RU2806023C2 - Methods to reduce complications from intra-articular steroid - Google Patents
Methods to reduce complications from intra-articular steroid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2806023C2 RU2806023C2 RU2021102859A RU2021102859A RU2806023C2 RU 2806023 C2 RU2806023 C2 RU 2806023C2 RU 2021102859 A RU2021102859 A RU 2021102859A RU 2021102859 A RU2021102859 A RU 2021102859A RU 2806023 C2 RU2806023 C2 RU 2806023C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weeks
- steroid
- pharmaceutical composition
- betamethasone
- joint
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к способу лечения боли в суставах и минимизации побочных эффектов внутрисуставных стероидов путем введения фармацевтической композиции, включающей смесь липидов, включающую один или несколько липидов; и эффективное количество стероида или его фармацевтически приемлемой соли. The present invention relates to a method of treating joint pain and minimizing the side effects of intra-articular steroids by administering a pharmaceutical composition comprising a lipid mixture comprising one or more lipids; and an effective amount of the steroid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Уровень техникиState of the art
Внутрисуставную (IA) стероидную терапию применяют более 50 лет с целью уменьшения воспаления суставов и боли за счет местной доставки противовоспалительного средства. Было показано, что она эффективна для временного облегчения боли в суставах, связанной с остеоартритом и другими воспалительными заболеваниями.Intra-articular (IA) steroid therapy has been used for over 50 years to reduce joint inflammation and pain through local delivery of an anti-inflammatory agent. It has been shown to be effective in temporarily relieving joint pain associated with osteoarthritis and other inflammatory diseases.
Через несколько лет после применения IA стероидной терапии врачи отметили развитие быстро прогрессирующего дегенеративного артрита у пациентов, получавших IA стероид. Последующие исследования in vivo и in vitro показали, что IA стероид вызывает прогрессирующие повреждения суставного хряща, включая разрушение и потерю протеогликанов, появление кисты в суставном хряще и апоптоз хондроцитов. Из трех исследованных стероидов (гидрокортизон, триамцинолон и дексаметазон) дексаметазон оказался наиболее эффективным в индукции апоптоза хондроцитов (F. Nakazawa et al, «Corticosteroid treatment induces chondrocyte apoptosis in an experimental arthritis model and in chondrocyte cultures», Clinical and Experimental Rheumatology, 2002; 20: 773-781) Several years after the use of IA steroid therapy, doctors noted the development of rapidly progressive degenerative arthritis in patients receiving IA steroid. Subsequent in vivo and in vitro studies showed that IA steroid causes progressive damage to articular cartilage, including destruction and loss of proteoglycans, cyst formation in articular cartilage, and chondrocyte apoptosis. Of the three steroids tested (hydrocortisone, triamcinolone, and dexamethasone), dexamethasone was the most effective in inducing chondrocyte apoptosis (F. Nakazawa et al, “Corticosteroid treatment induces chondrocyte apoptosis in an experimental arthritis model and in chondrocyte cultures,” Clinical and Experimental Rheumatology, 2002; 20: 773-781)
Недавние исследования на людях дополнительно продемонстрировали пагубное действие IA стероида на суставной хрящ, поскольку стероиды вызывают значительно большую потерю объема хряща и хондротоксичность. По этой причине многие врачи ограничивают применение стероидов, в особенности, кортикостероидов, до 3-4 инъекций IA в год в любой конкретный сустав (P. Wehling et al, «Effectiveness of intra-articular therapies in osteoarthritis: a literature review» Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017 Aug; 9(8): 183-196). Эффективность однократной инъекции стероидов IA сохраняется в течение только 1-2 недель. Более того, было собрано мало доказательств эффекта IA стероида через более чем 4 недели после инъекции. Соответственно, ограничение применения стероидов до 3-4 IA инъекций в год вызывает разрыв в терапевтическом эффекте между IA инъекциями и ухудшает симптомы артрита.Recent human studies have further demonstrated the detrimental effects of IA steroid on articular cartilage, with steroids causing significantly greater cartilage volume loss and chondrotoxicity. For this reason, many physicians limit the use of steroids, especially corticosteroids, to 3-4 IA injections per year in any given joint (P. Wehling et al, "Effectiveness of intra-articular therapies in osteoarthritis: a literature review" Ther Adv Musculoskelet Dis.2017 Aug;9(8):183-196). The effectiveness of a single injection of IA steroids lasts only 1-2 weeks. Moreover, little evidence has been collected of the effect of the IA steroid more than 4 weeks after injection. Accordingly, limiting steroid use to 3-4 IA injections per year causes a gap in therapeutic effect between IA injections and worsens arthritis symptoms.
Ввиду описанных выше недостатков, существует потребность в терапии IA стероидами для лечения боли в суставах с удовлетворительной терапевтической эффективностью, но со сниженным профилем побочных эффектов, в особенности, с уменьшением повреждения хряща и/или хондроцитов. Настоящее раскрытие удовлетворяет эту потребность и другим потребности. In view of the disadvantages described above, there is a need for IA steroid therapy for the treatment of joint pain with satisfactory therapeutic efficacy but a reduced side effect profile, particularly reduction in cartilage and/or chondrocyte damage. The present disclosure satisfies this need and others.
Раскрытие изобретенияDisclosure of the Invention
Согласно одному из воплощений настоящего раскрытия обеспечивают фармацевтические композиции для поддержания терапевтического эффекта внутрисуставного стероида (IA стероид) при одновременном снижении побочных эффектов, связанных со IA стероидом. Фармацевтическая композиция включает: According to one embodiment of the present disclosure, pharmaceutical compositions are provided to maintain the therapeutic effect of an intra-articular steroid (IA steroid) while reducing side effects associated with the IA steroid. The pharmaceutical composition includes:
(a) липидную смесь, включающую один или несколько липидов; и (a) a lipid mixture comprising one or more lipids; And
(b) эффективное количество IA стероида или его фармацевтически приемлемой соли, в которой побочный эффект, связанный с IA стероидом, снижен по сравнению с побочным эффектом фармацевтической композиции без липидной смеси. (b) an effective amount of an IA steroid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the side effect associated with the IA steroid is reduced compared to the side effect of the pharmaceutical composition without the lipid mixture.
В другом воплощении настоящее раскрытие направлено на применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, для лечения боли в суставах с уменьшенным побочным эффектом, связанным с инъекцией IA стероида, путем введения фармацевтической композиции нуждающемуся в этом субъекту, в котором связанные с IA стероидом побочные эффекты уменьшаются по сравнению с побочными эффектами, индуцированными IA стероидом у субъекта после введения в суставы препарата немедленного высвобождения или стандартной стероидной композиции.In another embodiment, the present disclosure is directed to the use of a pharmaceutical composition described herein for the treatment of joint pain with reduced side effect associated with IA steroid injection by administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof, in which IA steroid associated side effects are reduced compared to side effects induced by an IA steroid in a subject following joint administration of an immediate release formulation or a standard steroid formulation.
Также обеспечивают способ лечения боли в суставах со сниженным побочным эффектом, связанным с инъекцией суставных стероидов, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении боли в суставах, эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, при этом побочные эффекты, индуцированные IA стероидом, уменьшены по сравнению с побочными эффектами, индуцированные IA стероидом у субъекта после введения в суставы препарата немедленного высвобождения или стандартной стероидной композиции.Also provided is a method of treating joint pain with reduced side effects associated with the injection of joint steroids, comprising administering to a subject in need of treatment of joint pain an effective amount of a pharmaceutical composition described herein, wherein the side effects induced by the IA steroid are reduced by compared to side effects induced by an IA steroid in a subject following joint administration of an immediate release formulation or a standard steroid formulation.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фиг. 1A-1B представляют собой токсикокинетические профили липосомальной композиции DSP после однократной дозы IA инъекции собакам (исследование № 8351851 и № 8388198); Fig. 1A-1B are toxicokinetic profiles of the DSP liposomal composition following a single dose of IA injection in dogs (Study No. 8351851 and No. 8388198);
фиг. 2 показывает окрашивание толуидиновым синим хряща у собак (исследование № 8351850) и у кроликов (исследование № 8288836) после обработки одной или несколькими дозами липосомальной композиции DSP; и fig. 2 shows toluidine blue staining of cartilage in dogs (Study No. 8351850) and rabbits (Study No. 8288836) following treatment with one or more doses of a liposomal DSP formulation; And
фиг. 3 показывает окрашивание хряща собак толуидиновым синим (исследование № 79503-18-214) после обработки липосомальной композицией DSP (TLC599), триамцинолона ацетонидом (ТА), суспензией для инъекций с пролонгированным высвобождением триамцинолона ацетонида (ER-TA) или физиологическим раствором в качестве контроля.fig. 3 shows Toluidine Blue staining of canine cartilage (Study No. 79503-18-214) after treatment with DSP liposomal formulation (TLC599), triamcinolone acetonide (TA), extended-release triamcinolone acetonide (ER-TA) injection suspension, or saline as a control. .
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
ОпределенияDefinitions
При применении выше и во всем раскрытии следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения.As used above and throughout the disclosure, the following terms, unless otherwise specified, should be understood to have the following meanings.
Как применено в настоящем документе, формы единственного числа, «a», «an» и «the», включают множественное число, если контекст явно не указывает иное.As used herein, the singular forms "a", "an" and "the" include the plural unless the context clearly indicates otherwise.
Все числа в настоящем документе могут пониматься как измененные словом «примерно», которое, когда речь идет об измеряемой величине, такой как количество, временная продолжительность и т.п., включает вариации в 10%, 5%, 1%, 0,1%, 0,01% от заданного значения, поскольку такие изменения подходят для получения желаемого количества вещества или периода времени, если не указано иное.All numbers herein may be understood to be modified by the word "about" which, when referring to a measurable quantity such as quantity, duration of time, etc., includes variations of 10%, 5%, 1%, 0.1 %, 0.01% of the target value as such changes are appropriate to obtain the desired amount of substance or period of time unless otherwise stated.
Термин «суставная инъекция», как применен в настоящем документе, охватывает местную инъекцию в месте наличия боли в суставе или рядом с ним, внутрисуставную инъекцию или околосуставную инъекцию.The term "joint injection" as used herein includes a local injection at or near the site of pain in a joint, an intra-articular injection, or a periarticular injection.
Термин «эффективное количество», как применен в настоящем документе, относится к дозе фармацевтической композиции, которая достаточна для уменьшения симптомов и признаков заболевания, вызывающего боль в суставах, таких как боль, воспаление, жесткость и отек сустава, и для уменьшения побочного эффекта, связанного с инъекцией IA стероидов. Уменьшение симптомов и признаков заболевания, вызывающего боль в суставах, может составлять примерно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или любое количество сокращения между ними, как измерено по соответствующей клинической шкале.The term "effective amount" as used herein refers to a dose of a pharmaceutical composition that is sufficient to reduce the symptoms and signs of a disease causing joint pain, such as pain, inflammation, stiffness and swelling of the joint, and to reduce the side effect associated with IA steroid injection. The reduction in symptoms and signs of the disease causing joint pain may be approximately 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, or any amount of reduction in between, as measured by an appropriate clinical scale.
Термины «подвергать лечению», «лечить» или «лечение», как применено в настоящем документе, включают превентивные (например, профилактические) замедление, остановку или обращение прогрессирующего структурного повреждения ткани, вызывающего боль в суставах. В этой заявке под лечением подразумевается способ уменьшения, облегчения, подавления или замедления боли в суставах или полного облегчения боли в суставах, что определяется известными в данной области техники способами. К ним относятся, помимо прочего, клиническое обследование, визуализация или анализ сыворотки или аспирата суставов (например, ревматоидные факторы, скорость оседания эритроцитов), и это лишь некоторые из них. Например, раскрытый способ считается лечением, если имеет место около 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% уменьшения боли в суставах у субъекта по сравнению с субъектом до лечения или контрольными субъектами.The terms “treat,” “treat,” or “treat,” as used herein, include preventative (eg, prophylactic) slowing, stopping, or reversing the progressive structural tissue damage causing joint pain. In this application, by treatment is meant a method of reducing, alleviating, suppressing or delaying joint pain or completely relieving joint pain, as determined by methods known in the art. These include, but are not limited to, clinical examination, imaging, or analysis of serum or joint aspirate (eg, rheumatoid factors, erythrocyte sedimentation rate), to name a few. For example, a disclosed method is considered a treatment if there is about 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100% reduction in joint pain in the subject compared to the pre-treatment subject or control subjects.
Термин «субъект» может относиться к позвоночному, страдающему болью в суставах, или к позвоночному, которое, как считается, нуждается в лечении боли в суставах. Субъекты включают теплокровных животных, таких как млекопитающие, таких как приматы, и, более предпочтительно, человека. Приматы, не относящиеся к человеку, также представляют собой субъектов. Термин «субъект» включает домашних животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.) и лабораторных животных (например, мышь, кролик, крыса, песчанка, морская свинка и др.). Таким образом, в настоящем документе рассматривают ветеринарные применения и медицинские композиции.The term "subject" may refer to a vertebrate suffering from joint pain, or to a vertebrate that is considered to be in need of treatment for joint pain. Subjects include warm-blooded animals such as mammals, such as primates, and more preferably humans. Non-human primates are also subjects. The term "subject" includes domestic animals such as cats, dogs, etc., livestock (e.g., cattle, horses, pigs, sheep, goats, etc.) and laboratory animals (e.g., mouse, rabbit , rat, gerbil, guinea pig, etc.). Thus, veterinary applications and medicinal compositions are addressed herein.
Термин «боль в суставах» относится к заболеванию или состоянию суставов, которое включает воспаление и/или боль в одном или нескольких суставах. Термин «боль в суставах», как его применяют в настоящем документе, охватывает множество типов и подтипов артрита различной этиологии и причин, известных или неизвестных, включая, помимо прочего, ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, подагру, артрит и артрит, связанный с волчанкой, или болезненные местные ткани, пораженные бурситом, теносиновитом, эпикондилитом, синовитом и/или другими заболеваниями.The term "joint pain" refers to a joint disease or condition that involves inflammation and/or pain in one or more joints. The term “joint pain,” as used herein, covers many types and subtypes of arthritis of varying etiologies and causes, known or unknown, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, infectious arthritis, psoriatic arthritis, gout, arthritis, and , associated with lupus, or painful local tissue affected by bursitis, tenosynovitis, epicondylitis, synovitis and/or other diseases.
«Фармацевтически приемлемые соли» стероидов настоящего раскрытия включают соли кислого стероида, образованные с основаниями, а именно соли присоединения оснований, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, а также 4 соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис-(гидроксиметил)-метиламмония. Точно так же кислотно-аддитивные соли, такие как минеральные кислоты, органические карбоновые кислоты и органические сульфоновые кислоты, например, соляная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, также могут быть обеспечены основному стероиду."Pharmaceutically acceptable salts" of the steroids of the present disclosure include acid steroid salts formed with bases, namely base addition salts, such as alkali and alkaline earth metal salts, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium salts, as well as 4 ammonium salts, such as ammonium, trimethylammonium, diethylammonium and tris-(hydroxymethyl)-methylammonium salts. Likewise, acid addition salts such as mineral acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, maleic acid can also be provided to the base steroid.
Фармацевтическая композицияPharmaceutical composition
В одном аспекте настоящее раскрытие обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую смесь липидов, включающую один или несколько липидов и эффективное количество стероида или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтическая композиция поддерживает терапевтическую эффективность IA стероида и снижает побочные эффекты, связанные с IA стероидом. Побочные эффекты IA стероида включают, но не ограничиваются ими, повреждение хондроцитов, апоптоз хондроцитов, потерю протеогликана, кисты в суставном хряще, деградацию суставного хряща или разрушение суставов. Оценка побочных эффектов IA стероида может быть проведена, например, но не ограничиваясь этим, неинвазивным обследованием, таким как МРТ. Снижение побочных эффектов у субъекта, которому вводят IA стероид, приготовленный с описанными в настоящем документе фармацевтическими композициями, может варьировать от 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% по сравнению с субъектом, которому ввели с помощью инъекции IA стероид, приготовленный без фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, т.е. без смеси липидов.In one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a lipid mixture comprising one or more lipids and an effective amount of a steroid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition maintains the therapeutic efficacy of the IA steroid and reduces the side effects associated with the IA steroid. Side effects of IA steroid include, but are not limited to, chondrocyte damage, chondrocyte apoptosis, proteoglycan loss, articular cartilage cysts, articular cartilage degradation, or joint destruction. Assessing IA steroid side effects can be done by, for example, but not limited to, non-invasive testing such as MRI. The reduction in side effects in a subject administered an IA steroid formulated with the pharmaceutical compositions described herein may range from 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% compared to a subject who was injected with an IA steroid prepared without the pharmaceutical compositions described herein, i.e. without a mixture of lipids.
В одном из воплощений, фармацевтическая композиция, дополнительно включающая, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель, основу, носитель, среду для активного ингредиента, консервант, криопротектор или их комбинацию.In one embodiment, a pharmaceutical composition further comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent, base, carrier, active ingredient vehicle, preservative, cryoprotectant, or a combination thereof.
В одном из воплощений, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают путем смешивания одного или нескольких липидов с холестерином или без него и одного или нескольких буферов для образования липосом, лиофилизации липосом с одним или несколькими наполнителями с образованием липидной смеси в виде лепешки и восстановления лепешки из липидной смеси водным раствором, содержащим стероид, с образованием липосомальной стероидной композиции, в которой липосомальная стероидная композиция включает липидную смесь и стероид в неассоциированная форме или в форме, ассоциированная с липидами. Термин «неассоциированная форма» относится к молекулам стероидов, отделяемым посредством гель-фильтрации от фракции фосфолипидов/холестерина фармацевтической композиции, и обеспечивает компонент немедленного высвобождения.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by mixing one or more lipids with or without cholesterol and one or more liposome formation buffers, lyophilizing the liposomes with one or more excipients to form the lipid mixture into a pellet, and reconstituting the pellet from the lipid mixtures with an aqueous solution containing a steroid to form a liposomal steroid composition, in which the liposomal steroid composition includes a lipid mixture and a steroid in a non-associated form or in a form associated with lipids. The term "unassociated form" refers to the steroid molecules separated by gel filtration from the phospholipid/cholesterol fraction of the pharmaceutical composition and provides an immediate release component.
В другом воплощении фармацевтическую композицию по настоящему раскрытию готовили путем смешивания одного или нескольких липидов, с холестерином или без него, в растворителе, затем удаления растворителя с образованием липидной смеси в форме порошка или пленки и восстановления порошка или пленки липидной смеси водным раствором, содержащим стероид, для получения фармацевтической композиции в форме водной суспензии. In another embodiment, a pharmaceutical composition of the present disclosure is prepared by mixing one or more lipids, with or without cholesterol, in a solvent, then removing the solvent to form a lipid mixture in the form of a powder or film, and reconstituting the powder or film of the lipid mixture with an aqueous solution containing a steroid, to obtain a pharmaceutical composition in the form of an aqueous suspension.
В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию включает от около 10% до около 50% липид-ассоциированного стероида или от около 50% до около 90% неассоциированного стероида. В других вариантах реализации массовое отношение фосфолипида и холестерина в комбинации к стероиду составляет примерно 5-80: 1. В еще одном воплощении массовое соотношение фосфолипида и холестерина в комбинации к стероиду составляет примерно 5-40 к 1. Например, массовое соотношение фосфолипида и холестерина в комбинации к стероиду может составлять около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 к 1.In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure includes from about 10% to about 50% lipid-associated steroid or from about 50% to about 90% non-associated steroid. In other embodiments, the weight ratio of phospholipid and cholesterol in combination to steroid is about 5-80:1. In yet another embodiment, the weight ratio of phospholipid and cholesterol in combination to steroid is about 5-40 to 1. For example, the weight ratio of phospholipid and cholesterol in combinations to a steroid can be about 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 or 80 to 1.
Смесь липидов Lipid mixture
Смесь липидов обеспеченной в настоящем документе фармацевтической композиции, относится к липиду или смеси липидов. Смесь липидов представлена, но не ограничивается этим, в форме пленки, лепешки, гранул или порошков.The lipid mixture of the pharmaceutical composition provided herein refers to a lipid or mixture of lipids. The lipid mixture is presented, but is not limited to, in the form of a film, cake, granules or powders.
В некоторых воплощениях смесь липидов включает один или несколько липидов. Необязательно, один или несколько липидов включают, по меньшей мере, один нейтральный липид и анионный липид с мольным процентом от 29,5% до 90%; от 3% до 37,5%; альтернативно, при мольном соотношении от 2:1 до 33:1.In some embodiments, the lipid mixture includes one or more lipids. Optionally, the one or more lipids include at least one neutral lipid and an anionic lipid with a mole percentage of from 29.5% to 90%; from 3% to 37.5%; alternatively, at a molar ratio of 2:1 to 33:1.
В одном из воплощений, фосфолипид или смесь фосфолипидов, с холестерином или без него, предварительно превращают в липосомы перед дальнейшей обработкой для получения липидной смеси.In one embodiment, a phospholipid or mixture of phospholipids, with or without cholesterol, is preconverted into liposomes before further processing to produce a lipid mixture.
В другом воплощении, фосфолипид или смесь фосфолипидов, с холестерином или без него, не преобразуют в липосомы перед дальнейшей обработкой для получения липидной смеси.In another embodiment, the phospholipid or mixture of phospholipids, with or without cholesterol, is not converted into liposomes before further processing to obtain the lipid mixture.
Липосомы имеют размеры в наношкале и включают липидный монослой или липидный бислой, окружающий внутренний компонент, несущий лекарственное средство. Неограничивающие примеры липосом включают небольшие однослойные везикулы (SUV), большие однослойные везикулы (LUV), мультивезикулярные липосомы (MVL) и многослойные везикулы (MLV) или их комбинации.Liposomes have dimensions on the nanoscale and comprise a lipid monolayer or lipid bilayer surrounding an internal drug-carrying component. Non-limiting examples of liposomes include small unilamellar vesicles (SUV), large unilamellar vesicles (LUV), multivesicular liposomes (MVL) and multilayer vesicles (MLV), or combinations thereof.
Смесь липидов может быть приготовлена из разнообразных липидов, способных либо образовывать однослойную или двухслойную структуру, либо встраиваться в нее. Липиды, применяемые в настоящем раскрытии, представляют собой категорию амфифильных веществ, включая, но не ограничиваясь ими, жирные кислоты, глицеролипиды, фосфолипиды, сфинголипиды, стерины, пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды. Примеры одного или нескольких фосфолипидов включают, но не ограничиваются ими, фосфатидилхолин (PC), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилэтаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS), фосфатидную кислоту (PA), фосфатидилинозитол (PI). В некоторых воплощениях один или несколько фосфолипидов включают яичный фосфатидилхолин (EPC), яичный фосфатидилглицерин (EPG), яичный фосфатидилэтаноламин (EPE), яичный фосфатидилсерин (EPS), яичную фосфатидную кислоту (EPA), яичный фосфатидилинозитол (EPI), соевый фосфатидилхолин (SPC), соевый фосфатидилглицерин (SPG), соевый фосфатидилэтаноламин (SPE), соевый фосфатидилсерин (SPS), соевую фосфатидную кислоту (SPA), соевый фосфатидилинозитол (SPI), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), гексадецилфосфохолин (НЕРС), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилстеароилфосфатидилхолин (PSPC), пальмитоилстеароилфосфатидилглицерин (PSPG), моноолеоилфосфатидилэтаноламин (MOPE), 1-пальмитоил-2-олеоил-Sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (POPC), полиэтиленгликоль дистеароилфосфатидилэтаноламин (PEG-DSPE), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилсерин (DOPS), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дистеароилфосфатидилсерин (DSPS), дипальмитоилфосфатидную кислоту (DPPA), 1,2-диолеоил-1-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту (DOPA), димиристоилфосфатидную кислоту (DMPA), дистеароилфосфатидную кислоту (DSPA), дипальмитоилфосфатидилинозитол (DPPI), диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилинозитол (DOPI), димиристоилфосфатидилинозитол (DMPI), дистеароилфосфатидилинозитол (DSPI) и их смесь.The lipid mixture can be prepared from a variety of lipids capable of either forming or being incorporated into a monolayer or bilayer structure. Lipids as used in the present disclosure are a category of amphiphilic substances, including, but not limited to, fatty acids, glycerolipids, phospholipids, sphingolipids, sterols, prenolic lipids, saccharolipids, and polyketides. Examples of one or more phospholipids include, but are not limited to, phosphatidylcholine (PC), phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylserine (PS), phosphatidic acid (PA), phosphatidylinositol (PI). In some embodiments, the one or more phospholipids include egg phosphatidylcholine (EPC), egg phosphatidylglycerol (EPG), egg phosphatidylethanolamine (EPE), egg phosphatidylserine (EPS), egg phosphatidic acid (EPA), egg phosphatidylinositol (EPI), soy phosphatidylcholine (SPC) , soy phosphatidylglycerol (SPG), soy phosphatidylethanolamine (SPE), soy phosphatidylserine (SPS), soy phosphatidic acid (SPA), soy phosphatidylinositol (SPI), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DOPC), dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG), dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG), dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG), hexadecylphosphocholine (HEPC), hydrogenated soy phosphatidylcholine (HSPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), distearoylphosphatidylglycerol (DSPG), diole ylphosphatidylethanolamine (DOPE) , palmitoylstearoylphosphatidylcholine (PSPC), palmitoylstearoylphosphatidylglycerol (PSPG), monooleoylphosphatidylethanolamine (MOPE), 1-palmitoyl-2-oleoyl-Sn-glycero-3-phosphatidylcholine (POPC), polyethylene glycol distearoylphosphatidylethanolamine (PEG-DSPE), dipalmitoylphosphatidylserine (DPPS ), 1, 2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylserine (DOPS), dimyristoylphosphatidylserine (DMPS), distearoylphosphatidylserine (DSPS), dipalmitoylphosphatidic acid (DPPA), 1,2-dioleoyl-1-sn-glycero-3-phosphatidic acid (DOPA) , dimyristoylphosphatidic acid (DMPA), distearoylphosphatidic acid (DSPA), dipalmitoylphosphatidylinositol (DPPI), dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylinositol (DOPI), dimyristoylphosphatidylinositol (DMPI), distearoylphosphatidylinositol (DSPI) and a mixture thereof.
В другом воплощении, смесь липидов включает гидрофильный полимер с длинной цепью высокогидратированного гибкого нейтрального полимера, присоединенного к молекуле фосфолипида. Примеры гидрофильного полимера включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой от примерно 2000 до примерно 5000 дальтон, метокси-PEG (mPEG), ганглиозид GMi, полисиаловую кислоту, полимолочную кислоту (также называемую полилактидом), полигликолевую кислоту (также называемую полигликолид), полимолочную-полигликолевую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтилоксазолин, полиэтилоксазолин, полигидроксиэтилоксазолин, полигидроксипропилоксазолин, полиаспартамид, полигидроксипропилметакриламид, полиметакриламид, полидиметилакриламид, поливинилметиловый эфир, полигидроксиэтилакрилат, дериватизированные целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксиметилцеллюлоза и синтетические полимеры.In another embodiment, the lipid mixture comprises a long chain hydrophilic polymer of a highly hydrated flexible neutral polymer attached to a phospholipid molecule. Examples of the hydrophilic polymer include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG) with a molecular weight of about 2000 to about 5000 daltons, methoxy-PEG (mPEG), GMi ganglioside, polysialic acid, polylactic acid (also called polylactide), polyglycolic acid (also called polyglycolide), polylactic-polyglycolic acid, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethyloxazoline, polyethyloxazoline, polyhydroxyethyloxazoline, polyhydroxypropyloxazoline, polyaspartamide, polyhydroxypropyl methacrylamide, polymethacrylamide, polydimethylacrylamide, polyvinyl methyl ether, polyhydroxyethyl acrylate, derived celluloses such as hydroxy ethylcellulose or hydroxymethylcellulose and synthetic polymers.
В одном из воплощений, смесь липидов дополнительно содержит стерол. Стерол, применяемый в настоящем описании, особо не ограничивают, а его примеры включают холестерин, фитостерин (ситостерин, стигмастерин, фукостерин, спинастерин, брассикастерин и т.п.), эргостерин, холестанон, холестенон, копростенол, холестерил-2'-гидроксиэтиловый эфир и холестерил-4'-гидроксибутиловый эфир. Стероловый компонент липидной смеси, если он присутствует, может представлять собой любой из стеролов, обычно применяемых в области приготовления липосом, липидных везикул или липидных частиц. В другом воплощении смесь липидов содержит от около 10% до около 33% холестерина, от около 15 до менее около 30 мольных % холестерина, от около 18 до около 28 мольных % холестерина или от около 20 до около 25 мольных % холестерина. In one embodiment, the lipid mixture further contains a sterol. The sterol used herein is not particularly limited, and examples thereof include cholesterol, phytosterol (sitosterol, stigmasterol, fucosterol, spinasterol, brassicasterol, etc.), ergosterol, cholestanone, cholestenone, coprostenol, cholesterol-2'-hydroxyethyl ester and cholesteryl 4'-hydroxybutyl ether. The sterol component of the lipid mixture, if present, may be any of the sterols commonly used in the art of preparing liposomes, lipid vesicles or lipid particles. In another embodiment, the lipid mixture contains from about 10% to about 33% cholesterol, from about 15 to less than about 30 mole% cholesterol, from about 18 to about 28 mole% cholesterol, or from about 20 to about 25 mole% cholesterol.
В некоторых воплощениях смесь липидов содержит первый фосфолипид и второй фосфолипид. В других воплощениях первый фосфолипид выбирают из DOPC, POPC, SPC или EPC, а второй фосфолипид представляет собой PEG-DSPE или DOPG. В иллюстративном воплощении смесь липидов включает DOPC, DOPG и холестерин в мольных процентах 29,5%-90% : 3%-37,5% : 10%-33%. In some embodiments, the lipid mixture comprises a first phospholipid and a second phospholipid. In other embodiments, the first phospholipid is selected from DOPC, POPC, SPC or EPC, and the second phospholipid is PEG-DSPE or DOPG. In an illustrative embodiment, the lipid mixture comprises DOPC, DOPG, and cholesterol in mole percentages of 29.5%-90%: 3%-37.5%: 10%-33%.
В одном из воплощений смесь липидов свободна от жирной кислоты или катионного липида (т.е. липида, несущего полный положительный заряд при физиологическом pH). In one embodiment, the lipid mixture is free of fatty acid or cationic lipid (ie, a lipid that carries a net positive charge at physiological pH).
В некоторых воплощениях, смесь липидов может дополнительно включать липидный конъюгат антитела или пептида, который действует как нацеливающий фрагмент, позволяя липосомам специфически связываться с клеткой-мишенью, несущей целевую молекулу. Неограничивающие примеры молекул-мишеней включают, но не ограничиваются ими, TNF-ct и поверхностный антиген В-клеток, такой как CD20. Другие антигены, такие как CD19, HER-3, GD2, Gp75, белок CS1, мезотелин, cMyc, CD22, CD4, CD44, CD45, CD28, CD3, CD123, CD138, CD52, CD56, CD74, CD30, Gp75, CD38, также можно применять CD33, GD2, VEGF или TGF.In some embodiments, the lipid mixture may further include an antibody or peptide lipid conjugate that acts as a targeting moiety, allowing the liposomes to specifically bind to a target cell bearing the target molecule. Non-limiting examples of target molecules include, but are not limited to, TNF-ct and B cell surface antigen such as CD20. Other antigens such as CD19, HER-3, GD2, Gp75, CS1 protein, mesothelin, cMyc, CD22, CD4, CD44, CD45, CD28, CD3, CD123, CD138, CD52, CD56, CD74, CD30, Gp75, CD38, CD33, GD2, VEGF or TGF can also be used.
Липосомы, полученные в соответствии с настоящим описанием, могут быть получены обычными способами, применяемыми для получения везикул. Эти способы включают способ инъекции эфира (Deamer et al., Acad. Sci. (1978) 308: 250), способ поверхностно-активного вещества (Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), способ замораживания-оттаивания (Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), способ испарения с обращенной фазой (Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559 71), способ ультразвуковой обработки (Huang et al., Biochemistry (1969) 8: 344), способ инъекции этанола (Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), способ экструзии (Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812: 55 65), способ Френч-пресса (Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210) и способы, подробно описанные в работе Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467 (1980). Все вышеперечисленные процессы представляют собой базовые технологии образования везикул, и эти процессы включены в настоящий документ посредством отсылки. После стерилизации, предварительно сформированные липосомы в асептических условиях помещают в контейнер, а затем лиофилизируют с образованием порошка или лепешки. В воплощении, в котором смесь липидов включает предварительно сформированные липосомы, указанные липосомы получают способом инъекции растворителя с последующей лиофилизацией с образованием липидной смеси. Смесь липидов включает один или несколько наполнителей. В одном из воплощений смесь липидов дополнительно содержит один или несколько буферных агентов.Liposomes prepared in accordance with the present description can be obtained by conventional methods used to obtain vesicles. These methods include the ether injection method (Deamer et al., Acad. Sci. (1978) 308: 250), the surfactant method (Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), the freezing method -thawing (Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), reverse phase evaporation method (Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559 71), ultrasonic method processing (Huang et al., Biochemistry (1969) 8: 344), ethanol injection method (Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), extrusion method (Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812: 55-65), the French press method (Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210) and the methods described in detail in Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980). All of the above processes represent basic technologies for the formation of vesicles, and these processes are incorporated herein by reference. After sterilization, the preformed liposomes are aseptically placed in a container and then lyophilized to form a powder or pellet. In an embodiment in which the lipid mixture includes preformed liposomes, said liposomes are prepared by solvent injection followed by lyophilization to form the lipid mixture. The lipid mixture includes one or more excipients. In one embodiment, the lipid mixture further contains one or more buffering agents.
Наполнители включают, но не ограничиваются ими, полиолы или сахарные спирты, такие как маннит, глицерин, сорбит, декстроза, сахароза и/или трегалоза; аминокислоты, такие как гистидин, глицин. Маннит представляет собой один из предпочтительных наполнителей. Excipients include, but are not limited to, polyols or sugar alcohols such as mannitol, glycerin, sorbitol, dextrose, sucrose and/or trehalose; amino acids such as histidine, glycine. Mannitol is one of the preferred excipients.
Буферные агенты включают, но не ограничиваются ими, одноосновный дигидрат фосфата натрия и безводный двухосновный фосфат натрия.Buffering agents include, but are not limited to, monobasic sodium phosphate dihydrate and anhydrous dibasic sodium phosphate.
В воплощении, в котором смесь липидов включает липиды, которые не были предварительно преобразованы в липосомы, смесь липидов может быть приготовлена растворением в подходящем органическом растворителе, включая, но не ограничиваясь ими, этанол, метанол, трет-бутиловый спирт, эфир и хлороформ, и сушкой путем нагревания, выпаривания в вакууме, выпаривания азота, лиофилизации или других обычных средств удаления растворителя. In an embodiment in which the lipid mixture includes lipids that have not been previously converted into liposomes, the lipid mixture can be prepared by dissolving in a suitable organic solvent, including, but not limited to, ethanol, methanol, t-butyl alcohol, ether and chloroform, and drying by heat, vacuum evaporation, nitrogen evaporation, lyophilization or other conventional means of solvent removal.
Конкретные примеры приготовления липидной смеси в поддержку настоящего раскрытия будут описаны ниже.Specific examples of the preparation of the lipid mixture in support of the present disclosure will be described below.
Стероид для инъекций в суставыSteroid for injection into joints
Стероид в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, включает стероид, подходящий для инъекции в сустав, или его фармацевтически приемлемую соль. Примеры стероидов включают, но не ограничиваются ими, кортикостероиды, такие как глюкокортикоиды и минералокортикоиды. В одном из воплощений стероид в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, представляет собой кортикостероид, подходящий для внутрисуставной (IA) инъекции.The steroid in the pharmaceutical composition described herein includes a steroid suitable for injection into a joint, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of steroids include, but are not limited to, corticosteroids such as glucocorticoids and mineralocorticoids. In one embodiment, the steroid in the pharmaceutical composition described herein is a corticosteroid suitable for intra-articular (IA) injection.
IA cтероид, применяемый в настоящем описании, включает любые встречающиеся в природе стероидные гормоны, синтетические стероиды и их производные. Примеры IA стероида, его производных или его фармацевтически приемлемой соли включают, но не ограничиваются ими, кортизон, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, тиксокортола пивалат, флуоцинолон, преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолона ацетонид, триамцинолон, мометазон, амцинонид, будесонид, дезонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, бетаметазон, бетаметазона фосфат натрия, дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия (DSP), флуокортолон, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-валерат, алклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предикарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, флупредниденацетат, дифлупреднат, лотепреднол, фторметолон, медризона римексолон, беклометазон, клопреднол, кортивазол, дезоксикортон, дифторокортолон, флухлоролон, фторокортизон, флуметазон, флунизолид, фторокортолон, флурандренолон, мепреднизон, метилпреднизолон, параметазон или их смесь. В иллюстративном варианте осуществления IA стероид представляет собой водорастворимый стероид. В другом иллюстративном воплощении IA стероид выбирают из стероидов группы B и группы C в соответствии с классификацией Купмана (S. Coopman et al., «Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids» Br J Dermatol. 1989 Jul; 121(1):27-34). IA steroid as used herein includes any naturally occurring steroid hormones, synthetic steroids and derivatives thereof. Examples of the IA steroid, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof include, but are not limited to, cortisone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, thixocortol pivalate, fluocinolone, prednisolone, methylprednisolone, prednisone, triamcinolone acetonide, triamcinolone, mometasone, amcinonide, budesonide, desonide, fluocinonide , fluocinolone acetonide, galcinonide, betamethasone, betamethasone sodium phosphate, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate (DSP), fluocortolone, hydrocortisone-17-butyrate, hydrocortisone-17-valerate, alklometasone dipropionate, betamethasone valerate, betamethasone dipropionate, predicarbate, clobetasone- 17- butyrate, clobetasol-17-propionate, fluocortolone caproate, fluocortolone pivalate, fluprednidene acetate, difluprednate, loteprednol, fluorometholone, medrisone rimexolone, beclomethasone, cloprednol, cortivazole, deoxycortone, difluorocortolone, fluchlorolone, fluorocortisone, flumeta zone, flunisolide, fluorocortolone, fluranrenolone, meprednisone, methylprednisolone , paramethasone or a mixture thereof. In an illustrative embodiment IA, the steroid is a water-soluble steroid. In another illustrative embodiment, the IA steroid is selected from group B and group C steroids according to the classification of Coopman (S. Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids" Br J Dermatol. 1989 Jul; 121 (1):27-34).
Фармацевтически приемлемые соли IA стероида включают нетоксичные соли, образованные из нетоксичных неорганических или органических оснований. Например, нетоксичные соли могут быть образованы с неорганическими основаниями, такими как гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например, калия, натрия, лития, кальция или магния; и с органическими основаниями, такими как амин и т.п.Pharmaceutically acceptable steroid IA salts include non-toxic salts formed from non-toxic inorganic or organic bases. For example, non-toxic salts can be formed with inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxide, for example potassium, sodium, lithium, calcium or magnesium; and with organic bases such as amine and the like.
Фармацевтически приемлемые соли IA стероида также включают нетоксичные соли, образованные из нетоксичных неорганических или органических кислот. Примеры органических и неорганических кислот представляют собой, например, соляную, серную, фосфорную, уксусную, янтарную, лимонную, молочную, малеиновую, фумаровую, пальмитиновую, холевую, памоевую, муциновую, D-глутаминовую, глутаровую, гликолевую, фталевую, винную, лауриновую, стеариновую, салициловую, сорбиновую, бензойные кислоты и им подобные.Pharmaceutically acceptable steroid IA salts also include non-toxic salts formed from non-toxic inorganic or organic acids. Examples of organic and inorganic acids are, for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, succinic, citric, lactic, maleic, fumaric, palmitic, cholic, pamoic, mucinic, D-glutamic, glutaric, glycolic, phthalic, tartaric, lauric, stearic, salicylic, sorbic, benzoic acids and the like.
IA стероид можно вводить в любом эффективном количестве путем инъекции в сустав для уменьшения симптомов или признаков артрита. Их можно вводить в дозе от около 0,1 мг до около 300 мг, от около 0,1 мг до около 100 мг, от около 0,1 мг до около 20 мг, от около 0,1 мг до около 18 мг, от около 1 мг до около 300 мг, от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 20 мг, от примерно 1 мг до примерно 18 мг, от примерно 4 мг до примерно 300 мг, от примерно 4 мг до примерно 100 мг, от примерно 4 мг до примерно 20 мг, от примерно 4 мг до примерно 18 мг. В некоторых воплощениях IA стероид фармацевтической композиции по настоящему раскрытию находится в концентрации в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 20 мг, от примерно 1 мг до примерно 18 мг, от примерно 4 мг до примерно 300 мг, от примерно 4 мг до примерно 100 мг, от примерно 4 мг до примерно 20 мг или от примерно 4 мг до примерно 18 мг на миллилитр (мл).IA steroid can be administered in any effective amount by injection into a joint to reduce symptoms or signs of arthritis. They can be administered at a dose of from about 0.1 mg to about 300 mg, from about 0.1 mg to about 100 mg, from about 0.1 mg to about 20 mg, from about 0.1 mg to about 18 mg, from about 1 mg to about 300 mg, about 1 mg to about 100 mg, about 1 mg to about 20 mg, about 1 mg to about 18 mg, about 4 mg to about 300 mg, about 4 mg to about 100 mg, from about 4 mg to about 20 mg, from about 4 mg to about 18 mg. In some embodiments IA, the steroid of the pharmaceutical composition of the present disclosure is in a concentration ranging from about 1 mg to about 20 mg, from about 1 mg to about 18 mg, from about 4 mg to about 300 mg, from about 4 mg to about 100 mg , from about 4 mg to about 20 mg, or from about 4 mg to about 18 mg per milliliter (ml).
В некоторых воплощениях, IA стероид фармацевтической композиции согласно настоящему раскрытию находится в концентрации, равной, по меньшей мере, 10 мМ, 11 мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19 мМ, 20 мМ. , 21 мМ, 22 мМ, 23 мМ, 24 мМ, 25 мМ, 26 мМ, 27 мМ, 28 мМ, 29 мМ, 30 мМ, 31 мМ, 32 мМ, 33 мМ, 34 мМ или 35 мМ; и, необязательно, в диапазоне от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, от примерно 15 мМ до примерно 40 мМ, от 20 мМ до примерно 40 мМ, от примерно 15 мМ до примерно 35 мМ, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, от 15 мМ до примерно 25 мМ или от примерно 20 мМ до примерно 25 мМ.In some embodiments, the IA steroid of the pharmaceutical composition according to the present disclosure is at a concentration of at least 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM , 20 mM. , 21 mM, 22 mM, 23 mM, 24 mM, 25 mM, 26 mM, 27 mM, 28 mM, 29 mM, 30 mM, 31 mM, 32 mM, 33 mM, 34 mM, or 35 mM; and, optionally, in the range of from about 10 mM to about 40 mM, from about 15 mM to about 40 mM, from 20 mM to about 40 mM, from about 15 mM to about 35 mM, from about 15 mM to about 30 mM, from 15 mM to about 25 mM, or from about 20 mM to about 25 mM.
Полезные дозы IA стероида для человека определяют путем сравнения их активности in vitro и активности in vivo на животных моделях. Способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных на людей известны в данной области техники; например, смотри патент США No. № 4,938,949, который включен в настоящий документ в качестве отсылки.Useful doses of an IA steroid in humans are determined by comparing its in vitro activity with its in vivo activity in animal models. Methods for extrapolating effective doses in mice and other animals to humans are known in the art; for example, see US Patent No. No. 4,938,949, which is incorporated herein by reference.
Дозировка вводимого IA стероида будет зависеть от тяжести состояния, которое лечат, конкретного препарата и других клинических факторов, таких как вес, общее состояние реципиента и тяжесть побочного эффекта.The dosage of the IA steroid administered will depend on the severity of the condition being treated, the specific drug, and other clinical factors such as weight, general condition of the recipient, and severity of the side effect.
Фармацевтическую композицию можно вводить в виде лечения однократной дозой или лечения многократными дозами в течение периода времени, соответствующего состоянию, подлежащему лечению. Фармацевтическую композицию удобно вводить с подходящими интервалами, например, один раз в течение недели, двух недель, шести недель, месяца, двух месяцев, по меньшей мере, 3-х месяцев, по меньшей мере, 6-ти месяцев или до исчезновения симптомов и признаков состояния. В группах воплощений, при лечении множественными дозами, по меньшей мере, две инъекции в сустав вводят с интервалом дозирования, выбранным из группы, состоящей из двух недель, трех недель, четырех недель, пяти недель, шести недель, семи недель, восьми недель, девяти недель, десяти недель, одиннадцати недель, двенадцати недель, тринадцати недель, четырнадцати недель, пятнадцати недель, шестнадцати недель, семнадцати недель, восемнадцати недель, девятнадцати недель, двадцати недель, двадцати одной недели, двадцати двух недель и двадцати трех недель. The pharmaceutical composition can be administered as a single dose treatment or multiple dose treatment over a period of time corresponding to the condition being treated. The pharmaceutical composition is conveniently administered at suitable intervals, for example, once every week, two weeks, six weeks, a month, two months, at least 3 months, at least 6 months, or until symptoms and signs disappear. condition. In groups of embodiments, in multi-dose treatments, at least two joint injections are administered at a dosing interval selected from the group consisting of two weeks, three weeks, four weeks, five weeks, six weeks, seven weeks, eight weeks, nine weeks, ten weeks, eleven weeks, twelve weeks, thirteen weeks, fourteen weeks, fifteen weeks, sixteen weeks, seventeen weeks, eighteen weeks, nineteen weeks, twenty weeks, twenty-one weeks, twenty-two weeks and twenty-three weeks.
Например, по меньшей мере, две инъекции в суставы вводят с интервалом дозирования примерно от 10 до 14 недель, а IA стероид на каждую инъекцию в сустав вводят в дозе от 8 мг до 18 мг. For example, at least two joint injections are administered at a dosing interval of approximately 10 to 14 weeks, and the IA steroid is administered at a dose of 8 mg to 18 mg per joint injection.
IA стероид по настоящему раскрытию может быть смешан либо с ddH2O, либо с подходящим буфером с образованием водного раствора, содержащего стероид, для применения при приготовлении липосомальной стероидной композиции. В некоторых воплощениях IA стероид представляет собой водорастворимый стрероид, и он не связан ковалентно с липидом, включая, но не ограничиваясь ими, стерол, фосфолипид или жирную кислоту, такую как пальмитат. Подходящая растворимость IA стероида в воде составляет, например, но не ограничиваясь этим, по меньшей мере, 4 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл; необязательно, от 4 мг/мл до 10 мг/мл; и от 5 мг/мл до 60 мг/мл.The IA steroid of the present disclosure can be mixed with either ddH 2 O or a suitable buffer to form an aqueous solution containing the steroid for use in the preparation of a liposomal steroid composition. In some embodiments, the IA steroid is a water-soluble steroid and is not covalently linked to a lipid, including, but not limited to, a sterol, phospholipid, or fatty acid such as palmitate. Suitable solubility of the IA steroid in water is, for example, but not limited to, at least 4 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml or 50 mg/ml; optional, 4 mg/ml to 10 mg/ml; and from 5 mg/ml to 60 mg/ml.
Способы лечения боли или воспаления в суставах и уменьшения побочных эффектов, связанных с приемом IA стероидовWays to treat joint pain or inflammation and reduce side effects associated with IA steroids
Как правило, суставной хрящ субъекта подвергается быстро прогрессирующей дегенерации или повреждению после введения IA стероида, такого как кортикостероид. Это связано с побочными эффектами IA стероида, включая повреждение хондроцитов, апоптоз хондроцитов, потерю протеогликана, деградацию суставного хряща или разрушение суставов.Typically, a subject's articular cartilage undergoes rapidly progressive degeneration or damage following administration of an IA steroid, such as a corticosteroid. This is due to IA steroid side effects including chondrocyte damage, chondrocyte apoptosis, proteoglycan loss, articular cartilage degradation, or joint destruction.
Один из аспектов этого раскрытия направлен на способ лечения боли в суставах с минимальными побочными эффектами IA стероида у субъекта, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции, как описана в настоящем документе, нуждающемуся в этом субъекту, посредством чего побочные эффекты, индуцированные IA-стероидом, уменьшаются по сравнению с побочными эффектами у субъекта после введения препарата с немедленным высвобождением или стандартной стероидной композиции. В одном из воплощений субъект имеет артрит, такой как остеоартрит, ревматоидный артрит, острый подагрический артрит.One aspect of this disclosure is directed to a method of treating joint pain with minimal side effects of an IA steroid in a subject, comprising administering an effective amount of a pharmaceutical composition as described herein to a subject in need thereof, whereby the side effects induced by the IA steroid are reduced compared to adverse effects in a subject following administration of an immediate release formulation or a standard steroid formulation. In one embodiment, the subject has arthritis, such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, acute gouty arthritis.
Также предложены способы минимизации артропатии, вызванной кортикостероидами, или побочных эффектов, связанных со IA стероидом, у субъекта, нуждающегося в лечении боли в суставах, путем введения фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе.Also provided are methods of minimizing corticosteroid-induced arthropathy or side effects associated with an IA steroid in a subject in need of treatment for joint pain by administering a pharmaceutical composition disclosed herein.
В другом аспекте, длительное, устойчивое высвобождение IA стероида из фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, не вызывает повреждения или разрушения суставного хряща.In another aspect, the sustained, sustained release of the IA steroid from the pharmaceutical composition described herein does not cause damage or destruction of articular cartilage.
Обеспеченная в настоящем документе фармацевтическая композиция может быть применена в сочетании с любым из множества дополнительных терапевтических средств, включая, но не ограничиваясь ими, анальгетики (например, бупивакаин, ропивакаин или лидокаин), препараты гиалуроновой кислоты (например, Synvisc-OneТМ), нестероидное противовоспалительное средство (например, ибупрофен), модифицирующие заболевание средства (например, метотрексат) или биологические лекарственные препараты (например, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб или ритуксимаб). В некоторых воплощениях заявленная фармацевтическая композиция и дополнительное терапевтическое средство были составлены в единую терапевтическую композицию, и заявленную фармацевтическую композицию и дополнительное терапевтическое средство вводили одновременно. В качестве альтернативы, заявленная фармацевтическая композиция и дополнительное терапевтическое средство были отделены друг от друга, например, каждый из них был составлен в виде отдельной терапевтической композиции, и заявленную фармацевтическую композицию и дополнительное средство вводили одновременно или в разное время в течение курса лечения посредством одного и того же пути или разными путями, как разовую дозу или в виде нескольких доз.The pharmaceutical composition provided herein may be used in combination with any of a variety of additional therapeutic agents, including, but not limited to, analgesics (eg, bupivacaine, ropivacaine or lidocaine), hyaluronic acid preparations (eg, Synvisc-One ™ ), non-steroidal an anti-inflammatory drug (eg, ibuprofen), disease-modifying drugs (eg, methotrexate), or biologic drugs (eg, etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, or rituximab). In some embodiments, the claimed pharmaceutical composition and the additional therapeutic agent were formulated into a single therapeutic composition, and the claimed pharmaceutical composition and the additional therapeutic agent were administered simultaneously. Alternatively, the claimed pharmaceutical composition and the additional therapeutic agent were separated from each other, for example, each of them was formulated as a separate therapeutic composition, and the claimed pharmaceutical composition and the additional therapeutic agent were administered simultaneously or at different times during the course of treatment by one and the same route or different routes, as a single dose or in multiple doses.
Следующие ниже примеры дополнительно иллюстрируют фармацевтические композиции, способы или применения в соответствии с настоящим раскрытием. Эти примеры предназначены просто для иллюстрации фармацевтических композиций, способов или применений в соответствии с настоящим раскрытием и не должны рассматриваться как ограничивающие.The following examples further illustrate pharmaceutical compositions, methods, or uses in accordance with the present disclosure. These examples are intended merely to illustrate the pharmaceutical compositions, methods or uses in accordance with the present disclosure and are not to be construed as limiting.
Пример 1. Получение смеси липидов Example 1. Preparation of a mixture of lipids
Раствор липидов готовили способом впрыска растворителя. Липиды, включая DOPC, DOPG и холестерин, объединяли в мольном процентном соотношении 67,5 : 7,5 : 25 и растворяли в 99,9% этаноле при температуре около 40°С в колбе с образованием раствора липидов. Для растворения липидов применяли настольную ультразвуковую ванну.The lipid solution was prepared by solvent injection method. Lipids including DOPC, DOPG and cholesterol were combined in a molar percentage ratio of 67.5:7.5:25 and dissolved in 99.9% ethanol at about 40°C in a flask to form a lipid solution. A tabletop ultrasonic bath was used to dissolve lipids.
Раствор липидов добавляли к 1,0 мМ раствору фосфата натрия со скоростью 100 мл/мин с помощью перистальтического насоса с образованием суспензии про-липосом. Затем суспензию про-липосом пропускали 6-10 раз через поликарбонатную мембрану с размером пор, равным 0,2 мкм. Была получена смесь липосом, и липосомы имели средний диаметр везикул около 120-140 нм (измерен с помощью прибора Malvern ZetaSizer Nano ZS-90, Malvern Instruments Ltd, Вустершир, Великобритания). The lipid solution was added to 1.0 mM sodium phosphate solution at a rate of 100 ml/min using a peristaltic pump to form a pro-liposome suspension. Then the pro-liposome suspension was passed 6-10 times through a polycarbonate membrane with a pore size of 0.2 μm. A mixture of liposomes was prepared and the liposomes had an average vesicle diameter of about 120-140 nm (measured using a Malvern ZetaSizer Nano ZS-90, Malvern Instruments Ltd, Worcestershire, UK).
Смесь липосом диализовали и концентрировали с помощью системы фильтрации с тангенциальным потоком с помощью Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax-100C (0,1 м2) (Millipore Corporation, Billerica, MA, США) и затем стерилизовали с применением стерильного фильтра 0,2 мкм. The liposome mixture was dialyzed and concentrated using a tangential flow filtration system using a Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax-100C (0.1 m 2 ) (Millipore Corporation, Billerica, MA, USA) and then sterilized using a sterile filter 0.2 µm.
Концентрацию липидов в отфильтрованной смеси липосом количественно определяли с помощью анализа фосфора, и отфильтрованную смесь липосом составляли с маннитом в концентрации 2% маннита, а затем снова стерилизовали с применением стерильного фильтра 0,2 мкм. Затем стерилизованную смесь липосом подвергали лиофилизации для получения смеси липидов в виде лепешки.The lipid concentration of the filtered liposome mixture was quantified by phosphorus analysis, and the filtered liposome mixture was formulated with mannitol at a concentration of 2% mannitol and then sterilized again using a sterile 0.2 μm filter. The sterilized liposome mixture was then lyophilized to obtain a cake-shaped lipid mixture.
Пример 2. Приготовление фармацевтической композиции Example 2. Preparation of a pharmaceutical composition
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием была приготовлена путем смешивания смеси липидов, описанной в примере 1, с раствором DSP, который включает 13,2 мг/мл дексаметазона фосфата натрия (DSP) (C22H28FNa2O8P; молекулярная масса: 516,41 г/л) и 4 мг/мл цитрата натрия, в результате чего была получена липосомальная композиция DSP с конечной концентрацией DSP, составляющей 12,0 мг/мл (23,2 мМ).The pharmaceutical composition in accordance with the present disclosure was prepared by mixing the lipid mixture described in Example 1 with a DSP solution that includes 13.2 mg/ml dexamethasone sodium phosphate (DSP) (C 22 H 28 FNa 2 O 8 P; molecular weight : 516.41 g/L) and 4 mg/ml sodium citrate, resulting in a liposomal DSP formulation with a final DSP concentration of 12.0 mg/ml (23.2 mM).
Пример 3. Оценка in vivo фармацевтической композиции в снижении побочных эффектов различных доз суставных стероидовExample 3. In vivo evaluation of a pharmaceutical composition in reducing the side effects of various doses of joint steroids
Исследование in vivo было выполнено с применением собак породы бигль для оценки эффективности фармацевтической композиции в снижении побочных эффектов различных доз стероида IA. Контрольный носитель получали смешиванием липидной смеси, описанной в примере 1, с раствором, содержащим 0,9% хлорида натрия.An in vivo study was performed using Beagle dogs to evaluate the effectiveness of a pharmaceutical composition in reducing the side effects of different doses of IA steroid. A control vehicle was prepared by mixing the lipid mixture described in example 1 with a solution containing 0.9% sodium chloride.
Собак породы бигль разделяли на пять групп, и они получили следующие инъекции IA в каждое колено: Beagle dogs were divided into five groups and received the following IA injections in each knee:
Группа A (n = 8): однократная IA инъекция физиологического раствора (0,9% хлорида натрия по 1,5 мл на колено); Group A (n = 8): single IA injection of saline (0.9% sodium chloride 1.5 ml per knee);
Группа B (n = 8): однократная IA инъекция контрольного носителя (суспензия липидной смеси без DSP по 1,5 мл на колено). Group B (n = 8): single IA injection of vehicle control (lipid mixture suspension without DSP, 1.5 ml per knee).
Группа C (n = 8): однократная IA инъекция липосомальной композиции DSP по примеру 2 (4 мг DSP в 0,34 мл фармацевтической композиции на колено). Group C (n = 8): single IA injection of the liposomal composition of DSP according to example 2 (4 mg of DSP in 0.34 ml of pharmaceutical composition per knee).
Группа D (n = 8): однократная IA инъекция липосомальной композиции DSP по примеру 2 (12 мг DSP в 1,0 мл фармацевтической композиции на колено). Group D (n = 8): single IA injection of the liposomal composition of DSP according to example 2 (12 mg of DSP in 1.0 ml of pharmaceutical composition per knee).
Группа E (n = 8): однократная IA инъекция липосомальной композиции DSP по примеру 2 (18 мг DSP в 1,5 мл фармацевтической композиции на колено).Group E (n = 8): single IA injection of the liposomal composition of DSP according to example 2 (18 mg of DSP in 1.5 ml of pharmaceutical composition per knee).
Собак породы бигль умерщвляли через 3 месяца после IA инъекции тестируемой композиции в каждое колено. Окрашивание толуидиновым синим применяли для оценки потери протеогликана в коленном хряще. Тяжесть потери протеогликана оценивается по следующим критериям: Beagle dogs were sacrificed 3 months after IA injection of the test composition into each knee. Toluidine blue staining was used to assess proteoglycan loss in knee cartilage. The severity of proteoglycan loss is assessed using the following criteria:
Балл 0: отсутствие протеогликана. Score 0: absence of proteoglycan.
Балл 1: минимальная потеря протеогликана Score 1: minimal proteoglycan loss
Балл 2: небольшая потеря протеогликана Score 2: slight loss of proteoglycan
Балл 3: умеренная потеря протеогликана Score 3: moderate loss of proteoglycan
Балл 4: выраженная потеря протеогликана Score 4: severe loss of proteoglycan
Балл 5: серьезная потеря протеогликанаScore 5: severe loss of proteoglycan
Таблица 1 показывает, что степень потери протеогликана аналогична среди групп липосомальной композиции DSP при различных количествах доз (группы C, D и E), независимо от дозы DSP. После того, как собаки получили одну инъекцию IA липосомальной композиции DSP (дозу варьировали от 4 мг до 18 мг) в каждое колено, от 75% до 100% продемонстрировали от отсутствия до минимальной потери протеогликана хрящей коленного сустава, что аналогично потере протеогликана в контрольной группе, получавшей физиологический раствор, в которой 100% продемонстрировали от отсутствия до минимальной потери протеогликана коленного хряща (группа A).Table 1 shows that the extent of proteoglycan loss is similar among the DSP liposomal formulation groups at different dose amounts (Groups C, D, and E), regardless of the DSP dose. After dogs received one injection of IA liposomal formulation of DSP (dose ranged from 4 mg to 18 mg) into each knee, 75% to 100% demonstrated no to minimal loss of knee cartilage proteoglycan, which is similar to proteoglycan loss in the control group , treated with saline, in which 100% demonstrated no to minimal loss of knee cartilage proteoglycan (group A).
Таблица 1. Потери протеогликана в баллах в группах A-E Table 1. Proteoglycan loss in points in groups A-E
Пример 4. Токсичность/токсикокинетический профиль и фармакокинетический профиль фармацевтической композиции Example 4: Toxicity/toxicokinetic profile and pharmacokinetic profile of a pharmaceutical composition
Цель настоящего примера заключается в оценке повреждения хряща липосомальной композицией DSP по примеру 2 по сравнению с современным способом лечения стероидами, такими как триамцинолона ацетонид (ТА) и инъекционной суспензией триамцинолона ацетонида с пролонгированным высвобождением (ER-TA), а также в оценке токсикокинетических (TK)/фармакокинетических (PK) профилей липосомальной композиции DSP по примеру 2 после IA инъекции в пяти доклинических исследованиях на здоровых собаках и кроликах.The purpose of this example is to evaluate the cartilage damage of the liposomal DSP formulation of Example 2 compared to current treatment with steroids such as triamcinolone acetonide (TA) and extended-release triamcinolone acetonide (ER-TA) injection suspension, as well as to evaluate the toxicokinetic (TK) )/pharmacokinetic (PK) profiles of the DSP liposomal formulation of Example 2 following IA injection in five preclinical studies in healthy dogs and rabbits.
В четырех исследованиях токсичности изучали гистологию хряща после IA инъекции липосомальной композиции DSP (обозначенной как TLC599) или других тестируемых препаратов. Потерю протеогликана оценивали с помощью катионных красителей, толуидинового синего, которые окрашивают протеогликаны. Снижение интенсивности окрашивания протеогликаном может указывать на повреждение хряща и лежащую в его основе хондротоксичность. В двух исследованиях TK/PK определяли концентрацию дексаметазона фосфата (DP) и оценивали профиль TK/PK (таблица 2). DSP представляет собой натриевую соль DP. Four toxicity studies examined cartilage histology following IA injection of a liposomal formulation of DSP (designated TLC599) or other drugs tested. Proteoglycan loss was assessed using a cationic dye, toluidine blue, which stains proteoglycans. Decreased proteoglycan staining intensity may indicate cartilage damage and underlying chondrotoxicity. Two TK/PK studies determined dexamethasone phosphate (DP) concentrations and assessed the TK/PK profile (Table 2). DSP is the sodium salt of DP.
Таблица 2. Список доклинических исследований Table 2. List of preclinical studies
На фиг. 1А показана средняя концентрация дексаметазона фосфата в синовиальной жидкости собаки, при этом образцы синовиальной жидкости отбирали через 2,5, 48, 96, 168 и 360 часов после однократной IA инъекции липосомальной композиции DSP на уровне доз 4 и 18 мг/колено в обоих коленях у самки и самца собаки. In fig. 1A shows the mean concentration of dexamethasone phosphate in canine synovial fluid, with synovial fluid samples collected at 2.5, 48, 96, 168, and 360 hours after a single IA injection of the liposomal formulation of DSP at the 4 and 18 mg/knee dose levels in both knees of female and male dogs.
На фиг. 1В показана концентрация дексаметазона фосфата в синовиальной жидкости собаки, при этом образцы синовиальной жидкости отбирали через 15, 30, 45, 90 и 120 дней после однократной IA инъекции TLC599 на уровне дозы 18 мг/колено (всего 36 мг/животное) в обоих коленях.In fig. 1B shows the concentration of dexamethasone phosphate in canine synovial fluid, with synovial fluid samples collected 15, 30, 45, 90, and 120 days after a single IA injection of TLC599 at a dose level of 18 mg/knee (total 36 mg/animal) in both knees.
После IA инъекции липосомальной композиции DSP концентрация DP в синовиальной жидкости поддерживалась на высоком уровне в течение от 2,5 до 48,0 часов и сохранялась в течение 360 часов (фиг. 1A). DP сохранялся на аналогичных уровнях от 30 до 120 дней после введения дозы (фиг. 1B), демонстрируя длительное местное воздействие на сустав.Following IA injection of the liposomal DSP formulation, the synovial fluid DP concentration was maintained at a high level for 2.5 to 48.0 hours and maintained for 360 hours (Figure 1A). DP remained at similar levels from 30 to 120 days post-dose (Figure 1B), demonstrating long-lasting local effects on the joint.
На фиг. 2 показано окрашивание хряща толуидиновым синим у собак (исследование № 8351850) и кроликов (исследование № 8288836) после обработки одной или несколькими дозами липосомальной композиции DSP. В исследовании № 8351850 собакам вводили 12 мг/колено липосомальной композиции DSP в коленные суставы и умерщвляли на день 8 (панель A1), день 31 (панель A2) и день 91 (панель A3) после обработки. В исследовании № 8288836 кроликам вводили 1,2 мг/колено липосомальной композиции DSP в коленные суставы по отдельности и умерщвляли на день 15 (панель B1) и день 31 (панель B2) после обработки; и кроликам дважды (вторая доза через один месяц) вводили 1,2 мг/колено липосомальной композиции DSP в коленные суставы и умерщвляли на день 91 (панель B3) после обработки. In fig. 2 shows toluidine blue staining of cartilage in dogs (Study No. 8351850) and rabbits (Study No. 8288836) following treatment with one or more doses of a liposomal DSP formulation. In Study No. 8351850, dogs were injected with 12 mg/knee of the liposomal DSP formulation into the knee joints and sacrificed on day 8 (panel A1), day 31 (panel A2) and day 91 (panel A3) after treatment. In Study No. 8288836, rabbits were injected with 1.2 mg/knee of the DSP liposomal formulation into the knee joints individually and sacrificed on day 15 (panel B1) and day 31 (panel B2) after treatment; and rabbits were dosed twice (second dose one month later) with 1.2 mg/knee of the DSP liposomal formulation into the knee joints and sacrificed on day 91 (panel B3) post-treatment.
Как показано на фиг. 2, в исследованиях, как на собаках, так и на кроликах, не наблюдали изменения интенсивности окрашивания толуидиновым синим и изменения морфологии окрашивания гематоксилином и эозином (H&E), что указывает на отсутствие потери протеогликана или повреждения хряща даже после повторного введения. As shown in FIG. 2, in both canine and rabbit studies, no change in toluidine blue stain intensity or change in hematoxylin and eosin (H&E) stain morphology was observed, indicating no proteoglycan loss or cartilage damage even after repeated administration.
На фиг. 3 показано окрашивание хряща толуидиновым синим у собак (исследование № 75903-18-214) после однократной обработки ТА и ER-TA в высоких дозах. Высокие дозы TA и ER-TA показали значительную потерю протеогликана по сравнению с физиологическим раствором, а низкая доза ER-TA показала значительную потерю протеогликана по сравнению с его эквивалентной дозой TA, а также с физиологическим раствором (фиг. 3). Напротив, липосомальная композиция DSP (обозначена как TLC599) продемонстрировала уровень протеогликана, сравнимый с таковым для физиологического раствора, через 30 дней после обработки (фиг. 2). In fig. Figure 3 shows toluidine blue staining of cartilage in dogs (study no. 75903-18-214) after single treatment with TA and high dose ER-TA. High doses of TA and ER-TA showed significant proteoglycan loss compared to saline, and low dose ER-TA showed significant proteoglycan loss compared to its equivalent dose of TA as well as saline (Fig. 3). In contrast, the liposomal formulation of DSP (designated TLC599) demonstrated proteoglycan levels comparable to those of
Соответственно, было показано, что ER-TA приводил к большей потере протеогликана и лежащей в основе хондротоксичности, чем только TA, в особенности, при низком уровне дозы (2,1 мг/колено). Эти данные показали, что липосомальная композиция DSP значительно менее токсична, чем два обычных продукта.Accordingly, ER-TA was shown to result in greater proteoglycan loss and underlying chondrotoxicity than TA alone, particularly at the low dose level (2.1 mg/knee). These data showed that the liposomal DSP formulation was significantly less toxic than the two conventional products.
В исследовании № 75903-18-214 собакам вводили физиологический раствор, 2,1 мг/колено и 18,75 мг/колено триамцинолона ацетонида (ТА) (обозначено как «ТА 2,1 мг» и «ТА 18,75 мг» соответственно), 2,1 мг/колено и 18,75 мг/колено инъекционной суспензии триамцинолона ацетонида с пролонгированным высвобождением (обозначено как «ER-TA 2,1 мг» и «ER-TA 18,75 мг», соответственно) или 12 мг/колено липосомальной композиции DSP в коленные суставы [обозначено как «TLC599 12 мг (эквивалент 60 мг ТА)»] In Study No. 75903-18-214, dogs were administered saline, 2.1 mg/knee, and 18.75 mg/knee triamcinolone acetonide (TA) (designated “TA 2.1 mg” and “TA 18.75 mg,” respectively). ), 2.1 mg/knee and 18.75 mg/knee extended-release triamcinolone acetonide injection suspension (designated “ER-TA 2.1 mg” and “ER-TA 18.75 mg,” respectively) or 12 mg /knee liposomal formulation DSP into knee joints [designated as “TLC599 12 mg (equivalent to 60 mg TA)”]
В исследовании № 8351851 не наблюдали значительного различия профилей токсичности и TK между первой дозой липосомальной композиции DSP и последней дозой липосомальной композиции у собак после 4-х повторных доз липосомальной композиции DSP, что свидетельствует о сходном профиле безопасности хряща при введении многократных и однократных доз. Липосомную композицию DSP можно вводить повторно без значительных побочных эффектов, и она представляет собой безопасное и эффективное средство для длительного лечения ОА. Study No. 8351851 did not observe a significant difference in toxicity and TK profiles between the first dose of the DSP liposomal formulation and the last dose of the liposomal formulation in dogs following 4 repeated doses of the DSP liposomal formulation, indicating a similar cartilage safety profile between multiple and single doses. The liposome formulation of DSP can be repeatedly administered without significant side effects and is a safe and effective treatment for the long-term treatment of OA.
Липосомальная композиция DSP в качестве фармацевтической композиции в соответствии с настоящим описанием, новая композиция DSP с пролонгированным высвобождением, показала высокий уровень воздействия DSP в суставе после однократной IA инъекции и сохранялась на аналогичных уровнях вплоть до четырех месяцев (фиг. 1B).The liposomal DSP formulation as a pharmaceutical composition as disclosed herein, a novel sustained release DSP formulation, showed high levels of DSP exposure in the joint after a single IA injection and persisted at similar levels for up to four months (Figure 1B).
После однократной и многократной IA инъекции липосомальной композиции DSP никакой заметной токсичности для хряща в доклинических исследованиях на собаках и кроликах не наблюдали. Напротив, как для однократной дозы TA, так и для однократной дозы ER-TA наблюдали умеренную потерю протеогликана в хряще (фиг. 3).Following single and multiple IA injections of the liposomal DSP formulation, no noticeable cartilage toxicity was observed in preclinical studies in dogs and rabbits. In contrast, moderate loss of proteoglycan in cartilage was observed for both single dose TA and single dose ER-TA (Fig. 3).
Claims (30)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/695,763 | 2018-07-09 | ||
| US62/839,231 | 2019-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021102859A RU2021102859A (en) | 2022-08-09 |
| RU2806023C2 true RU2806023C2 (en) | 2023-10-25 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060147511A1 (en) * | 2002-11-24 | 2006-07-06 | Steffen Panzner | Liposomal glucocorticoids |
| WO2014008469A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Taiwan Liposome Company, Ltd. | Methods of treating arthritis |
| RU2642279C2 (en) * | 2010-08-04 | 2018-01-24 | Флексион Терапьютикс, Инк. | Corticosteroids for joint pain treatment |
| RU2660585C2 (en) * | 2012-02-10 | 2018-07-06 | Тайвэн Липосом Компани, Лтд. | Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060147511A1 (en) * | 2002-11-24 | 2006-07-06 | Steffen Panzner | Liposomal glucocorticoids |
| RU2642279C2 (en) * | 2010-08-04 | 2018-01-24 | Флексион Терапьютикс, Инк. | Corticosteroids for joint pain treatment |
| RU2660585C2 (en) * | 2012-02-10 | 2018-07-06 | Тайвэн Липосом Компани, Лтд. | Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid |
| WO2014008469A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Taiwan Liposome Company, Ltd. | Methods of treating arthritis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WERNECKE, C., et al: "The Effect of Intra-articular Corticosteroids on Articular Cartilage: A Systematic Review", Orthopaedic Journal of Sports Medicine, vol. 3, no. 5, 2015. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6535281B2 (en) | Method of treating arthritis | |
| JP6609286B2 (en) | Liposomal corticosteroids for the treatment of inflammatory disorders in humans | |
| AU2013216861A1 (en) | Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid | |
| EP4301343A1 (en) | Pharmaceutical compositions with reduced side effect and methods of using the same | |
| JP7463306B2 (en) | How to reduce the complications of intra-articular steroids | |
| RU2806023C2 (en) | Methods to reduce complications from intra-articular steroid | |
| US20210338688A1 (en) | Pharmaceutical compositions suitable for articular delivery and use thereof in treatment of joint pain | |
| RU2810788C2 (en) | Pharmaceutical compositions suitable for delivery to joint and their use in treatment of joint pain | |
| TWI843751B (en) | Pharmaceutical compositions suitable for articular delivery and use thereof in treatment of joint pain | |
| US20230285293A1 (en) | Pharmaceutical composition of intra-articular corticosteroid for pain control |