RU2820475C2 - Halogen-substituted phenylate compound and use thereof - Google Patents
Halogen-substituted phenylate compound and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820475C2 RU2820475C2 RU2022103216A RU2022103216A RU2820475C2 RU 2820475 C2 RU2820475 C2 RU 2820475C2 RU 2022103216 A RU2022103216 A RU 2022103216A RU 2022103216 A RU2022103216 A RU 2022103216A RU 2820475 C2 RU2820475 C2 RU 2820475C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- thr
- independently selected
- added
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229940123876 Thyroid hormone receptor beta agonist Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 claims description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 208000021738 Plummer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- -1 phenyl ester compound Chemical class 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGRPCPCQQPZLZ-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-2-cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC#N QJGRPCPCQQPZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-WFGJKAKNSA-N 3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanoic acid Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(C(O)=O)C([2H])([2H])[2H] KQNPFQTWMSNSAP-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GUSWJGOYDXFJSI-QDNHWIQGSA-N 3,6-dichloro-4,5-dideuteriopyridazine Chemical compound [2H]c1c([2H])c(Cl)nnc1Cl GUSWJGOYDXFJSI-QDNHWIQGSA-N 0.000 description 2
- CFMMTSSIIJSWNG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-bromo-6-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Br)=C1 CFMMTSSIIJSWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQNPQRYKKYPXNA-UHFFFAOYSA-N ClC1CNC(CN1C(C)C)Cl Chemical compound ClC1CNC(CN1C(C)C)Cl XQNPQRYKKYPXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 description 2
- CYHRKESBBLXZCO-WFGJKAKNSA-N [2H]C([2H])([2H])C(C([2H])([2H])[2H])C1=CC(OC(C(Br)=CC(N)=C2)=C2Br)=NNC1=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(C([2H])([2H])[2H])C1=CC(OC(C(Br)=CC(N)=C2)=C2Br)=NNC1=O CYHRKESBBLXZCO-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008762 thyroid hormone receptors ß Proteins 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLQAYKKUJJWPB-DICFDUPASA-N 2-[3-bromo-5-chloro-4-[5-(dideuteriomethyl)-1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl]oxyphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound [2H]C([2H])C1=CC(OC(C(Cl)=CC(N(C(NC2=O)=O)N=C2C#N)=C2)=C2Br)=NN(C)C1=O GDLQAYKKUJJWPB-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRXLRDBVQZDNQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C(C1OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C1OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N SKRXLRDBVQZDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYGKXNZYZCMSJ-WFGJKAKNSA-N BrC=1C=C(N)C=C(C1OC=1N=NC(=C(C1)C(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])Cl)Br Chemical compound BrC=1C=C(N)C=C(C1OC=1N=NC(=C(C1)C(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])Cl)Br HEYGKXNZYZCMSJ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005983 Maleic hydrazide Substances 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRMANPTXMTIQP-FUDHJZNOSA-N NC1=CC(=C(OC=2C(=C(C(NN2)=O)C([2H])[2H])[2H])C(=C1)Cl)Br Chemical compound NC1=CC(=C(OC=2C(=C(C(NN2)=O)C([2H])[2H])[2H])C(=C1)Cl)Br CKRMANPTXMTIQP-FUDHJZNOSA-N 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- IIJDOJUPHGHGLX-GWYZVRNTSA-N [2H]C([2H])C(C([2H])=C(NN1C)OC(C(Cl)=CC(N)=C2)=C2Br)=C1Cl Chemical compound [2H]C([2H])C(C([2H])=C(NN1C)OC(C(Cl)=CC(N)=C2)=C2Br)=C1Cl IIJDOJUPHGHGLX-GWYZVRNTSA-N 0.000 description 1
- OVGFKJSGPXPKOQ-GWYZVRNTSA-N [2H]C([2H])C1=C([2H])C(OC(C(Cl)=CC(N)=C2)=C2Br)=NN(C)C1=O Chemical compound [2H]C([2H])C1=C([2H])C(OC(C(Cl)=CC(N)=C2)=C2Br)=NN(C)C1=O OVGFKJSGPXPKOQ-GWYZVRNTSA-N 0.000 description 1
- KFKCEXJZOZYYGH-ZBMZHIDZSA-N [2H]C([2H])C1=C([2H])C(OC(C(Cl)=CC(NN=C(C(NC(OCC)=O)=O)C#N)=C2)=C2Br)=NN(C)C1=O Chemical compound [2H]C([2H])C1=C([2H])C(OC(C(Cl)=CC(NN=C(C(NC(OCC)=O)=O)C#N)=C2)=C2Br)=NN(C)C1=O KFKCEXJZOZYYGH-ZBMZHIDZSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008763 thyroid hormone receptors α Proteins 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к области лекарственных препаратов и, в частности, к галогензамещенному фениловому эфиру и его применению.The present invention relates to the field of drugs and, in particular, to halogenated phenyl ether and its use.
Уровень техникиState of the art
MGL-3196, хлоридзамещенное соединение фенилового эфира, представляет собой высокоселективный агонист рецептор тиреоидного гормона-бета (THR-β) со значением ЕС50 0,21 мкМ и следующей структурной формулой На данный момент проводятся клинические исследования в завершающей фазе, демонстрирующие терапевтический эффект при лечении дислипидемии, гиперхолестеринемии и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).MGL-3196, a chloride-substituted phenyl ester compound, is a highly selective thyroid hormone receptor-beta (THR-β) agonist with an EC 50 value of 0.21 µM and the following structural formula Clinical trials are currently in the final phase demonstrating a therapeutic effect in the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
Установлено, что требуется улучшение фармакокинетических свойств и агонистической активности MGL-3196 in vivo при его использовании в качестве агониста THR-β. Поэтому одним из основных направлений исследований стала структурная модификация MGL-3196 и разработка препаратов на основе MGL-3196 с улучшенными свойствами. Однако химические модификации в различной степени приводят к изменению структуры соединения, а также его физических и химических свойств на различных уровнях, что, в свою очередь, приводит к непрогнозируемому изменению фармацевтических свойств соединения. Поэтому одной из наиболее сложных задач в данной области стала разработка способа химической модификации для получения лекарственного средства с улучшенными характеристиками.It has been established that improvement in the pharmacokinetic properties and in vivo agonist activity of MGL-3196 is required when used as a THR-β agonist. Therefore, one of the main directions of research was the structural modification of MGL-3196 and the development of drugs based on MGL-3196 with improved properties. However, chemical modifications to varying degrees lead to changes in the structure of the compound, as well as its physical and chemical properties at various levels, which in turn leads to unpredictable changes in the pharmaceutical properties of the compound. Therefore, one of the most difficult tasks in this area has been the development of a chemical modification method to obtain a drug with improved characteristics.
Распространенным способом модификации является дейтерирование. Дейтерирование лекарственных средств включает замещение некоторых атомов водорода в молекуле лекарственного средства дейтерием. Поскольку дейтерий по форме и объему близок к водороду в молекулах лекарственного средства, дейтерированные лекарственные средства, как правило, сохраняют биологическую активность и селективность исходного лекарственного средства. Поскольку связь C-D является более стабильной, чем связь С-Н, разрушение связи в дейтерированных лекарственных средствах во время химической реакции менее вероятно, и, таким образом, период полувыведения может быть увеличен. Однако ввиду сложности метаболических процессов в живом организме на фармакокинетические свойства лекарственных средств in vivo влияет множество факторов, и они, соответственно, также сложны. Было показано, что изменения фармакокинетических свойств дейтерированных лекарственных средств имеют очевидные непредвиденные и непрогнозируемые последствия в сравнении с соответствующими недейтерированными лекарственными средствами. Поэтому вместо увеличения периода полувыведения дейтерирование по некоторым положениям может приводить к сокращению периода полувыведения (Scott L. Harbecon, Roger D. Tung. Deuterium in Drag Discovery and Development, P405-406) и ухудшению фармакокинетических свойств. С другой стороны, атомы водорода в некоторых положениях молекулы лекарственного средства сложно замещаются на дейтерий вследствие стерических затруднений и других причин. Поэтому дейтерирование лекарственных средств не является произвольным, а положения дейтерирования являются непрогнозируемыми.A common method of modification is deuteration. Deuteration of drugs involves replacing some of the hydrogen atoms in the drug molecule with deuterium. Because deuterium is similar in shape and volume to hydrogen in drug molecules, deuterated drugs typically retain the biological activity and selectivity of the parent drug. Because the C-D bond is more stable than the C-H bond, bond breakdown in deuterated drugs during a chemical reaction is less likely and thus the half-life can be increased. However, due to the complexity of metabolic processes in a living organism, the pharmacokinetic properties of drugs in vivo are influenced by many factors and are correspondingly complex. Changes in the pharmacokinetic properties of deuterated drugs have been shown to have obvious unintended and unpredictable consequences when compared to the corresponding non-deuterated drugs. Therefore, instead of increasing the half-life, deuteration at some positions may lead to a shortening of the half-life (Scott L. Harbecon, Roger D. Tung. Deuterium in Drag Discovery and Development, P405-406) and a deterioration in pharmacokinetic properties. On the other hand, hydrogen atoms in some positions of the drug molecule are difficult to replace with deuterium due to steric hindrance and other reasons. Therefore, the deuteration of drugs is not arbitrary, and the deuteration positions are unpredictable.
В настоящем изобретении поставлена задача получения класса лекарственных средств с улучшенной активностью и фармакокинетическими свойствами с помощью подходящей химической модификации.The present invention aims to provide a class of drugs with improved activity and pharmacokinetic properties using suitable chemical modification.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Задачей настоящего изобретения является получение класса лекарственных средств с высокой активностью, подходящими фармакокинетическими свойствами, незначительными токсическими и побочными эффектами и хорошей метаболической стабильностью.The objective of the present invention is to obtain a class of drugs with high activity, suitable pharmacokinetic properties, minor toxic and side effects and good metabolic stability.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его оптический изомер, соль, пролекарство, гидрат или неводный сольват:The present invention provides a compound of formula (I) or an optical isomer, salt, prodrug, hydrate or non-aqueous solvate thereof:
где каждый из R1-R7, R9 и R10 независимо выбран из Н и D; каждый А и В независимо выбран из группы, состоящей из N, СН и CD; каждый X и Y независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;where each of R 1 -R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H and D; A and B are each independently selected from the group consisting of N, CH and CD; each X and Y are independently selected from the group consisting of F, Cl, Br and I;
при этом, когда В представляет собой N, а А представляет собой СН или CD, X и Y одновременно не могут быть Cl.however, when B is N and A is CH or CD, X and Y cannot be Cl at the same time.
Кроме того, указанное соединение имеет структуру формулы (II):Moreover, said compound has the structure of formula (II):
где каждый из R1-R7, R9 и R10 независимо выбран из Н и D; каждый А и В независимо выбран из группы, состоящей из N, СН и CD.where each of R 1 -R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H and D; A and B are each independently selected from the group consisting of N, CH and CD.
Кроме того, указанное соединение имеет структуру формулы (III):Moreover, said compound has the structure of formula (III):
где каждый из R1-R7, R9 и R10 независимо выбран из Н и D; каждый А и В независимо выбран из группы, состоящей из N, СН и CD. Кроме того, указанное соединение имеет структуру формулы (IV):where each of R 1 -R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H and D; A and B are each independently selected from the group consisting of N, CH and CD. Moreover, said compound has the structure of formula (IV):
где каждый из R1-R7, R9 и R10 независимо выбран из Н и D; А выбран из группы, состоящей из N, СН и CD;where each of R 1 -R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H and D; A is selected from the group consisting of N, CH and CD;
предпочтительно каждый из R7, R9 и R10 независимо выбран из Н; каждый из R1-R6 независимо выбран из Н и D; А выбран из СН и CD.preferably each of R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H; each of R 1 -R 6 is independently selected from H and D; A is selected from CH and CD.
Кроме того, указанное соединение имеет структуру формулы (V):Moreover, said compound has the structure of formula (V):
где каждый из R1-R7, R9 и R10 независимо выбран из Н и D; А выбран из группы, состоящей из N, СН и CD;where each of R 1 -R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H and D; A is selected from the group consisting of N, CH and CD;
предпочтительно каждый из R7, R9 и R10 независимо выбран из Н; каждый из R1-R6 независимо выбран из Н и D; А выбран из СН и CD.preferably each of R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H; each of R 1 -R 6 is independently selected from H and D; A is selected from CH and CD.
Кроме того, указанное соединение имеет структуру формулы (VI):Moreover, said compound has the structure of formula (VI):
где каждый из R1-R7, R9 и R10 независимо выбран из Н и D; каждый X и Y независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; предпочтительно каждый X и Y независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br.where each of R 1 -R 7 , R 9 and R 10 is independently selected from H and D; each X and Y are independently selected from the group consisting of F, Cl, Br and I; preferably each X and Y are independently selected from the group consisting of Cl and Br.
Кроме того, указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:In addition, said compound is selected from the group consisting of the following compounds:
В настоящем изобретении также предложено применение указанного выше соединения или его оптического изомера, соли, пролекарства, гидрата или неводного сольвата для получения агонистов THR-β.The present invention also provides the use of the above compound or its optical isomer, salt, prodrug, hydrate or non-aqueous solvate for the production of THR-β agonists.
Кроме того, указанный агонист THR-β представляет собой лекарственное средство для снижения уровня холестерина и лечения дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени.In addition, the THR-β agonist is a drug for lowering cholesterol levels and treating dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease.
Кроме того, указанный агонист THR-β представляет собой лекарственное средство для лечения семейной гиперхолестеринемии и неалкогольного стеатогепатита. В настоящем изобретении также предложено применение указанного выше соединения или его оптического изомера, соли, пролекарства, гидрата или неводного сольвата для получения агонистов THR-α; предпочтительно указанный агонист THR-α представляет собой лекарственное средство для лечения диффузного токсического зоба. В настоящем изобретении также предложено лекарственное средство для снижения уровня холестерина и лечения дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени, которое представляет собой препарат, содержащий активный ингредиент, который представляет собой указанное выше соединение или его оптический изомер, соль, пролекарство, гидрат или неводный сольват, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.In addition, the THR-β agonist is a drug for the treatment of familial hypercholesterolemia and non-alcoholic steatohepatitis. The present invention also provides the use of the above compound or its optical isomer, salt, prodrug, hydrate or non-aqueous solvate for the production of THR-α agonists; preferably said THR-α agonist is a drug for the treatment of diffuse toxic goiter. The present invention also provides a drug for lowering cholesterol and treating dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease, which is a drug containing an active ingredient that is the above compound or an optical isomer thereof, a salt, a prodrug, a hydrate or a non-aqueous solvate, and pharmaceutically acceptable excipients.
В контексте настоящего изобретения термин «дейтерирование» относится к замене одного или более атомов водорода в соединении или группе дейтерием. Дейтерий может быть монозамещенным, дизамещенным, полизамещеиным или полностью замещенным. В другом предпочтительном варианте содержание изотопа дейтерия в положении замещения больше, чем природное содержание (0,015%), предпочтительно более 50%, более предпочтительно более 75%, более предпочтительно более 95%, более предпочтительно более 97%, более предпочтительно более 99% и более предпочтительно более 99,5%. В контексте данного документа термин «соединение согласно настоящему изобретению» относится к соединению формулы (I). Термин также включает различные оптические изомеры, соли, пролекарства, гидраты или неводные сольваты соединения формулы (I). Активный ингредиент, упомянутый в настоящем изобретении, относится к любому веществу или смеси, применяемой для получения лекарственных средств, обладающих фармакологической активностью или оказывающих иное прямое действие при диагностике, лечении, облегчении симптомов, лечении или профилактике заболеваний или могут оказывать влияние на функцию или структуру организма.In the context of the present invention, the term "deuteration" refers to the replacement of one or more hydrogen atoms in a compound or group with deuterium. Deuterium can be monosubstituted, disubstituted, polysubstituted or completely substituted. In another preferred embodiment, the content of the deuterium isotope at the substitution position is greater than the natural content (0.015%), preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, more preferably greater than 95%, more preferably greater than 97%, more preferably greater than 99% or greater preferably more than 99.5%. As used herein, the term “compound of the present invention” refers to a compound of formula (I). The term also includes various optical isomers, salts, prodrugs, hydrates or non-aqueous solvates of the compound of formula (I). An active ingredient referred to in the present invention refers to any substance or mixture used to produce drugs that have pharmacological activity or other direct effects in the diagnosis, treatment, relief of symptoms, treatment or prevention of diseases or may affect the function or structure of the body .
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество обладает определенной физиологической активностью, при этом добавление вспомогательного вещества не приводит к изменению основных характеристик фармацевтической композиции при лечении заболевания, а выполняет вспомогательную роль. Эти дополнительные эффекты обусловлены только известной активностью вспомогательного вещества и соответствуют обычным вспомогательным способам лечения в области медицины. Применение вспомогательного вещества в комбинации с фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению также находится в пределах объема испрашиваемой правовой охраны.A pharmaceutically acceptable excipient has a certain physiological activity, and the addition of the excipient does not lead to a change in the main characteristics of the pharmaceutical composition in the treatment of the disease, but plays an auxiliary role. These additional effects are due only to the known activity of the excipient and are consistent with conventional adjuvant treatments in the medical field. The use of an excipient in combination with a pharmaceutical composition according to the present invention is also within the scope of the legal protection sought.
Термин «неводный сольват» означает сольват, отличный от гидрата.The term "non-aqueous solvate" means a solvate other than a hydrate.
Было установлено, что в сравнении с контрольным соединением MGL-3196, соединение формулы (I), получаемое с помощью замещения по конкретным положениям и конкретных типов замещения согласно настоящему изобретению, проявляет более высокую агонистическую активность в отношении как THR-, такβ и THR-α, и в особенности в отношении THR-β, соединение согласно настоящему изобретению обладает значительно более высокой агонистической активностью и селективностью. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению также демонстрирует значительно улучшенные фармакокинетические свойства и имеет хорошую перспективу применения для получения агонистов THR-β и лекарственных средств с показаниями к применению агонистов THR-β (включая дислипидемию, гиперхолестеринемию, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)).Compared to the control compound MGL-3196, the compound of formula (I) prepared by substitution at specific positions and specific types of substitution according to the present invention has been found to exhibit superior agonist activity against both THR-, β and THR-α , and especially with respect to THR-β, the compound of the present invention has significantly higher agonist activity and selectivity. In addition, the compound of the present invention also shows significantly improved pharmacokinetic properties and has good prospects for the preparation of THR-β agonists and drugs with THR-β agonist indications (including dyslipidemia, hypercholesterolemia, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and non-alcoholic fatty disease liver (NAFLD)).
Очевидно, что с учетом вышеуказанного содержания настоящего изобретения, общими техническими знаниями и стандартными средствами в данной области, без отступления от вышеуказанного основного характера изобретения, могут быть дополнительно сделаны другие различные модификации, замещения или изменения.It is obvious that in view of the above contents of the present invention, general technical knowledge and standard means in the art, without departing from the above basic nature of the invention, various other modifications, substitutions or changes may further be made.
Вышеописанное содержание настоящего изобретения далее дополнительно проиллюстрировано с помощью конкретных примеров вариантов реализации. Однако следует отметить, что объем настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами. Все методики, реализуемые на основании вышеуказанного содержания настоящего изобретения, входят в объем настоящего изобретения.The above-described contents of the present invention are further illustrated by means of specific examples of embodiments. However, it should be noted that the scope of the present invention is not limited to these examples. All techniques implemented based on the above content of the present invention are included in the scope of the present invention.
ПримерыExamples
Исходные материалы и приборы, указанные в настоящем изобретении, представляют собой известные изделия, доступные на рынке.The starting materials and apparatus described in the present invention are known products available on the market.
Пример 1 Синтез соединения 2Example 1 Synthesis of compound 2
(1) Синтез соединения 3-бром-5-хлор-4-((6-хлор-5-ди(тридейтерометил)метилпиридазин-3-ил)окси)анилина (соединение 2-1)(1) Synthesis of 3-bromo-5-chloro-4-((6-chloro-5-di(trideuteromethyl)methylpyridazin-3-yl)oxy)aniline compound (compound 2-1)
Синтез 3,6-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропил-2-ил) пиридазина (соединение А):Synthesis of 3,6-dichloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteropropyl-2-yl) pyridazine (compound A):
Руководствуясь способом, известным из литературы (Canadian Journal of Chemistry, 2014, 92, 305), получали 2-тридейтерометил-3,3,3-тридейтеропропионовая кислота А-4. 2-тридейтерометил-3,3,3-тридейтеропропионовую кислоту (1,4 г, 15 ммоль) взвешивали и помещали в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, в которую добавляли 20 мл воды, а затем раствор перемешивали при комнатной температуре до тех получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 3,6-дихлорпиридазин (2,2 г, 15 ммоль), а раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли нитрат серебра (2,5 г, 15 ммоль), а систему помещали на масляную баню для нагревания и оставляли для проведения реакции при перемешивании. Когда внутренняя температура системы повышалась до 50°С, к системе по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (3,5 мл) и после чего систему дополнительно перемешивали в течение 10 мин при указанной температуре. Затем, когда внутренняя температура системы повышалась до 60°С, к системе по каплям добавляли 6 мл водного раствора персульфата аммония (10,3 г, 45 ммоль). Когда внутренняя температура системы повышалась до 70°С, смесь оставляли для проведения реакции еще на 30 мин при перемешивании при указанной температуре. Нагревание прекращали, а систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. Затем систему переносили на ледяную водяную баню для охлаждения при перемешивании, а через 15 мин в систему добавляли раствор NaOH (6,0 М) для доведения рН системы до значения около 8. В систему добавляли этилацетат (20 мл), а раствор интенсивно перемешивали, после чего отстаивали до разделения слоев. Водную фазу экстрагировали с этилацетатом (10 мл × 3). Органическую фазу объединяли, последовательно промывали водой (10 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии, с получением 3,6-дихлор-4-(1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропил-2-ил)пиридазина (соединение А, 1,7 г) в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 58%. МС (ИЭР) m/z 197,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (d, J=0,8 Гц, 1H), 3,12 (s, 1H). 3-бром-5-хлор-4-ди(тридейтерометил)метилпиридазин (А, 450 мг, 2,28 ммоль) взвешивали и помещали в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, в которую добавляли 10 мл диметилсульфоксида, а раствор перемешивали при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Систему продували аргоном, при этом операцию повторяли десять раз для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. Затем в систему последовательно добавляли 4-амино-2-бром-6-хлорфенол (508,0 мг, 2,28 ммоль) и безводный карбонат калия (1,3 г, 9,12 ммоль). Затем систему помещали на масляную баню при 90°С, нагревали и оставляли для проведения реакции в течение ночи при перемешивании. Спустя 24 часа весь исходный материал полностью расходовался согласно данным анализа. Нагревание прекращали, а систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. В систему добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и интенсивно перемешивали, после чего проводили разделение слоев. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу объединяли, последовательно промывали водой (10 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и получения неочищенного продукта, который отделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-5-хлор-4-((6-хлор-5-ди (тридейтерометил)метилпиридазин-3-ил)окси)анилина в виде твердого вещества светло-желтовато-коричневого цвета (2-1, 463,0 мг) с выходом 52,9%. МС (ИЭР) m/z 382,0 [М+Н]+.Following a method known from the literature (Canadian Journal of Chemistry, 2014, 92, 305), 2-trideuteromethyl-3,3,3-trideuteropropionic acid A-4 was prepared. 2-trideuteromethyl-3,3,3-trideuteropropionic acid (1.4 g, 15 mmol) was weighed and placed in a 100 ml three-neck round bottom flask, to which 20 ml of water was added, and then the solution was stirred at room temperature until a clear solution. 3,6-Dichloropyridazine (2.2 g, 15 mmol) was then added to the system and the solution was further stirred at room temperature. Silver nitrate (2.5 g, 15 mmol) was then added to the system and the system was placed in an oil bath to heat and allowed to react with stirring. When the internal temperature of the system increased to 50°C, concentrated sulfuric acid (3.5 ml) was added dropwise to the system, and then the system was further stirred for 10 min at the indicated temperature. Then, when the internal temperature of the system increased to 60°C, 6 ml of an aqueous solution of ammonium persulfate (10.3 g, 45 mmol) was added dropwise to the system. When the internal temperature of the system increased to 70°C, the mixture was left to react for another 30 minutes while stirring at the indicated temperature. Heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. The system was then transferred to an ice water bath to cool while stirring, and after 15 min, NaOH solution (6.0 M) was added to the system to adjust the pH of the system to about 8. Ethyl acetate (20 ml) was added to the system and the solution was stirred vigorously, after which it was allowed to stand until the layers separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 ml x 3). The organic phase was combined, washed successively with water (10 ml x 3) and brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was separated and purified by column chromatography to give 3,6-dichloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteropropyl-2-yl)pyridazine ( compound A, 1.7 g) as an almost white solid in 58% yield. MS (ESI) m/z 197.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H). 3-bromo-5-chloro-4-di(trideuteromethyl)methylpyridazine (A, 450 mg, 2.28 mmol) was weighed and placed in a 100 ml three-neck round bottom flask, to which 10 ml of dimethyl sulfoxide was added, and the solution was stirred at room temperature until a clear solution is obtained. The system was purged with argon, and the operation was repeated ten times to ensure an inert gas atmosphere in the system. 4-Amino-2-bromo-6-chlorophenol (508.0 mg, 2.28 mmol) and anhydrous potassium carbonate (1.3 g, 9.12 mmol) were then added sequentially to the system. The system was then placed in an oil bath at 90°C, heated and left to react overnight with stirring. After 24 hours, all starting material was completely consumed according to the analysis. Heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. Ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml) were added to the system and stirred vigorously, after which the layers were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phase was combined, washed successively with water (10 ml x 3) and brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent and obtain the crude product, which was separated by column chromatography to give 3-bromo-5-chloro-4-((6-chloro-5-di(trideuteromethyl)methylpyridazin-3-yl)oxy )aniline as a light yellowish-brown solid (2-1, 463.0 mg) with a yield of 52.9%. MS (ESI) m/z 382.0 [M+H] + .
(2) Синтез соединения 6-(4-амино-2-бром-6-хлорфенокси)-4-ди(тридейтерометил) метилпиридазин-3(2Н)-она (соединение 2-2)(2) Synthesis of the compound 6-(4-amino-2-bromo-6-chlorophenoxy)-4-di(trideuteromethyl)methylpyridazin-3(2H)-one (compound 2-2)
3-бром-5-хлор-4-((6-хлор-5-ди(тридейтерометил)метилпиридазин-3-ил)окси)анилин (341,0 мг, 0,89 ммоль) взвешивали и помещали в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, в которую добавляли ледяную уксусную кислоту (10 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли безводный ацетат натрия (256,0 мг, 3,12 ммоль). Затем систему переносили на масляную баню при 105°С, перемешивали и проводили реакцию с обратным холодильником. Через 24 часа нагревание останавливали, а систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а в систему добавляли воду (50 мл) и затем переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании. Когда внутренняя температура системы снижалась до 5°С, в систему по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (1,0 М), а рН системы доводили до около 9. После этого в систему добавляли этилацетат (30 мл), а раствор интенсивно перемешивали с последующим разделением слоев. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (25 мл × 2). Органическую фазу объединяли, последовательно промывали один раз водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества бледно-желтого цвета. Метанол (10 мл) и раствор NaOH (1,0 М, 10 мл) последовательно добавляли в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, содержащую твердое вещество, после чего систему переносили на масляную баню при 105°С для осуществления реакции с обратным холодильником. Через 16 часов нагрев останавливали, снимали систему с масляной бани и доводили до комнатной температуры. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а к остатку добавляли этилацетат (60 мл) и воду (40 мл). Полученный раствор интенсивно перемешивали, а затем отстаивали для разделения слоев. Водный слой подвергали экстрагировали этилацетатом (25 мл*2). Органический слой объединяли, последовательно промывали водой (20 мл*2) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, в результате получали неочищенный продукт, который отделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 6-(4-амино-2-бром-6-хлорфенокси)-4-ди(тридейтерометил) метил пиридазин-3 (2Н)-она в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (2-2, 200,0 мг) с выходом 61,5%. МС (ИЭР) m/z 364,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,13 (s, 1H), 7,26 (s, 1Н), 6,82 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,70 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,60 (s, 2Н), 2,99 (s, 1H).3-Bromo-5-chloro-4-((6-chloro-5-di(trideuteromethyl)methylpyridazin-3-yl)oxy)aniline (341.0 mg, 0.89 mmol) was weighed and placed in a three-neck round bottom flask with a capacity 50 ml, to which glacial acetic acid (10 ml) was added, and then the mixture was stirred at room temperature. Anhydrous sodium acetate (256.0 mg, 3.12 mmol) was then added to the system. The system was then transferred to an oil bath at 105°C, stirred, and reacted under reflux. After 24 hours, heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator and water (50 mL) was added to the system and then transferred to an ice bath to cool with stirring. When the internal temperature of the system dropped to 5°C, sodium hydroxide solution (1.0 M) was added dropwise to the system and the pH of the system was adjusted to about 9. Ethyl acetate (30 ml) was then added to the system and the solution was stirred vigorously, followed by separation of layers. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (25 ml x 2). The organic phase was combined, washed sequentially once with water (20 ml) and brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. Methanol (10 mL) and NaOH solution (1.0 M, 10 mL) were sequentially added to a 100 mL three-neck round-bottom flask containing the solid, and the system was transferred to an oil bath at 105 °C to react under reflux. After 16 hours, heating was stopped, the system was removed from the oil bath and brought to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator, and ethyl acetate (60 ml) and water (40 ml) were added to the residue. The resulting solution was intensively stirred and then allowed to separate the layers. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 ml*2). The organic layer was combined, washed successively with water (20 ml*2) and brine (20 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator to leave the crude product, which was separated by column chromatography to give 6-(4-amino-2-bromo-6-chlorophenoxy)-4-di(trideuteromethyl)methyl pyridazin-3(2H)- it is in the form of a pale yellow solid (2-2, 200.0 mg) with a yield of 61.5%. MS (ESI) m/z 364.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.99 (s, 1H).
(3) Синтез этил-(2-циано-2-(2-(3-бром-5-хлор-4-((5-ди(тридейтерометил)метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразоно)ацетил)карбамата (соединение 2-3)(3) Synthesis of ethyl-(2-cyano-2-(2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-di(trideuteromethyl)methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl )oxy)phenyl)hydrazono)acetyl)carbamate (compound 2-3)
6-(4-амино-2-бром-6-хлорфенокси)-4-ди(тридейтерометил)метилпиридазин-3(2Н)-он (153 мг, 0,42 ммоль) взвешивали и помещали в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, в которую добавляли воду (5,6 мл), а раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли концентрированную соляную кислоту (2,8 мл). Затем систему переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании. При понижении внутренней температуры системы до 0°С в систему по каплям добавляли 0,4 мл водного раствора нитрита натрия (36,5 мг, 0,53 ммоль). Затем систему дополнительно перемешивали и осуществляли реакцию в течение 30 мин при указанной температуре. N-цианоацетилмочевину (72,0 мг, 0,46 ммоль) взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, в которую добавляли воду (9,4 мл) и пиридин (2,8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре с получением прозрачного раствора и переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании в течение дополнительных 30 мин. В систему медленно по каплям добавляли диазотирующий раствор, содержащий N-цианоацетилмочевину, а скорость добавления регулировали таким образом, чтобы внутренняя температура системы не превышала 5°С. Затем систему перемешивали и проводили реакцию на ледяной бане при указанной температуре. Через 1 ч по завершении реакции выполняли анализ с помощью тонкостенной хроматографии (ТСХ). Систему фильтровали при пониженном давлении, а осадок на фильтре несколько раз промывали небольшим количеством воды, несколько раз промывали н-гексаном и сушили с получением этил-(2-циано-2-(2-(3-бром-5-хлор-4-((5-ди(тридейтерометил)метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразоно)ацетил)карбамата в виде твердого вещества оранжево-красного цвета (2-3, 153,0 мг) с выходом 68,6%, которое в дальнейшем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 531,1 [М+Н]+.6-(4-amino-2-bromo-6-chlorophenoxy)-4-di(trideuteromethyl)methylpyridazin-3(2H)-one (153 mg, 0.42 mmol) was weighed and placed in a 50 mL three-neck round bottom flask. to which water (5.6 ml) was added and the solution was stirred at room temperature. Concentrated hydrochloric acid (2.8 ml) was then added to the system. The system was then transferred to an ice bath to cool while stirring. When the internal temperature of the system was reduced to 0°C, 0.4 ml of an aqueous solution of sodium nitrite (36.5 mg, 0.53 mmol) was added dropwise to the system. Then the system was further stirred and the reaction was carried out for 30 minutes at the indicated temperature. N-cyanoacetylurea (72.0 mg, 0.46 mmol) was weighed and placed in a 25 mL one-neck round bottom flask to which water (9.4 mL) and pyridine (2.8 mL) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature to obtain a clear solution and transferred to an ice bath to cool while stirring for an additional 30 minutes. A diazotizing solution containing N-cyanoacetylurea was slowly added dropwise to the system, and the rate of addition was adjusted so that the internal temperature of the system did not exceed 5°C. The system was then stirred and the reaction was carried out in an ice bath at the indicated temperature. Thin wall chromatography (TLC) analysis was performed 1 hour after completion of the reaction. The system was filtered under reduced pressure and the filter cake was washed several times with a small amount of water, washed several times with n-hexane and dried to obtain ethyl-(2-cyano-2-(2-(3-bromo-5-chloro-4- ((5-di(trideuteromethyl)methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazono)acetyl)carbamate as an orange-red solid (2-3, 153.0 mg ) with a yield of 68.6%, which was subsequently used in the next step without additional purification. MS (ESI) m/z 531.1 [M+H] + .
(4) Синтез соединения(4) Synthesis of the compound
2-(3-бром-5-хлор-4-((5-дидейтерометилметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 2)2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-dideuteromethylmethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4, 5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-nitrile (compound 2)
Этил(2-циано-2-(2-(3-бром-5-хлор-4-((5-ди(тридейтерометил)метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразоно)ацетил)карбамат (153 мг, 0,29 ммоль) взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, в которую добавляли ледяную уксусную кислоту (5 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли безводный ацетат натрия (118,0 мг, 1,44 ммоль). Затем систему переносили на масляную баню при 120°С, перемешивали и осуществляли реакцию при нагревании. По прошествии 1,5 часов весь исходный материал полностью расходовался согласно данным ТСХ. Нагревание останавливали, а систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. Затем систему переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании. При понижении внутренней температуры системы до 5°С при добавлении ледяной воды полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Затем раствор фильтровали при всасывании, а остаток на фильтре несколько раз промывали водой, после чего растворяли в этилацетате и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли на ротационном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали с помощью ТСХ с получением 2-(3-бром-5-хлор-4-((5-ди(тридейтерометил)метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета (соединение 2, 54,0 мг) с выходом 38,6%. МС (ИЭР) m/z 485,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,29 (s, 1H), 12,24 (s, 1H), 7,90 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,02 (s, 1H).Ethyl (2-cyano-2-(2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-di(trideuteromethyl)methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl) Hydrazono)acetyl)carbamate (153 mg, 0.29 mmol) was weighed and placed in a 25 mL one-neck round bottom flask to which glacial acetic acid (5 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature. Anhydrous sodium acetate (118.0 mg, 1.44 mmol) was then added to the system. The system was then transferred to an oil bath at 120°C, stirred, and reacted while heating. After 1.5 hours, all starting material was completely consumed according to TLC. Heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. The system was then transferred to an ice bath to cool while stirring. When the internal temperature of the system was lowered to 5°C by adding ice water, the resulting solution was vigorously stirred for 20 min. The solution was then suction filtered, and the filter residue was washed several times with water, after which it was dissolved in ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator to give the crude product, which was separated and purified by TLC to give 2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-di(trideuteromethyl)methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-nitrile as a light orange solid (compound 2, 54.0 mg) with a yield of 38.6%. MS (ESI) m/z 485.0 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.90 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.02 (s, 1H).
Пример 2 2-(3-бром-5-хлор-4-((4-дейтеро-5-(1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропил-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиразин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 3)Example 2 2-(3-bromo-5-chloro-4-((4-deutero-5-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteropropyl-2-yl)-6-oxo-1,6 -dihydropyrazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-nitrile (compound 3)
(1) Синтез соединения 3-бром-5-хлор-4-((6-хлор-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-гексадейтеро)пиразин-3-ил-4-дейтеро)окси)анилина(1) Synthesis of the compound 3-bromo-5-chloro-4-((6-chloro-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-hexadeutero)pyrazin-3-yl- 4-deutero)oxy)aniline
Синтез 3,6-дихлор-4-дейтеро-5-(1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропил-2-ил)пиридазина (соединение В):Synthesis of 3,6-dichloro-4-deutero-5-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteropropyl-2-yl)pyridazine (compound B):
Соединение 2,3-дихлормалеиновый ангидрид В-1 (8,35 г, 50 ммоль) взвешивали и помещали в круглодонную колбу вместимостью 100 мл, в которую последовательно добавляли 40 мл воды и гидразина гидрата (2,5 г, 50 ммоль), после чего реакционный раствор нагревали с обратным холодильником и оставляли для протекания реакции в течение 4 часов с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выдерживали на ледяной бане в течение 30 мин. Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат промывали 100 мл воды и сушили с получением 4,5-дихлормалеинового гидразида (В-2, 5,0 г) с выходом 55,3%, МС (ИЭР) m/z 181,0 [М+Н]+.The compound 2,3-dichloromaleic anhydride B-1 (8.35 g, 50 mmol) was weighed and placed in a 100 ml round-bottom flask, into which 40 ml of water and hydrazine hydrate (2.5 g, 50 mmol) were successively added, after wherein the reaction solution was heated to reflux and left to react for 4 hours under reflux. The reaction mixture was then cooled to room temperature and kept in an ice bath for 30 min. The reaction solution was filtered and the filtrate was washed with 100 ml of water and dried to obtain 4,5-dichloromaleic hydrazide (B-2, 5.0 g) in 55.3% yield, MS (ESI) m/z 181.0 [M+ H] + .
Синтез 4,5-дидейтеромалеинового гидразида (В-3): Способ 1: 4,5-дихлормалеиновый гидразид (2,0 г, 11,05 ммоль) взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, в которую последовательно добавляли 50 мл метанола-сЦ, 10 мл дейтерированной воды и 200 мг Pd/C. Систему 3 раза продували дейтерием, а смесь выдерживали для осуществления реакции при комнатной температуре в течение 40 ч. После этого реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого остатка. Остаток промывали 6 мл метанола и затем фильтровали. Фильтрат сушили с получением соединения 4,5-дидейтеромалеинового гидразида (1,0 г) с выходом 79%, МС (ИЭР) m/z 115,2 [М+Н]+. 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 156,76, 130,50. Способ 2: малеиновый гидразид (5,6 г, 50 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, в которую последовательно добавляли 80 мл дейтерированной воды и 500 мг Pd/C. Систему три раза продували водородом, а затем смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат добавляли в круглодонную колбу и повторяли описанную выше процедуру. После завершения реакции к фильтрату добавляли 100 мл метанола, а полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем раствор фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого остатка, в результате получали 2,5 г 4,5-дидейтеромалеинового гидразида с выходом 43,87%.Synthesis of 4,5-dideuteromaleic hydrazide (B-3): Method 1: 4,5-dichloromaleic hydrazide (2.0 g, 11.05 mmol) was weighed and placed in a 100 ml one-neck round bottom flask, to which 50 ml were added sequentially methanol-sc, 10 ml deuterated water and 200 mg Pd/C. The system was purged with deuterium 3 times, and the mixture was allowed to react at room temperature for 40 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was washed with 6 ml of methanol and then filtered. The filtrate was dried to give the compound 4,5-dideuteromaleic hydrazide (1.0 g) in 79% yield, MS (ESI) m/z 115.2 [M+H] + . 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 156.76, 130.50. Method 2: Maleic hydrazide (5.6 g, 50 mmol) was added to a round bottom flask to which 80 ml of deuterated water and 500 mg of Pd/C were added sequentially. The system was purged with hydrogen three times, and then the mixture was heated and refluxed for 72 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was added to the round bottom flask and the above procedure was repeated. After completion of the reaction, 100 ml of methanol was added to the filtrate, and the resulting solution was refluxed for 30 minutes. The solution was then filtered and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain 2.5 g of 4,5-dideuteromaleic hydrazide in 43.87% yield.
Синтез 4,5-дидейтеро-3,6-дихлорпиридазина (В-4)Synthesis of 4,5-dideutero-3,6-dichloropyridazine (B-4)
4,5-дидейтеромалеиновый гидразид (1,0 г, 8,74 ммоль) взвешивали и помещали в круглодонную колбу вместимостью 100 мл, в которую добавляли 15 мл оксихлорида фосфора, а затем раствор кипятили с обратным холодильником при 115°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении до сухого остатка, а затем охлаждали на ледяной бане, в которую добавляли 20 мл ледяной воды. Полученный раствор доводили до рН=9,0 с помощью аммиачной воды, а затем добавляли 30 мл дихлорметана для экстракции. Водный слой дополнительно экстрагировали один раз с помощью 20 мл дихлорметана. Органический слой объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении до сухого остатка, в результате получали 1,2 г соединения 4,5-дидеутеро-3,6-дихлорпиридазина с выходом 90,9%. 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 156,3, 131,9 (t, J=27 Гц). МС (ИЭР) m/z 151 [М+Н]+.4,5-dideuteromaleic hydrazide (1.0 g, 8.74 mmol) was weighed and placed in a 100 ml round bottom flask, to which 15 ml of phosphorus oxychloride was added, and then the solution was refluxed at 115°C for 4 hours The solution was concentrated under reduced pressure to a dry residue and then cooled in an ice bath to which 20 ml of ice water was added. The resulting solution was adjusted to pH=9.0 with ammonia water, and then 30 ml of dichloromethane was added for extraction. The aqueous layer was further extracted once with 20 ml of dichloromethane. The organic layer was combined, washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to a dry residue, resulting in 1.2 g of 4,5-dideutero-3,6-dichloropyridazine compound with a yield of 90.9%. 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 156.3, 131.9 (t, J=27 Hz). MS (ESI) m/z 151 [M+H] + .
Соединение 3,6-дихлор-4,5-дидетеропиридазин В-4 (604 мг, 4,0 ммоль) добавляли к 10 мл воды, к которой прибавляли соединение А-4 (372 мг, 4,0 ммоль), а затем в систему добавляли AgNO3 (680 мг, 4 ммоль) при перемешивании. При повышении температуры до 50°С в систему по каплям медленно добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл). Затем систему нагревали до 60°С и осуществляли реакцию в течение 10 мин при указанной температуре. Персульфат аммония (2,74 г, 12 ммоль) растворяли в 6 мл воды и затем по каплям добавляли в систему. Затем систему нагревали до 70°С и осуществляли реакцию в течение еще 30 мин при указанной температуре. Анализ продуктов реакции выполняли с помощью ТСХ, а при исчезновении исходного материала нагревание останавливали. Систему переносили на ледяную баню для охлаждения. Полученный раствор доводили до рН=8,0 6 н. водным раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении досуха. Остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=10:1), с получением соединения В (500 мг), с выходом 63,1%, МС (ИЭР) m/z 198,1 [М+Н]+. 3,6-дихлор-4-ди(тридейтерометил) метил-5-дейтеропиридазин В (285,0 мг, 1,44 ммоль) взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, в которую добавляли 8 мл диметилсульфоксида, а раствор перемешивали при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Затем в систему последовательно добавляли 4-амино-2-бром-6-хлорфенол (320,0 мг, 1,44 ммоль) и безводный карбонат калия (995,0 мг, 7,20 ммоль). После этого систему продували аргоном, при этом операцию повторяли десять раз для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. Затем систему переносили на масляную баню при 90°С, нагревали и осуществляли реакции в течение ночи при перемешивании. Через 4 часа весь исходный материал полностью расходовался согласно данным ТСХ. Нагревание прекращали, а систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. В систему добавляли этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и интенсивно перемешивали, после чего проводили разделение слоев. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу объединяли, последовательно промывали водой (20 мл*3) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и получения неочищенного продукта, который отделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-5-хлор-4-((6-хлор-5-(пропан-2-ил-1,1,3,3,3-гексадейтеро) пиразин-3-ил-4-дейтеро)окси)анилина в виде не твердого вещества почти белого цвета (3-1, 293,0 мг) с выходом 53,0%. МС (ИЭР) m/z 383,0 [М+Н]+.Compound 3,6-dichloro-4,5-dideteropyridazine B-4 (604 mg, 4.0 mmol) was added to 10 ml of water, to which was added compound A-4 (372 mg, 4.0 mmol), and then AgNO 3 (680 mg, 4 mmol) was added to the system with stirring. When the temperature increased to 50°C, concentrated sulfuric acid (1 ml) was slowly added dropwise to the system. Then the system was heated to 60°C and the reaction was carried out for 10 minutes at the specified temperature. Ammonium persulfate (2.74 g, 12 mmol) was dissolved in 6 ml of water and then added dropwise to the system. The system was then heated to 70°C and the reaction was carried out for another 30 minutes at the specified temperature. The reaction products were analyzed by TLC, and heating was stopped when the starting material disappeared. The system was transferred to an ice bath for cooling. The resulting solution was adjusted to pH=8.0 with 6 N. aqueous NaOH solution and extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was separated and purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10:1) to give compound B (500 mg), 63.1% yield, MS (ESI) m/z 198.1 [M+H] + . 3,6-Dichloro-4-di(trideuteromethyl)methyl-5-deuteropyridazine B (285.0 mg, 1.44 mmol) was weighed and placed in a 25 ml one-neck round bottom flask, to which 8 ml of dimethyl sulfoxide was added and the solution was stirred at room temperature until a clear solution is obtained. Then, 4-amino-2-bromo-6-chlorophenol (320.0 mg, 1.44 mmol) and anhydrous potassium carbonate (995.0 mg, 7.20 mmol) were sequentially added to the system. After this, the system was purged with argon, and the operation was repeated ten times to ensure an inert gas atmosphere in the system. The system was then transferred to an oil bath at 90°C, heated, and the reactions were carried out overnight with stirring. After 4 hours, all starting material was completely consumed according to TLC. Heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. Ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml) were added to the system and stirred vigorously, after which the layers were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phase was combined, washed successively with water (20 ml*3) and brine (20 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent and obtain the crude product, which was separated by column chromatography to give 3-bromo-5-chloro-4-((6-chloro-5-(propan-2-yl-1,1, 3,3,3-hexadeutero)pyrazin-3-yl-4-deutero)oxy)aniline in the form of an almost white non-solid substance (3-1, 293.0 mg) with a yield of 53.0%. MS (ESI) m/z 383.0 [M+H] + .
(2) Синтез 6-(4-амино-2-бром-6-хлорфенокси)-4-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-гексадейтеро)пиразин-3(2Н)-она-5-дейтерия (3-2)(2) Synthesis of 6-(4-amino-2-bromo-6-chlorophenoxy)-4-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-hexadeutero)pyrazine-3(2H)- she-5-deuterium (3-2)
3-бром-5-хлор-4-((6-хлор-5-дидейтерометилметил-4-дейтеропиридазин-3-ил)окси)анилин (230,0 мг, 0,60 ммоль) взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, в которую добавляли ледяную уксусную кислоту (10 мл), а полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли безводный ацетат натрия (172,0 мг, 2,10 ммоль). Затем систему переносили на масляную баню при 105°С, перемешивали и проводили реакцию с обратным холодильником. По прошествии 22 ч нагревание прекращали, а систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а в систему добавляли воду (50 мл) и затем переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании. Когда внутренняя температура системы снижалась до 5°С, в систему по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (1,0 М), а рН системы доводили до около 9. После этого в систему добавляли этилацетат (50 мл), а раствор интенсивно перемешивали с последующим разделением слоев. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (25 мл*2). Органическую фазу объединяли, последовательно промывали один раз водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества бледно-желтого цвета. Метанол (10 мл) и раствор NaOH (1,0 М, 10 мл) последовательно добавляли в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, содержащую твердое вещество, после чего систему переносили на масляную баню при 105°С для осуществления реакции с обратным холодильником. Спустя 11 ч нагрев останавливали, удаляли систему с масляной бани и доводили до комнатной температуры. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а к остатку добавляли этилацетат (80 мл) и воду (50 мл). Полученный раствор интенсивно перемешивали, а затем отстаивали для разделения слоев. Водный слой подвергали экстракции этилацетатом (25 мл*2). Органический слой объединяли, последовательно промывали водой (20 мл*2) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, в результате получали неочищенный продукт, который отделяли с помощью колоночной хроматографии, при этом получали 6-(4-амино-2-бром-6-хлорфенокси)-4-дидейтерометилметил-5-дейтеропиридазин-3 (2Н)-он в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3-2, 115,0 мг) с выходом 52,5%. МС (ИЭР) m/z 365,1 [М+Н]+.3-bromo-5-chloro-4-((6-chloro-5-dideuteromethylmethyl-4-deuteropyridazin-3-yl)oxy)aniline (230.0 mg, 0.60 mmol) was weighed and placed in a one-neck round-bottom flask with a capacity 50 ml, to which glacial acetic acid (10 ml) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature. Anhydrous sodium acetate (172.0 mg, 2.10 mmol) was then added to the system. The system was then transferred to an oil bath at 105°C, stirred, and reacted under reflux. After 22 h, heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator and water (50 mL) was added to the system and then transferred to an ice bath to cool with stirring. When the internal temperature of the system dropped to 5°C, sodium hydroxide solution (1.0 M) was added dropwise to the system and the pH of the system was adjusted to about 9. Ethyl acetate (50 ml) was then added to the system and the solution was stirred vigorously, followed by separation of layers. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (25 ml*2). The organic phase was combined, washed sequentially once with water (20 ml) and brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. Methanol (10 mL) and NaOH solution (1.0 M, 10 mL) were sequentially added to a 100 mL three-neck round-bottom flask containing the solid, and the system was transferred to an oil bath at 105 °C to react under reflux. After 11 h, heating was stopped, the system was removed from the oil bath and brought to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator, and ethyl acetate (80 ml) and water (50 ml) were added to the residue. The resulting solution was intensively stirred and then allowed to separate the layers. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 ml*2). The organic layer was combined, washed successively with water (20 ml*2) and brine (20 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator to leave the crude product, which was separated by column chromatography to give 6-(4-amino-2-bromo-6-chlorophenoxy)-4-dideuteromethylmethyl-5-deuteropyridazine-3 (2H) -one in the form of a pale yellow solid (3-2, 115.0 mg) with a yield of 52.5%. MS (ESI) m/z 365.1 [M+H] + .
(3) Синтез соединения этил-(2-(2-(3-бром-5-хлор-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-гексадейтеро)-1,6-дигидропиразин-3-ил-4-дейтеро)окси)фенил)гидразоно)-2-цианоацетил)карбамата (3-3)(3) Synthesis of the compound ethyl-(2-(2-(3-bromo-5-chloro-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3 -hexadeutero)-1,6-dihydropyrazin-3-yl-4-deutero)oxy)phenyl)hydrazono)-2-cyanoacetyl)carbamate (3-3)
6-(4-амино-2-бром-6-хлорфенокси)-4-дидейтерометил-5-дейтеропиридазин-3(2Н)-он (100,0 мг, 0,27 ммоль) взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, в которую добавляли воду (3,7 мл), а полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли концентрированную соляную кислоту (1,9 мл). Затем систему переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании. При снижении внутренней температуры системы до 0°С в систему по каплям добавляли 0,5 мл водного раствора нитрита натрия (24,0 мг, 0,34 ммоль). Затем систему дополнительно перемешивали и осуществляли реакцию в течение 30 мин при указанной температуре. Кроме того, взвешивали N-цианоацетилмочевину (47,0 мг, 0,30 ммоль) и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, в которую последовательно добавляли воду (6,3 мл) и пиридин (1,9 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре с получением прозрачного раствора и переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании в течение дополнительных 30 мин. В систему медленно по каплям добавляли диазотирующий раствор, содержащий N-цианоацетилмочевину, а скорость добавления регулировали таким образом, чтобы внутренняя температура системы не превышала 5°С. Затем систему перемешивали и проводили реакцию на ледяной бане при указанной температуре. Через 1 ч по завершении реакции выполняли анализ с помощью тонкостенной хроматографии (ТСХ). Систему фильтровали при пониженном давлении, а осадок на фильтре несколько раз промывали небольшим количеством воды, несколько раз промывали н-гексаном и сушили с получением этил (2-циано-2-(2-(3-бром-5-хлор-4-((5-дидейтерометилметил-4-дейтеро-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил) гидразоно)ацетил)карбамата (3-3,104,0 мг) с выходом 71,7%, который сразу применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 532,1 [М+Н]+.6-(4-amino-2-bromo-6-chlorophenoxy)-4-dideuteromethyl-5-deuteropyridazin-3(2H)-one (100.0 mg, 0.27 mmol) was weighed and placed in a 25-capacity one-neck round-bottom flask ml, to which water (3.7 ml) was added, and the resulting solution was stirred at room temperature. Concentrated hydrochloric acid (1.9 ml) was then added to the system. The system was then transferred to an ice bath to cool while stirring. When the internal temperature of the system was reduced to 0°C, 0.5 ml of an aqueous solution of sodium nitrite (24.0 mg, 0.34 mmol) was added dropwise to the system. Then the system was further stirred and the reaction was carried out for 30 minutes at the indicated temperature. In addition, N-cyanoacetylurea (47.0 mg, 0.30 mmol) was weighed and placed in a 50 mL one-neck round bottom flask to which water (6.3 mL) and pyridine (1.9 mL) were added sequentially. The resulting mixture was stirred at room temperature to obtain a clear solution and transferred to an ice bath to cool while stirring for an additional 30 minutes. A diazotizing solution containing N-cyanoacetylurea was slowly added dropwise to the system, and the rate of addition was adjusted so that the internal temperature of the system did not exceed 5°C. The system was then stirred and the reaction was carried out in an ice bath at the indicated temperature. Thin wall chromatography (TLC) analysis was performed 1 hour after completion of the reaction. The system was filtered under reduced pressure and the filter cake was washed several times with a small amount of water, washed several times with n-hexane and dried to give ethyl (2-cyano-2-(2-(3-bromo-5-chloro-4-( (5-dideuteromethylmethyl-4-deutero-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl) hydrazono)acetyl)carbamate (3-3,104.0 mg) with a yield of 71.7%, which was immediately used at the next stage without additional purification. MS (ESI) m/z 532.1 [M+H] + .
(4) Синтез 2-(3-бром-5-хлор-4-((4 дейтеро-5-(1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропил-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиразин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 3)(4) Synthesis of 2-(3-bromo-5-chloro-4-((4 deutero-5-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteropropyl-2-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-nitrile (compound 3)
Этил (2-циано-2-(2-(3-бром-5-хлор-4-((5-дидеутерометилметил-4-дейтеро-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразоно)цианоацетил)карбамат (104,0 мг, 0,20 ммоль)взвешивали и помещали в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, в которую добавляли ледяную уксусную кислоту (5 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем в систему добавляли безводный ацетат натрия (82,0 мг, 1,00 ммоль). Затем систему переносили на масляную баню при 120°С, перемешивали и оставляли для протекания реакцию при нагревании. Спустя 2 часа весь исходный материал полностью расходовался согласно данным ТСХ. Нагревание прекращали, и систему охлаждали в естественных условиях до комнатной температуры. Затем систему переносили на ледяную баню для охлаждения при перемешивании. При понижении внутренней температуры системы до 5°С при добавлении ледяной воды полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор фильтровали при всасывании, и остаток на фильтре несколько раз промывали небольшим количеством воды, а затем растворяли в этилацетате и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли на ротационном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали с помощью ТСХ с получением 2-(3-бром-5-хлор-4-((4-дейтеро-5-(1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропил-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиразин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета (соединение 3, 68,0 мг) с выходом 71,6%. МС (ИЭР) m/z 486,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 12,24 (s, 1H), 7,89 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,02 (s, 1H).Ethyl (2-cyano-2-(2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-dideuteromethylmethyl-4-deutero-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl) Hydrazono)cyanoacetyl)carbamate (104.0 mg, 0.20 mmol) was weighed and placed in a 25 mL one-neck round bottom flask to which glacial acetic acid (5 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature. Anhydrous sodium acetate (82.0 mg, 1.00 mmol) was then added to the system. The system was then transferred to an oil bath at 120°C, stirred, and the reaction was allowed to proceed while heating. After 2 hours, all starting material was completely consumed according to TLC. Heating was stopped, and the system was cooled under natural conditions to room temperature. The system was then transferred to an ice bath to cool while stirring. When the internal temperature of the system was lowered to 5°C by adding ice water, the resulting solution was vigorously stirred for 30 min. The solution was then suction filtered, and the filter residue was washed several times with a small amount of water and then dissolved in ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator to give the crude product, which was separated and purified by TLC to give 2-(3-bromo-5-chloro-4-((4-deutero-5-(1,1,1,3,3 ,3-hexadeuteropropyl-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4 -triazine-6-nitrile as a light orange solid (compound 3, 68.0 mg) in 71.6% yield. MS (ESI) m/z 486.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H).
Пример 3 Синтез 2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-гексадейтеро)-1,6-дигидропиразин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрила (соединение 14)Example 3 Synthesis of 2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-hexadeutero)-1,6-dihydropyrazine- 3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-nitrile (compound 14)
(1) Синтез 3,5-дибром-4-((6-хлор-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-гексадейтеро) пиридазин-3-ил)окси)анилина:(1) Synthesis of 3,5-dibromo-4-((6-chloro-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-hexadeutero)pyridazin-3-yl)oxy)aniline :
Соединение 3,6-дихлор-4-(пропан-2-ил-1,1,3,3,3-гексадейтеро)пиридазина А (330 мг, 1,67 ммоль) растворяли в 5 мл ДМСО, к которому добавляли соединение 4-амино-2,6-дибромфенол (559 мг, 2,09 ммоль), а затем в систему добавляли K2CO3 (923 мг, 6,68 ммоль)при перемешивании. Систему три раза продували Ar, а затем нагревали до 90°С и оставляли для проведения реакции в течение 3 ч. Затем систему охлаждали и добавляли воду, а полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 5:1), с получением соединения 3,5-дибром-4-((6-хлор-5-(пропан-2-ил-1,1,3,3,3-d6) пиридазин-3-ил)окси)анилин (14-2, 210 мг) с выходом 30%, МС (ИЭР) m/z 426,0 [М+Н]+.Compound 3,6-dichloro-4-(propan-2-yl-1,1,3,3,3-hexadeutero)pyridazine A (330 mg, 1.67 mmol) was dissolved in 5 ml of DMSO, to which compound 4 was added -amino-2,6-dibromophenol (559 mg, 2.09 mmol), and then K 2 CO 3 (923 mg, 6.68 mmol) was added to the system with stirring. The system was purged with Ar three times and then heated to 90°C and left to react for 3 hours. The system was then cooled and water was added, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5:1) to give the compound 3,5-dibromo-4-((6-chloro-5-(propan-2-yl-1,1, 3,3,3-d 6 ) pyridazin-3-yl)oxy)aniline (14-2, 210 mg) with a yield of 30%, MS (ESI) m/z 426.0 [M+H] + .
(2) Синтез 6-(4-амино-2,6-дибромфенокси)-4-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d6) пиридазин-3(2Н)-она(2) Synthesis of 6-(4-amino-2,6-dibromophenoxy)-4-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d 6 )pyridazin-3(2H)-one
Соединение 3,5-дибром-4-((6-хлор-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d6)пиридазин-3-ил)окси)анилин (185 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 5 мл уксусной кислоты, к которой добавляли безводный ацетат натрия (142 мг, 1,7 ммоль) при перемешивании. Смесь оставляли для протекания реакции в течение ночи при 105°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении досуха, и рН остатка доводили до 9 с помощью 6 н. раствора NaOH. Раствор экстрагировали 20 мл этилацетата и водный слой дополнительно однократно экстрагировали 15 мл этилацетата. Органический слой объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли 10 мл метанола, к которому прибавляли 10 мл 1 н. водного раствора NaOH, а смесь оставляли для осуществления реакции в течение ночи при 105°С. Реакционный раствор охлаждали, а затем большую часть метанола удаляли испарением при пониженном давлении при добавлении 20 мл этилацетата. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 3:2), с получением соединения 6-(4-амино-2,6-дибромфенокси)-4-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d6)пиридазин-3(2Н)-он (14-3, 130 мг) с выходом 73,9%, МС (ИЭР) m/z 408,0 [М+Н]+.Compound 3,5-dibromo-4-((6-chloro-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d 6 )pyridazin-3-yl)oxy)aniline (185 mg, 0.43 mmol) was dissolved in 5 ml of acetic acid, to which anhydrous sodium acetate (142 mg, 1.7 mmol) was added with stirring. The mixture was allowed to react overnight at 105°C and then cooled to room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the pH of the residue was adjusted to pH 9 with 6N. NaOH solution. The solution was extracted with 20 ml of ethyl acetate and the aqueous layer was further extracted once with 15 ml of ethyl acetate. The organic layer was combined, washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to dryness. 10 ml of methanol was added to the residue, to which 10 ml of 1 N was added. aqueous NaOH solution, and the mixture was left to react overnight at 105°C. The reaction solution was cooled and then most of the methanol was removed by evaporation under reduced pressure with the addition of 20 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 3:2) to give the compound 6-(4-amino-2,6-dibromophenoxy)-4-(propan-2-yl-1,1, 1,3,3,3-d 6 )pyridazin-3(2H)-one (14-3, 130 mg) with a yield of 73.9%, MS (ESI) m/z 408.0 [M+H] + .
(3) Синтез этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-дигидропиридазин-3-ил-4-d6)окси)фенил)гидразоно)этил)карбамата(3) Synthesis of ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3, 3-d6)-1,6-dihydropyridazin-3-yl-4-d 6 )oxy)phenyl)hydrazono)ethyl)carbamate
Соединение 6-(4-амино-2,6-дибромфенокси)-4-(пропан-2-ил-1,1,1,3.,3,3-d6) пиридазин-3 (2Н)-он (125 мг, 0,31 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, в которую последовательно добавляли 4,6 мл воды и 2,2 мл концентрированной соляной кислоты, а затем систему переносили на ледяную баню и выдерживали в течение 30 мин. N-цианоацетилуретан (52 мг, 0,33 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, в которую последовательно добавляли 8 мл воды и 2,2 мл пиридина, после чего систему помещали на ледяную баню и выдерживали в течение 30 минут. Реакционный раствор, полученный на предыдущем этапе, добавляли в реакционную систему. Затем систему выдерживали при указанной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Полученный раствор фильтровали, а осадок на фильтре промывали 30 мл воды и сушили с получением продукта этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,3,3-d6)-1,6-дигидропиридазин-3-ил-4-d)окси)фенил)гидразоно)этил)карбамата в виде твердого вещества пурпурного цвета (14-4, 130 мг) с выходом 72,8%, МС (ИЭР) m/z 576,1 [М+Н]+.Compound 6-(4-amino-2,6-dibromophenoxy)-4-(propan-2-yl-1,1,1,3.,3,3-d 6 ) pyridazin-3 (2H)-one (125 mg, 0.31 mmol) was added to a round bottom flask, to which 4.6 ml of water and 2.2 ml of concentrated hydrochloric acid were added successively, and then the system was transferred to an ice bath and kept for 30 minutes. N-cyanoacetylethane (52 mg, 0.33 mmol) was added to a round bottom flask, to which 8 mL of water and 2.2 mL of pyridine were added sequentially, after which the system was placed in an ice bath and kept for 30 minutes. The reaction solution obtained in the previous step was added to the reaction system. Then the system was kept at the specified temperature and stirred for 30 minutes. The resulting solution was filtered, and the filter cake was washed with 30 ml of water and dried to obtain the product ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propane-2 -yl-1,1,3,3-d 6 )-1,6-dihydropyridazin-3-yl-4-d)oxy)phenyl)hydrazono)ethyl)carbamate as a purple solid (14-4, 130 mg) with a yield of 72.8%, MS (ESI) m/z 576.1 [M+H] + .
(4) Синтез 2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3-d6)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-формонитрила(4) Synthesis of 2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3-d 6 )-1,6-dihydropyridazin- 3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-formonitrile
Соединение этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-дигидропиридазин-3-ил-4-d6)окси)фенил)гидразоно)этил)карбамат (125 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 5 мл уксусной кислоты, к которой добавляли ацетат натрия (73 мг, 0,88 ммоль), а реакционный раствор кипятили с обратным холодильником при 125°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли 30 мл воды, затем перемешивали в течение 20 мин. Полученный раствор фильтровали, а остаток на фильтре три раза промывали водой и сушили. Полученное твердое вещество добавляли в 3 мл этилацетата и встряхивали в течение 30 мин. Раствор фильтровали, а остаток на фильтре концентрировали досуха при пониженном давлении с получением соединения 2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,3,3,3-d6)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-формонитрила (соединение 14, 95 мг) с выходом 81,4%, МС (ИЭР) m/z 529,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,44-13,12 (m, 1H), 12,23 (s, 1H), 7,92 (s, 2Н), 7,44 (s, 1H), 3,02 (s, 1H).The compound ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d 6 )-1,6-dihydropyridazin-3-yl-4-d 6 )oxy)phenyl)hydrazono)ethyl)carbamate (125 mg, 0.22 mmol) was dissolved in 5 ml of acetic acid, to which was added sodium acetate (73 mg, 0.88 mmol), and the reaction solution was refluxed at 125°C for 2 hours. The solution was then cooled in an ice bath and 30 ml of water was added, then stirred for 20 minutes. The resulting solution was filtered, and the residue on the filter was washed three times with water and dried. The resulting solid was added to 3 ml of ethyl acetate and shaken for 30 minutes. The solution was filtered and the filter residue was concentrated to dryness under reduced pressure to give the compound 2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,3,3,3 -d 6 )-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-formonitrile (compound 14 , 95 mg) with a yield of 81.4%, MS (ESI) m/z 529.0 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.44-13.12 (m, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.02 (s, 1H).
Пример 4 Синтез соединения 1Example 4 Synthesis of Compound 1
СоединениеCompound
2-(3-бром-5-хлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-дио ксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 1)2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4 ,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-nitrile (compound 1)
При использовании известного соединения 3,6-дихлор-4-изопропилпиперазина в качестве исходного материала (номер международной заявки РСТ, 2013045519) получали соединение 1 способом согласно примеру 1.Using the known compound 3,6-dichloro-4-isopropylpiperazine as a starting material (PCT international application number, 2013045519), compound 1 was prepared by the method according to Example 1.
ЖХ/МС (ИЭР+) расч. для C17H12BrClN6O4 [М+Н]+ m/z, 477,98; наблюдаемое: 479,0, 481,0. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,29 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,05 (dt, J=13,8, 6,9 Гц, 1Н), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 6Н).LC/MS (ESI + ) cal. for C 17 H 12 BrClN 6 O 4 [M+H] + m/z, 477.98; observed: 479.0, 481.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.05 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
Пример 5 Синтез соединения 13Example 5 Synthesis of Compound 13
2-(3,5-Дибром-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диокс и-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 13)2-(3,5-Dibromo-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-diox and-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,4-triazine-6-nitrile (compound 13)
При использовании известного соединения 3,6-дихлор-4-изопропилпиперазина в качестве исходного материала (номер международной заявки РСТ, 2013045519) получали соединение 13 способом согласно примеру 3.Using the known compound 3,6-dichloro-4-isopropylpiperazine as a starting material (PCT international application number, 2013045519), compound 13 was prepared by the method according to Example 3.
ЖХ/МС (ИЭР+) рассч. для C17H12Br2N6O4 [М+Н]+m/z, 524,13; наблюдаемое значение: 523,1, 525,1.LC/MS (ESI + ) calc. for C 17 H 12 Br 2 N 6 O 4 [M+H] + m/z, 524.13; observed value: 523.1, 525.1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,16 (s, 1H), 7,91 (s, 2Н), 7,42 (s, 1H), 3,06 (dt, J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 6Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.16 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.06 (dt, J=13, 7, 6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 6 Синтез соединения 15Example 6 Synthesis of Compound 15
2-(3,5-дибром-4-((6-оксо-5-(пропан-2-ил-1,1,3,3,3-d6)-1,6-дигидропиридазин-3-ил-4-d)окси)фенил)-3,5-диокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-нитрил (соединение 15)2-(3,5-dibromo-4-((6-oxo-5-(propan-2-yl-1,1,3,3,3-d6)-1,6-dihydropyridazin-3-yl-4 -d)oxy)phenyl)-3,5-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-nitrile (compound 15)
При использовании указанного выше соединения В в качестве исходного материала получали соединение 15 способом согласно примеру 3.Using the above Compound B as the starting material, Compound 15 was prepared by the method according to Example 3.
ЖХ/МС (ИЭР+) расч. для C17H5D7Br2N6C4 [М+Н]+m/z, 531,17; наблюдаемое значение: 530,0, 532,0.LC/MS (ESI + ) calc. for C 17 H 5 D 7 Br 2 N 6 C 4 [M+H] + m/z, 531.17; observed value: 530.0, 532.0.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 7,92 (s, 2Н), 3,02 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.28 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 3.02 (s, 1H).
Благоприятное действие настоящего изобретения продемонстрировано в следующих экспериментальных примерах.The beneficial effect of the present invention is demonstrated in the following experimental examples.
Экспериментальный пример 1 Эксперимент на агонистическую активность соединения согласно настоящему изобретению в отношении бета-рецепторов тиреоидного гормона (THR-β)Experimental Example 1 Experiment on the agonist activity of the compound of the present invention on thyroid hormone receptor beta (THR-β)
1) Способ проведения эксперимента1) Method of conducting the experiment
Агонистическую активность соединения в отношении THR-β оценивали способом, аналогичным способу, описанному в литературе (J. Med. Chem. 2014, 57, 3912) : Готовили растворы (100Х) эталонных соединений или соединений с помощью ДМСО, а затем разбавляли в равном соотношении 1:3. Градиентный разбавленный раствор (100Х) эталонного соединения или соединения дополнительно разбавляли до концентрации 4Х при помощи IX реакционным буфером и затем добавляли на планшет. Смешанный раствор 4Х TRα-LBD или TRβ-LBD и 4Х RXRα готовили с IX реакционным буфером и добавляли на планшет для испытаний. Смешанный раствор 2Х биотипа-SRC2-2, 2Х Eu-анти-GST и 2Х стрептавидина-d2 готовили с IX реакционным буфером и добавляли на планшет для испытаний. Планшет центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 мин, а затем инкубировали при комнатной температуре и в темноте в течение 4 ч. Интенсивность сигнала флуоресценции при 665 нм и 615 нм оценивали на планшет-ридере En Vision 2104, а затем рассчитывали отношение 665 нм/615 нм для получения значения ЕС50 THR-β (нМ) для THR-β.The THR-β agonist activity of a compound was assessed in a manner similar to that described in the literature (J. Med. Chem. 2014, 57, 3912): Solutions (100X) of the reference compounds or compounds were prepared with DMSO and then diluted in equal proportions 1:3. A gradient dilution solution (100X) of the reference compound or compound was further diluted to a concentration of 4X with IX reaction buffer and then added to the plate. A mixed solution of 4X TRα-LBD or TRβ-LBD and 4X RXRα was prepared with reaction buffer IX and added to the test plate. A mixed solution of 2X biotype-SRC2-2, 2X Eu-anti-GST and 2X streptavidin-d2 was prepared with IX reaction buffer and added to the test plate. The plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 min and then incubated at room temperature and in the dark for 4 h. The fluorescence signal intensity at 665 nm and 615 nm was assessed on an En Vision 2104 plate reader, and then the ratio 665 nm was calculated /615 nm to obtain an EC value of 50 THR-β (nM) for THR-β.
Агонистическую активность соединения согласно настоящему изобретению в отношении рецептор тиреоидного гормона α (THR-α) оценивали с помощью вышеупомянутого аналогичного способа, а дляα THR- рассчитывали значение ЕС50 THR-α (нМ), которое использовали для определения агонистической селективности соединения согласно настоящему изобретению в отношении THR-β/THR-α.The agonist activity of the compound of the present invention on thyroid hormone receptor α (THR-α) was assessed using the above-mentioned analogous method, and the EC 50 THR-α (nM) value was calculated for α THR-α, which was used to determine the agonist selectivity of the compound of the present invention in THR-β/THR-α ratio.
Селективность THR-β/THR-α=THR-α ЕС50 ÷ THR-β ЕС50.Selectivity THR-β/THR-α=THR-α EC 50 ÷ THR-β EC 50 .
2) Результаты экспериментов2) Experimental results
Полученные результаты приведены в таблице 1. Видно, что соединения 1, 2, 3, 13, 14 и 15 согласно настоящему изобретению обладают значительно более высокой агонистической активностью в отношении как THR-β, так и THR-α в сравнении с контрольным соединением MGL-3196, и, в частности, в отношении THR-β, при этом соединения согласно настоящему изобретению обладают значительно более высокой агонистической активностью. Кроме того, в отношении THR-β и THR-α соединения согласно настоящему изобретению также демонстрируют значительно более высокую агонистическую селективность в отношении THR-p при сравнении с контрольным соединением MGL-3196.The results obtained are shown in Table 1. It can be seen that compounds 1, 2, 3, 13, 14 and 15 of the present invention have significantly higher agonist activity against both THR-β and THR-α compared to the control compound MGL- 3196, and in particular in relation to THR-β, with the compounds according to the present invention having significantly higher agonist activity. In addition, for THR-β and THR-α, the compounds of the present invention also demonstrate significantly higher agonistic selectivity for THR-β when compared to the control compound MGL-3196.
Экспериментальный пример 2 Фармакокинетические исследования соединений согласно настоящему изобретению на мышахExperimental Example 2 Pharmacokinetic studies of the compounds of the present invention in mice
1) Экспериментальные материалы и приборы:1) Experimental materials and instruments:
Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ400), производитель: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory;Polyethylene glycol 400 (PEG400), manufacturer: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory;
Гидроксипропил-р-циклодекстрин (HP-p-CD), производитель: Shanghai Dibai Chemical Technology Co., Ltd.;Hydroxypropyl-p-cyclodextrin (HP-p-CD), manufacturer: Shanghai Dibai Chemical Technology Co., Ltd.;
Гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости (HPC LF), производитель: Chengdu Yuannuo Tiancheng Technology Co., Ltd.;Hydroxypropyl cellulose low viscosity (HPC LF), manufacturer: Chengdu Yuannuo Tiancheng Technology Co., Ltd.;
Гепарин натрия, производитель: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory. Экспериментальные животные: мыши ICR (Chengdu Dossy Experimental Animals CO., LTD.).Heparin sodium, manufacturer: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory. Experimental animals: ICR mice (Chengdu Dossy Experimental Animals CO., LTD.).
2) Способ проведения эксперимента2) Method of conducting the experiment
Получение раствора исследуемого соединенияPreparation of a solution of the test compound
Группа в/в введения: Брали точную навеску 1,15 мг исследуемого соединения, затем добавляли DMA (0,228 мл) для растворения соединения, а затем последовательно добавляли ПЭГ 400 (1,139 мл) и 0,1 М фосфатного буфера (5,012 мл). После этого добавляли 40% HP-B-CD до конечного объема 11,39 мл. Раствор тщательно перемешивали при помощи ультразвукового вортекса. Получали прозрачный раствор с концентрацией 0,1 мг/мл.IV group: Accurately weighed 1.15 mg of the test compound, then added DMA (0.228 ml) to dissolve the compound, and then sequentially added PEG 400 (1.139 ml) and 0.1 M phosphate buffer (5.012 ml). 40% HP-B-CD was then added to a final volume of 11.39 mL. The solution was thoroughly mixed using an ultrasonic vortex. A clear solution with a concentration of 0.1 mg/ml was obtained.
Группа п/о применения: Точную навеску 5,06 мг исследуемого соединения, а затем для достижения конечного объема 20,04 мл добавляли 2% HPC LF (содержит 0,1% Твин 80). Раствор перемешивали с помощью ультразвукового вортекса для получения однородной суспензии с концентрацией 0,25 мг/мл.Po Group: Accurately weigh 5.06 mg of test compound and then add 2% HPC LF (contains 0.1% Tween 80) to achieve a final volume of 20.04 mL. The solution was mixed using an ultrasonic vortex to obtain a homogeneous suspension with a concentration of 0.25 mg/ml.
Экспериментальные процедуры: Девять взрослых мышей ICR (3 мыши в каждой контрольной точке) не принимавших пищу в течение ночи (при этом имели свободный доступ к питьевой воде) получали исследуемое соединение при инъекции через хвостовую вену и через зонд, соответственно. В группе в/в введения через 5 мин, 15 мин, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч и 24 ч после введения из подчелюстной вены собирали 0,1 мл крови, центрифугировали при 4°С в течение 5 мин для отделения плазмы и хранили при -20°С для анализа. В группе п/о применения перед применением и через 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч и 24 ч после применения из подчелюстной вены собирали 0,1 мл крови, и процедура была такой же, как и в группе в/в введения.Experimental Procedures: Nine overnight fasted adult ICR mice (3 mice per treatment point) (with free access to drinking water) received test compound by tail vein and gavage injection, respectively. In the IV administration group, 0.1 ml of blood was collected from the submandibular vein at 5 minutes, 15 minutes, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after administration and centrifuged at °C for 5 min to separate plasma and stored at -20 °C for analysis. In the po administration group, before use and 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after use, 0.1 ml of blood was collected from the submandibular vein, and the procedure was the same as in the i.v. administration group.
Затем определяли концентрацию исходного лекарственного средства в плазме методом ЖХ/МС/МС. Строили кривые зависимости концентрации в плазме от времени и рассчитывали основные фармакокинетические параметры с помощью программного обеспечения WinNonlin 6.3 (см. таблицу 2).Plasma concentrations of the parent drug were then determined by LC/MS/MS. Plasma concentration versus time curves were constructed and the main pharmacokinetic parameters were calculated using WinNonlin 6.3 software (see Table 2).
3) Результаты экспериментов3) Experimental results
Согласно данным из таблицы 2 соединение согласно настоящему изобретению применяли в дозе 5 мг/кг у мышей, a MGL-3196 в дозе 2 мг/кг; и соединение 2 согласно настоящему изобретению в более низкой дозе показало более длительный период полувыведения, чем MGL-3196. Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению обладают лучшими фармакокинетическими свойствами по сравнению с MGL-3196.According to the data in Table 2, the compound of the present invention was administered at a dose of 5 mg/kg in mice, and MGL-3196 at a dose of 2 mg/kg; and Compound 2 of the present invention at a lower dose showed a longer half-life than MGL-3196. The compounds of the present invention have been shown to have superior pharmacokinetic properties compared to MGL-3196.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его оптический изомер, соль, пролекарство, гидрат или неводный сольват. В сравнении с контрольным соединением MGL-3196, соединение формулы (I), которое получали с помощью замещения по конкретным положениям и конкретных типов замещения согласно настоящему изобретению, проявляло более высокую агонистическую активность как в отношении THR-α, так и THR-α, и особенно в отношении THR-β, соединение согласно настоящему изобретению обладало значительно более высокой агонистической активностью и селективностью. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению также демонстрирует значительно улучшенные фармакокинетические свойства и имеет хорошую перспективу применения для получения агонистов THR-β и лекарственных средств для показаний к применению агонистов THR-β (включая дислипидемию, гиперхолестеринемию, неалкогольный стеатогепатит и неалкогольную жировую болезнь печени).Thus, the present invention provides a compound of formula (I) or an optical isomer, salt, prodrug, hydrate or non-aqueous solvate thereof. Compared with the control compound MGL-3196, the compound of formula (I), which was prepared by substitution at specific positions and specific types of substitution according to the present invention, exhibited higher agonist activity against both THR-α and THR-α, and especially for THR-β, the compound of the present invention had significantly higher agonist activity and selectivity. In addition, the compound of the present invention also exhibits significantly improved pharmacokinetic properties and has good prospects for the preparation of THR-β agonists and drugs for THR-β agonist indications (including dyslipidemia, hypercholesterolemia, non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease).
Claims (27)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910774991.1 | 2019-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022103216A RU2022103216A (en) | 2023-09-21 |
| RU2820475C2 true RU2820475C2 (en) | 2024-06-04 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2379295C2 (en) * | 2005-07-21 | 2010-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Pyridasinone derivatives as agonists of thyroid hormone receptor |
| RU2668960C2 (en) * | 2012-09-17 | 2018-10-05 | Мадригал Фармасьютикалз, Инк. | Method of synthesis of analogues of hormones of the thyroid gland and their polymorphs |
| WO2019144835A1 (en) * | 2018-01-23 | 2019-08-01 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | Substituted pyridazinone compound |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2379295C2 (en) * | 2005-07-21 | 2010-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Pyridasinone derivatives as agonists of thyroid hormone receptor |
| RU2668960C2 (en) * | 2012-09-17 | 2018-10-05 | Мадригал Фармасьютикалз, Инк. | Method of synthesis of analogues of hormones of the thyroid gland and their polymorphs |
| WO2019144835A1 (en) * | 2018-01-23 | 2019-08-01 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | Substituted pyridazinone compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MARTHA J. KELLY ET AL, "Discovery of 2-[3,5-Dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β Agonist in Clinical Trials for the Treatment of Dyslipidemia", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2014, vol. 57, no. 10, pages 3912 - 3923. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11926618B2 (en) | Halogen-substituted phenylate compound and applications thereof | |
| EP4130003A1 (en) | Fused imidazole derivatives, preparation method and medical use thereof | |
| EP3517538A1 (en) | Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect | |
| CN110627773B (en) | Deuterated MGL-3196 compound and application thereof | |
| CN102731492B (en) | Cyclohexanes derivant, its preparation method and in application pharmaceutically | |
| JP2007302658A (en) | POLYMORPHIC FORM AND NEW CRYSTAL FORM AND AMORPHOUS FORM OF IMATINIB MESYLATE, AND METHOD FOR PREPARING FORMalpha | |
| WO2021121210A1 (en) | Fused-ring derivative, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| TR201809699T4 (en) | Pyruvate kinase activators for use in therapy. | |
| JP2022515335A (en) | Substituted pyrazolo [1,5-a] pyridine compound, composition containing the compound and its use | |
| EP3974422A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
| CN111484481A (en) | Pyridazinone derivative, preparation method and medical application thereof | |
| WO2020259478A1 (en) | Tricyclic compound as prmt5 inhibitor and application thereof | |
| CA3158379A1 (en) | 1,2,4-triazine-3,5-dione compound, preparation method therefor, and application thereof | |
| RU2820475C2 (en) | Halogen-substituted phenylate compound and use thereof | |
| CN113278013B (en) | 2, 6-disubstituted 1,2, 4-triazine-3, 5-diketone compound and preparation method and application thereof | |
| CN113698388A (en) | 6-oxo-1, 6-dihydropyridine derivatives, preparation method and application thereof in medicines | |
| WO2022068915A1 (en) | 6-oxo-1,6-dihydropyridazin derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine | |
| CN116265453A (en) | Compounds as AR inhibitors and uses thereof | |
| WO2021233133A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
| CN108137614A (en) | A kind of condensed pyramidine compounds and composition comprising the compound and application thereof | |
| KR20210081368A (en) | Potassium monohydrate salt of thienopyridone derivative and method for preparing same | |
| CN110655490A (en) | Halogenated imidazole compounds, preparation method and application | |
| CN110423213B (en) | Apremilast derivative and preparation method and application thereof | |
| CN111718351B (en) | Oxygen-containing substituted pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition and application thereof | |
| WO2023125716A1 (en) | Class of quinoline compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof |