RU2786134C2 - Конъюгаты тритерпеновых кислот и (е)-4-(1н-индол-3-илвинил)-пиридиний бромида с противоопухолевой активностью - Google Patents
Конъюгаты тритерпеновых кислот и (е)-4-(1н-индол-3-илвинил)-пиридиний бромида с противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786134C2 RU2786134C2 RU2020107440A RU2020107440A RU2786134C2 RU 2786134 C2 RU2786134 C2 RU 2786134C2 RU 2020107440 A RU2020107440 A RU 2020107440A RU 2020107440 A RU2020107440 A RU 2020107440A RU 2786134 C2 RU2786134 C2 RU 2786134C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ylvinyl
- conjugates
- pyridinium bromide
- acids
- indole
- Prior art date
Links
- -1 triterpene acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 title claims description 8
- MIJYXULNPSFWEK-LXLHWSNGSA-N Oleanolic acid Natural products C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@@H]5C4=CC[C@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-LXLHWSNGSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N oleanolic acids Chemical class [H][C@@]12CC(C)(C)CC[C@@]1(CC[C@]1(C)C2=CC[C@]2([H])[C@@]3(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@]3([H])CC[C@@]12C)C(O)=O MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 claims abstract description 9
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N Betulin Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- FVWJYYTZTCVBKE-VGWXQVCASA-N Betulin Natural products OC[C@@]12[C@@H]([C@@H](C(=C)C)CC1)[C@@H]1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(C)[C@H](C(C)(C)[C@@H](O)CC4)CC3)CC1)CC2 FVWJYYTZTCVBKE-VGWXQVCASA-N 0.000 claims description 4
- QGJZLNKBHJESQX-CASBDLHJSA-N Betulinic acid Natural products O=C(O)[C@@]12[C@@H]([C@@H](C(=C)C)CC1)[C@@H]1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(C)[C@H](C(C)(C)[C@@H](O)CC4)CC3)CC1)CC2 QGJZLNKBHJESQX-CASBDLHJSA-N 0.000 abstract description 15
- WCGUUGGRBIKTOS-RRHGHHQTSA-N Ursolic acid Natural products O=C(O)[C@@]12[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](C)CC1)C=1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(C)[C@H](C(C)(C)[C@@H](O)CC4)CC3)CC=1)CC2 WCGUUGGRBIKTOS-RRHGHHQTSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 abstract description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 abstract description 6
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N ursolic acids Chemical class [H][C@@]12CC[C@]3(C)[C@]([H])(CC=C4[C@]5([H])[C@@H](C)[C@H](C)CC[C@@]5(CC[C@@]34C)C(O)=O)[C@@]1(C)CC[C@H](O)C2(C)C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 abstract description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N Betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLJTWDNVZKIDAU-UXEXATSUSA-N Betulonic acid Natural products C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-UXEXATSUSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- GWFLOYNQTNXGOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyridin-4-ylethenyl)-1H-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C=CC1=CC=NC=C1 GWFLOYNQTNXGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001700 Mitochondrial Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 229940100243 Oleanolic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 2
- VSKYOTRJSLYFHX-UXJRWBAGSA-M (2Z,5E)-3-ethyl-2-[(1-ethylpyridin-1-ium-2-yl)methylidene]-5-(3-methyl-1,3-benzothiazol-2-ylidene)-1,3-thiazolidin-4-one;chloride Chemical compound [Cl-].S1\C(=C\2N(C3=CC=CC=C3S/2)C)C(=O)N(CC)\C1=C\C1=CC=CC=[N+]1CC VSKYOTRJSLYFHX-UXJRWBAGSA-M 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-Bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 Cytosol Anatomy 0.000 description 1
- PCSWXVJAIHCTMO-UHFFFAOYSA-P Dequalinium Chemical compound C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 PCSWXVJAIHCTMO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000956293 Fulda Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 210000002752 Melanocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOQCJMXTAJXELU-UHFFFAOYSA-N OCCOCCOCC(O)Br Chemical group OCCOCCOCC(O)Br IOQCJMXTAJXELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- PIDIDOGLJWJDAZ-UHFFFAOYSA-L [Br-].[Br-].OCCOCCOCCO Chemical compound [Br-].[Br-].OCCOCCOCCO PIDIDOGLJWJDAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960000840 dequalinium Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolites Natural products 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical group C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биоорганической и медицинской химии новых биологически активных производных бетулина, бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот, в частности изобретение относится к конъюгатам тритерпеновых кислот с (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромидом формулы 1-8, которые проявили in vitro значительное цитотоксическое действие в низких микромолярных концентрациях на опухолевых клеточных линиях человека U937 (моноцитарная лейкемия), K562 (хронический миелоидный лейкоз) и Jurkat (Т-лимфобластная лейкемия). 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к области биоорганической и медицинской химии новых биологически активных производных бетулина, бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот, в частности изобретение относится к синтезу новых химических соединений формулы 1-8, которые проявили in vitro значительное цитотоксическое действие в низких микромолярных концентрациях на опухолевых клеточных линиях человека U937 (моноцитарная лейкемия), K562 (хронический миелоидный лейкоз) и Jurkat (Т-лимфобластная лейкемия):
Соединения формулы 1-8 представляют собой новые С-28 эфирные производные бетулина, бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот:
в которых молекулы тритерпеноида при С-28 позиции ковалентно связаны бутановым или триэтиленгликолевым мостиками с митохондриально направленным липофильным катионным фрагментом, представляющим собой (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромид. Соединение (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромид - близкий структурный аналог делокализованного липофильного катионного соединения (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний йодида, известного в литературе как соединение F-16 [V.R. Fantin, M.J. Berardi. L. Scorrano. S.J. Korsmeyer. P. Leder. Cancer cell. 2002. 2(1). 29-42; V.R. Fantin. P. Leder. Cancer Research. 2004, 64, 329-336]:
Нативные пентациклические тритерпеновые кислоты лупанового, урсанового, олеананового ряда и их синтетические производные составляют важный класс биологически активных веществ с широким спектром биологического и фармакологического действия. Особый интерес к пентациклическим тритерпеноидам вызван их противоопухолевыми свойствами, которые удачно сочетаются с низкой системной токсичностью по отношению к животным. Так, для бетулиновой кислоты выявлено in vitro цитотоксическое действие против меланомы (ED50 0.5-4.8 мкг/мл), аденокарциномы. нейробластомы (ED50 2-10 мкг/мл), медуллобластомы (ED50 3-15 мкг/мл), и глиобластомы (ED50 5-16 мкг/мл) [X. Zhang, J. Hu, Y. Chen. Molecular Medicine Reports. 2016, 14(5), 4489-4495; P. Yogeeswari. D. Sriram. Current Medicinal Chemistry, 2005, 12, 657-666], противораковая активность показана также in vivo на моделях ксенографтах [A.A. Damle, Y.P. Pawar, А.А. Narkar. Indian Journal of Experimental Biology, 2013, 51, 485-491]. В отношении нормальных клеток человека (меланоциты или фибробласты кожи) бетулиновая кислота неактивна, что свидетельствует об избирательном антинеоплазическом эффекте этого соединения [F.B. Mullauer, L. Bloois, J.В. Daalhuisen, M.S.T. Brink, G. Storm, J.P. Medema, R.M. Schiffelers, J.H. Kessler. Anticancer Drugs, 2011, 22, 223-233]. Пентациклические тритерпеновые кислоты относятся к группе противораковых веществ, биологической мишенью которых являются митохондрии. Эти соединения дестабилизируют митохондрии и индуцируют апоптоз раковых клеток, не затрагивая нормальные клетки. В работах, посвященных изучению механизма противоопухолевого действия природных тритерпеновых кислот, убедительно показано, что эти растительные вторичные метаболиты способствуют накоплению в митохондриях активных кислородсодержащих частиц. Продуцирование в больших концентрациях свободных радикалов ведет к увеличению проницаемости или к разрыву мембран митохондрий с последующим высвобождением в цитозоль проапоптозного медиатора - цитохрома с, активацией каспаз и фрагментацией ДНК [S. Fulda. International Journal of Molecular Sciences. 2008, 9. 1096-1107; S. Fulda, G. Kroemer. Drug Discovery Today. 2009, 14, 885-890; F.B. Mullauer, J.H. Kessler, J.P. Medema. Anticancer Drugs. 2010. 21, 215-227]. Вместе с тем, относительно низкий потенциал биологического действия и высокая гидрофобность тритерпеновых кислот являются серьезным препятствием для продвижения этих соединений в клиническую практику.
В настоящее время для создания новых митохондриально-нацеленных противоопухолевых лекарственных средств активно исследуются коньюгаты цитотоксических соединений с делокализованными липофильными катионными молекулами с малым молекулярным весом, которые могут проходить через липидный бислой клеточных мембран и аккумулироваться внутри митохондрий в более высокой концентрации, чем в цитоплазме. К известным делокализованным липофильным катионам, проникающим через гидрофобные барьеры плазмы и митохондриальные мембраны, относятся Родамин-123, родацианин МКТ-077, катионы деквалиния и трифенилфосфония [P.G. Finichiu, A.M. James. L. Larsen, R.A. Smith, M.P. Murphy. Journal of Bioenergetics and Biomembranes, 2013, 45, 165-173; R.A. Smith, R.C. Hartley, H.M. Cochemé, M.P. Murphy, Mitochondrial pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences, 2012. 33(6). 341-352; D. Pathania, M. Millard. N. Neamati. Advanced Drug Delivery Reviews, 2009. 61(14). 1250-1275]:
Эти катионные малые молекулы могут играть роль средств доставки цитотоксических соединений в митохондрии опухолевых клеток. Так, трифенилфосфониевый фрагмент (ТРР+) был успешно использован в синтезе противораковых митохондриально-нацеленных производных бетулина, [O.V. Tsepaeva, A.V. Nemtarev, T.I. Abdullin, L.R. Grigor'eva, E.V. Kuznetsova, R.A. Akhmadishina. L.E. Ziganshina, H.H. Cong, V.F. Mironov. Journal of Natural Products, 2017, 80(8), 2232-2239], бетулиновой кислоты [Darya A. Nedopekina. Rinat R. Gubaidullin, Victor N. Odinokov, Polina V. Maximchik. Boris Zhivotovsky. Yuriy P. Bel'skii, Veniamin A. Khazanov, Arina V. Manuylova, Vladimir Gogvadze, and Anna Yu. Spivak, MedChemComm, 2017, 8, 1934], стевиола [I.Y. Strobykina, M.G. Belenok, M.N. Semenova, V.V. Semenov, V.M. Babaev, I.Kh. Rizvanov, V.F. Mironov, V.E. Kataev. Journal of Natural Products. 2015, 78(6), 1300-1308] и куркумина [С.A. Reddy. V. Somepalli, T. Golakoti. A.K. Kanugula, S. Karnewar, K. Rajendiran, N. Vasagiri. S. Prabhakar, P. Kuppusamy, S. Kotamraju, V.K. Kutala. PLoS One, 2014, 9(3), e89351]. В первой фазе клинической триады находится делокализованный липофильный катион родацианин МКТ-077 [C.D. Britten, Е.K. Rowinsky, S.D. Baker, G.R. Weiss, L. Smith, J. Stephenson, M. Rothenberg, L. Smetzer, J. Cramer. W. Collins, D.D. Von Hoff, S.G. Eckhardt. Cancer Research. 2000, 6, 42-49]. В ряду липофильных делокализованных катионных соединений известна также малая митохондриально-токсичная молекула (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний иодид (F-16). Соединение F-16 было открыто в 2002 году в результе скрининга приблизительно 16000 митохондриально-тропных молекул [V.R. Fantin, M.J. Berardi, L. Scorrano. S.J. Korsmeyer, P. Leder. Cancer cell, 2002. 2(1). 29-42; V.R. Fantin. P. Leder. Cancer Research, 2004, 64, 329-336]:
F-16 селективно аккумулируется в митохондриалыюм матриксе за счет высокого отрицательного трансмембранного потенциала митохондрий и индуцирует апоптотическую смерть клеток опухолевых клеточных линий разного типа. Аккумуляция F-16 в матриксе митохондрий приводит к деполяризации трансмембранного потенциала митохондрий, открытию канала митохондриальной поры с потерей митохондриальной структурной целостности, реализации цитохрома с и аресту клеточного цикла. Обработка раковых клеток F-16 сопровождается значительным снижением внутриклеточного уровня АТФ и последовательным энергетическим распадом. Вместе с тем в качестве средства адресной доставки цитотоксических веществ в митохондрии раковых клеток молекула F-16 исследована в очень ограниченном числе работ. Описано ковалентное связывание нейтрального предшественника F-16 - (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридина F-16а с производными известного противоракового средства 5-фторурацила через различные бромзамещенные спейсеры. Некоторые из синтезированных коньюгатов проявили меньшую в сравнении с 5-фторурацилом антипролиферативную активность в отношении неопухолевой клеточной линии [J. Wang, X.-Y. Fan, L.-Yu. Yang, H. He, R. Huang, F.-L. Jiang. Y. Liu. Med. Chem. Commun, 2016, 7, 2016-2019; C. Xiang, D.-W. Li, Z.-D. Qi, F.-L. Jiang, Y.-S. Gea, Y. Liua. Luminescence, 2013, 28, 865-872; J. Xu. H. He. L.-J. Zhou, Y.-Z. Liu, D.-W. Li. F.-L. Jiang, Yi Liu. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018, 154, 305-313]:
Синергетический эффект противоракового действия был достигнут при ковалентном связывании через амидную функцию аминопроизводного F-16 с хлорамбуцилом - известным ДНК-алкилирующим противораковым лекарством. Биологическое исследование показало, что полученный коньюгат представляет собой мульти-митохондриально действующий противораковый агент, который селективно убивает раковые клетки и преодолевает лекарственную резистентность [Y.B. Peng, Z.L. Zhao, Т. Liu, G.J. Xie, С.Jin, T.G. Deng, Y. Sun, X. Li, X.X. Hu, X.B. Zhang. M. Ye, W.H. Tan, ChemMedChem. 2017, 12(3), 250-256]:
Таким образом делокализованная липофильная молекула F-16 и ее близкие структурные аналоги являются перспективным средством адресной доставки противоопухолевых соединений в митохондрии опухолевых клеток. Вместе с тем о синтезе коньюгатов тритерпеновых кислот с F-16 и изучении их цитотоксического действия в отношении опухолевых клеточных линий в литературе не сообщалось.
Задачей предлагаемого изобретения является синтез новых коньюгатов бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот с (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромидом формулы 1-8, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы в качестве новых таргетных митохондриально-нацеленных противораковых лекарственных средств. Делокализованный катионный фрагмент (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромид является близким структурным аналогом липофильного катиона (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний йодида (F16).
Поставленная задача достигается новыми химическими соединениями формулы 1-8. представляющими собой конъюгаты (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромида с С-28 эфирными производными бетулиновой кислоты, урсоловой кислоты и олеаноловой кислоты, путем конъюгации (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридина F-16a и эфирных производных бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот, содержащих С-28 бромбутановую или бромтриэтиленгликолевую боковые цепи 9-16, проявляющих in vitro цитотоксическое действие на опухолевые клеточные линии U937 (моноцитарная лейкемия). K562 (хронический миелоидный лейкоз) и Jurkat (Т-лимфобластная лейкемия).
Заявленные соединения 1-8 синтезировали из бромидов 9-16, которые получали следующим образом. Бромид 9 получали взаимодействием бетулина с 5-бромвалериановой кислотой в сухом хлористом метилене, с использованием дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) по методу [O.V. Tsepaeva, A.V. Nemtarev, T.I. Abdullin, L.R. Grigor'eva, E.V. Kuznetsova, R.A. Akhmadishina, L.E. Ziganshina, H.H. Cong, V.F. Mironov. Journal of Natural Products. 2017, 80(8), 2232-2239]:
Бромид 10 получали взаимодействием бетулиновой кислоты с трехкратным мольным избытком дибромида триэтиленгликоля в диметилформамиде (ДМФА) с добавлением поташа в течение 3 часов при 50°С по методу [D.A. Nedopekina. R.R. Gubaidullin. V.N. Odinokov, P.V. Maximchik, B. Zhivotovsky, Y.P. Bel'skii, V.A. Khazanov, A.V. Manuylova, V. Gogvadze, A.Yu. Spivak. Med. Chem. Commun., 2017. 8(10). 1934-1945]:
Бромиды 11, 12 и 13 получали взаимодействием бетулиновой кислоты, урсоловой кислоты и олеаноловой кислоты с четырехкратным мольным избытком 1,4-дибромбутана в смеси растворителей ДМФА:CH3CN=3:1 с добавлением поташа в течение 3 часов при 50°С как описано в работе [D.A. Nedopekina, R.R. Gubaidullin, V.N. Odinokov, P.V. Maximchik. B. Zhivotovsky, Y.P. Bel'skii, V.A. Khazanov, A.V. Manuylova, V. Gogvadze, A.Yu. Spivak. Med. Chein. Commun., 2017, 8(10), 1934-1945] (схема 3).
Для получения бромидов 14, 15 и 16 бетулиновую кислоту, урсоловую кислоту и олеаноловую кислоту ацетилировали с помощью AcCl в ТГФ в присутствии пиридина и 4-диметиламинопиридина (DMAP). Полученные ацетаты трансформировали в соответствующие бромиды 14, 15 и 16 взаимодействием с четырехкратным мольным избытком 1,4-дибромбутана в смеси растворителей ДМФА:CH3CN=3:1 с добавлением поташа в течение 3 часов при 50°С:
(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)-пиридин получали реакцией грамина с пиридин-4-карбальдегидом с использованием три-п-бутилфосфина в CH3CN при 81°С в атмосфере аргона в течение 24 часов как описано в работе [Н. Не, D.-W. Li, L.-Yu. Yang, L. Fu. X.-J. Zhu. W.-K. Wong, F.-L. Jiang, Y. Liu. Scientific Reports, 2015, 5, 13543]:
Целевые соединения 1-8 в которых тритерпеновое ядро связано с катионным фрагментом через бутаный или триэтиленгликолевый мостики получали взаимодействием бромидов 9-16 с (Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)-пиридином (F-16а) при кипячении в CH3CN или в ДМФА при 85°С в атмосфере аргона в течение 12 часов с последующей очисткой соединений методом колоночной хроматографии на SiO2:
В качестве исходных соединений использовали коммерчески доступные бетулин, урсоловую кислоту и олеаноловую кислоту. Бетулоновую кислоту получали окислением бетулина под действием реагента Джонса в ацетоне. Бетулиновую кислоту в виде смеси 3α и 3β-эпимеров (3α:3β=5:95) получали восстанавление бетулоновой кислоты NaBH4 в смеси растворителей CHCl3:МеОН=1:1. Кристаллизация смеси продуктов из МеОН дала индивидуальный 3β-эпимер [D.S.H.L. Kim, Z. Chen, Т. Nguyen, J.M. Pezzuto, S. Qiu. Z.-Z. Lu. Synthetic Communications. 1997,27, 1607-1612].
Полученные коньюгаты 1-8, бетулиновая кислота (BIK) и соединение F-16 (образцы сравнения), а также механическая эквимолярная смесь бетулиновой кислоты и F-16 (1:1, мол/мол) были испытаны in vitro на опухолевых клеточных линиях U937, K562, и Jurkat с использованием МТТ-теста. Все полученные коньюгаты проявили цитотоксическую активность в низких микромолярных концентрациях в отношении исследуемых клеточных линий и значительно (≈ в 100-200 раз) превзошли по противоопухолевой активности бетулиновую кислоту (табл. 1).
Структура тритерпенового скелета (лупановый. урсановый, олеанановый) и тип линкера заметно не влияли на цитотоксическую активность.
Так, цитотоксическое действие соединений 1, 2 и 3 на клетки U-937 составило величину IC50 соответственно 0.90, 0.57 и 0.62 μМ. Производные бетулиновой кислоты 3 и 4, урсоловой кислоты 5 и 6 или олеаноловой кислоты 7 и 8 проявили противооухолевую активность в отношении клеточной линии Jurkat с величиной IC50 в интервале 0.57 - 0.84 μМ. В исследуемых условиях соединение F-16 не проявило цитотоксического действия, а бетулиновая кислота показала противоопухолевую активность с величиной IC50 149 (U-937), 81.7 (Jurkat) и 78.5 (K562) μМ. В отличие от ковалентного связывания бетулиновой кислоты с молекулой F-16, механическая смесь этих соединений не показала заметного увеличения цитотоксической активности.
Преимущества предлагаемого способа:
1. Коньюгаты бетулиновой, урсоловой и олеаноловой кислот с (Е)-4-(1H-индол-3-илвинил)-пиридиний бромидом эффективны в качестве противоопухолевых митохондриально-направленных лекарственных агентов. Делокализованный липофильный катионный фрагмент в соединениях 1-8 использован как вектор избирательной доставки тритерпеновых кислот в митохондрии опухолевых клеток.
2. При первичном биологическом тестировании коньюгатов 1-8, проведенном на трех видах опухолевых линий человека, все соединения независимо от структуры тритерпенового ядра существенно превзошли по противоопухолевой активности образцы сравнения - бетулиновую кислоту и соединение F16.
3. Ковалентное связывание двух цитотоксических соединений (бетулиновой кислоты и F16) привело к значительному синергетическому эффекту в отличие от использования этих соединений в виде механической смеси.
4. Целевые соединения 1-8 получены в 2-4 стадии из доступного растительного сырья бетулина или коммерчески доступных урсоловой и олеаноловой кислот с использованием простых и дешевых реагентов. Простой в препаративном выполнении синтез позволяет получать целевые соединения в любых количества, необходимых для научных и медицинских исследований.
Изобретение поясняется примерами.
Синтез солей 1-8 (общая методика). Смесь соответствующего бромида и 3-[2-(4-пиридил)винил]индола перемешивают в ацетонитриле при кипячении или в диметилформамиде при 85°С в атмосфере аргона в течение 12 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель упаривают при пониженном давлении и сухой остаток хроматографируют на колонке с SiO2 [хлороформ/метанол (30:1→10:1)]с получением соединений 1-8 (81-89%).
Пример 1. N-{5-(3β-гидроксилуп-20(29)-ен-28-ил-окси)-5-оксопентил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (1):
Смесь 1 ммоль бромида 9 и 0.2 г (1 ммоль) 3-[2-(4-пиридил)винил]индола перемешивают в 11 мл ацетонитрила при кипячении или в 11 мл диметилформамида при 85°С в атмосфере аргона в течение 12 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель упаривают при пониженном давлении и сухой остаток хроматографируют на колонке с SiO2 [хлороформ/метанол (30:1→10:1)] с получением соединения 1. Выход 81%, оранжевый порошок, т.пл. 184 -186°С. [α]D 23 +21 (с 0.64, СН3ОН). ИК спектр, ν, см-1: 1725 (С=O). 2942 (ОН). 3400 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, MeOD/CDCl3). δ, м.д. (J, Гц): 0.72, 0.81. 0.92, 0.97. 1.01 (все с. 3Н каждый. H-23-Н-27). 1.67 (3Н, с, Н-30), 0.58-2.24 (24Н. м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'), 2.40-2.48 (3Н, м. Н-19, Н-1'), 3.10-3.15 (1Н, м. Н-3), 3.86, 4.33 (2Н. оба д, J=11.0 Гц. Н-28), 4.40-4.43 (2Н. м. Н-4'), 4.58, 4.69 (2H, оба уш. с. Н-29). 7.12 (1Н, д. J=16.0 Гц, Н-10'), 7.26-7.28 (2Н, м. Н-16', Н-17'), 7.48-7.49 (1Н, м, Н-18'), 7.82 (1Н, с, Н-12'), 7.89 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-6', Н-8'), 8.01-8.02 (1Н, м, Н-15'), 8.11 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.49 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-5', Н-9'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, MeOD/CDCl3), δ, м. д.: 15.4 (С-27), 16.1 (С-26), 16.6 (С-24), 16.7 (С-25). 19.2 (С-6), 19.5 (С-30), 21.7 (С-11), 22.3 (С-2'), 26.2 (С-12), 27.8 (С-15), 28.0 (С-2), 28.6 (С-23). 30.4 (С-16), 30.6 (С-21). 31.4 (С-3'), 34.1 (С-1'), 35.2 (С-22), 35.4 (С-7), 38.0 (С-10), 38.7 (С-13), 39.7 (С-4), 39.8 (С-1), 41.8 (С-8), 43.6 (С-14), 47.4 (С-17), 48.6 (С-19). 49.7 (С-18), 51.4 (С-9), 56.4 (С-5), 60.4 (С-4'), 63.8 (С-28), 79.4 (С-3), 110.6 (С-29), 113.4 (С-18'), 115.3 (С-13'), 117.3 (С-10'), 121.2 (С-15'), 122.6 (С-17'), 123.0 (С-6', С-8'), 124.3 (С-16'). 126.1 (С-14'), 133.6 (С-12'), 138.8 (С-11'), 139.1 (С-19'), 143.6 (С-5', С-9'), 150.9 (С-20), 156.7 (С-7'), 174.8 (С=O). Найдено, %: С 72.65; Н 8.36. C50H69BrN2O3. Вычислено. %: С 72.70; Н 8.42. MS: m/z найдено 745.7 [М-Br] (вычислено для C50H69N2O3 745.5).
Примеры 2-8 аналогично примеру 1.
Пример 2. N-{8'-[3β-гидроксилуп-20(29)-ен-28-оил]-3',6'-диоксооктан-1'-ил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (2):
Выход 85%, оранжевый порошок, т. пл. 165 - 167°С. [α]D 23 +1.4 (с 0.70, СН3ОН). ИК спектр, ν, см-1: 1721 (С=O). 2943 (ОН), 3402 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц. MeOD/CDCl3), δ, м.д. (J. Гц): 0.71, 0.76, 0.91, 0.92, 0.96 (все с, 3Н каждый, Н-23-Н-27), 1.64 (3Н, с, Н-30). 0.62-2.19 (24Н, м, СН, СН2 в пентациклическом скелете), 2.91-2.99 (1Н, м, Н-19), 3.09-3.12 (1Н. м, H-3), 3.62, 3.65 (6Н, м, Н-2'', Н-3'', Н-4''), 3.92, 4.22 (4Н, both br s, H-1'', Н-5''), 4.53-4.57 (3Н, м, Н-29, Н-6''), 4.66 (1Н, уш. с, Н-29), 7.10 (1Н, д, J=16.0 Гц. Н-10'), 7.26-7.27 (2Н, м, Н-16', Н-17'), 7.49-7.48 (1Н, м, Н-18'), 7.81 (1Н, с, Н-12'), 7.83 (2Н, д, J=6.0 Гц, Н-6', Н-8'), 7.99-8.01 (1Н, м, Н-15'). 8.09 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.45 (2Н, д, J=6.0 Гц, Н-5', Н-9'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, MeOD/CDCl3), δ, м. д.: 15.2 (С-27), 16.1 (С-26), 16.6 (С-24), 16.7 (С-25), 19.1 (С-6), 19.7 (С-30), 21.7 (С-11), 26.4 (С-12), 27.7 (С-2), 28.5 (С-23), 30.5 (С-15). 31.4 (С-21), 32.9 (С-16), 35.2 (С-7), 37.8 (С-22), 38.0 (С-10), 39.2 (С-13), 39.6 (С-1), 39.7 (С-4), 41.6 (С-8), 43.2 (С-14), 48.0 (С-19), 50.2 (С-18), 51.5 (С-9), 56.4 (С-5), 57.5 (С-17), 60.3 (С-6''), 63.7 (С-1''), 70.1 (С-4'', С-5''), 71.1 (С-3''), 71.4 (С-2''), 79.3 (С-3), 110.4 (С-29), 113.4 (С-18'), 115.3 (С-13'). 117.3 (С-10'), 121.2 (С-15'), 122.5 (С-6', С-8'), 122.6 (С-17'), 124.2 (С-16'), 126.1 (С-14'), 133.5 (С-12'), 138.7 (С-11'), 139.0 (С-19'), 144.1 (С-5', С-9'), 151.2 (С-20), 156.7 (С-7'), 177.3 (С-28). Найдено, %: С 70.15; Н 8.16. C51H71BrN2O5. Вычислено, %: С 70.24; Н 8.26. MS: m/z найдено 791.6 [М-Br] (вычислено для C51H71N2O5 791.5).
Пример 3. N-{4-[3β-гидроксилуп-20(29)-ен-28-оил]-бутил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (3):
Выход 84%, оранжевый порошок, т. пл. 217 - 219°С. [α]D 23 +5.6 (с 0.71, СН3ОН). ИК спектр, ν, см-1: 1718 (С=O), 2925 (ОН), 3439 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц. MeOD). δ, м.д. (J, Гц): 0.53, 0.73, 0.75, 0.77, 0.96 (все с, 3Н каждый. Н-23-Н-27), 1.69 (3Н, с, Н-30), 0.58-2.24 (24Н, м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'), 2.96-3.05 (2Н, м, Н-3, Н-19), 4.48-4.51 (2Н, м, Н-4'), 4.61, 4.72 (2Н, оба уш. с, Н-29), 7.22-7.29 (3Н, м, Н-10', Н-16', Н-17'), 7.48-7.49 (1Н, м, Н-18'), 7.88 (1Н, с, Н-12'), 8.02 (2Н, д, J=6.0 Гц, Н-6', Н-8'), 8.07-8.09 (1Н, м, Н-15'), 8.22 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.58 (2Н, д, J=6.0 Гц, Н-5', Н-9'), 4.30-4.35, 4.04-4.08 (2Н, оба м, Н-1'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, MeOD), δ, м.д.: 15.2 (С-27), 16.0 (С-26), 16.8 (С-24), 16.9 (С-25), 19.6 (С-6). 19.7 (С-30). 22.2 (С-11), 26.8 (С-12), 26.9 (С-3'), 28.0 (С-2), 28.5 (С-23), 29.5 (С-2'), 30.9 (С-15), 31.8 (С-21), 33.2 (С-16), 35.7 (С-7), 38.1 (С-22), 38.3 (С-10), 39.8 (С-13), 39.9 (С-4), 40.1 (С-1), 42.0 (С-8), 43.6 (С-14), 48.6 (С-19), 50.6 (С-18), 52.0 (С-9), 56.9 (С-5), 57.9 (С-17). 60.6 (С-4'), 64.0 (С-1'), 79.6 (С-3), 110.6 (С-29). 113.6 (С-18'), 115.9 (С-13'), 117.8 (С-10'), 121.7 (С-15'), 122.9 (С-17'), 123.4 (С-6', С-8'), 124.6 (С-16'), 126.6 (С-14'), 133.9 (С-12'), 139.2 (С-11'), 139.6 (С-19'), 144.2 (С-5', С-9'), 151.8 (С-20), 157.4 (С-7'), 177.6 (С-28). Найдено, %: С 72.51; Н 8.26. C49H67BrN2O3. Вычислено, %: С 72.48; Н 8.32. MS: m/z найдено 731.7 [М-Br] (вычислено для C49H67N2O3 731.5).
Пример 4. N-{4-[3β-ацетоксилуп-20(29)-ен-28-оил]-бутил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (4):
Выход 89%, коричневый порошок, т. пл. 149-151°С. [a]D 21 -20 (с 0.03, CHCl3). ИК спектр, ν, см-1: 1722 (С=O), 3441 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, MeOD/CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.65, 0.70, 0.75, 0.77, 0.96 (все с, 3Н каждый, Н-23-Н-27), 1.68 (3Н, с, Н-30), 2.00 (3Н, с, СН3), 0.81-2.23 (24Н, м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'), 2.94-2.97 (1H, м, Н-19), 4.23-4.30 (1Н. м, Н-3), 4.44-4.51 (2Н, м, Н-4'), 4.60, 4.72 (2Н, оба уш. с, Н-29), 7.16 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-10'), 7.25-7.23 (2Н, м, Н-16', Н-17'), 7.48-7.49 (1Н, м, Н-18'), 7.84 (1Н, с. Н-12'), 7.91-7.98 (2Н, м, Н-6', Н-8'), 8.03-8.04 (1Н, м, Н-15'), 8.15 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.51-8.57 (2Н, м, Н-5', Н-9'), 4.33-4.36, 4.07-4.11 (2Н, оба м, Н-1'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц. MeOD/CDCl3), δ, м.д.: 15.3 (С-27), 16.7 (С-26). 16.9 (С-25, С-24), 19.1 (С-6), 19.7 (С-30), 21.4 (СН3), 21.9 (С-11). 24.4 (С-12), 26.5 (С-2, С-3'), 28.4 (С-23), 29.2 (С-2'), 30.6 (С-15), 31.5 (С-21), 33.0 (С-16), 35.3 (С-7), 37.9 (С-22), 38.0 (С-10), 38.6 (С-13), 39.3 (С-4), 39.4 (С-1), 41.8 (С-8), 43.4 (С-14), 48.6 (С-19), 50.4 (С-18), 51.5 (С-9). 56.5 (С-5), 57.7 (С-17), 60.3 (С-4'), 63.8 (С-1'), 82.3 (С-3), 110.5 (С-29), 113.5 (С-18'), 115.5 (С-13'), 117.4 (С-10'), 121.4 (С-15'), 122.8 (С-17'), 123.1 (С-6', С-8'), 124.4 (С-16'), 126.3 (С-14'), 133.8 (С-12'), 139.0 (С-11'), 139.2 (С-19'), 143.8 (С-5', С-9'), 151.3 (С-20), 156.9 (С-7'), 172.8 (С=O), 177.4 (С-28). Найдено, %: С 71.67; Н 8.11. C51H69BrN2O4. Вычислено, %: С 71.73; Н 8.14. MS: m/z найдено 773.8 [M-Br] (вычислено для C51H69N2O4 773.5).
Пример 5. N-{4-[3β-гидроксиурс-12-ен-28-оил]-бутил}-(Е)-4-(1Н-индол-3 илвинил)пиридиниум бромид (5):
Выход 83%, темно желтый порошок, т. пл. 194-196°С. [α]D 21 +12.5 (с 0.04, DMSO). ИК спектр, ν, см-1: 1717 (С=O), 2925 (ОН), 3442 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0.54, 0.57, 0.79, 0.80, 0.82, 0.91, 0.99 (все с, 3Н каждый, Н-23-Н-27, Н-29, Н-30), 0.82-1.95 (22Н. м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'), 2.13 (1Н, д, J=11.0 Гц, Н-18), 2.88-2.91 (1Н, м, Н-3), 3.93-3.98 (2Н, м. Н-1'), 4.46-4.49 (2Н, м, Н-4'), 5.07 (1Н. уш. с, Н-12), 7.23-7.33 (3Н, м, Н-16', Н-17', Н-10'), 7.51-7.53 (1Н, м, Н-18'), 7.98 (1Н, с, Н-12'), 8.15-8.19 (3Н, м, Н-15', Н-6', Н-8'), 8.30 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.84 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-5', Н-9'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, DMSO), δ, м.д.: 15.6 (С-25), 16.4 (С-24), 17.2 (С-26), 17.4 (С-29). 18.4 (С-6), 21.4 (С-30), 23.3 (С-2), 23.7 (С-27), 24.2 (С-11), 25.2 (С-16), 27.3 (С-3'), 28.4 (С-15), 28.6 (С-23), 29.5 (С-2'), 30.5 (С-21), 33.1 (С-7), 36.8 (С-10), 36.9 (С-22), 38.6 (С-4). 39.4 (С-1), 40.1 (С-20), 40.4 (С-19), 40.6 (С-8), 42.1 (С-14), 47.3 (С-9), 47.9 (С-17), 52.8 (С-18), 55.2 (С-5), 59.1 (С-4'). 63.6 (С-1'), 77.2 (С-3), 113.1 (С-18'), 114.2 (С-13'), 117.2 (С-10'), 120.9 (С-15'), 121.6 (С-17'), 122.4 (С-6', С-8'), 123.4 (С-16'), 125.3 (С-12, С-14'), 133.0 (С-12'), 137.3 (С-11'), 138.1 (С-13), 138.5 (С-19'), 143.8 (С-5', С-9'), 155.3 (С-7'), 176.8 (С-28). Найдено, %: С 72.31; Н 8.28. C49H67BrN2O3. Вычислено, %: С 72.28; Н 8.32. MS: m/z найдено 731.6 [M-Br] (вычислено для C49H67N2O3 731.5).
Пример 6. N-{4-[3β-ацетоксиурс-12-ен-28-оил]-бутил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (6):
Выход 82%, коричневый порошок, т. пл. 174-176°С. [α]D 21 +9.5 (с 0.04, СН3ОН). ИК спектр, ν, см-1: 1719 (С=O), 3440 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, MeOD), δ, м.д. (J, Гц): 0.59, 0.69, 0.73, 0.76, 0.89, 0.97, 1.06 (все с, 3Н каждый, Н-23-Н-27, Н-29, Н-30), 1.93 (3Н, с, СН3), 0.82-2.06 (22Н, м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'). 2.23 (1Н, д, J=11.0 Гц, Н-18). 2.25-4.22 (1Н. м, Н-3), 4.01-4.06 (2Н. м, Н-1'), 4.47-4.49 (2Н, м. Н-4'), 5.14 (1Н, уш. с, Н-12), 7.24 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-10'), 7.29-7.31 (2Н, м, Н-16', Н-17'), 7.49-7.51 (1Н, м, Н-18'), 7.89 (1Н, с, Н-12'), 8.05 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-6', Н-8'), 8.09-8.11 (1Н, м, Н-15'), 8.23 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.62 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-5', Н-9'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, DMSO), δ, м.д.: 16.2 (С-25), 17.2 (С-24), 17.8 (С-26), 18.1 (С-29), 19.3 (С-6), 21.3 (С-30), 21.7 (СН3), 24.2 (С-27), 24.3 (С-11), 24.5 (С-2), 25.4 (С-16), 26.5 (С-3'), 28.6 (С-23), 29.1 (С-15), 30.2 (С-2'), 31.8 (С-21), 34.2 (С-7), 38.0 (С-10), 38.1 (С-22), 38.6 (С-4), 39.3 (С-1), 40.5 (С-19, С-20), 40.9 (С-8), 43.3 (С-14), 48.6 (С-9), 49.3 (С-17), 54.4 (С-18), 56.6 (С-5), 60.8 (С-4'), 65.1 (С-1'), 82.4 (С-3), 113.6 (С-18'), 115.9 (С-13'), 117.9 (С-10'), 121.8 (С-15'). 122.9 (С-17'), 123.5 (С-6', С-8'), 124.6 (С-16'), 126.7 (С-12, С-14'), 134.1 (С-12'), 139.3 (С-11'), 139.6 (С-13), 140.1 (С-19'), 144.3 (С-5', С-9'), 157.4 (С-7'), 172.9 (СОСН3), 180.5 (С-28). Найдено, %: С 71.68; Н 8.11. C51H69BrN2O4. Вычислено, %: С 71.73; Н 8.14. MS: m/z найдено 773.6 [M-Br] (вычислено для C51H69N2O4 773.5).
Пример 7. N- [4-[3β-гидроксиолеан-12-ен-28-оил]-бутил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (7):
Выход 83%, оранжевый порошок, т. пл. 184 - 186°С. [α]D 21 +15 (с 0.04, DMSO). ИК спектр, ν, см-1: 1716 (С=O), 2928 (ОН), 3437 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0.88, 0.52, 0.56, 0.72, 0.78, 0.87, 1.05 (все с, 3Н каждый, Н-23-Н-27, Н-29 и Н-30), 0.71-2.01 (22Н, м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'), 2.75 (1Н, д, J=11.0 Гц, Н-18). 2.88-2.91 (1Н, м, Н-3), 3.93-4.04 (2Н, м, Н-1'), 4.47-4.51 (2Н, м. Н-4'), 5.11 (1Н, уш. с, Н-12), 7.21-7.33 (3Н, м, Н-16', Н-17', Н-10'), 7.51-7.53 (1Н, м, Н-18'), 7.98 (1Н, с, Н-12'), 8.15-8.19 (3Н, м, Н-15', Н-6', Н-8'), 8.31 (1H, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.84 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-5', Н-9'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, DMSO), δ, м.д.: 15.5 (С-25), 16.4 (С-24). 17.2 (С-26). 18.4 (С-6), 23.1 (С-2), 23.3 (С-11), 23.9 (С-27), 25.3 (С-16), 26.1 (С-29), 27.2 (С-3'), 28.3 (С-15), 28.6 (С-23), 29.5 (С-2'), 30.8 (С-20), 32.6 (С-21), 32.8 (С-7), 33.2 (С-30), 33.6 (С-22), 36.9 (С-10), 38.7 (С-4), 39.6 (С-1), 40.2 (С-8), 41.7 (С-18), 42.9 (С-14), 45.8 (С-19), 46.5 (С-17), 47.4 (С-9), 55.2 (С-5), 58.9 (С-4'), 63.6 (С-1'), 77.2 (С-3). 113.1 (С-18'), 114.2 (С-13'), 117.2 (С-10'), 120.9 (С-15'). 121.6 (С-17'), 122.3 (С-12), 122.4 (С-6', С-8'), 123.4 (С-16'), 125.4 (С-14'), 133.1 (С-12'). 137.3 (С-11'), 138.1 (С-19'). 143.7 (С-5', С-9'), 143.9 (С-13), 155.3 (С-7'). 177.1 (С-28). Найдено, %: С 72.51; Н 8.27. C49H67BrN2O3. Вычислено. %: С 72.48; Н 8.32. MS: m/z найдено 731.6 [M-Br] (вычислено для C49H67N2O3 731.5).
Пример 8. N-{4-[3β-ацетоксиолеан-12-ен-28-оил]-бутил}-(Е)-4-(1Н-индол-3-илвинил)пиридиниум бромид (8):
Выход 85%, коричневый порошок, т.пл. 162-164°С. [α]D 21 +23.3 (с 0.03, СН3ОН). ИК спектр, ν, см-1: 1722 (С=O), 3443 (NH). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, MeOD), δ, м.д. (J, Гц): 0.56, 0.69, 0.72, 0.75, 0.91, 0.95, 1.11 (все с, 3Н каждый, Н-23-Н-27, Н-29 и Н-30), 1.95 (3Н, с, СН3), 0.71-2.07 (22Н, м, СН, СН2 в пентациклическом скелете, 4Н, Н-2', Н-3'), 2.86 (1Н, д. J=11.0 Гц, Н-18), 4.02-4.09 (2Н. м. Н-Г). 4.23-4.26 (1Н, м, Н-3). 4.43-4.52 (2Н, м, Н-4'), 5.17 (1Н, уш. с, Н-12), 7.22 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-10'), 7.26-7.31 (2Н, м. Н-16', Н-17'), 7.49-7.51 (1Н, м, Н-18'). 7.89 (1Н, с, Н-12'), 8.02 (2Н. д. J=6.5 Гц. Н-6'. Н-8'). 8.08-8.09 (1Н, м. Н-15'), 8.21 (1Н, д, J=16.0 Гц, Н-11'), 8.60 (2Н, д, J=6.5 Гц, Н-5', Н-9'). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, MeOD), δ, м. д.: 16.2 (С-25), 17.2 (С-24), 17.9 (С-26), 19.4 (С-6), 21.3 (СН3), 24.2 (С-27), 24.2 (С-16), 24.3 (С-11), 24.6 (С-2), 26.5 (С-3'), 26.5 (С-29), 28.6 (С-23), 28.8 (С-15), 30.2 (С-2'). 31.7 (С-20). 33.7 (С-30). 33.8 (С-21). 33.9 (С-7), 34.9 (С-22), 38.1 (С-10). 38.6 (С-4), 39.2 (С-1), 40.7 (С-8), 42.9 (С-14, С-18), 47.1 (С-17). 48.2 (С-9), 48.6 (С-19), 56.6 (С-5), 60.7 (С-4'), 64.9 (С-1'), 82.4 (С-3), 113.6 (С-18'), 115.9 (С-13'), 117.9 (С-10'), 121.7 (С-15'), 122.9 (С-17'), 123.4 (С-6', С-8'), 123.6 (С-12), 124.6 (С-16'), 126.7 (С-14'), 134.1 (С-12'), 139.2 (С-11', С-19'), 144.2 (С-5', С-9'). 145.4 (С-13), 157.3 (С-7'), 172.8 (С=O), 179.4 (С-28). Найдено, %: С 71.69; Н 8.11. C51H69BrN2O4. Вычислено, %: С 71.73; Н 8.14. MS: m/z найдено 773.6 [M-Br] (вычислено для C51H69N2O4 773.5).
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020107440A RU2786134C2 (ru) | 2020-02-18 | Конъюгаты тритерпеновых кислот и (е)-4-(1н-индол-3-илвинил)-пиридиний бромида с противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020107440A RU2786134C2 (ru) | 2020-02-18 | Конъюгаты тритерпеновых кислот и (е)-4-(1н-индол-3-илвинил)-пиридиний бромида с противоопухолевой активностью |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020107440A RU2020107440A (ru) | 2021-08-18 |
RU2786134C2 true RU2786134C2 (ru) | 2022-12-19 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2551647C2 (ru) * | 2012-11-12 | 2015-05-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Трифенилфосфониевые соли лупановых тритерпеноидов, способ получения и применение в качестве противоопухолевых веществ |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2551647C2 (ru) * | 2012-11-12 | 2015-05-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Трифенилфосфониевые соли лупановых тритерпеноидов, способ получения и применение в качестве противоопухолевых веществ |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wolfram et al. | Targeting mitochondria: Esters of rhodamine B with triterpenoids are mitocanic triggers of apoptosis | |
Nedopekina et al. | Mitochondria-targeted betulinic and ursolic acid derivatives: Synthesis and anticancer activity | |
Kvasnica et al. | Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin with cytotoxic activity | |
Kahnt et al. | Transformation of asiatic acid into a mitocanic, bimodal-acting rhodamine B conjugate of nanomolar cytotoxicity | |
Rodríguez-Hernández et al. | Novel hederagenin–triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents | |
Kashiwada et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 3-alkylamido-3-deoxy-betulinic acid derivatives | |
Provencher-Mandeville et al. | Design, synthesis and biological evaluation of estradiol-PEG-linked platinum (II) hybrid molecules: Comparative molecular modeling study of three distinct families of hybrids | |
Heller et al. | Amino derivatives of platanic acid act as selective and potent inhibitors of butyrylcholinesterase | |
Heller et al. | Incorporation of a Michael acceptor enhances the antitumor activity of triterpenoic acids | |
Wiemann et al. | Ugi multicomponent-reaction: Syntheses of cytotoxic dehydroabietylamine derivatives | |
Descôteaux et al. | Improved synthesis of unique estradiol-linked platinum (II) complexes showing potent cytocidal activity and affinity for the estrogen receptor alpha and beta | |
Sidoryk et al. | Synthesis of 28a-homoselenolupanes and 28a-homoselenolupane saponins | |
Liu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel α-hederagenin derivatives with anticancer activity | |
Zhou et al. | Synthesis and biological activity of glycyrrhetinic acid derivatives as antitumor agents | |
Serbian et al. | Synthesis of some steroidal mitocans of nanomolar cytotoxicity acting by apoptosis | |
Ma et al. | Synthesis and anti-cancer activity studies of dammarane-type triterpenoid derivatives | |
Brandes et al. | The presence of a cationic center is not alone decisive for the cytotoxicity of triterpene carboxylic acid amides | |
Yamansarov et al. | Synthesis and antimalarial activity of 3′-trifluoromethylated 1, 2, 4-trioxolanes and 1, 2, 4, 5-tetraoxane based on deoxycholic acid | |
RU2786134C2 (ru) | Конъюгаты тритерпеновых кислот и (е)-4-(1н-индол-3-илвинил)-пиридиний бромида с противоопухолевой активностью | |
Koutsourea et al. | Rational design, synthesis, and in vivo evaluation of the antileukemic activity of six new alkylating steroidal esters | |
Fuentes-Rios et al. | Synthesis, solubility and antitumor activity of maslinic acid derivatives | |
Bednarczyk-Cwynar et al. | Advances in chemistry and pharmacology of triterpenoid synthetic dimers | |
Spivak et al. | Click chemistry-assisted synthesis of novel C-2 triazole-linked betulinic acid conjugates with azidothymidine as potential anti-HIV agents | |
JP5759983B2 (ja) | 抗癌活性を有するシクロアルタノン誘導体 | |
Denner et al. | Hydroxyethylamide substituted triterpenoic acids hold good cytotoxicity for human tumor cells |