a : DE 8 الها Ta DUI Ba لح الصا ال 3 BEEN NIN BIN: | re {rea Him IRIN اما الل N = !' 0 بل & 8 aN N ل“ S NK ال« = RX 7 ا ل TARE X NN ال سا he a 4٠١ شكل Yeu 0 ١ سه مثال ادا مال ؟ ض مهن منهج 1 Bb No Baad مثال ؟ ge ae, LL a ; 3 Vo. جا 5 الل ” -_ H جا مثال ب 0 he س4 ~ » :2 a. - ب لخ . ~ 2 2 مثال سا اليه -@- x لتنا y RE 8 3 = ie a Gadovist 8 Sn * - =i Nn Gadamer «sh صفر ees oe Te الزمن [بالدقيقة]شكل ١١ مثال ‘Gadovist v 0 2 مللي جزيء جرامي od مللي جزيء جرامي 08بكجم من وزن الجسم 8كجم من وزن الجسم خط قاعدة ااا 0 Na Sa : Nao alana ل تا ا ا ا ا 8 Ly ال fa ee RA RA a أ أ A RR A ا الا الإ أ أ خخ EE 3 3 \ ب ال ا" 8 i R LL Na ااا : ERR 4 3 : TORRENS <i “3 ب ا CARER EE مثال ؟ Gadovist )=( 1 مللي جزيء جرامي ا مللي جزياء جرامي 0كجم من وزن الجسم 0 جم من وزن الجسم خط قاعدة و اا .=FE... = EE CREAN 3 اح ا A EN fe XR 3 : Naw SEE 3 CATE Raha NN to الع LEلاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15170658.7A EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2015-06-04 | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517390476B1 true SA517390476B1 (ar) | 2020-05-11 |
Family
ID=53396265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390476A SA517390476B1 (ar) | 2015-06-04 | 2017-12-04 | مركبات كلابية جادولينيوم جديدة للاستخدام في تصوير بالرنين المغناطيسي |
Country Status (42)
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CA3044877A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| US20210030301A1 (en) * | 2018-02-07 | 2021-02-04 | University Of Cincinnati | System and Method for Detecting Small Blood-Tissue Barrier Disruption |
| MX2021006024A (es) * | 2018-11-23 | 2021-07-06 | Bayer Ag | Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos. |
| CN110396122B (zh) * | 2019-08-13 | 2020-10-27 | 牡丹江医学院 | 一种核磁共振造影剂、制备方法及其用于肿瘤诊断中的用途 |
| KR102386595B1 (ko) * | 2019-10-29 | 2022-04-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 |
| CN111393544A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-07-10 | 合肥工业大学 | 一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用 |
| CN114181233B (zh) * | 2021-11-24 | 2023-10-31 | 复旦大学 | 一种钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123及其制备方法和应用 |
| CN114276309B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-08-11 | 南京科技职业学院 | 一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用 |
| WO2024046833A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046832A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046831A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024052156A1 (de) | 2022-09-05 | 2024-03-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von künstlichen kontrastverstärkten radiologischen aufnahmen |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| WO2024063529A1 (ko) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | 주식회사 테라노큐어 | 신규 화합물 및 이를 포함하는 염증성 질환과 암에 대한 진단 및 치료에 사용되는 mri 조영제 |
| WO2024083466A1 (de) | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Automatisches analysieren von radiologischen aufnahmen |
| EP4360660A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-01 | Bayer AG | Process for the preparation of a gadolinium contrast agent |
| EP4369353A1 (de) | 2022-11-12 | 2024-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugung von künstlichen kontrastmittelverstärkten radiologischen aufnahmen |
| EP4369285A1 (de) | 2022-11-12 | 2024-05-15 | Bayer AG | Erzeugung von künstlichen kontrastmittelverstärkten radiologischen aufnahmen |
Family Cites Families (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5560903A (en) | 1981-07-24 | 1996-10-01 | Schering Aktiengesellschaft | Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI |
| US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4485237A (en) | 1983-03-08 | 1984-11-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Insensitive polynitramine compound |
| DE3625417C2 (de) | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| US5039512A (en) | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| DE3728525A1 (de) | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5284647A (en) | 1988-03-18 | 1994-02-08 | Schering Aktiengesellschaft | Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them |
| US5138923A (en) | 1988-11-18 | 1992-08-18 | Atlas Die, Inc. | Rotary die cutter |
| US5011925A (en) | 1989-03-09 | 1991-04-30 | Mallinckrodt, Inc. | Morpholinoamido EDTA derivatives |
| JPH05503072A (ja) | 1989-08-28 | 1993-05-27 | ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレーション | 診断用ｎｍｒ映像化の為のヒドロキシ―アリール金属キレート |
| US5650133A (en) | 1990-01-19 | 1997-07-22 | Nycomed Salutar | Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality |
| GB9320277D0 (en) | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
| DE69032374T2 (de) * | 1989-10-23 | 1998-12-17 | Nycomed Salutar, Inc., Sunnyvale, Calif. | Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen |
| GB8923843D0 (en) | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| US5679810A (en) | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
| US5167942A (en) | 1990-11-21 | 1992-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the preparation of molecular sieves, including zeolites, using metal chelate complexes |
| CA2096543A1 (en) | 1990-11-21 | 1992-05-22 | Raghavan Rajagopalan | Alkoxyamide derivatized chelates for mri |
| US5141740A (en) | 1990-11-21 | 1992-08-25 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Complexes and compositions for magnetic resonance imaging and usage methods |
| CA2106874A1 (en) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Theofilus J. Visser | Method for detecting and localizing tissues having neurokinine 1 receptors |
| US5312617A (en) | 1991-05-23 | 1994-05-17 | Unger Evan C | Liposoluble compounds useful as magnetic resonance imaging agents |
| US6875864B2 (en) | 1991-08-01 | 2005-04-05 | Bracco International B.V. | Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties |
| CA2124329C (en) | 1991-11-27 | 2008-11-18 | Gregory A. Kopia | Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
| US5324503A (en) | 1992-02-06 | 1994-06-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast |
| DE4232925A1 (de) | 1992-09-28 | 1994-03-31 | Diagnostikforschung Inst | 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE69425572T2 (de) | 1993-06-02 | 2001-04-26 | Bracco Spa | Iodierte paramagnetische chelaten, und deren verwendung als kontrastmittel |
| IT1264690B1 (it) | 1993-07-08 | 1996-10-04 | Bracco Spa | Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi |
| AU1694895A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Functionalized aza-bimacrocyclic ligands for imaging applications |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| DE4425857A1 (de) | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| CA2160819A1 (en) | 1994-10-21 | 1996-04-22 | Yuji Hashiguchi | Diagnostic imaging agent |
| US5672335A (en) | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| US5707605A (en) | 1995-06-02 | 1998-01-13 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| DE19525924A1 (de) | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5739313A (en) | 1995-11-13 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| DE19549286A1 (de) | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19603033A1 (de) | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19608278A1 (de) | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
| IT1283218B1 (it) * | 1996-03-08 | 1998-04-16 | Bracco Spa | Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi |
| US5866562A (en) | 1996-10-25 | 1999-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Ring-bridged bis-quinolines |
| DE19652386A1 (de) | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden |
| DE19652387A1 (de) | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5919433A (en) | 1996-12-04 | 1999-07-06 | Schering Aktiengesellschaft | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production |
| US6045776A (en) | 1996-12-04 | 2000-04-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metal-complex carboxylic acid amides |
| DE19729013A1 (de) | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| DE19744003B4 (de) | 1997-09-26 | 2004-07-08 | Schering Ag | Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging |
| AU750686B2 (en) | 1997-10-27 | 2002-07-25 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
| US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| DE19831217A1 (de) | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Schering Ag | Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik |
| EP0998946A1 (en) | 1998-08-14 | 2000-05-10 | K.U. Leuven Research & Development | Non-porphyrin compound for use as a diagnosticum and/or pharmaceutical |
| US6056939A (en) | 1998-08-28 | 2000-05-02 | Desreux; Jean F. | Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals |
| US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6232265B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-05-15 | Ibc Advanced Technologies, Inc. | Particulate solid supports functionalized with polyhydroxypyridinone ligands |
| US6221476B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-04-24 | Ibc Advanced Technologies, Inc. | Polymeric membranes functionalized with polyhydroxypyridinone ligands |
| DE19930177B4 (de) | 1999-06-30 | 2007-02-08 | Nikolai Vladimirovich Bovin | Intermolekular assoziierende Verbindungen und deren Verwendung |
| EP1088559A3 (de) | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| DE19948651B4 (de) | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung |
| DE10002939C1 (de) | 2000-01-13 | 2001-09-20 | Schering Ag | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln |
| JP2003520255A (ja) | 2000-01-22 | 2003-07-02 | エピックス メディカル， インコーポレイテッド | 酵素的な切断によって生理活性化される造影剤プロドラッグを使用した磁気共鳴画像法 |
| US20020052354A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-05-02 | Schering Ag | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction |
| IT1317862B1 (it) | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari con chelati complessi di ioni metallici eloro uso. |
| EP1311302A2 (en) | 2000-06-21 | 2003-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| AU2001272965C1 (en) | 2000-06-21 | 2006-06-29 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| DE10066210B4 (de) | 2000-08-11 | 2008-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| DE10040381C1 (de) | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10040858C2 (de) | 2000-08-11 | 2003-12-18 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| IL145723A0 (en) | 2000-10-11 | 2002-07-25 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Process for producing an amide compound |
| US20030050452A1 (en) | 2000-12-26 | 2003-03-13 | Yuji Hashiguchi | Process for producing metal complex of aminooligosaccharide derivative |
| US20030004236A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-01-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances |
| DE10135356C1 (de) | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| DE10135355C1 (de) | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
| TWI240632B (en) | 2001-07-30 | 2005-10-01 | Epix Medical Inc | Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents |
| ITMI20011708A1 (it) | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
| FR2836916B1 (fr) | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
| US20030198597A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-23 | Meade Thomas J. | Novel macrocyclic activatible magnetic resonance imaging contrast agents |
| DE10231799B4 (de) | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| DE10307759B3 (de) | 2003-02-19 | 2004-11-18 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US20060155120A1 (en) | 2003-05-23 | 2006-07-13 | Amedio John C | Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents |
| AR047692A1 (es) | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
| US7211237B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-05-01 | 3M Innovative Properties Company | Solid state synthesis of lithium ion battery cathode material |
| DE102004023093B3 (de) | 2004-05-05 | 2006-03-02 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Halogen-Benzolderivate |
| DE102004026103A1 (de) | 2004-05-25 | 2005-12-22 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Aminoisophthalsäure-Halogen-Benzolderivate |
| US8540966B2 (en) | 2004-07-02 | 2013-09-24 | Bracco Imaging S.P.A. | Contrast agents endowed with high relaxivity |
| US8153784B2 (en) | 2004-07-07 | 2012-04-10 | The General Hospital Corporation | Imaging of enzyme activity |
| US20060057071A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Wing-Tak Wong | Paramagnetic complexes with pendant crown compounds showing improved targeting-specificity as MRI contrast agents |
| US7205385B2 (en) | 2004-11-12 | 2007-04-17 | General Electric Company | Polymerization method for the synthesis of polypeptide imaging agents |
| US20080305049A1 (en) | 2005-01-31 | 2008-12-11 | Hadassa Degani | Mri Contrast Agents for Diagnosis and Prognosis of Tumors |
| GB0512751D0 (en) | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Glaxo Group Ltd | New adjuvant |
| FR2891830B1 (fr) | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| ES2375089T3 (es) | 2005-12-01 | 2012-02-24 | Ge Healthcare As | Procedimiento de la polarización nuclear dinámica(dnp) que usa un radical tritilo y un ión metálico paramagnético. |
| EP1960393A1 (en) | 2005-12-02 | 2008-08-27 | GE Healthcare AS | Multimeric magentic resonance contrast agents |
| CN101378784B (zh) | 2005-12-16 | 2013-06-12 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 产生有机胺的超极化羧酸盐的方法 |
| WO2007084264A2 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-26 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for myocardial imaging |
| US20070202047A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-08-30 | Markus Wolf | Polyamine-substituted ligands for use as contrast agents |
| EP1815870A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| JP2009527559A (ja) | 2006-02-24 | 2009-07-30 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 二官能性レソルシノール、チオレソルシノールおよびジチオレソルシノール誘導体金属キレート形成性結合体 |
| WO2007112100A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | The University Of Utah Research Foundation | Highly fluorinated oils and surfactants and methods of making and using same |
| WO2007111514A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ge Healthcare As | Contrast agents for magnetic resonance imaging and spectroscopy consisting of a cyclic oligoamid core of 3 to 4 identical monomer units with 3 to 4 paramagnetic chelate side chains |
| EP1998813A2 (en) | 2006-03-29 | 2008-12-10 | GE Healthcare AS | Method to produce hyperpolarised carboxylates and sulphonates in the presence of inorganic cations |
| WO2007128873A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Wallac Oy | A method for the preparation of maleimido derivatives of biomolecule labeling reactants and conjugates derived thereof |
| DE102006021495A1 (de) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| JP2008012596A (ja) | 2006-07-03 | 2008-01-24 | Aji Kk | 把持装置 |
| EP2076557A4 (en) * | 2006-08-11 | 2012-08-29 | Starpharma Pty Ltd | POLYLYSINE DENDRIMER CONTRAST AGENT |
| WO2008022263A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lymph system imaging |
| DE102007002726A1 (de) | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| EP1980251A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-15 | Glaxo Group Limited | Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis |
| EP2170407A2 (en) | 2007-07-26 | 2010-04-07 | GE Healthcare UK Limited | Imaging medium comprising hyperpolarised 13c-lactate and use thereof |
| US20110250138A1 (en) | 2007-08-01 | 2011-10-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a metal-chelating ligand |
| CN101854956B (zh) | 2007-08-27 | 2013-01-23 | 通用电气健康护理有限公司 | 包含超极化13c-醋酸盐的成像介质及其应用 |
| EP2183591A1 (en) | 2007-09-07 | 2010-05-12 | GE Healthcare UK Limited | Method of determination of pdh activity and imaging media for use in said method |
| FR2921929B1 (fr) | 2007-10-08 | 2013-01-11 | Commissariat Energie Atomique | Procede de preparation de materiaux polymeriques dopes par des elements metalliques et materiaux obtenus par ce procede |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| EP2902041A1 (en) | 2007-12-19 | 2015-08-05 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
| ES2379143T3 (es) | 2007-12-21 | 2012-04-23 | Ge Healthcare Limited | Agente de obtención de imágenes por RM, medio de obtención de imágenes y procedimientos para la obtención de imágenes en los que se utiliza dicho medio de obtención de imágenes |
| GB0801199D0 (en) | 2008-01-23 | 2008-02-27 | Acal Energy Ltd | Fuel cells |
| US8545813B2 (en) | 2008-01-25 | 2013-10-01 | Northwestern University | Pre-templated macromolecular architectures with multiple Gd(III) complexes and methods of use as MRI contrast agents |
| JP2011514313A (ja) | 2008-02-04 | 2011-05-06 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 過分極アミノ酸及びアミノスルホン酸の製造方法 |
| JP2011511775A (ja) | 2008-02-04 | 2011-04-14 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 過分極１３ｃ−アラニンを含むｍｒ造影剤、又は画像媒体、及びそのような画像媒体を使用する画像検査法 |
| EP2279190A1 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-02 | Ge Healthcare As | Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy |
| EP2291075A4 (en) | 2008-05-19 | 2012-08-22 | Bracco Imaging Spa | PEPTIDE COMPOUNDS RELEASING GASTRIN |
| EP2149567A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine |
| ES2743412T3 (es) | 2008-09-30 | 2020-02-19 | Curium Us Llc | Productos conjugados de hexosa y compuestos de coordinación de metales para la generación de imágenes |
| US20110217241A1 (en) | 2008-11-14 | 2011-09-08 | University Of Maryland, Baltimore | Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging |
| FR2939318B1 (fr) | 2008-12-10 | 2012-07-13 | Guerbet Sa | Systeme d'encapsulation pour imagerie cest avec quelate q superieur ou egal a 2 |
| CA3035532C (en) | 2009-03-19 | 2021-10-26 | The Johns Hopkins University | Psma-targeting compounds and uses thereof |
| WO2010147666A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Compounds useful as carbonic anhydrase modulators and uses thereof |
| WO2011031740A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| US20110081428A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-04-07 | The Buck Institute For Age Research | Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span |
| NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
| WO2011088193A2 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Fluorophore chelated lanthanide luminiscent probes with improved quantum efficiency |
| US9694090B2 (en) | 2010-04-08 | 2017-07-04 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for preparing hyperpolarized substrates and method for MRI |
| EP2397466B1 (en) | 2010-06-15 | 2012-11-28 | Centre National De La Recherche Scientifique CNRS | X-ray and gamma-photon activatable organic compounds, their preparation and their uses |
| KR101236142B1 (ko) * | 2010-09-30 | 2013-02-21 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물을 함유하는 ｍｒｉ조영제 |
| EP2457594A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-30 | Bracco Imaging S.p.A | Cest systems exhibiting a concentration independent responsiveness |
| US9011816B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-04-21 | Case Western Reserve University | Fibronectin targeting contrast agent |
| JP2014515750A (ja) | 2011-04-20 | 2014-07-03 | アールエフ セラピューティクス インコーポレイテッド | 標的型造影剤及びその使用 |
| TR201910084T4 (tr) | 2011-08-05 | 2019-08-21 | Molecular Insight Pharm Inc | Radyoaktif-etiketli prostat spesifik membran antijen inhibitörleri. |
| CN102973955B (zh) | 2011-09-06 | 2016-03-23 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种含三价铝的磁共振成像造影剂 |
| CN102442996B (zh) | 2011-09-16 | 2014-09-24 | 中山大学附属第一医院 | 多胺类小分子显像剂、其生产方法及其应用 |
| ES2414291B2 (es) | 2011-12-16 | 2014-02-13 | Universitat De Valencia | Compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando y su uso como antiparasitarios. |
| KR101336071B1 (ko) | 2012-01-04 | 2013-12-05 | 한국원자력의학원 | 암 진단용 ｍｒｉ／ｃｔ 이중 조영제 및 그 제조방법 |
| CN102614531B (zh) | 2012-04-06 | 2013-06-05 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂 |
| US9585975B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-03-07 | Northwestern University | MRI contrast agents |
| KR101456233B1 (ko) | 2012-08-09 | 2014-11-04 | 한국원자력의학원 | 아미노시클로펜탄카르복실산-함유 시클로 ｒｇｄ 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제 |
| KR101456234B1 (ko) | 2012-08-09 | 2014-11-04 | 한국원자력의학원 | 아미노시클로헥산카르복실산-함유 시클로 ｒｇｄ 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제 |
| CA2886068C (en) | 2012-09-25 | 2021-06-22 | Advanced Accelerator Applications Usa, Inc. | Radiolabeled grpr-antagonists for diagnostic imaging and treatment of grpr-positive cancer |
| WO2014075079A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | The General Hospital Corporation | Peptidic structures incorporating an amino acid metal complex and applications in magnetic resonance imaging |
| BR112015016585B1 (pt) | 2013-01-14 | 2021-02-02 | Molecular Insight Pharmaceuticals | compostos radiofarmacêuticos baseados em triazina, complexos de metal e composição farmacêutica compreendendo os referidos complexos |
| EP2956461A1 (en) | 2013-02-12 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia |
| US9463254B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-10-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Molecular design toward dual-modality probes for radioisotope-based imaging (PET or SPECT) and MRI |
| CN103554185A (zh) | 2013-07-04 | 2014-02-05 | 上海工程技术大学 | 一类大环多胺类多齿配体及其合成方法 |
| EP2873680A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oligopeptide and methods for producing conjugates thereof |
| EP2873679A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Camelid single-domain antibody directed against amyloid bêta and methods for producing conjugates thereof |
| CN103611171B (zh) | 2013-11-25 | 2015-03-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法 |
| JP6749249B2 (ja) | 2014-05-06 | 2020-09-02 | ザ ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティー | Ｐｓｍａを標的としたイメージング及び放射線治療のための金属／放射性金属標識ｐｓｍａ阻害剤 |
| US11324827B2 (en) | 2014-10-01 | 2022-05-10 | Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. | Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor |
| US20180221513A1 (en) | 2015-03-16 | 2018-08-09 | Northwestern University | Contrast-agent-labeled peptide amphiphile nanofibers |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| US20160375155A1 (en) | 2015-06-29 | 2016-12-29 | Collagen Medical, LLC | Collagen Imaging Compositions |
| AU2016307752B2 (en) | 2015-08-17 | 2020-11-12 | Southwestern Oklahoma State University | Compositions comprising macrocycle derivatives incorporating bridged macrocycles and methods of producing and using same |
| WO2017093336A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Ge Healthcare As | Formulations comprising a combination of mri contrast agents |
| JP6840148B2 (ja) | 2015-12-10 | 2021-03-10 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | 造影剤 |
| EP3753929B1 (en) | 2015-12-10 | 2022-10-26 | Bracco Imaging SPA | Dimeric contrast agents |
| US10656229B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-05-19 | Northwestern University | Magnetic barcode imaging |
| WO2017178301A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Bracco Imaging Spa | Contrast agents |
| CA3044877A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| JP7145156B2 (ja) | 2016-12-12 | 2022-09-30 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 二量体造影剤 |
-
2015
- 2015-06-04 EP EP15170658.7A patent/EP3101012A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-30 HU HUE16726531A patent/HUE045967T2/hu unknown
- 2016-05-30 PL PL16726531T patent/PL3303307T3/pl unknown
- 2016-05-30 LT LTEP19194723.3T patent/LT3611169T/lt unknown
- 2016-05-30 ES ES19194723T patent/ES2893244T3/es active Active
- 2016-05-30 DK DK19194723.3T patent/DK3611169T3/da active
- 2016-05-30 UA UAA201712868A patent/UA123313C2/uk unknown
- 2016-05-30 PT PT167265313T patent/PT3303307T/pt unknown
- 2016-05-30 DK DK16726531T patent/DK3303307T3/da active
- 2016-05-30 EP EP19194723.3A patent/EP3611169B1/en active Active
- 2016-05-30 RS RS20191466A patent/RS59565B1/sr unknown
- 2016-05-30 SI SI201631332T patent/SI3611169T1/sl unknown
- 2016-05-30 US US15/578,687 patent/US10137209B2/en active Active
- 2016-05-30 LT LT16726531T patent/LT3303307T/lt unknown
- 2016-05-30 HR HRP20211467TT patent/HRP20211467T1/hr unknown
- 2016-05-30 RS RS20211161A patent/RS62353B1/sr unknown
- 2016-05-30 MA MA50918A patent/MA50918B1/fr unknown
- 2016-05-30 JP JP2017562733A patent/JP6703012B2/ja active Active
- 2016-05-30 MX MX2017015669A patent/MX2017015669A/es active IP Right Grant
- 2016-05-30 HU HUE19194723A patent/HUE056328T2/hu unknown
- 2016-05-30 PE PE2017002521A patent/PE20180261A1/es unknown
- 2016-05-30 KR KR1020177037356A patent/KR102162742B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-30 AU AU2016272602A patent/AU2016272602B2/en active Active
- 2016-05-30 PT PT19194723T patent/PT3611169T/pt unknown
- 2016-05-30 PL PL19194723T patent/PL3611169T3/pl unknown
- 2016-05-30 NZ NZ737707A patent/NZ737707A/en unknown
- 2016-05-30 EA EA201792675A patent/EA033612B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-05-30 WO PCT/EP2016/062105 patent/WO2016193190A1/en active Application Filing
- 2016-05-30 MA MA43146A patent/MA43146B1/fr unknown
- 2016-05-30 ES ES16726531T patent/ES2756703T3/es active Active
- 2016-05-30 EP EP16726531.3A patent/EP3303307B1/en active Active
- 2016-05-30 TN TNP/2017/000505A patent/TN2017000505A1/en unknown
- 2016-05-30 CU CU2017000155A patent/CU24467B1/es unknown
- 2016-05-30 SI SI201630397T patent/SI3303307T1/sl unknown
- 2016-05-30 CA CA2987993A patent/CA2987993C/en active Active
- 2016-05-30 CN CN201680032580.XA patent/CN107667096B/zh active Active
- 2016-05-30 GE GEAP201614664A patent/GEP20207146B/en unknown
- 2016-06-01 JO JOP/2016/0106A patent/JO3702B1/ar active
- 2016-06-02 TW TW105117469A patent/TWI699358B/zh active
- 2016-06-03 UY UY0001036711A patent/UY36711A/es active IP Right Grant
- 2016-06-03 AR ARP160101652A patent/AR104897A1/es unknown
-
2017
- 2017-11-27 IL IL255945A patent/IL255945B/en active IP Right Grant
- 2017-12-01 PH PH12017502205A patent/PH12017502205A1/en unknown
- 2017-12-04 SA SA517390476A patent/SA517390476B1/ar unknown
- 2017-12-04 EC ECIEPI201780394A patent/ECSP17080394A/es unknown
- 2017-12-04 NI NI201700149A patent/NI201700149A/es unknown
- 2017-12-04 CO CONC2017/0012490A patent/CO2017012490A2/es unknown
- 2017-12-04 SV SV2017005578A patent/SV2017005578A/es unknown
- 2017-12-04 DO DO2017000282A patent/DOP2017000282A/es unknown
- 2017-12-04 CL CL2017003083A patent/CL2017003083A1/es unknown
-
2018
- 2018-01-03 ZA ZA2018/00024A patent/ZA201800024B/en unknown
- 2018-04-30 HK HK18105582.3A patent/HK1246281A1/zh unknown
- 2018-11-15 US US16/192,185 patent/US10722601B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-11 HR HRP20191631 patent/HRP20191631T1/hr unknown
- 2019-11-22 CY CY20191101232T patent/CY1122323T1/el unknown
-
2020
- 2020-07-27 US US16/947,272 patent/US11491245B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-07 CY CY20211100873T patent/CY1124544T1/el unknown
-
2022
- 2022-11-02 US US17/979,367 patent/US20230113481A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA517390476B1 (ar) | مركبات كلابية جادولينيوم جديدة للاستخدام في تصوير بالرنين المغناطيسي | |
| US11814369B2 (en) | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging | |
| BRPI0617151B1 (pt) | Composto, multímero, composto vetorizado, complexo do referido composto, bem como composições farmacêutica, farmacêutica lipídica e de diagnóstico para imagiologia por ressonância magnética e processo para a preparação de um complexo metálico | |
| JP2003201258A (ja) | 多座結合を介した多量体画像化剤の標的化 | |
| CZ405498A3 (cs) | Chelát kationtu paramagnetického kovu s makrocyklickou polyaminkarboxylovou kyselinou a jeho použití | |
| BR112017026135B1 (pt) | Compostos de quelato de gadolínio, seus intermediários, seus usos e seu método de preparação, e método para geração de imagem de tecido corporal em um paciente |