RU2785963C1 - Method for producing a condensed tricyclic compound and a corresponding intermediate - Google Patents
Method for producing a condensed tricyclic compound and a corresponding intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785963C1 RU2785963C1 RU2021128216A RU2021128216A RU2785963C1 RU 2785963 C1 RU2785963 C1 RU 2785963C1 RU 2021128216 A RU2021128216 A RU 2021128216A RU 2021128216 A RU2021128216 A RU 2021128216A RU 2785963 C1 RU2785963 C1 RU 2785963C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hours
- cyclohexanediamine
- chloride
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 396
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 23
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 title description 32
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims abstract description 53
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims abstract description 51
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 241000434299 Cinchona officinalis Species 0.000 claims abstract description 25
- 229960000948 Quinine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 109
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 84
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 31
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 17
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- -1 (3S,3aR)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3 ,4-f]quinoline Chemical compound 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 63
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 34
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 29
- PGQNOGKEWFKCSM-JTSKRJEESA-N (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(N=C3C4=CC=C(N=C4CC[C@@H]32)C(=O)O)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CCCC1 PGQNOGKEWFKCSM-JTSKRJEESA-N 0.000 description 28
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 16
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N Tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 13
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 13
- PGQNOGKEWFKCSM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C12CCC3=NC(C(=O)O)=CC=C3C2=NN(C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)C1C1CCCC1 PGQNOGKEWFKCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 8
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 8
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N Tert-Butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NRWOMMXRCHVLFK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 NRWOMMXRCHVLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWDDFDLEOYOZLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one Chemical compound O=C1CCCC2=NC(Cl)=CC=C21 GWDDFDLEOYOZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVLQNYDTDVNQKJ-UHFFFAOYSA-N [2H-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 MVLQNYDTDVNQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRUIBJVUBBOHHY-UHFFFAOYSA-N [2H-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 SRUIBJVUBBOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N Dichlorine monoxide Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- AUMQUQJTKCJMPA-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,8-tetrahydroquinoline-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1CCCC2=O AUMQUQJTKCJMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- JNTBIBBVCBPPLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-2-carboxylate Chemical compound O=C1CCCC2=NC(C(=O)OCC)=CC=C21 JNTBIBBVCBPPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229940022682 Acetone Drugs 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NMTCXHNZUPGKSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C12CCC3=NC(C(=O)OCC)=CC=C3C2=NN(C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)C1C1CCCC1 NMTCXHNZUPGKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001894 space-charge-limited current method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники настоящего изобретенияTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
В настоящем изобретении раскрыт способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения и, в частности, раскрыт способ получения соединения, представляющего собой (3S,3aR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, в частности, раскрыт способ получения (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты или 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, а также раскрыты промежуточные соединения, пригодные для применения в синтезе указанного соединения.The present invention discloses a process for preparing a fused tricyclic compound and a corresponding intermediate, and in particular, discloses a process for preparing a compound which is (3S,3aR)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3 ,4-f]quinoline, in particular, a method for the preparation of (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3 ,4-f]quinoline-7-carboxylic acid or 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro -2H-pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile, as well as disclosed intermediate compounds suitable for use in the synthesis of this compound.
Уровень техники настоящего изобретенияState of the art of the present invention
Способ получения соединения, представляющего собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин (например, такого как (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота (соединение формулы II) и 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил (соединение формулы I)), раскрыт в документах WO2012022121A1 и WO2014094664A1. Все стадии разделения осуществлены посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ), и способы получения характеризуют низкий выход продукта и высокие производственные расходы.A process for preparing a compound that is (3S,3aR)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline (such as (3S,3aR)-2- (3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (compound of formula II) and 2-chloro- 4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl ]benzonitrile (compound of formula I)) is disclosed in WO2012022121A1 and WO2014094664A1. All separation steps are carried out by supercritical liquid chromatography (SCLC) and the preparation methods are characterized by low product yield and high production costs.
Кроме того, поскольку м-хлорпероксибензойная кислота, представляющая собой реагент, используемый в реакции способа, раскрытого в документе WO2014094664A1, создает высокий риск, а триметилсилилцианид является чрезвычайно токсичным, способ получения соединения, представляющее собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, должен быть оптимизирован для выполнения требований крупномасштабного промышленного производства.In addition, since m-chloroperoxybenzoic acid, which is a reagent used in the reaction of the method disclosed in WO2014094664A1, creates a high risk and trimethylsilyl cyanide is extremely toxic, the method for producing the compound which is (3S,3aR)-3-cyclopentyl-3 ,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline must be optimized to meet the requirements of large-scale industrial production.
Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief summary of the present invention
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения соединения, представляющего собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, в котором хиральное основание используется вместо сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) для хирального разделения, в результате чего масштаб производства увеличивается до размеров партий, подходящих для промышленного производства, и достигается цель крупномасштабного промышленного производства. Полный выход в реакции повышается по сравнению с опубликованным способом, полная производительность увеличивается приблизительно в семь раз, и способ согласно настоящему изобретению является более безопасным.The object of the present invention is to provide a process for the preparation of a (3S,3aR)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline compound in which the chiral the base is used instead of supercritical liquid chromatography (SCLC) for chiral separation, resulting in the production scale up to batch sizes suitable for industrial production, and the goal of large-scale industrial production is achieved. The overall yield of the reaction is improved compared to the published process, the overall productivity is increased by about seven times, and the process according to the present invention is safer.
Для решения указанной выше задачи согласно настоящему изобретению предложен ряд способов хиральной очистки, таких как ферментативный гидролиз, разделение с применением хиральных кислот/оснований, индуцирование хиральной группы, разделение методом хроматографии с псевдодвижущимся слоем (ПДС), разделение асимметричных производных с применением кристаллов, разделение асимметричных производных с применением колонки, наполненной гелем диоксида кремния. По сравнению с другими способами разделение хиральное основание обеспечивает улучшенный эффект разделения, в то время как другие способы разделения не достигают цели разделения. Что касается способа разделения с применением хиральных оснований, были испытаны несколько десятков реагентов, представляющих собой хиральные основания, в том числе (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин и соответствующие дейтерированные производные, которые обеспечивают хороший эффект разделения. Для хиральных оснований, обеспечивающих значительный эффект разделения, были экспериментально испытаны разнообразные растворители, в том числе кетонный растворитель, сложноэфирный растворитель, или тетрагидрофуран, которые обеспечивают улучшенный эффект разделения. В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон. В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат. Например, (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин производит относительно хороший эффект разделения в ацетоне, а хинин или хинидин производит относительно хороший эффект разделения в этилацетате.To solve the above problem, according to the present invention, a number of chiral purification methods are provided, such as enzymatic hydrolysis, separation using chiral acids/bases, induction of a chiral group, separation by fluid moving bed chromatography (MPD), separation of asymmetric derivatives using crystals, separation of asymmetric derivatives using a column filled with silica gel. Compared with other separation methods, the chiral base provides an improved separation effect, while other separation methods do not achieve the separation goal. Regarding the separation method using chiral bases, several dozen chiral base reagents were tested, including (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine and the corresponding deuterated derivatives, which provide good separation effect. For chiral bases that provide a significant separation effect, a variety of solvents have been experimentally tested, including a ketone solvent, an ester solvent, or tetrahydrofuran, which provide an improved separation effect. As said ketone solvent, acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are chosen, preferably acetone. As said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate. For example, (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)-cyclohexanediamine produces a relatively good separation effect in acetone, and quinine or quinidine produces a relatively good separation effect in ethyl acetate.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить следующие технические решения:The objective of the present invention is to propose the following technical solutions:
Решение 1: способ получения соединения формулы (III), в котором соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.Solution 1: a method for preparing a compound of formula (III), in which a compound of formula (IV) and a chiral base Y are reacted to form a compound of formula (III), and (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R, 2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives.
Решение 2: способ согласно решению 1, в котором реакцию осуществляют в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране.Solution 2: the method according to solution 1, in which the reaction is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran.
Конкретные примеры реакций согласно решениям 1 и 2 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 1.Specific examples of reactions according to solutions 1 and 2 can be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 1.
Решение 3: способ получения соединения формулы (VIII), в котором осуществляют следующие стадии:Solution 3: a method for obtaining a compound of formula (VIII), in which the following steps are carried out:
(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;(a) a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X), preferably a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X) and an acyl chloride compound, the acyl chloride compound being selected from phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride, for example oxychloride phosphorus, acetyl chloride and thionyl chloride;
(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C1-6-алкил.(b) a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH, preferably a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH in the presence of CO, R being C 1-6 alkyl.
Конкретные примеры реакций согласно решению 3 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 6.Specific examples of reactions according to solution 3 can be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 6.
Решение 4: способ согласно решению 1, в котором осуществляют следующие стадии:Solution 4: the method according to solution 1, in which the following steps are carried out:
(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;(a) a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X), preferably a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X) and an acyl chloride compound, the acyl chloride compound being selected from phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride, for example oxychloride phosphorus, acetyl chloride and thionyl chloride;
(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C1-6-алкил;(b) a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH, preferably a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH in the presence of CO, R being C 1-6 alkyl;
(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII);(c) a compound of formula (VIII) and cyclopentylformaldehyde react to form a compound of formula (VII);
(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);(d) 2-chloro-4-fluorobenzonitrile and hydrazine hydrate react to form a compound of formula (VI);
(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);(e) a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) react to form a compound of formula (V);
(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV);(f) the compound of formula (V) is hydrolyzed to form a compound of formula (IV);
(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III).(g) a compound of formula (IV) and a chiral base Y react to form a compound of formula (III).
Конкретные примеры реакций согласно решению 4 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 8.Specific examples of reactions according to solution 4 can be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 8.
Решение 5: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:Solution 5: a method for obtaining a compound of formula (I), in which the following steps are carried out:
(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);(h) a compound of formula (III) is added to an acid solution where it reacts to form a compound of formula (II);
(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.(i) a compound of formula (II) and 4-hydroxylpiperidine are reacted to form a compound of formula (I), with Y selected as (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives.
Конкретные примеры реакций согласно решению 5 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспекты 2 и 3.Specific examples of reactions according to solution 5 may be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspects 2 and 3.
Решение 6: способ согласно решению 5, в котором осуществляют следующие стадии:Solution 6: the method according to solution 5, in which the following steps are carried out:
(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III);(g) a compound of formula (IV) and a chiral base Y react to form a compound of formula (III);
(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);(h) a compound of formula (III) is added to an acid solution where it reacts to form a compound of formula (II);
(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).(i) a compound of formula (II) and 4-hydroxylpiperidine react to form a compound of formula (I).
Конкретные примеры реакций согласно решению 6 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспекты 1, 2, и 3.Specific examples of reactions according to solution 6 may be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspects 1, 2, and 3.
Решение 7: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:Solution 7: a method for obtaining a compound of formula (I), in which the following steps are carried out:
Согласно указанному способу соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.According to this process, a compound of formula (III) and 4-hydroxylpiperidine are reacted to form a compound of formula (I), Y being chosen as (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives.
Конкретные примеры реакций согласно решению 7 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 4.Specific examples of reactions according to solution 7 may be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 4.
Решение 8: соединение формулы (III), имеющее следующую структуруSolution 8: A compound of formula (III) having the following structure
причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.moreover, as Y choose (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives.
Конкретные примеры реакций согласно решению 8 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 5.Specific examples of reactions according to solution 8 may be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 5.
Решение 9: способ согласно решению 6, в котором осуществляют следующие стадии:Solution 9: the method according to solution 6, in which the following steps are carried out:
(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;(a) a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X), preferably a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X) and an acyl chloride compound, the acyl chloride compound being selected from phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride, for example oxychloride phosphorus, acetyl chloride and thionyl chloride;
(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C1-6-алкил;(b) a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH, preferably a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH in the presence of CO, R being C 1-6 alkyl;
(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII);(c) a compound of formula (VIII) and cyclopentylformaldehyde react to form a compound of formula (VII);
(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);(d) 2-chloro-4-fluorobenzonitrile and hydrazine hydrate react to form a compound of formula (VI);
(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);(e) a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) react to form a compound of formula (V);
(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV);(f) the compound of formula (V) is hydrolyzed to form a compound of formula (IV);
(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III);(g) a compound of formula (IV) and a chiral base Y react to form a compound of formula (III);
(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);(h) a compound of formula (III) is added to an acid solution where it reacts to form a compound of formula (II);
(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).(i) a compound of formula (II) and 4-hydroxylpiperidine react to form a compound of formula (I).
Конкретные примеры реакций согласно решению 9 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 10.Specific examples of reactions according to solution 9 may be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 10.
Решение 10: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:Solution 10: a process for the preparation of a compound of formula (I), in which the following steps are carried out:
(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;(a) a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X), preferably a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X) and an acyl chloride compound, the acyl chloride compound being selected from phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride, for example oxychloride phosphorus, acetyl chloride and thionyl chloride;
(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C1-6-алкил;(b) a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH, preferably a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH in the presence of CO, R being C 1-6 alkyl;
(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII);(c) a compound of formula (VIII) and cyclopentylformaldehyde react to form a compound of formula (VII);
(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);(d) 2-chloro-4-fluorobenzonitrile and hydrazine hydrate react to form a compound of formula (VI);
(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);(e) a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) react to form a compound of formula (V);
(f) соединение формулы (V) разделяют посредством СКЖХ для получения соединения формулы (V);(f) the compound of formula (V) is separated by SLC to obtain the compound of formula (V);
(g') соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (II);(g') the compound of formula (V) is hydrolyzed to form a compound of formula (II);
(h') соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).(h') a compound of formula (II) and 4-hydroxylpiperidine react to form a compound of formula (I).
Конкретные примеры реакций согласно решению 10 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 12.Specific examples of reactions according to solution 10 may be referred to as the following aspects 1-12 of the present invention, in particular aspect 12.
Согласно аспекту 1 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III) посредством разделения соединения формулы (IV).According to aspect 1 of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (III) by separating a compound of formula (IV).
Согласно указанному способу соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, причем соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.According to said method, a compound of formula (IV) and a chiral base Y are reacted to form a compound of formula (III), wherein the reaction is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran; preferably the reaction temperature is from 10 to 70°C, for example, from 10 to 50°C, from 10 to 40°C, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 1 hour, for example , from 1 to 48 hours, from 4 to 24 hours, from 8 to 16 hours, for example, not less than 10 hours, and the ratio of the compound of formula (IV) and the chiral base Y is less than or equal to 1:1.
В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.As said chiral base Y, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine, the corresponding deuterated derivatives and the like are chosen, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)-cyclohexanediamine or the corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or the corresponding deuterated derivatives.
При этом в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране, и в качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон; в качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.In this process, the reaction is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran, and acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are selected as said ketone solvent, preferably acetone; as said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate.
Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает разделение изомеров посредством добавления хирального основания Y и по сравнению со способом разделения с применением сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) предшествующего уровня техники он преодолевает ограничение, заключающееся в том, что размер партии в случае способа с применением СКЖХ является чрезвычайно малым, а также реализует крупномасштабное промышленное производство, значительно сокращает производственные расходы и обеспечивает высокую чистоту в результате разделения.The method of the present invention provides isomer separation by adding a chiral base Y and, compared to the prior art supercritical liquid chromatography (SCLC) separation method, it overcomes the limitation that the batch size of the SCLC method is extremely small, and also realizes large-scale industrial production, greatly reduces production costs, and ensures high purity by separation.
Согласно аспекту 2 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II).According to aspect 2 of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of formula (II).
Согласно указанному способу соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.According to this method, the compound of formula (III) is mixed with an alcoholic solvent, an excess of an acid solution is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (II); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours.
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent.
В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения.As said acid solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid and the like can be selected.
Согласно аспекту 3 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).According to aspect 3 of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of formula (I).
Согласно указанному способу смешивают соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель и неполярный растворитель, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.According to this method, a compound of formula (II), a condensation reagent, a polar solvent and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine, respectively, are added, and the reaction is carried out to form a compound of formula (I). Preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, for example, from 0.2 to 20 hours, from 0, 5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours.
В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide/1-hydroxylbenzotriazole (EDCI/HOBT), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide/ 4-dimethylaminopyridine (DCC/DMAP) and similar compounds, preferably 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP).The polar solvent chosen is N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like, preferably N-methylpyrrolidone (NMP).
В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.Methylene chloride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform and the like are chosen as the non-polar solvent, preferably methylene chloride.
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine, are selected as said organic base.
Согласно аспекту 4 настоящего изобретения предложен другой способ получения соединения формулы (I).According to aspect 4 of the present invention there is provided another process for the preparation of a compound of formula (I).
Согласно указанному способу смешивают соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель и неполярный растворитель, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.According to this method, a compound of formula (III), a condensation reagent, a polar solvent and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine, respectively, are added, and the reaction is carried out to form a compound of formula (I). Preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, for example, from 0.2 to 20 hours, from 0, 5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours.
В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide/1-hydroxylbenzotriazole (EDCI/HOBT), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide/ 4-dimethylaminopyridine (DCC/DMAP) and similar compounds, preferably 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP).The polar solvent chosen is N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like, preferably N-methylpyrrolidone (NMP).
В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.Methylene chloride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform and the like are chosen as the non-polar solvent, preferably methylene chloride.
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine, are selected as said organic base.
Согласно аспекту 5 настоящего изобретения предложено промежуточное соединение формулы III, которое имеет следующую структуру и является пригодным для применения в получении соединения формулы (I) или соединения формулы (II).According to aspect 5 of the present invention, there is provided an intermediate compound of formula III which has the following structure and is suitable for use in the preparation of a compound of formula (I) or a compound of formula (II).
В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.As said chiral base Y, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine, the corresponding deuterated derivatives and the like are chosen, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)-cyclohexanediamine or the corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or the corresponding deuterated derivatives.
Согласно аспекту 6 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (VIII).According to aspect 6 of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of formula (VIII).
Согласно указанному способу соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.According to this process, a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours.
В соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа.In the compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst, carbon monoxide is introduced and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours.
R представляет собой C1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).As polar solvent, N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen, preferably N,N-dimethylformamide (DMF).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine, are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 или Pd(dba)2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 or Pd(dba) 2 .
В документе WO2014094664 раскрыт способ получения соединения формулы (VIII), но выход является низким, реагент, представляющий собой м-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA), является в высокой степени взрывоопасным, а реагент, представляющий собой триметилсилилцианид, является чрезвычайно токсичным.WO2014094664 discloses a process for preparing a compound of formula (VIII), but the yield is low, the m-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA) reagent is highly explosive, and the trimethylsilyl cyanide reagent is extremely toxic.
Вышеупомянутый способ получения соединения формулы (VIII) не только повышает выход, но также предотвращает применение м-хлорпероксибензойной кислоты (mCPBA), которая создает высокий риск, и триметилсилилцианида, который представляет собой высокотоксичный реагент.The above process for preparing the compound of formula (VIII) not only improves the yield, but also prevents the use of m-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA), which is a high risk, and trimethylsilyl cyanide, which is a highly toxic reagent.
Согласно аспекту 7 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IV).According to aspect 7 of the present invention, there is provided a process for the preparation of a compound of formula (IV).
Согласно указанному способу:According to this method:
соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, 2-40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, 2-40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 up to 16 hours, for example, 8 hours;
2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is at least 3 hours, for example, from 3 to 80 hours, from 8 to 48 hours, from 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, например, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час.the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (IV); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C, the reaction time is not less than 0.1 hours, for example, from 0.1 up to 10 hours, for example, from 0.1 to 5 hours, from 0.5 to 2 hours, for example, 1 hour.
R представляет собой С1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).As polar solvent, N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen, preferably N,N-dimethylformamide (DMF).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.NaOH, KOH, LiOH and similar compounds are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
Согласно аспекту 8 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III).According to aspect 8 of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (III).
Согласно указанному способу:According to this method:
соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, from 2 to 40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 to 16 hours, for example, 8 hours;
2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is at least 3 hours, for example, from 3 to 80 hours, from 8 to 48 hours, from 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (IV); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C, the reaction time is not less than 0.1 hours, for example, from 0.1 up to 10 hours, from 0.1 to 5 hours, from 0.5 to 2 hours, for example, 1 hour;
соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.a compound of formula (IV) and a chiral base Y are reacted to form a compound of formula (III), wherein the process is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran; preferably the reaction temperature is from 10 to 70°C, for example, from 10 to 50°C, from 10 to 40°C, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 1 hour, for example , 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, for example not less than 10 hours, the ratio of the compound of formula (IV) to the chiral base Y is less than or equal to 1:1.
R представляет собой C1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).As polar solvent, N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen, preferably N,N-dimethylformamide (DMF).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.NaOH, KOH, LiOH and similar compounds are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.As the indicated reagent for chiral separation, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine, the corresponding deuterated derivatives and similar compounds are selected, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)- cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives.
В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.As said ketone solvent, acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are chosen, preferably acetone.
В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.As said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate.
Согласно аспекту 9 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II).According to aspect 9 of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (II).
Согласно указанному способу:According to this method:
соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, from 2 to 40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 to 16 hours, for example, 8 hours;
2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is at least 3 hours, for example, from 3 to 80 hours, from 8 to 48 hours, from 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, например, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (IV); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C, the reaction time is not less than 0.1 hours, for example, from 0.1 up to 10 hours, for example, from 0.1 to 5 hours, from 0.5 to 2 hours, for example, 1 hour;
соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;a compound of formula (IV) and a chiral base Y are reacted to form a compound of formula (III), wherein the process is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran; preferably the reaction temperature is from 10 to 70°C, for example, from 10 to 50°C, from 10 to 40°C, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 1 hour, for example , 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, for example not less than 10 hours, the ratio of the compound of formula (IV) to the chiral base Y is less than or equal to 1:1;
соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (III) is mixed with an alcoholic solvent, an excess of an acid solution is added, and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (II); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
R представляет собой С1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).As polar solvent, N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen, preferably N,N-dimethylformamide (DMF).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.NaOH, KOH, LiOH and similar compounds are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.As the indicated reagent for chiral separation, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine, the corresponding deuterated derivatives and similar compounds are selected, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)- cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives.
В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.As said ketone solvent, acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are chosen, preferably acetone.
В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.As said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate.
В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота.As said acid solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid and the like can be selected, preferably hydrochloric acid.
Согласно аспекту 10 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).According to aspect 10 of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (I).
Согласно указанному способу:According to this method:
соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, from 2 to 40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 to 16 hours, for example, 8 hours;
2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is at least 3 hours, for example, from 3 to 80 hours, from 8 to 48 hours, from 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (IV); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C, the reaction time is not less than 0.1 hours, for example, from 0.1 up to 10 hours, from 0.1 to 5 hours, from 0.5 to 2 hours, for example, 1 hour;
соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;a compound of formula (IV) and a chiral base Y are reacted to form a compound of formula (III), wherein the process is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran; preferably the reaction temperature is from 10 to 70°C, for example, from 10 to 50°C, from 10 to 40°C, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 1 hour, for example , 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, for example not less than 10 hours, the ratio of the compound of formula (IV) to the chiral base Y is less than or equal to 1:1;
соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (III) is mixed with an alcoholic solvent, an excess of an acid solution is added, and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (II); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (II), a condensation reagent, a polar solvent, and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine, respectively, are added, and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (I). Preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, for example, from 0.2 to 20 hours, from 0, 5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours;
R представляет собой С1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP).N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen as polar solvent, preferably N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.NaOH, KOH, LiOH and similar compounds are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.As the indicated reagent for chiral separation, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine, the corresponding deuterated derivatives and similar compounds are selected, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)- cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives.
В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.As said ketone solvent, acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are chosen, preferably acetone.
В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.As said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate.
В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота.As said acid solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid and the like can be selected, preferably hydrochloric acid.
В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide/1-hydroxylbenzotriazole (EDCI/HOBT), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide/ 4-dimethylaminopyridine (DCC/DMAP) and similar compounds, preferably 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.Methylene chloride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform and the like are chosen as the non-polar solvent, preferably methylene chloride.
Согласно аспекту 11 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).According to aspect 11 of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (I).
Согласно указанному способу:According to this method:
соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, from 2 to 40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 to 16 hours, for example, 8 hours;
2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is at least 3 hours, for example, from 3 to 80 hours, from 8 to 48 hours, from 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (IV); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C, the reaction time is not less than 0.1 hours, for example, from 0.1 up to 10 hours, from 0.1 to 5 hours, from 0.5 to 2 hours, for example, 1 hour;
соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.a compound of formula (IV) and a chiral base Y are reacted to form a compound of formula (III), wherein the process is carried out in a ketone solvent, an ester solvent or tetrahydrofuran; preferably the reaction temperature is from 10 to 70°C, for example, from 10 to 50°C, from 10 to 40°C, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 1 hour, for example , 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, for example not less than 10 hours, the ratio of the compound of formula (IV) to the chiral base Y is less than or equal to 1:1.
соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.a compound of formula (III), a condensation reagent, a polar solvent, and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine are added, respectively, and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (I). Preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, for example, from 0.2 to 20 hours, from 0, 5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours.
R представляет собой C1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP).N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen as polar solvent, preferably N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.NaOH, KOH, LiOH and similar compounds are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.As the indicated reagent for chiral separation, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine, the corresponding deuterated derivatives and similar compounds are selected, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)- cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or corresponding deuterated derivatives.
В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.As said ketone solvent, acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are chosen, preferably acetone.
В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.As said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate.
В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide/1-hydroxylbenzotriazole (EDCI/HOBT), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide/ 4-dimethylaminopyridine (DCC/DMAP) and similar compounds, preferably 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.methylene chloride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform and the like are chosen as the non-polar solvent, preferably methylene chloride.
Согласно аспекту 12 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).According to aspect 12 of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (I).
Согласно указанному способу:According to this method:
соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII); preferably the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, from 2 to 40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 to 16 hours, for example, 8 hours;
2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V); preferably the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is at least 3 hours, for example, from 3 to 80 hours, from 8 to 48 hours, from 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
соединение формулы (V) разделяют посредством СКЖХ с образованием соединения формулы (V);the compound of formula (V) is separated by SLC to form a compound of formula (V);
соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II);the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (II);
соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель и, неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.a compound of formula (II), a condensation reagent, a polar solvent, and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine, respectively, are added, and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (I). Preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, for example, from 0.2 to 20 hours, from 0, 5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours.
R представляет собой C1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.R represents C 1-6 -alkyl, which means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl and similar radicals .
В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.As said acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride.
В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP).N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and similar compounds are chosen as polar solvent, preferably N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP).
В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.Triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like are selected as said organic base.
В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.Palladium catalysts are chosen as the catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.Methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.NaOH, KOH, LiOH and similar compounds are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
Если не указано иное условие, любая стадия способа получения согласно настоящему изобретению осуществляется при нормальном давлении.Unless otherwise specified, any step of the manufacturing process of the present invention is carried out at normal pressure.
Согласно настоящему изобретению, комнатная температура означает температуру, составляющую от 10 до 30°С, например, 26°С.According to the present invention, room temperature means a temperature between 10 and 30°C, for example 26°C.
В частности, предложены следующие варианты осуществления настоящего изобретения:In particular, the following embodiments of the present invention are provided:
1. Способ получения соединения формулы (III), в котором соединение формулы (III) получают, осуществляя следующую стадию (g):1. A process for preparing a compound of formula (III), wherein a compound of formula (III) is obtained by carrying out the following step (g):
(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III)(g) a compound of formula (IV) and a chiral base Y react to form a compound of formula (III)
в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.as said chiral base Y, (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives are chosen, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or (1R,2R)-cyclohexanediamine or the corresponding deuterated derivatives, preferably (1S,2S)-cyclohexanediamine or the corresponding deuterated derivatives.
2. Способ согласно варианту осуществления 1, в котором указанная стадия (g) представляет собой реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране;2. The method according to embodiment 1, wherein said step (g) is a reaction in a ketone solvent, an ester solvent, or tetrahydrofuran;
предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С; продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов;preferably the reaction temperature is 10 to 70°C, eg 10 to 50°C, 10 to 40°C, 20 to 30°C, eg 25°C; the reaction time is not less than 1 hour, for example, from 1 to 48 hours, from 4 to 24 hours, from 8 to 16 hours, for example, not less than 10 hours;
Предпочтительнее соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;More preferably, the ratio of the compound of formula (IV) to the chiral base Y is less than or equal to 1:1;
еще предпочтительнее в качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон; в качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.even more preferably, acetone, butanone, pentanone, methyl isobutyl ketone and the like are selected as said ketone solvent, preferably acetone; as said ester solvent, ethyl acetate, isopropyl acetate, t-butyl acetate and the like are selected, preferably ethyl acetate.
3. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, в котором соединение формулы (IV) получают, осуществляя следующую стадию (f):3. The method according to embodiment 1 or 2, wherein the compound of formula (IV) is obtained by carrying out the following step (f):
(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV)(f) a compound of formula (V) is hydrolyzed to form a compound of formula (IV)
причем R представляет собой C1-6-алкил;wherein R is C1-6alkyl;
предпочтительно на стадии (f) соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV);preferably in step (f) the compound of formula (V) is dissolved in a solution containing an alcoholic solvent and tetrahydrofuran, a solution of an inorganic base is added dropwise, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (IV);
предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;more preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C, the reaction time is not less than 0.1 hours, for example, from 0.1 up to 10 hours, from 0.1 to 5 hours, from 0.5 to 2 hours, for example, 1 hour;
Еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.Even more preferably, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol; NaOH, KOH, LiOH and the like are chosen as said inorganic base, preferably NaOH or KOH.
4. Способ согласно варианту осуществления 3, причем указанное соединение формулы (V) получают, осуществляя следующую стадию (е):4. The method according to embodiment 3, wherein said compound of formula (V) is obtained by carrying out the following step (e):
(е) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V)(e) a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) react to form a compound of formula (V)
причем R представляет собой C1-6-алкил;wherein R is C1-6alkyl;
предпочтительно на стадия (е) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V);preferably in step (e) a compound of formula (VII) and a compound of formula (VI) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF and in the presence of hydrogen chloride are reacted to form a compound of formula (V);
предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;more preferably, the reaction temperature is 40 to 90°C, such as 70 to 80°C, 75°C, the reaction time is not less than 3 hours, such as 3 to 80 hours, 8 to 48 hours, 8 to 32 hours, for example, 16 hours;
еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.even more preferably, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
5. Способ согласно варианту осуществления 4, в котором указанное соединение формулы (VI) получают, осуществляя следующую стадию (d):5. The method according to embodiment 4, wherein said compound of formula (VI) is obtained by carrying out the following step (d):
(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI)(d) 2-chloro-4-fluorobenzonitrile and hydrazine hydrate react to form a compound of formula (VI)
предпочтительно на стадии (d) 2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI);preferably in step (d) 2-chloro-4-fluorobenzonitrile in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF is mixed with hydrazine hydrate and reacted to form a compound of formula (VI);
предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;more preferably, the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.even more preferably, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol.
6. Способ согласно варианту осуществления 4, в котором указанное соединение формулы (VII) получают, осуществляя следующую стадию (с):6. The method according to embodiment 4, wherein said compound of formula (VII) is obtained by carrying out the following step (c):
(с) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII)(c) a compound of formula (VIII) and cyclopentyl formaldehyde react to form a compound of formula (VII)
причем R представляет собой C1-6-алкил;wherein R is C1-6alkyl;
предпочтительно на стадии (с) в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII);preferably in step (c) cyclopentyl formaldehyde is added to the compound of formula (VIII) in an alcoholic solvent, acetonitrile or THF, then an organic base is added and the reaction is carried out to form a compound of formula (VII);
предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;more preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is at least 2 hours, for example, from 2 to 40 hours, from 4 to 24 hours, from 4 to 16 hours, for example, 8 hours;
еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно пирролидин.even more preferably, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol; triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably pyrrolidine, are selected as said organic base.
7. Способ согласно варианту осуществления 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующую стадию (b):7. The method according to embodiment 6, wherein said compound of formula (VIII) is obtained by carrying out the following step (b):
(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО(b) a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH, preferably a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH in the presence of CO
причем R представляет собой C1-6-алкил;wherein R is C1-6alkyl;
предпочтительно на стадии (b) в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII);preferably in step (b) the compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base, and a catalyst are introduced with carbon monoxide and reacted to form a compound of formula (VIII);
предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;more preferably, the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
еще предпочтительнее в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF); в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин; в качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2.even more preferably N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like are selected as the polar solvent, preferably N,N-dimethylformamide (DMF); as said organic base, triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine; palladium catalysts are chosen as a catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 .
8. Способ согласно варианту осуществления 7, в котором указанное соединение формулы (IX) получают, осуществляя следующую стадию (а):8. The method according to embodiment 7, wherein said compound of formula (IX) is obtained by carrying out the following step (a):
(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение(a) a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X), preferably a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X) and an acyl chloride compound
предпочтительно в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, кар бонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;preferably, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected as the acyl chloride compound, for example phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride;
предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.more preferably, the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours.
9. Способ согласно варианту осуществления 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующие стадии (а) и (b):9. The method according to embodiment 6, wherein said compound of formula (VIII) is obtained by carrying out the following steps (a) and (b):
(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение,(a) a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X), preferably a compound of formula (IX) is prepared using a compound of formula (X) and an acyl chloride compound,
(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО,(b) a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH, preferably a compound of formula (VIII) is prepared using a compound of formula (IX) and ROH in the presence of CO,
причем R представляет собой C1-6-алкил;wherein R is C 1-6 alkyl;
предпочтительно на стадии (а) соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, кар бонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид; стадия (b) включает: в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII);preferably in step (a) a compound of formula (X) and an acyl chloride compound are reacted to form a compound of formula (IX), preferably a compound of formula (X) and phosphorus oxychloride are reacted to form a compound of formula (IX); moreover, as the acyl chloride compound, phosphoryl chloride, carbonyl chloride and sulfuryl chloride are selected, for example, phosphorus oxychloride, acetyl chloride and thionyl chloride; step (b) comprises: adding carbon monoxide to a compound of formula (IX) in ROH, a polar solvent, an organic base and a catalyst and reacting to form a compound of formula (VIII);
предпочтительнее на стадии (а) температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа; стадия (b): температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;more preferably in step (a) the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours; step (b): the reaction temperature is from 40 to 90°C, for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 15 hours , from 1 to 5 hours, for example, 3 hours;
еще предпочтительнее в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF); в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин; в качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2. even more preferably N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like are selected as the polar solvent, preferably N,N-dimethylformamide (DMF); as said organic base, triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine; palladium catalysts are chosen as a catalyst, including Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 and similar compounds, preferably Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2.
10. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (II), в котором осуществляют следующие стадии:10. The method according to any one of embodiments 1-8, wherein the method also uses a compound of formula (III) to obtain a compound of formula (II), wherein the following steps are carried out:
(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II)(h) a compound of formula (III) is added to an acid solution where it reacts to form a compound of formula (II)
причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;moreover, as Y choose (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives;
предпочтительно на стадии (h) соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II);preferably in step (h) a compound of formula (III) is mixed with an alcoholic solvent, an excess of an acid solution is added and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (II);
предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;more preferably, the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours;
еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота.even more preferably, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol; as said acid solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid and the like can be selected, preferably hydrochloric acid.
11. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I) и при этом осуществляют следующие стадии:11. The method according to any one of embodiments 1-8, wherein the method also uses a compound of formula (III) to obtain a compound of formula (I) and the following steps are carried out:
(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);(h) a compound of formula (III) is added to an acid solution where it reacts to form a compound of formula (II);
(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;(i) a compound of formula (II) and 4-hydroxylpiperidine are reacted to give a compound of formula (I), Y being (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives;
предпочтительно на стадии (h) соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); на стадии (i) соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I);preferably in step (h) a compound of formula (III) is mixed with an alcoholic solvent, an excess of an acid solution is added and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (II); in step (i) a compound of formula (II), a condensation reagent, a polar solvent, and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine, respectively, are added and the resulting mixture reacts to form a compound of formula (I);
предпочтительнее на стадии (h) температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа; стадия (i): температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;more preferably in step (h) the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.5 hours, for example, from 0.5 to 10 hours, from 1 to 5 hours, for example, 2 hours; stage (i): the reaction temperature is from 0 to 40°C, for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, for example, from 0.2 to 20 hours , 0.5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours;
еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота; в качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N,N-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU); в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP); в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид; в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.even more preferably, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like are selected as said alcoholic solvent, preferably ethanol; as said acid solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid and the like can be selected, preferably hydrochloric acid; 2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazolyl-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) is chosen as the specified condensation reagent, O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide/1-hydroxylbenzotriazole (EDCI/HOBT), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide/4- dimethylaminopyridine (DCC/DMAP) and the like, preferably 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU); N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like are chosen as the polar solvent, preferably N-methylpyrrolidone (NMP); methylene chloride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform and the like are chosen as the non-polar solvent, preferably methylene chloride; triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine, are selected as said organic base.
12. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:12. The method according to any one of embodiments 1-8, wherein the method also uses a compound of formula (III) to obtain a compound of formula (I), in which the following steps are carried out:
соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I)a compound of formula (III) and 4-hydroxylpiperidine react to form a compound of formula (I)
причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;moreover, as Y choose (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives;
предпочтительно на вышеупомянутой стадии соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I);preferably, in the above step, a compound of formula (III), a condensation reagent, a polar solvent, and a non-polar solvent are mixed, then an organic base and 4-hydroxylpiperidine, respectively, are added, and the resulting mixture is reacted to form a compound of formula (I);
предпочтительнее на вышеупомянутой стадии температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;more preferably in the above step, the reaction temperature is 0 to 40°C, such as 20 to 30°C, such as 25°C, the reaction time is not less than 0.2 hours, such as 0.2 to 20 hours, 0.5 to 10 hours, 1 to 5 hours, such as 2 hours;
еще предпочтительнее в качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU);even more preferably, 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate is chosen as said condensation reagent (HBTU), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide/1-hydroxylbenzotriazole (EDCI/HOBT), N,N'- dicyclohexylcarbodiimide/4-dimethylaminopyridine (DCC/DMAP) and the like, preferably 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU);
в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP);N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like are chosen as the polar solvent, preferably N-methylpyrrolidone (NMP);
в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид;methylene chloride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform and the like are chosen as the non-polar solvent, preferably methylene chloride;
в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), tetramethylethylenediamine, pyrrolidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylmorpholine (NMM) and the like, preferably triethylamine, are selected as said organic base.
13. Соединение формулы (III), которое имеет следующую структуру:13. A compound of formula (III) which has the following structure:
причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.moreover, as Y choose (1S,2S)-cyclohexanediamine, (1R,2R)-cyclohexanediamine, quinine, quinidine or the corresponding deuterated derivatives.
Согласно настоящему изобретению, в том числе согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, C1-6-алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.According to the present invention, including according to any of the above embodiments, C 1-6 -alkyl means a linear or branched alkyl radical resulting from the removal of one hydrogen atom from an alkane containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl , 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1 -methyl-2-methylpropyl and similar radicals.
В частности, согласно настоящему изобретению также предложены следующие технические решения:In particular, according to the present invention, the following technical solutions are also proposed:
Техническое решение 1: способ получения (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3aR)-2-(3-xлop-4-циaнo-фeнил)-3-циклoпeнтил-3,3a,4,5-тeтpaгидpo-2H-пиpaзoлo[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:Technical solution 1: method for obtaining (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H- pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid, in which the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и (1S,2S)-циклогександиамин (не менее чем 0,4 молярного эквивалента, например, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, от 1 до 4 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) добавляют в ацетон (не менее чем 8,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 8,42 до 210,45 л/1 молярный эквивалент, от 21,04 до 84,18 л/1 молярный эквивалент, например, 42089 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и промывают отфильтрованный осадок ацетоном, получая (1S,2S)-циклогександиаминовую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.At a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C), 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4 ,5-Tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent) and (1S,2S)-cyclohexanediamine (not less than 0.4 molar equivalent, e.g. from 0.4 up to 10 mole equivalents, 1 to 4 mole equivalents, e.g. 2 mole equivalents) are added to acetone (not less than 8.42 l/1 mole equivalent, e.g. 8.42 to 210.45 l/1 mole equivalent, from 21.04 to 84.18 l / 1 molar equivalent, for example, 42089 ml / 1 molar equivalent), the resulting mixture is stirred at a temperature of from 10 to 70 ° C (for example, from 10 to 50 ° C, from 10 to 40°C, 20 to 30°C, e.g. 25°C) for at least one hour (e.g. 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, e.g. at least than 10 hours), filter and wash the filter cake with acetone to give (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-( 3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid.
Техническое решение 2: способ получения (1R,2R)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:Technical solution 2: method for producing (1R,2R)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H- pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid, in which the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и (1R,2R)-циклогександиамин (не менее чем 0,4 молярного эквивалента, например, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, от 1 до 4 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) добавляют в ацетон (не менее чем 8,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 8,42 до 210,45 л/1 молярный эквивалент, от 21,04 до 84,18 л/1 молярный эквивалент, например, 42089 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и дистиллируют собранный маточный раствор, получая (1R,2R)-циклогександиаминовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.At a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C), 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4 ,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent) and (1R,2R)-cyclohexanediamine (not less than 0.4 molar equivalent, e.g. from 0.4 up to 10 mole equivalents, 1 to 4 mole equivalents, e.g. 2 mole equivalents) are added to acetone (not less than 8.42 l/1 mole equivalent, e.g. 8.42 to 210.45 l/1 mole equivalent, from 21.04 to 84.18 l / 1 molar equivalent, for example, 42089 ml / 1 molar equivalent), the resulting mixture is stirred at a temperature of from 10 to 70 ° C (for example, from 10 to 50 ° C, from 10 to 40°C, 20 to 30°C, e.g. 25°C) for at least one hour (e.g. 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, e.g. at least than 10 hours), filter and distill the collected mother liquor to give (1R,2R)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3- chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid.
Техническое решение 3: способ получения хининовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:Technical solution 3: method for producing quinine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4- f]quinoline-7-carboxylic acid, in which the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и хинин (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент) добавляют в этилацетат (не менее чем 5,05 л/1 молярный эквивалент, например, от 5,05 до 126,27 л/1 молярный эквивалент, например, от 12,63 до 50,51 л/1 молярный эквивалент, например, 25253,4 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют, промывают отфильтрованный осадок этилацетатом и высушивают, получая хининовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.At a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C), 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4 ,5-Tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent) and quinine (not less than 0.2 molar equivalent, e.g. 0.2 to 5 molar equivalents, from 0.5 to 2 molar equivalents, e.g. 1 mole equivalent) are added to ethyl acetate (not less than 5.05 l/1 mole equivalent, e.g. 5.05 to 126.27 l/1 mole equivalent, e.g. 12 .63 to 50.51 l/1 molar equivalent, for example, 25253.4 ml/1 molar equivalent), the resulting mixture is stirred at a temperature of from 10 to 70°C (for example, from 10 to 40°C, 20 to 30°C, e.g. 25°C) for at least one hour (e.g. 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, e.g. at least than 10 hours), filtered, washed with ethyl acetate and dried to give quinine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4 -cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid.
Техническое решение 4: способ получения хинидиновой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:Technical solution 4: method for producing quinidine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4- f]quinoline-7-carboxylic acid, in which the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и хинидин (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент) добавляют в этилацетат (не менее чем 5,05 л/1 молярный эквивалент, например, от 5,05 до 126,27 л/1 молярный эквивалент, например, от 12,63 до 50,51 л/1 молярный эквивалент, например, 25253,4 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и дистиллируют собранный маточный раствор, получая хинидиновую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.At a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C), 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4 ,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent) and quinidine (not less than 0.2 molar equivalents, e.g. 0.2 to 5 molar equivalents, from 0.5 to 2 molar equivalents, e.g. 1 mole equivalent) are added to ethyl acetate (not less than 5.05 l/1 mole equivalent, e.g. 5.05 to 126.27 l/1 mole equivalent, e.g. 12 .63 to 50.51 l/1 molar equivalent, for example, 25253.4 ml/1 molar equivalent), the resulting mixture is stirred at a temperature of from 10 to 70°C (for example, from 10 to 40°C, 20 to 30°C, e.g. 25°C) for at least one hour (e.g. 1 to 48 hours, 4 to 24 hours, 8 to 16 hours, e.g. at least than 10 hours), filter and distill the collected mother liquor, obtaining quinidine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)- 3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid.
Техническое решение 5: способ по любому из технических решений 1-4, в котором получают 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту, осуществляя следующие стадии:Technical solution 5: the method according to any of the technical solutions 1-4, in which 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3 ,4-f]quinoline-7-carboxylic acid by carrying out the following steps:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,За,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), метанол (не менее чем 0,18 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,18 до 4,49 л/1 молярный эквивалент, от 0,45 до 1,80 л/1 молярный эквивалент, например, 898 мл/1 молярный эквивалент) и тетрагидрофуран (не менее чем 0,36 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,36 до 8,98 л/1 молярный эквивалент, от 0,90 до 3,59 л/1 молярный эквивалент, например, 1796 мл/1 молярный эквивалент) смешивают, полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 40°С (например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С);At a temperature of 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example 25°C), 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a ethyl ester ,4,5-Tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent), methanol (not less than 0.18 L/1 molar equivalent, e.g. 0.18 to 4.49 l/1 mole equivalent, 0.45 to 1.80 l/1 mole equivalent, e.g. 0.36 to 8.98 l/1 mole equivalent, 0.90 to 3.59 l/1 mole equivalent, e.g. 1796 ml/1 mole equivalent) are mixed, the resulting mixture is cooled to a temperature of 0 to 40°C (for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C);
в полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме водный раствор 10% NaOH (не менее чем 0,40 молярного эквивалента, например, от 0,40 до 10,02 молярных эквивалентов, от 1,00 до 4,01 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента), и смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С) в течение не менее 0,1 часа (например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час);an aqueous solution of 10% NaOH (not less than 0.40 mole equivalents, e.g. 0.40 to 10.02 mole equivalents, 1.00 to 4.01 mole equivalents, e.g. 2 molar equivalents), and the mixture is stirred at a temperature of 0 to 40°C (for example, from 0 to 20°C, from 0 to 10°C, for example, 5°C) for at least 0.1 hour ( e.g. 0.1 to 10 hours, 0.1 to 5 hours, 0.5 to 2 hours, e.g. 1 hour);
в полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме разбавленную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока значение рН не составит от 3 до 5, полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают, фильтруют, промывают отфильтрованный осадок метанолом и высушивают в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту.dilute hydrochloric acid is added dropwise to the resulting mixture until the pH is between 3 and 5, the resulting mixture is heated to a temperature of 10 to 40°C (e.g., 20 to 30°C e.g. 25°C), stirred, filtered, washed with methanol and dried in vacuo to give 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro- 2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid.
Техническое решение 6: способ согласно техническому решению 5, в котором получают этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, осуществляя следующие стадии:Technical solution 6: the method according to technical solution 5, in which 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4] ethyl ester is obtained -f]quinoline-7-carboxylic acid by carrying out the following steps:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), 2-хлор-4-гидразинобензонитрил (не менее чем 0,21 молярного эквивалента, например, от 0,21 до 5,22 молярных эквивалентов, от 0,52 до 2,09 молярных эквивалентов, например, 1,05 молярный эквивалент), этанол (не менее чем 0,19 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,19 до 4,79 л/1 молярный эквивалент, от 0,48 до 1,92 л/1 молярный эквивалент, например, 958 мл/1 молярный эквивалент) и раствор хлористого водорода в этаноле (в концентрации, составляющей 2,0 моль/л, не менее чем 0,11 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,11 до 2,75 л/1 молярный эквивалент, от 0,28 до 1,10 л/1 молярный эквивалент, например, 551 мл/1 молярный эквивалент) смешивают, и полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 70 до 80°С, например, 75°С), и осуществляют реакцию в темноте в течение не менее 3 часов (например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов); полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 20°С (например, от 0 до 10°С, например, 5°С), перемешивают, фильтруют в вакууме, отфильтрованный осадок промывают абсолютным этанолом и высушивают в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота этиловый эфир.At a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C), 6-cyclopentylmethylene-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2 ethyl ester -carboxylic acid (1 molar equivalent), 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrile (not less than 0.21 molar equivalents, for example, from 0.21 to 5.22 molar equivalents, from 0.52 to 2.09 molar equivalents, e.g. 1.05 mole equivalent), ethanol (not less than 0.19 l/1 mole equivalent, e.g. 0.19 to 4.79 l/1 mole equivalent, 0.48 to 1.92 l/1 molar equivalent, for example, 958 ml/1 molar equivalent) and a solution of hydrogen chloride in ethanol (at a concentration of 2.0 mol/l, not less than 0.11 l/1 molar equivalent, for example, from 0.11 to 2 .75 l/1 mole equivalent, 0.28 to 1.10 l/1 mole equivalent, e.g. 551 ml/1 mole equivalent) are mixed and the resulting mixture is heated to a temperature of 40 to 90 for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C), and carry out the reaction in the dark for at least 3 hours (eg 3 to 80 hours, 8 to 48 hours, 8 to 32 hours, eg 16 hours); the resulting mixture is cooled to a temperature of 0 to 20°C (e.g. 0 to 10°C, e.g. 5°C), stirred, filtered in vacuo, the filter cake washed with absolute ethanol and dried in vacuo to give 2 -(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid ethyl ester.
Техническое решение 7: способ согласно техническому решению 6, в котором получают 2-хлор-4-гидразинобензонитрил, осуществляя следующие стадии:Technical solution 7: the method according to technical solution 6, in which 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrile is obtained by carrying out the following steps:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-хлор-4-фторбензонитрил (1 молярный эквивалент), гидрат гидразина (не менее чем 0,60 молярного эквивалента, например, от 0,60 до 15,04 молярных эквивалентов, от 1,5 до 6,01 молярных эквивалентов, например, 3 молярных эквивалента) и абсолютный этанол (не менее чем 156 г/1 молярный эквивалент, например, от 156 до 3892 г/1 молярный эквивалент, от 389 до 1557 г/1 молярный эквивалент, например, 778 г/1 молярный эквивалент) смешивают; полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С), и осуществляют реакцию в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа); в полученную в результате смесь добавляют воду (не менее чем 311 г/1 молярный эквивалент, например, от 311 до 7783 г/1 молярный эквивалент, от 778 до 3113 г/1 молярный эквивалент, например, 1557 г/1 молярный эквивалент); полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 5 до 40°С (например, от 10 до 30°С, например, 20°С), перемешивают, фильтруют в вакууме, отфильтрованный осадок промывают этанолом и влажный отфильтрованный осадок высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-гидразинобензонитрил.At a temperature of 10 to 40°C (e.g. 20 to 30°C, e.g. 25°C), 2-chloro-4-fluorobenzonitrile (1 molar equivalent), hydrazine hydrate (not less than 0.60 molar equivalent, for example, from 0.60 to 15.04 molar equivalents, from 1.5 to 6.01 molar equivalents, for example, 3 molar equivalents) and absolute ethanol (not less than 156 g/1 molar equivalent, for example, from 156 up to 3892 g/1 molar equivalent, from 389 to 1557 g/1 molar equivalent, for example 778 g/1 molar equivalent) are mixed; the resulting mixture is heated to a temperature of 40 to 90°C (for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C), and the reaction is carried out for at least 0.5 hours (for example, from 0.5 up to 15 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours); water is added to the resulting mixture (not less than 311 g/1 mole equivalent, for example, from 311 to 7783 g/1 mole equivalent, from 778 to 3113 g/1 mole equivalent, for example, 1557 g/1 mole equivalent); the resulting mixture is cooled to a temperature of from 5 to 40°C (for example, from 10 to 30°C, for example, 20°C), stirred, filtered under vacuum, the filter cake is washed with ethanol and the wet filter cake is dried in vacuum, obtaining 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrile.
Техническое решение 8: способ согласно техническому решению 6, в котором получают этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты, осуществляя следующие стадии:Technical solution 8: the method according to technical solution 6, in which 6-cyclopentylmethylene-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester is obtained by carrying out the following steps:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), в автоклав высокого давления помещают 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (1 молярный эквивалент), абсолютный этанол (не менее чем 0,18 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,18 до 4,54 л/1 молярный эквивалент, от 0,45 до 1,82 л/1 молярный эквивалент, например, 908 мл/1 молярный эквивалент), N,N-диметилформамид (DMF) (не менее чем 18 мл/1 молярный эквивалент, например, от 18 до 454 мл/1 молярный эквивалент, от 45 до 182 мл/1 молярный эквивалент, например, 91 мл/1 молярный эквивалент), триэтиламин (не менее чем 1 молярный эквивалент, например, от 1 до 4 молярных эквивалентов, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) и Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (не менее чем 3 г/1 молярный эквивалент, например, от 3 до 73 г/1 молярный эквивалент, от 7 до 29 г/1 молярный эквивалент, например, 15 г/1 молярный эквивалент); автоклав высокого давления заполняют газообразным СО, давление повышают до уровня, составляющего от 0,5 до 8 МПа (например, от 1 до 4 МПа, например, 2 МПа), нагревают до внутренней температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 70 до 80°С, например, 75°С) и осуществляют реакцию в течение от 0,5 до 15 часов (например, не менее чем 0,5 часа, от 1 до 5 часов, например, 3 часа); реакционную систему охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 35 до 80°С (например, от 50 до 70°С, например, 60°С), и дистиллируют в вакууме до тех пор, пока не прекращается образование фракций, завершают концентрирование, получая концентрированный раствор; в концентрированный раствор добавляют этилацетат, полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют в вакууме; отфильтрованный осадок промывают этилацетатом, добавляют хлористоводородную кислоту, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая водную фазу и органическую фазу; этилацетат добавляют в водную фазу, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои; органические фазы объединяют и объединенную органическую фазу дистиллируют в вакууме до тех пор, пока не прекращается образование фракций, получая маслянистое вещество, которое непосредственно используют в следующей реакции:At a temperature of 10 to 40° C. (e.g. 20 to 30° C., e.g. 25° C.), 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one ( 1 mole equivalent), absolute ethanol (not less than 0.18 l/1 mole equivalent, e.g. 0.18 to 4.54 l/1 mole equivalent, 0.45 to 1.82 l/1 mole equivalent, e.g. 908 ml/1 molar equivalent), N,N-dimethylformamide (DMF) (not less than 18 ml/1 molar equivalent, e.g. 18 to 454 ml/1 molar equivalent, 45 to 182 ml/1 molar equivalent , for example, 91 ml/1 molar equivalent), triethylamine (at least 1 molar equivalent, for example, from 1 to 4 molar equivalents, from 0.4 to 10 molar equivalents, for example, 2 molar equivalents) and Pd(dppf)Cl 2 ⋅CH 2 Cl 2 (at least 3 g/1 molar equivalent, eg 3 to 73 g/1 molar equivalent, 7 to 29 g/1 molar equivalent, eg 15 g/1 molar equivalent); the high pressure autoclave is filled with CO gas, the pressure is increased to 0.5 to 8 MPa (for example, 1 to 4 MPa, for example 2 MPa), heated to an internal temperature of 40 to 90°C (for example, from 70 to 80°C, for example, 75°C) and carry out the reaction for from 0.5 to 15 hours (for example, not less than 0.5 hours, from 1 to 5 hours, for example, 3 hours); the reaction system is cooled to a temperature of approximately from 35 to 80°C (for example, from 50 to 70°C, for example, 60°C), and distilled in vacuum until the formation of fractions ceases, the concentration is completed, obtaining a concentrated solution; ethyl acetate is added to the concentrated solution, the resulting mixture is stirred at room temperature and filtered under vacuum; the filter cake is washed with ethyl acetate, hydrochloric acid is added, the mixture is stirred and kept at rest for separation into layers, obtaining an aqueous phase and an organic phase; ethyl acetate is added to the aqueous phase, the mixture is stirred and kept at rest for separation into layers; the organic phases are combined and the combined organic phase is distilled in vacuo until no more fractions are formed to give an oil which is used directly in the following reaction:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), полученное в результате маслянистое вещество и абсолютный этанол (не менее чем 127 мл/1 молярный эквивалент, например, от 127 до 3178 мл/1 молярный эквивалент, от 318 до 1271 мл/1 молярный эквивалент, например, 636 мл/1 молярный эквивалент) смешивают и температуру устанавливают на уровне, составляющем приблизительно 0°С±5°С (например, 0°С±2°С, например, 0°С); в полученную в результате смесь добавляют циклопентилформальдегид (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент). Полученную в результате смесь перемешивают в течение от 2 до 50 минут (например, не менее чем 2 минут, от 5 до 20 минут, например, 10 минут), и температуру устанавливают на уровне, составляющем приблизительно 0°С±5°С (например, 0°С±2°С, например, 0°С). В полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме пирролидин (не менее чем 0,12 молярного эквивалента, например, от 0,12 до 3 молярных эквивалентов, от 0,3 до 1,2 молярного эквивалента, например, 0,6 молярного эквивалента), и смесь нагревают до температуры, составляющей от 0 до 40°С (например, от 10 до 30°С, например, 25°С); полученная в результате смесь реагирует в темноте в течение не менее 2 часов (например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов). В полученную в результате смесь добавляют воду; полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 20°С (например, от 0 до 10°С, например, 5°С), перемешанный в течение не менее 0,1 часов (например, от 0,1 до 10 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час), и фильтруют в вакууме. Отфильтрованный осадок промывают смешанным растворителем, содержащим этанол и воду, и высушивают в вакууме, получая этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты.At a temperature of 10 to 40°C (e.g. 20 to 30°C, e.g. 25°C), the resulting oily substance and absolute ethanol (not less than 127 ml/1 molar equivalent, e.g. from 127 up to 3178 ml/1 molar equivalent, from 318 to 1271 ml/1 molar equivalent, for example, 636 ml/1 molar equivalent) are mixed and the temperature is adjusted to approximately 2°C, for example, 0°C); cyclopentyl formaldehyde (not less than 0.2 molar equivalent, eg 0.2 to 5 molar equivalents, 0.5 to 2 molar equivalents, eg 1 molar equivalent) is added to the resulting mixture. The resulting mixture is stirred for 2 to 50 minutes (e.g., not less than 2 minutes, 5 to 20 minutes, e.g., 10 minutes) and the temperature is adjusted to about 0°C±5°C (e. , 0°C±2°C, e.g. 0°C). Pyrrolidine (not less than 0.12 mole equivalent, e.g., 0.12 to 3 mole equivalents, 0.3 to 1.2 mole equivalent, e.g., 0.6 mole equivalent) is added dropwise to the resulting mixture. , and the mixture is heated to a temperature of from 0 to 40°C (for example, from 10 to 30°C, for example, 25°C); the resulting mixture is reacted in the dark for at least 2 hours (eg 2 to 40 hours, 4 to 24 hours, 4 to 16 hours, eg 8 hours). Water is added to the resulting mixture; the resulting mixture is cooled to a temperature of from 0 to 20°C (for example, from 0 to 10°C, for example, 5°C), stirred for at least 0.1 hours (for example, from 0.1 to 10 hours, 0.5 to 2 hours, eg 1 hour) and filtered under vacuum. The filter cake was washed with a mixed solvent containing ethanol and water and dried in vacuo to give 6-cyclopentylmethylene-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester.
Техническое решение 9: способ согласно техническому решению 8, в котором получают 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, осуществляя следующие стадии:Technical solution 9: the method according to technical solution 8, in which 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one is obtained by carrying out the following steps:
При комнатной температуре в смесь, содержащую 7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-дион (1 молярный эквивалент) и ацетонитрил (не менее чем 261 г/1 молярный эквивалент, например, от 261 до 6527 г/1 молярный эквивалент, от 653 до 2611 г/1 молярный эквивалент, например, 1305 г/1 молярный эквивалент), добавляют оксихлорид фосфора (не менее чем 0,34 молярного эквивалента, например, от 0,34 до 8,51 молярных эквивалентов, от 0,85 до 3,4 молярных эквивалентов, например, 1,7 молярного эквивалента). Полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90° (например, от 75 до 85°С, например, 80°С), и осуществляют реакцию в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа). Затем полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 30 до 65°С (например, от 50 до 60°С, например, 55°С), и дистиллируют в вакууме, удаляя от 25 до 100 мас.% (например, от 50 до 85 мас.%, например, 75 мас.%) растворителя, и после этого смесь охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С). Добавляют воду для гашения реакции, перемешивание продолжают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С). Используя водный раствор NaOH, смесь доводят до значения рН, составляющего от 5 до 7, и полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 10°С, перемешивают и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.At room temperature, into a mixture containing 7,8-dihydro-1H,6H-quinoline-2,5-dione (1 molar equivalent) and acetonitrile (not less than 261 g / 1 molar equivalent, for example, from 261 to 6527 g / 1 mole equivalent, 653 to 2611 g/1 mole equivalent, e.g. 1305 g/1 mole equivalent), add phosphorus oxychloride (not less than 0.34 mole equivalent, e.g. 0.34 to 8.51 mole equivalents, 0.85 to 3.4 molar equivalents, e.g. 1.7 molar equivalents). The resulting mixture is heated to a temperature of 40 to 90° (for example, from 75 to 85°C, for example, 80°C), and the reaction is carried out for at least 0.5 hours (for example, from 0.5 to 10 hours, 1 to 5 hours, e.g. 2 hours). The resulting mixture is then cooled to a temperature of 30 to 65°C (eg 50 to 60°C, eg 55°C) and distilled in vacuo to remove 25 to 100% by weight (eg from 50 to 85 wt.%, for example, 75 wt.%) solvent, and then the mixture is cooled to a temperature component from 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C). Water is added to quench the reaction, stirring is continued at a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C). Using an aqueous solution of NaOH, the mixture is adjusted to a pH of 5 to 7, and the resulting mixture is cooled to a temperature of 0 to 10° C., stirred and filtered. The filter cake is washed with water and dried in vacuo to give 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one.
Техническое решение 10: способ согласно техническому решению 1, в котором полученная (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты является пригодной для применения в получении (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, и при этом осуществляют следующие стадии:Technical solution 10: the method according to technical solution 1, in which the obtained (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4 ,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid is suitable for use in the preparation of (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl -3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid, and the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (1S,2S)-циклогександиаминовую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент) и этанол (не менее чем 0,64 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,64 до 16,05 л/1 молярный эквивалент, от 1,61 до 6,42 л/1 молярный эквивалент, например, 3210 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в раствор 1 моль/л хлористоводородной кислоты (не менее чем 0,21 молярного эквивалента, например, от 0,21 до 5,35 молярных эквивалентов, от 0,54 до 2,14 молярных эквивалентов, например, 1,07 молярного эквивалента); полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа), и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают этанолом и высушивают в вакууме, получая (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту.At a temperature of from 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C), (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4- cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent) and ethanol (not less than 0.64 L /1 molar equivalent, for example, from 0.64 to 16.05 l/1 molar equivalent, from 1.61 to 6.42 l/1 molar equivalent, for example, 3210 ml/1 molar equivalent) is added to a solution of 1 mol/ l hydrochloric acid (not less than 0.21 molar equivalents, for example, from 0.21 to 5.35 molar equivalents, from 0.54 to 2.14 molar equivalents, for example, 1.07 molar equivalents); the resulting mixture is stirred at a temperature of 0 to 40°C (e.g. 20 to 30°C, e.g. 25°C) for at least 0.5 hour (e.g. 0.5 to 10 hours , 1 to 5 hours, eg 2 hours) and filtered; the filter cake is washed with ethanol and dried in vacuo to give (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3, 4-f]quinoline-7-carboxylic acid.
Техническое решение 11: способ согласно техническому решению 10, в котором полученная (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота является пригодной для применения в получении 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, и при этом осуществляют следующие стадии:Technical solution 11: the method according to technical solution 10, in which the obtained (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo [3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid is suitable for use in the preparation of 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3, 3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile, and the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента), метиленхлорид (не менее чем 0,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,42 до 10,52 л/1 молярный эквивалент, от 1,05 до 4,21 л/1 молярный эквивалент, например, 2104 мл/1 молярный эквивалент), N-метилпирролидон (NMP) (не менее чем 84 мл/1 молярный эквивалент, например, от 84 до 2104 мл/1 молярный эквивалент, от 210 до 842 мл/1 молярный эквивалент, например, 421 мл/1 молярный эквивалент) и триэтиламин (не менее чем 0,3 молярного эквивалента, например, от 0,3 до 7,5 молярных эквивалентов, от 0,75 до 3 молярных эквивалентов, например, 1,5 молярного эквивалента) смешивают; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 3 минут (например, от 3 до 300 минут, от 15 до 60 минут, например, 30 минут); затем раствор 4-гидроксилпиперидина (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента) в метиленхлориде (не менее чем 168 мл/1 молярный эквивалент, например, от 168 до 4209 мл/1 молярный эквивалент, от 421 до 1684 мл/1 молярный эквивалент, например, 842 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в капельном режиме в описанную выше смесь; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 0,2 часа (например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа); в полученную в результате смесь добавляют водный хлористоводородная раствор кислоты, и смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор карбоната натрия, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор, и смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; органическую фазу испаряют досуха, получая маслянистое вещество; маслянистое вещество и изопропанол (не менее чем 1,01 кг/1 молярный эквивалент, например, от 1,01 до 25,26 кг/1 молярный эквивалент, от 2,53 до 10,10 кг/1 молярный эквивалент, например, 5,05 кг/1 молярный эквивалент) смешивают и нагревают до температуры, составляющей от 50 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С); полученный в результате прозрачный раствор и охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают в течение не менее 0,3 часа (например, от 0,3 до 30 часов, от 1,5 до 6 часов, например, 3 часа) и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.At a temperature of 10 to 40°C (eg 20 to 30°C, eg 25°C), (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl -3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent), hexafluorophosphate 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N, N',N'-tetramethyluronium (HATU) (not less than 0.24 mole equivalents, e.g. 0.24 to 6 mole equivalents, 0.6 to 2.4 mole equivalents, e.g. 1.2 mole equivalents) , methylene chloride (not less than 0.42 l / 1 molar equivalent, for example, from 0.42 to 10.52 l / 1 molar equivalent, from 1.05 to 4.21 l / 1 molar equivalent, for example, 2104 ml / 1 molar equivalent), N-methylpyrrolidone (NMP) (not less than 84 ml/1 molar equivalent, for example, from 84 to 2104 ml/1 molar equivalent, from 210 to 842 ml/1 molar equivalent, for example, 421 ml/1 molar equivalent) and triethylamine (not less than 0.3 molar equivalent, e.g. 0.3 to 7.5 mole equivalents, 0.75 to 3 molar equivalents, e.g. measures, 1.5 molar equivalent) are mixed; the resulting mixture is stirred at a temperature of from 0 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C) for at least 3 minutes (for example, from 3 to 300 minutes, from 15 to 60 minutes, e.g. 30 minutes); then a solution of 4-hydroxylpiperidine (not less than 0.24 molar equivalents, for example, from 0.24 to 6 molar equivalents, from 0.6 to 2.4 molar equivalents, for example, 1.2 molar equivalents) in methylene chloride (not less than than 168 ml/1 molar equivalent, eg 168 to 4209 ml/1 molar equivalent, 421 to 1684 ml/1 molar equivalent, eg 842 ml/1 molar equivalent) are added dropwise to the above mixture; the resulting mixture is stirred at a temperature of from 0 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C) for at least 0.2 hours (for example, from 0.2 to 20 hours, 0.5 to 10 hours, 1 to 5 hours, e.g. 2 hours); an aqueous hydrochloric acid solution is added to the resulting mixture, and the mixture is stirred, kept at rest to separate into layers, obtaining an organic phase; an aqueous sodium carbonate solution is added to the resulting organic phase, the mixture is stirred and kept at rest to separate into layers, obtaining an organic phase; an aqueous solution is added to the resulting organic phase, and the mixture is stirred and kept at rest to separate into layers, obtaining an organic phase; the organic phase is evaporated to dryness, obtaining an oily substance; oily substance and isopropanol (not less than 1.01 kg/1 mole equivalent, for example, from 1.01 to 25.26 kg/1 molar equivalent, from 2.53 to 10.10 kg/1 molar equivalent, for example, 5 .05 kg/1 molar equivalent) are mixed and heated to a temperature of 50 to 90°C (eg 75 to 85°C, eg 80°C); the resulting clear solution and cooled to a temperature of 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C), stirred for at least 0.3 hours (for example, from 0.3 up to 30 hours, from 1.5 to 6 hours, for example 3 hours) and filtered; the filter cake is washed with isopropanol and dried in vacuo to give 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H -pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile.
Техническое решение 12: способ согласно техническому решению 1, в котором полученная (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты является пригодной для применения в получении 2-хлор-4-[(3s,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, и при этом осуществляют следующие стадии:Technical solution 12: the method according to technical solution 1, in which the obtained (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4 ,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid is useful in the preparation of 2-chloro-4-[(3s,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine -1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile, and the following steps are carried out:
При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента), метиленхлорид (не менее чем 0,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,42 до 10,52 л/1 молярный эквивалент, от 1,05 до 4,21 л/1 молярный эквивалент, например, 2104 мл/1 молярный эквивалент), N-метилпирролидон (NMP) (не менее чем 84 мл/1 молярный эквивалент, например, от 84 до 2104 мл/1 молярный эквивалент, от 210 до 842 мл/1 молярный эквивалент, например, 421 мл/1 молярный эквивалент) и триэтиламин (не менее чем 0,3 молярного эквивалента, например, от 0,3 до 7,5 молярных эквивалентов, от 0,75 до 3 молярных эквивалентов, например, 1,5 молярного эквивалента) смешивают; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 3 минут (например, от 3 до 300 минут, от 15 до 60 минут, например, 30 минут); затем раствор 4-гидроксилпиперидина (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярных эквивалента) в метиленхлориде (не менее чем 168 мл/1 молярный эквивалент, например, от 168 до 4209 мл/1 молярный эквивалент, от 421 до 1684 мл/1 молярный эквивалент, например, 842 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в капельном режиме в описанную выше смесь; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 0,2 часа (например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа); в полученную в результате смесь добавляют водный раствор хлористоводородной кислоты, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор карбоната натрия, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; органическую фазу испаряют досуха, получая маслянистое вещество; маслянистое вещество и изопропанол (не менее чем 1,01 кг/1 молярный эквивалент, например, от 1,01 до 25,26 кг/1 молярный эквивалент, от 2,53 до 10,10 кг/1 молярный эквивалент, например, 5,05 кг/1 молярный эквивалент) смешивают и нагревают до температуры, составляющей от 50 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С); полученный в результате прозрачный раствор и охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают в течение не менее 0,3 часа (например, от 0,3 до 30 часов, от 1,5 до 6 часов, например, 3 часа) и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.At a temperature of from 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C), (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4- cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1 molar equivalent), 2-(7-azabenzotriazole-1) hexafluorophosphate -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium (HATU) (not less than 0.24 molar equivalents, e.g. 0.24 to 6 molar equivalents, 0.6 to 2.4 molar equivalents, e.g. 1.2 mole equivalent), methylene chloride (not less than 0.42 l/1 mole equivalent, e.g. 0.42 to 10.52 l/1 mole equivalent, 1.05 to 4.21 l/1 molar equivalent, for example, 2104 ml/1 molar equivalent), N-methylpyrrolidone (NMP) (not less than 84 ml/1 molar equivalent, for example, from 84 to 2104 ml/1 molar equivalent, from 210 to 842 ml/1 molar equivalent equivalent, for example, 421 ml/1 molar equivalent) and triethylamine (not less than 0.3 molar equivalent, for example, from 0.3 to 7.5 molar equivalents, from 0.7 5 to 3 molar equivalents, eg 1.5 molar equivalents) are mixed; the resulting mixture is stirred at a temperature of 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C) for at least 3 minutes (for example, from 3 to 300 minutes, from 15 to 60 minutes, e.g. 30 minutes); then a solution of 4-hydroxylpiperidine (not less than 0.24 molar equivalents, for example, from 0.24 to 6 molar equivalents, from 0.6 to 2.4 molar equivalents, for example, 1.2 molar equivalents) in methylene chloride (not less than than 168 ml/1 molar equivalent, eg 168 to 4209 ml/1 molar equivalent, 421 to 1684 ml/1 molar equivalent, eg 842 ml/1 molar equivalent) are added dropwise to the above mixture; the resulting mixture is stirred at a temperature of from 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C) for at least 0.2 hours (for example, from 0.2 to 20 hours, 0.5 to 10 hours, 1 to 5 hours, e.g. 2 hours); an aqueous solution of hydrochloric acid is added to the resulting mixture, the mixture is stirred, kept at rest to separate into layers, obtaining an organic phase; an aqueous sodium carbonate solution is added to the resulting organic phase, the mixture is stirred, kept at rest to separate into layers, obtaining an organic phase; an aqueous solution is added to the resulting organic phase, the mixture is stirred, kept at rest for separation into layers, obtaining an organic phase; the organic phase is evaporated to dryness, obtaining an oily substance; oily substance and isopropanol (not less than 1.01 kg/1 mole equivalent, for example, from 1.01 to 25.26 kg/1 molar equivalent, from 2.53 to 10.10 kg/1 molar equivalent, for example, 5 .05 kg/1 molar equivalent) are mixed and heated to a temperature of 50 to 90°C (eg 75 to 85°C, eg 80°C); the resulting clear solution and cooled to a temperature of 10 to 40°C (for example, from 20 to 30°C, for example, 25°C), stirred for at least 0.3 hours (for example, from 0.3 up to 30 hours, from 1.5 to 6 hours, for example 3 hours) and filtered; the filter cake is washed with isopropanol and dried in vacuo to give 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H -pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile.
Для способа получения соединения, представляющего собой (3S,3aR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, описанный в настоящем изобретении, на стадии разделения способ разделения с применением хирального основания заменяет разделение с применением сверхкритической жидкостной хроматографии, и в результате этого осуществляется крупномасштабное промышленное производство, и сокращаются расходы; полный выход способа увеличивается приблизительно в семь раз; способ последующей обработки упрощается, становится безопасным и позволяет осуществлять регулирование качества и сокращение расходов.For the production method of the (3S,3aR)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline compound described in the present invention, in the separation step, the separation method with the use of a chiral base replaces the separation using supercritical liquid chromatography, and as a result, large-scale industrial production is carried out and costs are reduced; the total yield of the process is increased by approximately seven times; the post-processing method is simplified, safer and allows for quality control and cost reduction.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретенияSpecific embodiments of the present invention
Далее представленное выше содержание настоящего изобретения будет описано более подробно посредством конкретных вариантов осуществления в форме примеров.Hereinafter, the above content of the present invention will be described in more detail by way of specific embodiments in the form of examples.
Однако не следует понимать, что объем вышеупомянутого объекта настоящего изобретения ограничен следующими вариантами осуществления.However, it should not be understood that the scope of the above object of the present invention is limited to the following embodiments.
Пример 1. Получение 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-онаExample 1 Preparation of 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one
При комнатной температуре 50 г 7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-диона (1,0 экв.), и 400 г ацетонитрила помещали в реакционный резервуар. Добавляли 79,8 г оксихлорида фосфора (1,7 экв.). Реакционный резервуар нагревали до внутренней температуры, составляющей 80°С. Реакцию осуществляли в течение 2 часов. Реакционный резервуар охлаждали до температуры, составляющей 55°С. 300 г растворителя удаляли посредством дистилляции в вакууме. После завершения дистилляции реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 25°С, и добавляли воду для гашения реакционной смеси. После завершения добавления воды смесь дополнительно перемешивали при 25°С и добавляли водный раствор NaOH при 25°С для установления рН на уровне от 5 о 7. Полученную в результате смесь охлаждали, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали водой и высушивали в вакууме, получая 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (49 г) в форме беловатого вещества с выходом, составляющим приблизительно 88%.At room temperature, 50 g of 7,8-dihydro-1H,6H-quinoline-2,5-dione (1.0 eq.) and 400 g of acetonitrile were placed in a reaction vessel. 79.8 g of phosphorus oxychloride (1.7 eq.) was added. The reaction vessel was heated to an internal temperature of 80°C. The reaction was carried out for 2 hours. The reaction vessel was cooled to a temperature of 55°C. 300 g of solvent was removed by vacuum distillation. After completion of distillation, the reaction mixture was cooled to a temperature of 25° C. and water was added to quench the reaction mixture. After the addition of water was complete, the mixture was further stirred at 25° C. and an aqueous solution of NaOH was added at 25° C. to adjust the pH to between 5 and 7. The resulting mixture was cooled, stirred and filtered. The filter cake was washed with water and dried in vacuo to give 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one (49 g) as an off-white solid in approximately 88% yield.
Масс-спектр (М+1): 182Mass Spectrum (M+1): 182
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,17 (1H, д), 7,51 (1H, д), 3,05 (2Н, т), 2,65 (2Н, т), 2,07-2,13 (2Н, м). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.17 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.05 (2H, t), 2.65 (2H, t) , 2.07-2.13 (2H, m).
Пример 2. Получение этилового эфира 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислотыExample 2 Preparation of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester
При 25°С в автоклав высокого давления помещали добавленный 40 г 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она (1,0 экв.), 200 мл абсолютного этанола, 20 мл DMF, 44,5 г триэтиламина (2,0 экв.) и 3,2 г Pd(dppf)Cl2⋅H2Cl2. Автоклав высокого давления заполняли газообразным СО, давление повышали до 2 МПа и осуществляли нагревание до внутренней температуры, составляющей 75°С. Реакцию осуществляли в течение 3 часов до завершения реакции. Систему охлаждали до температуры, составляющей приблизительно 60°С, и осуществляли дистилляцию в вакууме до прекращения образования новых фракций. После завершения концентрирования добавляли этилацетат. Смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом. Маточные растворы объединяли и добавляли хлористоводородную кислоту. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои, получая водную фазу и органическую фазу. Этилацетат добавляли в водную фазу, смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Органические фазы объединяли, и объединенную органическую фазу дистиллировали в вакууме до прекращения образования новых фракций, получая черное маслянистое вещество (приблизительно 50 г), которое непосредственно использовали в реакции на следующей стадии. Масс-спектр (М+1): 220.At 25°C, the added 40 g of 2-chloro-7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one (1.0 eq.), 200 ml of absolute ethanol, 20 ml of DMF, 44.5 g of triethylamine (2.0 eq.) and 3.2 g Pd(dppf)Cl 2 ⋅H 2 Cl 2 . The high pressure autoclave was filled with CO gas, the pressure was raised to 2 MPa, and heating was carried out to an internal temperature of 75°C. The reaction was carried out for 3 hours to complete the reaction. The system was cooled to a temperature of approximately 60° C. and distilled under vacuum until no further fractions were formed. After concentration was completed, ethyl acetate was added. The mixture was stirred at room temperature and filtered under vacuum. The filter cake was washed with ethyl acetate. The mother liquors were combined and hydrochloric acid was added. The mixture was stirred and kept at rest for separation into layers, obtaining an aqueous phase and an organic phase. Ethyl acetate was added to the aqueous phase, the mixture was stirred and kept at rest for separation into layers. The organic phases were combined and the combined organic phase was distilled in vacuo until no more fractions were formed, yielding a black oil (approximately 50 g) which was used directly in the reaction in the next step. Mass Spectrum (M+1): 220.
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,32 (1H, д), 8,00 (1H, д), 4,35-4,40 (2Н, к), 3,14 (2Н, т), 2,71 (2Н, т), 2,10-2,17 (2Н, м), 1,34 (3Н, т). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.32 (1H, d), 8.00 (1H, d), 4.35-4.40 (2H, q), 3.14 ( 2H, t), 2.71(2H, t), 2.10-2.17(2H, m), 1.34(3H, t).
Пример 3. Получение этилового эфира 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислотыExample 3 Preparation of 6-cyclopentylmethylene-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester
При 25°С в реакционный резервуар помещали 50 г неочищенного этилового эфира 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты и 140 мл абсолютного этанола. Температуру устанавливали на уровне, составляющем приблизительно 0°С. В реакционный резервуар добавляли 21,7 г циклопентилформальдегида (1,0 экв.). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 10 минут. Температуру устанавливали на уровне, составляющем приблизительно 0°С. В реакционный резервуар добавляли в капельном режиме 9,4 г пирролидина (0,6 экв.). Систему нагревали до 25°С и осуществляли реакцию в темноте в течение 8 часов. Добавляли воду. Реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали смешанным растворителем, содержащим этанол и воду, и высушивали в вакууме, получая этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (47,6 г) в форме бледно-желтого твердого вещества, причем выход на двух стадиях составлял приблизительно 72%.At 25° C., 50 g of crude 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester and 140 ml of absolute ethanol were placed in a reaction vessel. The temperature was set at approximately 0°C. 21.7 g of cyclopentyl formaldehyde (1.0 eq.) was added to the reaction vessel. After completion of the addition, the mixture was stirred for 10 minutes. The temperature was set at approximately 0°C. 9.4 g of pyrrolidine (0.6 eq.) was added dropwise to the reaction vessel. The system was heated to 25°C and reacted in the dark for 8 hours. Added water. The reaction mixture was cooled to a temperature of 5±5°C, stirred for 1 hour and filtered under vacuum. The filter cake was washed with a mixed solvent containing ethanol and water and dried in vacuo to give 6-cyclopentylmethylene-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester (47.6 g) in in the form of a pale yellow solid, with a yield of approximately 72% over the two steps.
Масс-спектр (М+1): 300Mass Spectrum (M+1): 300
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,38 (1Н, д), 8,03 (1H, д), 6,78 (1Н, д), 4,35-4,40 (2Н, к), 3,13 (2Н, т), 2,87-2,93 (3Н, м), 1,61-1,88 (6Н, м), 1,34-1,40 (5Н, т). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.38 (1H, d), 8.03 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.35-4.40 ( 2H, q), 3.13 (2H, t), 2.87-2.93 (3H, m), 1.61-1.88 (6H, m), 1.34-1.40 (5H, t).
Пример 4. Получение 2-хлор-4-гидразинобензонитрилаExample 4 Preparation of 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrile
При 25°С в реакционный резервуар помещали 40 г 2-хлор-4-фторбензонитрила (1,0 экв.), 45,5 г гидрата гидразина (3,0 экв., 85%) и 200 г абсолютного этанола. Смесь нагревали до 80°С и осуществляли реакцию в течение 3 часов. Добавляли 400 г воды. Смесь охлаждали до температуры, составляющей 20°С, перемешивали и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали этанолом, и влажный отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая 2-хлор-4-гидразинобензонитрил (приблизительно 40 г) в форме белого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 92%.At 25°C, 40 g of 2-chloro-4-fluorobenzonitrile (1.0 eq.), 45.5 g of hydrazine hydrate (3.0 eq., 85%) and 200 g of absolute ethanol were placed in the reaction vessel. The mixture was heated to 80° C. and reacted for 3 hours. Added 400 g of water. The mixture was cooled to a temperature of 20°C, stirred and filtered under vacuum. The filter cake was washed with ethanol and the wet filter cake was dried in vacuo to give 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrile (ca. 40 g) as a white solid in approximately 92% yield.
Масс-спектр (М+1): 168Mass Spectrum (M+1): 168
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,09 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 6,91 (1Н, с), 6,69 (1H, д), 4,40 (2Н, с). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.09 (1H, s), 7.49 (1H, d), 6.91 (1H, s), 6.69 (1H, d) , 4.40 (2H, s).
Пример 5. Получение этилового эфира 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-1]хинолин-7-карбоновой кислотыExample 5 Preparation of 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-1]quinoline-7-carboxylic acid ethyl ester
При 25°С в реакционный резервуар помещали 20 г этилового эфира 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 11,7 г 2-хлор-4-гидразинобензонитрила (1,05 экв.), 64 мл этанола и 36,8 мл раствора хлористого водорода в этаноле (2,0 моль/л). Смесь нагревали до внутренней температуры, составляющей 75°С, осуществляли реакцию в темноте в течение 16 часов, затем охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С, перемешивали и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали абсолютным этанолом и высушивали в вакууме, получая этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (22,5 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 75%.At 25°C, 20 g of 6-cyclopentylmethylene-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid ethyl ester (1.0 eq.), 11.7 g of 2- chloro-4-hydrazinobenzonitrile (1.05 eq.), 64 ml of ethanol and 36.8 ml of a solution of hydrogen chloride in ethanol (2.0 mol/l). The mixture was heated to an internal temperature of 75°C, reacted in the dark for 16 hours, then cooled to a temperature of 5±5°C, stirred and filtered under vacuum. The filter cake was washed with absolute ethanol and dried in vacuo to give ethyl ester 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f ]quinoline-7-carboxylic acid (22.5 g) as a yellow solid in approximately 75% yield.
Масс-спектр (М+1): 449Mass Spectrum (M+1): 449
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, 400 МГц): δ,47 (1H, д), 7,95 (1H, д), 7,71 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,27 (1Н, д), 5,01-5,05 (1H, м), 4,34-4,39 (2Н, к), 3,67-3,74 (1H, м), 3,02-3,19 (2Н, м), 1,40-2,30 (14Н, м). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ.47 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.27(1H, d), 5.01-5.05(1H, m), 4.34-4.39(2H, q), 3.67-3.74(1H, m), 3. 02-3.19 (2H, m), 1.40-2.30 (14H, m).
Пример 6. Получение 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислотыExample 6 Preparation of 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid
При 25°С в реакционный резервуар помещали 7 г этилового эфира 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 14 мл метанола и 28 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С.12,5 г водного раствора 10% NaOH (2,0 экв.) добавляли в капельном режиме. Смесь перемешивали при 5±5°С в течение 1 часа. Разбавленную хлористоводородную кислоту добавляли в капельном режиме до значения рН, составляющего от 3 до 5. Полученную в результате смесь нагревали до 25±5°С, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали метанолом и высушивали в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (6,23 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 95%.At 25°C, 7 g of ethyl ester 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f] quinoline-7-carboxylic acid (1.0 eq.), 14 ml of methanol and 28 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was cooled to a temperature of 5±5°C. 12.5 g of an aqueous solution of 10% NaOH (2.0 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred at 5±5°C for 1 hour. Dilute hydrochloric acid was added dropwise to pH 3 to 5. The resulting mixture was heated to 25±5° C., stirred and filtered. The filter cake was washed with methanol and dried in vacuo to give 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline- 7-carboxylic acid (6.23 g) as a yellow solid in approximately 95% yield.
Масс-спектр (М+1): 421Mass Spectrum (M+1): 421
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3-d3, 400 МГц): δ 8,54 (1Н, д), 8,12 (1H, д), 7,47 (1H, д), 7,33 (1H, с), 7,03 (1H, д), 4,72-4,76 (1Н, м), 3,05-3,62 (3Н, м), 1,23-2,43 (11Н, м). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 -d 3 , 400 MHz): δ 8.54 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, s ), 7.03(1H, d), 4.72-4.76(1H, m), 3.05-3.62(3H, m), 1.23-2.43(11H, m).
Пример 7. Получение (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислотыExample 7 Preparation of (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid
При 25°С в реакционный резервуар помещали 5,0 г 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и 2,71 г (1S,2S)-циклогександиамина (2,0 экв.). Добавляли 500 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение не менее 10 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали ацетоном. Из отфильтрованного осадка получали образец, который направляли на исследование методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 95%. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (2,3 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 35%. Продукт был получен в форме жидкой фазы и соответствовал контрольному образцу.At 25°C, 5.0 g of 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f] quinoline-7-carboxylic acid (1.0 eq.) and 2.71 g (1S,2S)-cyclohexanediamine (2.0 eq.). Added 500 ml of acetone. The reaction mixture was stirred at 25°C for at least 10 hours and filtered. The filtered precipitate was washed with acetone. A sample was obtained from the filter cake and sent for analysis by high performance liquid chromatography (HPLC), which demonstrated a chiral purity of PSC/1 of at least 95%. The filter cake was dried in vacuo to give (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H -pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (2.3 g) as a yellow solid in approximately 35% yield. The product was obtained in the form of a liquid phase and corresponded to the control sample.
Масс-спектр (М+1): 421Mass Spectrum (M+1): 421
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3-d3, 400 МГц): δ 8,35 (1Н, д), 8,04 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,27 (1H, с), 6,96 (1H, д), 4,60-4,64 (1Н, м), 2,90-3,84 (5Н, м), 1,01-2,41 (23Н, м). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 -d 3 , 400 MHz): δ 8.35 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.27 (1H, s ), 6.96(1H, d), 4.60-4.64(1H, m), 2.90-3.84(5H, m), 1.01-2.41(23H, m).
Пример 8. Получение (1R,2R)-циклогександиаминовой соли (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислотыExample 8 Preparation of (1R,2R)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid
Согласно способу, описанному в примере 7, реакционную смесь фильтровали и собранный маточный раствор дистиллировали, получая (1R,2R)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 95%.According to the method described in Example 7, the reaction mixture was filtered and the collected mother liquor was distilled to give (1R,2R)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl- 3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid, which was submitted for HPLC analysis, which showed a PSC/1 chiral purity of at least 95%.
Пример 9. Получение хининовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислотыExample 9 Preparation of (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f] quinine salt quinoline-7-carboxylic acid
При 25°С в реакционный резервуар помещали 5,0 г 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 экв.) и 3,8 г хинина (1 экв.). Добавляли этилацетат (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение не менее 10 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом и высушивали, получая хининовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 75%.At 25°C, 5.0 g of 2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f] quinoline-7-carboxylic acid (1 eq.) and 3.8 g of quinine (1 eq.). Ethyl acetate (300 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for at least 10 hours and filtered. The filter cake was washed with ethyl acetate and dried to give (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3, 4-f]quinoline-7-carboxylic acid, which was sent for analysis by HPLC, which showed a chiral purity of PSC/1 of not less than 75%.
Пример 10. Получение хинидиновой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты Согласно способу, описанному в примере 9, реакционную смесь фильтровали и собранный маточный раствор дистиллировали, получая хинидиновую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 75%.Example 10 Preparation of (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f] quinidine salt quinoline-7-carboxylic acid According to the method described in Example 9, the reaction mixture was filtered and the collected mother liquor was distilled to give (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl- 3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid, which was submitted for HPLC analysis, which showed a PSC/1 chiral purity of at least 75%.
Пример 11. Получение (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислотыExample 11 Preparation of (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline- 7-carboxylic acid
При 25°С в реакционный резервуар помещали 5 г (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и 30 мл этанола. Добавляли 10 мл раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л, 1,07 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом. Из отфильтрованного осадка отбирали образец. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (3,7 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял 94%.At 25°C, 5 g of (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3аR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3а,4,5- tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1.0 eq.) and 30 ml of ethanol. 10 ml hydrochloric acid solution (1 mol/l, 1.07 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours and filtered. The filtered precipitate was washed with ethanol. A sample was taken from the filtered precipitate. The filter cake was dried in vacuo to give (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f ]quinoline-7-carboxylic acid (3.7 g) as a yellow solid in 94% yield.
Пример 12. Получение 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил] бензонитрилаExample 12 Preparation of 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4 -f]quinolin-2-yl]benzonitrile
При 25°С в реакционный резервуар помещали 10 г (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 10,8 г гексафторфосфата 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (1,2 экв.), 50 мл метиленхлорида и 10 мл NMP. Добавляли 3,6 г триэтиламина (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут.At 25°C, 10 g of (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3, 4-f]quinoline-7-carboxylic acid (1.0 eq.), 10.8 g 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) ( 1.2 eq.), 50 ml methylene chloride and 10 ml NMP. 3.6 g of triethylamine (1.5 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 30 minutes.
2,9 г 4-гидроксилпиперидина (1,2 экв.) сначала растворяли в 20 мл метиленхлорида и затем добавляли в капельном режиме в реакционный резервуар. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и отбирали образец. Добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Добавляли водный раствор карбоната натрия. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Добавляли водный раствор. Смесь перемешивали, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои. Органическую фазу испаряли досуха, получая 18 г желто-коричневого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество и 120 г изопропанола в качестве растворителя помещали в реакционный резервуар и нагревали до 80°С. Полученный в результате прозрачный раствор охлаждали до температуры, составляющей 25°С, а затем смесь перемешивали в течение более чем 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали изопропанолом и высушивали в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил (8,4 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 70%. Продукт был получен в форме жидкой фазы и соответствовал контрольному образцу.2.9 g of 4-hydroxylpiperidine (1.2 eq.) was first dissolved in 20 ml of methylene chloride and then added dropwise to the reaction tank. The reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours and a sample was taken. An aqueous solution of hydrochloric acid was added. The mixture was stirred and kept at rest for separation into layers. Aqueous sodium carbonate solution was added. The mixture was stirred and kept at rest for separation into layers. An aqueous solution was added. The mixture was stirred, kept at rest for separation into layers. The organic phase was evaporated to dryness to give 18 g of a tan oil. This oily substance and 120 g of isopropanol as a solvent were placed in a reaction tank and heated to 80°C. The resulting clear solution was cooled to a temperature of 25°C, and then the mixture was stirred for more than 3 hours and filtered. The filter cake was washed with isopropanol and dried in vacuo to give 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H -pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile (8.4 g) as a yellow solid in approximately 70% yield. The product was obtained in the form of a liquid phase and corresponded to the control sample.
Пример 13. Получение 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил] бензонитрилаExample 13 Preparation of 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4 -f]quinolin-2-yl]benzonitrile
Согласно способу, описанному в примере 12, осуществляли реакцию (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты и 4-гидроксилпиперидин, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.According to the method described in Example 12, (1S,2S)-cyclohexanediamine salt (3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5- tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid and 4-hydroxylpiperidine to give 2-chloro-4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxylpiperidine-1- carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]benzonitrile.
Claims (48)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910155700.0 | 2019-03-01 | ||
| CN201910187667.X | 2019-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785963C1 true RU2785963C1 (en) | 2022-12-15 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012022121A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fused ring compound for use as mineralocorticoid receptor antagonist |
| RU2622105C2 (en) * | 2012-12-22 | 2017-06-13 | Кбп Байосайенсиз Ко., Лтд. | Crystalline form of compound used as a mineralocorticoid receptor antagonist and the method of its production |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012022121A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fused ring compound for use as mineralocorticoid receptor antagonist |
| RU2622105C2 (en) * | 2012-12-22 | 2017-06-13 | Кбп Байосайенсиз Ко., Лтд. | Crystalline form of compound used as a mineralocorticoid receptor antagonist and the method of its production |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2510395C2 (en) | Method of producing docetaxel | |
| CN107501112B (en) | A kind of Chiral Synthesis of chiral beta-amino acids and the synthetic method of medicine intermediate | |
| JP2021504418A (en) | Method for producing 2- (5-methoxyisochroman-1-yl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and its hydrogen sulfate | |
| KR101292329B1 (en) | Preparation method of alkyllactate and process for preparing lactamide using the same | |
| CN108558692B (en) | Preparation method of amide compound | |
| RU2785963C1 (en) | Method for producing a condensed tricyclic compound and a corresponding intermediate | |
| CN108864084B (en) | Apixaban related substances and preparation method thereof | |
| CA2889650A1 (en) | Process and intermediates for preparing lacosamide | |
| RU2631323C2 (en) | Method for production of 4-benzyl-1-phenethyl-piperazin-2,6-dione, intermediate compound and method for its production | |
| CN111269149B (en) | Production process of 5- (3,3-dimethylguanidino) -2-oxopentanoic acid | |
| JP7291426B2 (en) | Process for preparing fused tricyclic compounds, and intermediates thereof | |
| CN113874371B (en) | Preparation method of tri-fused ring compound and intermediate thereof | |
| CN108299269B (en) | Synthesis method of MC-1568 | |
| CN113214123A (en) | Synthetic method of S-trityl-L-cysteine amide | |
| CN110204557A (en) | A kind of preparation method of Mandokef sodio-derivative | |
| CN114195748B (en) | Preparation method of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor | |
| CN111100096B (en) | Intermediate compound for synthesizing dithioerythritol, application of intermediate compound and synthetic method of dithioerythritol | |
| CN116462622B (en) | Preparation method of N-Boc-L-prolyl | |
| CN108863888B (en) | Preparation method of(s) -1- (tert-butyloxycarbonyl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester | |
| CN115784941B (en) | Trifunctional nitrile oxide, preparation method and application thereof | |
| CN107235975B (en) | The synthetic method of tert-butyl 6- benzyl -4- oxygen subunit octahydro -1H- pyrrolo- [3,4-b] picolinic acid ester | |
| CN116239493A (en) | Synthesis method of Linker compound | |
| CN113666926A (en) | Convenient Michal addition reaction of 2-phenylimidazole [1,2-a ] pyridine and chalcone | |
| CN112778198A (en) | Synthesis method of dihydroquinolinone compound | |
| KR20210044619A (en) | Method for producing 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl glycerol |