RU2772230C2 - Composition in the form of eye drops to decrease intraocular pressure - Google Patents
Composition in the form of eye drops to decrease intraocular pressure Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772230C2 RU2772230C2 RU2019117769A RU2019117769A RU2772230C2 RU 2772230 C2 RU2772230 C2 RU 2772230C2 RU 2019117769 A RU2019117769 A RU 2019117769A RU 2019117769 A RU2019117769 A RU 2019117769A RU 2772230 C2 RU2772230 C2 RU 2772230C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- latanoprost
- amount
- sorbitol
- present
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 175
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 title description 46
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title description 33
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 title description 22
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N Latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims abstract description 93
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 71
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 67
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 55
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940002639 Xalatan Drugs 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 17
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 12
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 11
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 7
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 7
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- 229940031663 Carbomer-974P Drugs 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 3
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001742 Aqueous Humor Anatomy 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 description 2
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 229940064004 Antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N Bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M Cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N Dipivefrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054534 Ophthalmic Solution Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M Phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 210000003994 Retinal Ganglion Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940010747 Sodium Hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N Travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drugs and miotics Prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzyl-dodecyl-dimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- -1 carbomer Chemical class 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVSJLTMNAQBTPE-UHFFFAOYSA-N disodium tetraborate Chemical compound [Na+].[Na+].O1B(O)O[B-]2(O)OB(O)O[B-]1(O)O2 LVSJLTMNAQBTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N terazosin hydrochloride dihydrate Chemical compound [H+].O.O.[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.The present invention relates to an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Глаукома является одной из главных причин слепоты во всем мире наряду с катарактой и диабетической ретинопатией, и ее распространенность составляет около 2% населения, таким образом, глаукома считается одним из наиболее распространенных офтальмологических заболеваний. Глаукома характеризуется повреждением зрительных нервов, сопровождающимся потерей ганглионарных клеток сетчатки. Из нескольких факторов риска, глаукома демонстрирует повышенное внутриглазное давление, что является не только наиболее важным симптомом, но и единственным излечимым симптомом.Glaucoma is one of the main causes of blindness worldwide, along with cataracts and diabetic retinopathy, and its prevalence is about 2% of the population, thus, glaucoma is considered one of the most common eye diseases. Glaucoma is characterized by damage to the optic nerves, accompanied by loss of retinal ganglion cells. Of several risk factors, glaucoma exhibits elevated intraocular pressure, which is not only the most important symptom, but also the only treatable symptom.
Ксалатан, содержащий латанопрост в качестве активного ингредиента, является типичным терапевтическим средством от глаукомы, демонстрирующим эффект снижения внутриглазного давления, и является первым лекарственным средством на основе аналога простагландина (PGA), одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году. Из продуктов на основе простагландина, Ксалатан содержит самую высокую концентрацию бензалкония хлорида (BAK, 0,02% мас./об.), где бензалкония хлорид используется не только с целью получения консервирующего эффекта, но также для солюбилизации и стабилизации латанопроста.Xalatan containing latanoprost as an active ingredient is a typical glaucoma therapeutic agent showing intraocular pressure lowering effect and is the first prostaglandin analogue (PGA) drug approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996 . Of the prostaglandin-based products, Xalatan contains the highest concentration of benzalkonium chloride (BAK, 0.02% w/v), where benzalkonium chloride is used not only to obtain a preservative effect, but also to solubilize and stabilize latanoprost.
Однако согласно сообщениям, консерванты, такие как бензалкония хлорид, проявляют токсичность для эпителиальных клеток роговицы и задерживают регенерацию эпителиальных клеток (J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(8):1113-1120). Таким образом, в целях избежания побочного эффекта при использовании глазных капель, предпочтительно уменьшить концентрацию консервантов, таких как бензалкония хлорид, насколько это возможно. Поскольку введение лекарственного средства от глаукомы требуется в течение длительного времени, необходимо разработать терапевтическое средство для снижения внутриглазного давления, не включающее консервантов, таких как бензалкония хлорид.However, preservatives such as benzalkonium chloride are reported to be toxic to corneal epithelial cells and delay epithelial cell regeneration (J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(8):1113-1120). Thus, in order to avoid side effects when using eye drops, it is preferable to reduce the concentration of preservatives such as benzalkonium chloride as much as possible. Since the administration of a glaucoma drug is required for a long time, it is necessary to develop a therapeutic agent for lowering intraocular pressure that does not include preservatives such as benzalkonium chloride.
Также, Ксалатан следует защищать от света и хранить в холодильнике при 2° - 8°C, поскольку Ксалатан нестабилен при комнатной температуре несмотря на использование бензалкония хлорида. Таким образом, условия хранения Ксалатана менее удобны для пациентов с глаукомой, которые нуждаются в лечении в течение длительного времени. Следовательно, необходимо разработать стабильный офтальмологический раствор латанопроста, который достаточно хранить при комнатной температуре.Also, Xalatan should be protected from light and refrigerated at 2° - 8°C as Xalatan is not stable at room temperature despite the use of benzalkonium chloride. Thus, the storage conditions of Xalatan are less convenient for patients with glaucoma who need treatment for a long time. Therefore, it is necessary to develop a stable ophthalmic solution of latanoprost, which is sufficient to store at room temperature.
Препарат, в котором используют латанопрост в качестве активного ингредиента, имеет недостаток, заключающийся в том, что такой препарат обладает пониженной стабильностью при хранении при комнатной температуре и, таким образом, он с большей вероятностью будет содержать родственные соединения, такие как примеси, продукты разложения и т.д. Кроме того, если встречаются родственные соединения, количество проникающего активного ингредиента может уменьшаться в соответствии с количеством присутствующих родственных соединений. Таким образом, необходимы усилия для разработки композиция латанопроста в виде глазных капель, которая является стабильной и образует меньшее количество родственных соединений.A formulation using latanoprost as an active ingredient has the disadvantage that such a formulation has reduced storage stability at room temperature and thus is more likely to contain related compounds such as impurities, degradation products and etc. In addition, if related compounds are encountered, the amount of penetrating active ingredient may be reduced in accordance with the amount of related compounds present. Thus, efforts are needed to develop a latanoprost eye drop formulation that is stable and produces fewer related compounds.
Также есть глазные капли латанопроста, которые можно хранить при комнатной температуре, содержащие большое количество (5%) неионогенного поверхностно-активного вещества (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, HCO-40). Однако также известно, что этот коммерческий продукт является цитотоксичным для глазных яблок (J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184).There are also latanoprost eye drops that can be stored at room temperature that contain a large amount (5%) of a non-ionic surfactant (polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, HCO-40). However, this commercial product is also known to be cytotoxic to the eyeballs (J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184).
С другой стороны, латанопрост, одно из производных простагландина, является пролекарством кислоты латанопроста, лекарственно эффективной формы в организме. Латанопрост обладает лучшим проникновением в глаз и меньшим чувством жжения, чем кислота латанопроста, которую, таким образом, вводят в форме пролекарства, т.е. латанопроста. По мере того, как латанопрост проникает в роговицу (глаз), он преобразуется в кислоту латанопроста с достижением эффекта снижения внутриглазного давления. Однако если латанопрост преобразуется в кислоту латанопроста перед проникновением в роговицу (в лекарственной форме), количество проникающего лекарственного средства уменьшается, и, следовательно, может снижаться лекарственная эффективность, и могут проявиться побочные эффекты, такие как ощущение жжения и т.д. Таким образом, необходимо разработать стабильную лекарственную форму, которая может снизить количество кислоты латанопроста (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214).On the other hand, latanoprost, one of the prostaglandin derivatives, is a prodrug of the acid of latanoprost, the drug-effective form in the body. Latanoprost has better penetration into the eye and less burning sensation than latanoprost acid, which is thus administered in the form of a prodrug, ie. latanoprost. As latanoprost penetrates the cornea (eye), it is converted to latanoprost acid to achieve the effect of lowering intraocular pressure. However, if latanoprost is converted to latanoprost acid before penetration into the cornea (in the dosage form), the amount of penetrating drug is reduced, and therefore drug efficacy may be reduced, and side effects such as burning sensation, etc. may occur. Thus, it is necessary to develop a stable dosage form that can reduce the amount of latanoprost acid (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214).
Следовательно, авторы настоящего изобретения стремились разработать стабильные глазные капли латанопроста, которые можно хранить при комнатной температуре, и определили, что латанопрост в форме глазных капель, включающих сорбитол, имеет улучшенную стабильность в течение долго времени, даже без использования бензалкония хлорида, то есть независимо от того, есть в составе бензалкония хлорид или нет, таким образом, было создано настоящее изобретение.Therefore, the present inventors sought to develop stable eye drops of latanoprost that can be stored at room temperature and found that latanoprost in the form of eye drops containing sorbitol has improved long-term stability even without the use of benzalkonium chloride, i.e. regardless of whether or not there is chloride in the benzalkonium composition, the present invention has thus been achieved.
Ссылки на известный уровень техникиLinks to prior art
Непатентный документnon-patent document
J Korean Ophthalmol Soc 2010; 51(8):1113-1120J Korean Ophthalmol Soc 2010; 51(8):1113-1120
J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184J Biochem Pharmacol Res. December 1, 2014; 2(4): 175-184
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95:203-214
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Техническая проблемаTechnical problem
Одной целью настоящего изобретения является обеспечение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.One object of the present invention is to provide an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции.Another object of the present invention is to provide an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol, wherein the amount of sorbitol is 4.0-6.0 w/v% of the total composition.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение офтальмологической композиции для снижения внутриглазного давления, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции.Another object of the present invention is to provide an ophthalmic composition for lowering intraocular pressure comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol, wherein the amount of sorbitol is 4.0-6.0% w/v of the total composition.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для снижения внутриглазного давления, включающего стадию введения индивидууму офтальмологической композиции для снижения внутриглазного давления, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.Another object of the present invention is to provide a method for lowering intraocular pressure, comprising the step of administering to an individual an ophthalmic composition for lowering intraocular pressure, comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы, где способ включает стадию введения индивидууму офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.Another object of the present invention is to provide a method for the prevention or treatment of elevated intraocular pressure, ocular hypertension and glaucoma, wherein the method comprises the step of administering to an individual an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol.
Еще одной следующей целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения офтальмологической композиции для повышения стабильности латанопроста, где способ включает стадию смешивания латанопроста, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и сорбитола.Yet another further object of the present invention is to provide a method for preparing an ophthalmic composition for improving the stability of latanoprost, wherein the method comprises the step of mixing latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol.
Техническое решениеTechnical solution
В одном аспекте для решения вышеуказанных задач настоящее изобретение обеспечивает офтальмологическую композицию, включающую латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции.In one aspect, to solve the above problems, the present invention provides an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol, where the amount of sorbitol is 4.0-6.0 wt./vol.% of the total amount of the composition.
Офтальмологическую композицию по настоящему изобретению получают путем соответствующего смешивания компонентов, и она имеет следующие преимущества: обладает превосходной прозрачностью и стабильностью при хранении по сравнению с другими представленными на рынке глазными каплями; поддерживает эффект снижения внутриглазного давления; и образует меньшее количество сопутствующих примесей.The ophthalmic composition of the present invention is obtained by appropriate mixing of the components, and it has the following advantages: it has excellent transparency and storage stability compared to other eye drops on the market; supports the effect of reducing intraocular pressure; and forms a smaller amount of accompanying impurities.
В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ представляет собой вид аналогов простагландина, который может быть эффективным для снижения внутриглазного давления, например, для снижения очень высокого внутриглазного давления или профилактики повышения внутриглазного давления. Аналоги простагландина включают биматопрост, тафлупрост, травопрост, унопрост и подобные, а также латанопрост.In the present invention, "latanoprost" is a kind of prostaglandin analogs that can be effective in lowering intraocular pressure, for example, in reducing very high intraocular pressure or preventing an increase in intraocular pressure. Prostaglandin analogues include bimatoprost, tafluprost, travoprost, unoprost and the like, as well as latanoprost.
Латанопрост может содержаться в терапевтически эффективном количестве для достижения цели снижения внутриглазного давления. Для целей настоящего изобретения, количество латанопроста может составлять от 0,001 до 0,05 мас./об.%, конкретно 0,002-0,01 мас./об.%, и более конкретно 0,005 мас./об.%, в расчете на общее количество офтальмологической композиции, но не ограничиваясь этим.Latanoprost may be contained in a therapeutically effective amount to achieve the goal of lowering intraocular pressure. For the purposes of the present invention, the amount of latanoprost may be from 0.001 to 0.05% w/v, specifically 0.002-0.01% w/v, and more specifically 0.005% w/v, based on total the amount of the ophthalmic composition, but not limited to this.
Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует эффект снижения внутриглазного давления, благодаря тому, что ее характерной особенностью является содержание латанопроста, и, таким образом, такая композиция может быть ценной для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии, глаукомы или любых связанных с этим симптомов.The ophthalmic composition of the present invention exhibits an intraocular pressure lowering effect due to its characteristic content of latanoprost, and thus such a composition may be valuable for the prevention or treatment of increased intraocular pressure, ocular hypertension, glaucoma, or any associated symptoms. .
Что касается получения офтальмологического препарата, была раскрыта композиция с использованием бензалкония хлорида для стабилизации латанопроста, но также известно, что применение бензалкония хлорида может вызвать побочный эффект, такой как токсичность для эпителиальных клеток роговицы. Также раскрыта композиция, которую можно хранить при комнатной температуре путем регулирования рН препарата, но введение препарата с низким рН может стать причиной чувствительного раздражения слизистой оболочки глаз. Таким образом, для решения вышеуказанных проблем в настоящем изобретении получена офтальмологическая композиция, которая имеет pH аналогичный слезной пленке, обладает превосходной стабильностью и меньшими побочными эффектами, путем включения полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и сорбитола в качестве составляющих компонентов офтальмологического препарата, даже без использования бензалкония хлорида, то есть независимо от того, включает композиция бензалкония хлорид или нет.With regard to the preparation of an ophthalmic preparation, a composition using benzalkonium chloride to stabilize latanoprost has been disclosed, but it is also known that the use of benzalkonium chloride may cause a side effect such as toxicity to corneal epithelial cells. Also disclosed is a composition that can be stored at room temperature by adjusting the pH of the formulation, but administration of a formulation with a low pH may cause sensitive irritation of the ocular mucosa. Thus, in order to solve the above problems, the present invention provides an ophthalmic composition that has a pH similar to the tear film, has excellent stability and less side effects, by including polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol as constituents of the ophthalmic preparation, even without the use of benzalkonium chloride. , that is, regardless of whether the composition includes benzalkonium chloride or not.
В настоящем изобретении ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ представляет собой один из видов солюбилизаторов и также называется PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло, в соответствии с Международной номенклатурой косметических ингредиентов (INCI), в которой косметические ингредиенты получили международные названия, присвоенные им Советом по товарам личной гигиены (PCPC), который ранее назывался Ассоциацией по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам (CTFA).In the present invention, "polyoxyl 40 hydrogenated castor oil" is one type of solubilizer and is also referred to as PEG-40 hydrogenated castor oil, according to the International Nomenclature for Cosmetic Ingredients (INCI), in which cosmetic ingredients are given international names assigned to them by the Personal Care Products Council. (PCPC), formerly the Cosmetics and Fragrances Association (CTFA).
В настоящем изобретении полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло можно использовать в комбинации с HCO-40 или Cremophor RH40 равным образом. Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло может проявлять тот же эффект, что и поверхностно-активное вещество, которое используют для солюбилизации нерастворимого в воде вещества.In the present invention, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil can be used in combination with HCO-40 or Cremophor RH40 as well. Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil can exhibit the same effect as a surfactant used to solubilize a water insoluble substance.
Количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла может составлять 0,3-2,0 мас./об.%, конкретно 0,3-1,0 мас./об.%, более конкретно 0,4-0,7 мас./об.%, и еще более конкретнее 0,5-0,6 мас./об.%, в расчете на общее количество офтальмологической композиции по настоящему изобретению.The amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil may be 0.3-2.0 w/v%, specifically 0.3-1.0 w/v%, more specifically 0.4-0.7 w/v .%, and more specifically 0.5-0.6 wt./vol.%, based on the total amount of the ophthalmic composition of the present invention.
При слишком высокой концентрации неионное поверхностно-активное вещество, такое как указанное полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, может привести к побочному эффекту, вызывая раздражение эпителиального слоя роговицы. Таким образом, предпочтительно включать небольшое количество неионного поверхностно-активного вещества.At too high a concentration, a non-ionic surfactant such as said polyoxyl 40 hydrogenated castor oil can lead to the side effect of causing irritation of the corneal epithelial layer. Thus, it is preferable to include a small amount of non-ionic surfactant.
В одном экспериментальном примере настоящего изобретения офтальмологическую композицию, которую получали путем варьирования количества полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, выдерживали в стрессовых условиях (при 55°C и относительной влажности 75%) в течение четырех недель, а затем измеряли ее прозрачность. В результате, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла меньше чем или равно примерно 1,0 мас./об.% от общего количества композиции, можно видеть, что и начальная прозрачность и прозрачность после хранения являются превосходными. С другой стороны, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла составляет 2,0 мас./об.%, можно видеть, что начальная прозрачность существенно ухудшена (Таблица 3).In one experimental example of the present invention, an ophthalmic composition, which was obtained by varying the amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, was kept under stress conditions (at 55°C and 75% relative humidity) for four weeks, and then its transparency was measured. As a result, if the amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil is less than or equal to about 1.0 w/v% of the total amount of the composition, it can be seen that both the initial clarity and the clarity after storage are excellent. On the other hand, if the amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil is 2.0 wt./vol.%, it can be seen that the initial transparency is significantly deteriorated (Table 3).
Также, в одном экспериментальном примере настоящего изобретения, офтальмологическую композицию, которую получали варьируя количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, выдерживали в стрессовых условиях в течение четырех недель, а затем измеряли количество латанопроста в ней. В результате, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла больше чем или равно 0,3 мас./об.% от общего количества композиции, можно увидеть, что количество латанопроста поддерживается на определенном уровне после хранения. С другой стороны, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла составляет 0,05 мас./об.% и 0,1 мас./об.% от общего количества композиции, можно видеть, что количество латанопроста после хранения уменьшается и, таким образом, его стабильность становится крайне низкой (Таблица 4).Also, in one experimental example of the present invention, an ophthalmic composition, which was obtained by varying the amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, was kept under stress for four weeks, and then the amount of latanoprost in it was measured. As a result, if the amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil is greater than or equal to 0.3 wt./vol.% of the total amount of the composition, it can be seen that the amount of latanoprost is maintained at a certain level after storage. On the other hand, if the amount of polyoxyl 40 hydrogenated castor oil is 0.05% w/v and 0.1% w/v of the total composition, it can be seen that the amount of latanoprost decreases after storage and thus its stability becomes extremely low (Table 4).
В настоящем изобретении ʺсорбитолʺ представляет собой сахарный спирт, имеющий шесть гидроксильных групп, и также называется D-сорбитолом или D-глюцитолом.In the present invention, "sorbitol" is a sugar alcohol having six hydroxyl groups and is also referred to as D-sorbitol or D-glucitol.
В одном экспериментальном примере настоящего изобретения после хранения композиции, не содержащей сорбитол, было установлено, что ее стабильность становится низкой из-за уменьшения количества латанопроста, и, таким образом, можно видеть, что сорбитол является составляющим компонентом для повышения стабильности офтальмологической композиции (Таблица 4 и Пример 5).In one experimental example of the present invention, after storage of the composition not containing sorbitol, it was found that its stability becomes low due to the decrease in the amount of latanoprost, and thus it can be seen that sorbitol is a constituent component to increase the stability of the ophthalmic composition (Table 4 and Example 5).
Количество сорбитола может составлять 4,0-6,0 мас./об.%, конкретно 4,0-5,0 мас./об.%, более конкретно 4,1-4,7 мас./об.%, предпочтительно около 4,4 мас./об.%, и наиболее предпочтительно 4,41 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции.The amount of sorbitol may be 4.0-6.0% w/v, specifically 4.0-5.0% w/v, more specifically 4.1-4.7% w/v, preferably about 4.4 wt./vol.%, and most preferably 4.41 wt./vol.% of the total amount of the ophthalmic composition.
При получении композиция по настоящему изобретению можно использовать раствор D-сорбитола для включения сорбитола в композицию. В случае использования раствора D-сорбитола, количество вводимого раствора D-сорбитола можно регулировать с учетом количества сорбитола, содержащегося в растворе D-сорбитола, так, чтобы общая композиция могла включать желаемое количество сорбитола. В частности, раствор D-сорбитола может представлять собой раствор D-сорбитола, в котором содержание сорбитола составляет 70% (мас./мас.), но не ограничивается этим.Upon receipt of the composition of the present invention, you can use a solution of D-sorbitol to include sorbitol in the composition. In the case of using a D-sorbitol solution, the amount of D-sorbitol solution administered can be adjusted based on the amount of sorbitol contained in the D-sorbitol solution so that the overall composition can include the desired amount of sorbitol. In particular, the D-sorbitol solution may be a D-sorbitol solution in which the sorbitol content is 70% (w/w), but is not limited to this.
В частности, если концентрация раствора D-сорбитола, включенного в общую офтальмологическую композицию, составляет 70% (мас./мас.), раствор D-сорбитола 70% (мас./мас.) может содержаться в количестве 6,3 мас./об.% от общего количества композиции.In particular, if the concentration of the D-sorbitol solution included in the total ophthalmic composition is 70% (w/w), the D-sorbitol solution 70% (w/w) may be contained in an amount of 6.3 w/w. vol.% of the total amount of the composition.
В одном экспериментальном примере настоящего изобретения офтальмологическую композицию, включающую сорбитол, и офтальмологическую композицию, не включающую сорбитол, поддерживали в стрессовых условиях (55°С и RH 75%) в течение четырех недель, а затем измеряли содержание в них латанопроста и измеряли количества родственных соединений, образованных из него. Как результат, можно видеть, что в офтальмологической композиции, включающей сорбитол, сохраняется высокое содержание латанопроста, таким образом, можно заключить, что такая композиция демонстрирует превосходную стабильность при хранении (Таблица 4 и Фиг. 5). Также можно видеть, что присутствует небольшое количество образовавшихся родственных соединений, которые имеют неблагоприятный эффект на стабильность и качество офтальмологической композиции (Таблица 5 и Фиг. 6).In one experimental example of the present invention, an ophthalmic composition including sorbitol and an ophthalmic composition not including sorbitol were maintained under stress conditions (55°C and RH 75%) for four weeks, and then their latanoprost content was measured and the amounts of related compounds were measured. formed from it. As a result, it can be seen that the ophthalmic composition comprising sorbitol retains a high content of latanoprost, thus it can be concluded that such a composition exhibits excellent storage stability (Table 4 and Fig. 5). It can also be seen that there is a small amount of related compounds formed that have an adverse effect on the stability and quality of the ophthalmic composition (Table 5 and Fig. 6).
Также, в одном Примере настоящего изобретения офтальмологическую композицию, которую получали, варьируя количество сорбитола, содержащегося в композиции, выдерживали в стрессовых условиях (55°С и RH 75%) в течение четырех недель, после этого измеряли количество латанопроста и родственных соединений в композиции. В результате, по мере того, как увеличивается количество сорбитола, можно видеть, что увеличивается содержание латанопроста (Таблица 4), а содержание образующихся родственных примесей уменьшается (Таблица 5 и Фиг. 6).Also, in one Example of the present invention, the ophthalmic composition, which was obtained by varying the amount of sorbitol contained in the composition, was kept under stress conditions (55°C and RH 75%) for four weeks, after which the amount of latanoprost and related compounds in the composition was measured. As a result, as the amount of sorbitol increases, it can be seen that the content of latanoprost increases (Table 4) and the content of related impurities formed decreases (Table 5 and Fig. 6).
С другой стороны, сорбитол может выполнять функцию изотонического агента, а гипертонические глазные капли могут вызвать повреждение клеток. Таким образом, учитывая, что осмотическое давление слезной пленки составляет около 300 мОсмоль/кг, предпочтительно, чтобы количество сорбитола не превышало 6 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции. Также, если количество сорбитола является высоким, в частности больше чем 10 мас./об.% и, более конкретно, больше чем 7 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции, количество образующихся родственных примесей возрастает в процессе хранения, и, таким образом, может не подходить для получения офтальмологической композиции.On the other hand, sorbitol can act as an isotonic agent, and hypertonic eye drops can cause cell damage. Thus, given that the osmotic pressure of the tear film is about 300 mOsmol/kg, it is preferable that the amount of sorbitol does not exceed 6 wt./vol.% of the total amount of the ophthalmic composition. Also, if the amount of sorbitol is high, in particular more than 10 w/v% and more specifically more than 7 w/v% of the total amount of the ophthalmic composition, the amount of related impurities generated increases during storage, and, thus, may not be suitable for the preparation of an ophthalmic composition.
В настоящем изобретении офтальмологическая композиция может дополнительно включать стабилизатор. В случае, если офтальмологическая композиция по настоящему изобретению дополнительного включает стабилизатор, может значительно улучшиться ее физическая и химическая стабильность. Стабилизатор гидратируют в водном растворе с образованием некоторой связывающей структуры, в которой масляные капельки глазных капель превращаются в гелевую сетчатую структуру, таким образом, стабилизатор может придавать глазным каплям вязкость и играть роль в физической стабилизации глазных капель. Стабилизатор может включать: соединения на основе целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC) и т.д.; соединения на основе поливинила, включая поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP) и т.д.; соединения на основе акрила, включая карбомер и т.д.; соединения на основе камеди, включая геллановую камедь, ксантановую камедь и т.д.; полисахариды, включая гиалуроновую кислоту (HA), гиалуронат натрия, альгинат натрия, декстран и т.д.; любые их комбинации; или т.п. В частности, стабилизатором может быть карбомер.In the present invention, the ophthalmic composition may further include a stabilizer. If the ophthalmic composition of the present invention additionally includes a stabilizer, its physical and chemical stability can be significantly improved. The stabilizer is hydrated in an aqueous solution to form some binding structure in which the oil droplets of the eye drops are converted into a gel network structure, thus the stabilizer can impart viscosity to the eye drops and play a role in the physical stabilization of the eye drops. The stabilizer may include: cellulose-based compounds including carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose (HEC), etc.; polyvinyl-based compounds including polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), etc.; acrylic-based compounds including carbomer, etc.; gum-based compounds including gellan gum, xanthan gum, etc.; polysaccharides including hyaluronic acid (HA), sodium hyaluronate, sodium alginate, dextran, etc.; any combination of them; or the like. In particular, the stabilizer may be a carbomer.
В настоящем изобретении офтальмологическая композиция может дополнительно включать регулятор рН, изотонический агент, консервант, буферный раствор или тому подобное.In the present invention, the ophthalmic composition may further include a pH adjuster, an isotonic agent, a preservative, a buffer solution, or the like.
Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению имеет рН, подходящий для введения в глаза, где рН можно регулировать способом, известным специалистам в данной области, для получения подходящего рН.The ophthalmic composition of the present invention has a pH suitable for administration to the eye, where the pH can be adjusted in a manner known to those skilled in the art to obtain a suitable pH.
Конкретный уровень pH офтальмологической композиции по настоящему изобретению может составлять 5,5 или более, и более конкретно 6,5-7,5.The specific pH level of the ophthalmic composition of the present invention may be 5.5 or more, and more specifically 6.5-7.5.
В качестве регулятора рН можно использовать гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту и т.д. Регулятор pH можно использовать таким образом, чтобы добавлять его в количестве, необходимом для получения подходящего pH, способом, известным специалистам в данной области.As a pH adjuster, sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc. can be used. The pH adjuster can be used in such a way that it is added in the amount necessary to obtain a suitable pH, in a manner known to those skilled in the art.
В качестве изотонического агента можно использовать по меньшей мере один агент, выбранный из группы, включающей глицерин, маннит, хлорид натрия, хлорид калия, борную кислоту, тетраборат натрия и т.п., но не ограничиваясь этим, при этом его количество может быть в диапазоне 0,01-10,0 мас./об.%, в частности 0,1-3,0 мас./об.% в расчете на общее количество композиции.As an isotonic agent, at least one agent selected from the group including, but not limited to, glycerol, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, boric acid, sodium tetraborate, and the like can be used. in the range of 0.01-10.0 wt./vol.%, in particular 0.1-3.0 wt./vol.%, based on the total amount of the composition.
Консервант по настоящему изобретению может включать: четвертичные аммониевые соединения, включая бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цеталконий хлорид, поликватерний-1 (например, Polyquad®) и т.д.; соединения на основе гуанидина, включая PHMB, хлоргексидин и т.д.; хлорбутанол; антисептики на основе ртути, включая тиромесал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути и подобные; и окислительные консерванты, включая стабилизированный оксихлор-комплекс (например, Purite®), алкил пара-гидроксибензоаты (например, метил пара-гидроксибензоат) (PM)) и т.д.The preservative of the present invention may include: quaternary ammonium compounds, including benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetalkonium chloride, polyquaternium-1 (eg Polyquad® ), etc.; guanidine-based compounds including PHMB, chlorhexidine, etc.; chlorobutanol; mercury-based antiseptics, including tiromesal, phenylmercury acetate, phenylmercury nitrate, and the like; and oxidative preservatives including stabilized oxychloro complex (eg Purite®), alkyl parahydroxybenzoates (eg methyl parahydroxybenzoate (PM)) and the like.
Консервант можно использовать с учетом побочного эффекта глазных капель, где количество консерванта может быть в диапазоне 0,001-0,5 мас./об.% от общего количества композиции.The preservative may be used in consideration of the side effect of the eye drops, where the amount of the preservative may be in the range of 0.001-0.5 w/v% of the total amount of the composition.
В качестве буфера по настоящему изобретению, буфер, используемый в глазных каплях, можно использовать без ограничения, при этом можно использовать, но не ограничиваясь этим, ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер (например, гидрофосфат натрия или его гидраты и дигидрофосфат натрия или его гидраты), буфер на основе борной кислоты, такой как борная кислота или ее соли, и т.д. Количество используемого буфера соответствующим образом может выбрать специалист в данной области, и буфер можно использовать в количестве 0,001-10 мас./об.%, конкретно 0,01-5,0 мас./об.%, и более конкретно 0,1-2,0 мас./об.% в расчете на общее количество композиции.As the buffer of the present invention, the buffer used in eye drops can be used without limitation, and acetate buffer, citrate buffer, phosphate buffer (for example, sodium hydrogen phosphate or its hydrates and sodium dihydrogen phosphate or its hydrates), a boric acid buffer such as boric acid or its salts, etc. The amount of buffer used can be suitably chosen by one skilled in the art, and the buffer can be used in an amount of 0.001-10% w/v, specifically 0.01-5.0% w/v, and more specifically 0.1- 2.0 wt./vol.% based on the total amount of the composition.
В настоящем изобретении офтальмологическая композиция может отличаться тем, что она не содержит со-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агент.In the present invention, the ophthalmic composition may be characterized in that it does not contain a co-gelling agent/co-solubilizing agent.
ʺСо-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агентʺ является основным компонентом, используемым при получении глазных капель, и его можно использовать для получения желаемого уровня вязкости и усиления солюбилизации активного компонента. Как правило, со-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агент включает полимеры, такие как полиэтиленгликоль (PEG), и производные винила, включая поливиниловый спирт (PVA) или поливинилпирролидон (PVP)."Co-gelling agent/co-solubilizing agent" is the main component used in the preparation of eye drops, and can be used to obtain the desired level of viscosity and enhance the solubilization of the active component. Typically, the co-gelling agent/co-solubilizing agent includes polymers such as polyethylene glycol (PEG) and vinyl derivatives, including polyvinyl alcohol (PVA) or polyvinylpyrrolidone (PVP).
В одном экспериментальном примере настоящего изобретения было установлено, что композиция, не содержащая PEG4000, имеет превосходную стабильность при хранении и низкое количество образующихся родственных примесей, и, таким образом, как можно видеть, можно обеспечить композицию, в которой ее активный компонент солюбилизирован, и которая является стабильной и обладает превосходным эффектом снижения внутриглазного давления, даже без включения в нее со-гелеобразующего агента/со-солюбилизирующего агента, такого как PEG4000.In one experimental example of the present invention, it has been found that a PEG4000-free composition has excellent storage stability and a low amount of related impurities formed, and thus, as can be seen, a composition can be provided in which its active component is solubilized and which is stable and has an excellent intraocular pressure lowering effect even without including a co-gelling agent/co-solubilizing agent such as PEG4000.
Также, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению не только демонстрирует уменьшение побочного эффекта, такого как чувство раздражения, вызываемое посторонними веществами, которое может возникнуть при введении глазных капель, не содержащих со-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агент, такой как PEG4000, но в то же время также демонстрирует превосходное ощущение при закапывании по сравнению с композицией, содержащей PEG4000.Also, the ophthalmic composition of the present invention not only exhibits a reduction in a side effect such as a feeling of irritation caused by foreign substances that may occur when administering eye drops not containing a co-gelling agent/co-solubilizing agent such as PEG4000, but also same time also shows superior instillation feel compared to the formulation containing PEG4000.
Также, офтальмологическая композиция может характеризоваться тем, что она вообще не содержит бензалкония хлорида (BAK) или содержит лишь небольшое его количество в качестве солюбилизатора. Содержать лишь небольшое количество бензалкония хлорида (BAK) означает, что нет необходимости включать большое количество бензалкония хлорида, как в Ксалатане, который включает избыточное количество бензалкония хлорида в качестве солюбилизатора, а также означает, что можно включить минимальное количество бензалкония хлорида для достижения защитного действия консерванта.Also, the ophthalmic composition may be characterized by the fact that it does not contain benzalkonium chloride (BAK) at all or contains only a small amount of it as a solubilizer. To contain only a small amount of benzalkonium chloride (BAK) means that it is not necessary to include a large amount of benzalkonium chloride, as in Xalatan, which includes an excess amount of benzalkonium chloride as a solubilizer, and also means that a minimum amount of benzalkonium chloride can be included to achieve the protective effect of the preservative .
Предпочтительно, чтобы офтальмологическая композиция по настоящему изобретению не содержала бензалкония хлорида.Preferably, the ophthalmic composition of the present invention does not contain benzalkonium chloride.
Если офтальмологическая композиция по настоящему изобретению содержит бензалкония хлорид в качестве консерванта, указанный бензалкония хлорид может содержаться в количестве 0,001-0,01 мас./об.% от общего количества композиции.If the ophthalmic composition of the present invention contains benzalkonium chloride as a preservative, said benzalkonium chloride may be contained in an amount of 0.001-0.01 w/v% of the total amount of the composition.
ʺБензалкония хлоридʺ представляет собой азот-содержащее катионное поверхностно-активное вещество, относящееся к четвертичным аммониевым солям, и может, как правило, содержаться в композициях глазных капель, выполняя роль консерванта, но может проявлять побочный эффект, такой как токсичность и т.д., при содержании на определенном уровне или выше."Benzalkonium chloride" is a nitrogen-containing cationic surfactant belonging to the quaternary ammonium salts, and can generally be contained in eye drop formulations, acting as a preservative, but may exhibit side effects such as toxicity, etc., when kept at a certain level or higher.
В одном экспериментальном примере настоящего изобретения стабильность при хранении при комнатной температуре сравнивали между коммерчески доступными глазными каплями, содержащими бензалкония хлорид, и офтальмологической композицией по настоящему изобретению, не содержащей бензалкония хлорид. В результате, можно видеть, что коммерчески доступные глазные капли не обеспечивают стабильность при хранении при комнатной температуре, несмотря на то, что они содержат значительное количество бензалкония хлорида для солюбилизации и стабилизации, но офтальмологическая композиция по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью при хранении при комнатной температуре. Также можно видеть, что офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может снижать побочный эффект, вызываемый длительным введением глазных капель, не включая вообще никакого бензалкония хлорида или включая только минимальное количество бензалкония хлорида, необходимого в качестве консерванта, и может обеспечивать стабильность, даже не включая при этом бензалкония хлорид (Фиг. 1 и 2).In one experimental example of the present invention, storage stability at room temperature was compared between commercially available eye drops containing benzalkonium chloride and an ophthalmic composition of the present invention not containing benzalkonium chloride. As a result, it can be seen that commercially available eye drops do not provide storage stability at room temperature despite containing a significant amount of benzalkonium chloride for solubilization and stabilization, but the ophthalmic composition of the present invention has excellent storage stability at room temperature. . It can also be seen that the ophthalmic composition of the present invention can reduce the side effect caused by long-term administration of eye drops by not including any benzalkonium chloride at all or by including only the minimum amount of benzalkonium chloride needed as a preservative, and can provide stability without even including benzalkonium chloride (Fig. 1 and 2).
Также, в одном экспериментальном примере настоящего изобретения количество образовавшейся кислоты латанопроста сравнивали между коммерчески доступными глазными каплями, содержащими бензалкония хлорид, и офтальмологической композицией по настоящему изобретению после того, как их хранили в условиях хранения при комнатной температуре, соответственно. В результате, можно увидеть, что количество образовавшейся кислоты латанопроста из офтальмологической композиции по настоящему изобретению было по меньшей мере в пять раз меньше по сравнению с коммерчески доступными глазными каплями (Фиг. 3).Also, in one experimental example of the present invention, the amount of latanoprost acid formed was compared between commercially available eye drops containing benzalkonium chloride and the ophthalmic composition of the present invention after being stored under storage conditions at room temperature, respectively. As a result, it can be seen that the amount of latanoprost acid produced from the ophthalmic composition of the present invention was at least five times less compared to commercially available eye drops (FIG. 3).
Таким образом, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует превосходную стабильность в условиях хранения благодаря тому, что в ней сохраняется не только высокое содержание латанопроста, но также и малое количество кислоты латанопроста, даже если она не содержит бензалкония хлорид, то есть независимо от того, содержит ли она бензалкония хлорид или нет.Thus, the ophthalmic composition of the present invention exhibits excellent storage stability due to the fact that it retains not only a high content of latanoprost, but also a low amount of latanoprost acid, even if it does not contain benzalkonium chloride, that is, regardless of whether it contains whether it is benzalkonium chloride or not.
Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать активное соединение. Активное соединение может представлять собой лекарственное средство для лечения и/или профилактики офтальмологического заболевания, такого как глазная гипертензия и/или глаукома и т.д. Активное соединение может представлять собой лекарственное средство для увеличения выделения внутриглазной жидкости; лекарственное средство для уменьшения образования внутриглазной жидкости; и лекарственное средство для снижения внутриглазного давления.The ophthalmic composition of the present invention may further include an active compound. The active compound may be a drug for the treatment and/or prevention of an ophthalmic disease such as ocular hypertension and/or glaucoma, etc. The active compound may be a drug for increasing intraocular fluid secretion; a drug for reducing the formation of intraocular fluid; and a drug for lowering intraocular pressure.
Активное соединение может представлять собой соединение на основе простагландина или его производные; холинергический промотор; бета-адренергический антагонист (например, тимолол); ингибитор карбоангидразы (например, дорзоламид); или бета-адренергический промотор (например, дипивефрин), но не ограничивается этим, и может представлять собой соединение, обычно используемое в данной области техники для снижения внутриглазного давления.The active compound may be a prostaglandin-based compound or derivatives thereof; cholinergic promoter; beta-adrenergic antagonist (eg timolol); a carbonic anhydrase inhibitor (eg dorzolamide); or a beta-adrenergic promoter (eg, dipivefrine), but not limited to, and may be a compound commonly used in the art to reduce intraocular pressure.
В другом аспекте настоящее изобретение может обеспечивать способ получения офтальмологической композиции для повышения стабильности латанопроста, где способ включает стадию смешивания латанопроста, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и сорбитола.In another aspect, the present invention may provide a method for preparing an ophthalmic composition for improving the stability of latanoprost, wherein the method includes the step of mixing latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and sorbitol.
Количество сорбитола может составлять 4,0-6,0 мас./об.%, конкретно 4,0-5,0 мас./об.%, и более конкретно 4,1-4,7 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции по настоящему изобретению.The amount of sorbitol may be 4.0-6.0 w/v%, specifically 4.0-5.0 w/v%, and more specifically 4.1-4.7 w/v% of the total amount of the ophthalmic composition of the present invention.
В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ, ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ и ʺсорбитолʺ имеют те же значения, как описано выше.In the present invention, 'latanoprost', 'polyoxyl 40 hydrogenated castor oil' and 'sorbitol' have the same meanings as described above.
Способ получения офтальмологической композиции может дополнительно включать стадию добавления фармацевтически приемлемой добавки или носителя. Такую фармацевтически приемлемую добавку или носитель можно добавить в процессе получения офтальмологической композиции без других ограничений, но предпочтительно ее следует добавлять после того, как латанопрост полностью смешан в композиции.The method for preparing the ophthalmic composition may further include the step of adding a pharmaceutically acceptable additive or carrier. Such a pharmaceutically acceptable additive or carrier may be added during the preparation of the ophthalmic composition without other restrictions, but preferably it should be added after the latanoprost has been fully mixed into the composition.
Также, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ для снижения внутриглазного давления, включающий стадию введения офтальмологической композиции индивидууму. Настоящее изобретение обеспечивает способ для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы, включающий стадию введения офтальмологической композиции индивидууму.Also, in another aspect, the present invention provides a method for lowering intraocular pressure, comprising the step of administering the ophthalmic composition to an individual. The present invention provides a method for the prevention or treatment of elevated intraocular pressure, ocular hypertension and glaucoma, comprising the step of administering the ophthalmic composition to an individual.
В настоящем изобретении ʺиндивидуумʺ может означать всех животных, включая людей, которые имеют повышенное внутриглазное давление или у которых существует вероятность этого. Животные могут быть не только людьми, но и млекопитающими, такими как корова, лошадь, овца, свинья, коза, верблюд, антилопа, собака, кошка и т.д., которые нуждаются в лечении симптомов, сходных с повышением внутриглазного давления, но не ограничиваясь этим.In the present invention, "individual" can mean all animals, including humans, that have or are likely to have elevated intraocular pressure. Animals can be not only humans, but also mammals such as cow, horse, sheep, pig, goat, camel, antelope, dog, cat, etc., which need treatment for symptoms similar to increased intraocular pressure, but not limiting it.
В настоящем изобретении ʺвведениеʺ означает введение офтальмологической композиции по настоящему изобретению пациентам с использованием соответствующего способа, и путь введения по настоящему изобретению представляет собой локальное введении в глазные яблоки, поскольку композиция является офтальмологической композицией. Способ для снижения внутриглазного давления по настоящему изобретению включает введение офтальмологической композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Композицию по настоящему изобретению можно вводить в фармацевтически эффективном количестве. Фармацевтически эффективное количество означает количество, достаточное для лечения заболевания при разумном соотношении риск/польза, применимом к медицинскому лечению, и не вызывающее побочный эффект, где уровень эффективной дозы может быть определен в соответствии с факторами, включающими состояние здоровья пациента, тип заболевания, тяжесть заболевания, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, способ введения, время введения, путь введения и скорость экскреции, период лечения, лекарственное средство, используемое в комбинации или одновременно, а также другие факторы, хорошо известные в области медицины. В частности, такую композицию можно вводить от одного до нескольких раз в день дробными дозами через определенный интервал времени, в зависимости от решения врача или фармацевта, и ее можно вводить в количестве 0,01 мл - 0,1 мл на введение, но не ограничиваясь этим.In the present invention, "administering" means administering the ophthalmic composition of the present invention to patients using an appropriate method, and the route of administration of the present invention is topical administration to the eyeballs, since the composition is an ophthalmic composition. The method for lowering intraocular pressure of the present invention comprises administering the ophthalmic composition of the present invention in a therapeutically effective amount. The composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount. Pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable risk/benefit ratio applicable to medical treatment and not causing side effects, where the effective dose level can be determined in accordance with factors including the patient's health condition, type of disease, severity of the disease , drug activity, drug sensitivity, route of administration, time of administration, route of administration and rate of excretion, period of treatment, drug used in combination or simultaneously, and other factors well known in the medical field. In particular, such a composition can be administered from one to several times a day in divided doses at a certain interval of time, depending on the decision of the doctor or pharmacist, and it can be administered in an amount of 0.01 ml - 0.1 ml per administration, but not limited to this.
Также, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для снижения внутриглазного давления. Настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы.Also, in another aspect, the present invention provides the use of an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (HCO-40) and sorbitol for lowering intraocular pressure. The present invention provides the use of an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (HCO-40) and sorbitol for the prevention or treatment of elevated intraocular pressure, ocular hypertension and glaucoma.
В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ, ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ, ʺсорбитолʺ и т.п. имеют те же значения, как описано выше.In the present invention, "latanoprost", "polyoxyl 40 hydrogenated castor oil", "sorbitol" and the like. have the same meanings as described above.
Также, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления. Настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, содержащей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы.Also, in another aspect, the present invention provides the use of an ophthalmic composition comprising latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (HCO-40) and sorbitol for the preparation of a medicament for lowering intraocular pressure. The present invention provides the use of an ophthalmic composition containing latanoprost, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (HCO-40) and sorbitol for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of elevated intraocular pressure, ocular hypertension and glaucoma.
В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ, ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ, ʺсорбитолʺ и т.п. имеют те же значения, как описано выше.In the present invention, "latanoprost", "polyoxyl 40 hydrogenated castor oil", "sorbitol" and the like. have the same meanings as described above.
Полезные эффектыBeneficial effects
Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может быть полезной для использования в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления, и она демонстрирует отличный эффект снижения внутриглазного давления, отличную прозрачность, стабильность при хранении и ощущение при закапывании; снижает побочный эффект; обеспечивает стабильность при хранении при комнатной температуре в течение длительного периода времени; является стабильной даже при высокой температуре; и ее легко хранить.The ophthalmic composition of the present invention can be useful for use as eye drops for lowering intraocular pressure, and it exhibits excellent intraocular pressure lowering effect, excellent transparency, storage stability and instillation feel; reduces the side effect; provides stability when stored at room temperature for a long period of time; is stable even at high temperature; and it is easy to store.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Фиг. 1 представляет график, показывающий стабильность композиции Примера 1 в условиях хранения при комнатной температуре (25°C и RH 40%) в течение 24 месяцев.Fig. 1 is a graph showing the stability of the composition of Example 1 under storage conditions at room temperature (25°C and RH 40%) for 24 months.
Фиг. 2 представляет график сравнения стабильности между композицией Примера 1 и Ксалатаном в соответствии с периодом хранения.Fig. 2 is a graph comparing stability between the formulation of Example 1 and Xalatan according to storage time.
Фиг. 3 представляет график сравнения количества образовавшейся кислоты латанопроста между композицией Примера 1 и Ксалатаном в соответствии с периодом хранения.Fig. 3 is a graph comparing the amount of latanoprost acid formed between the formulation of Example 1 and Xalatan according to storage time.
Фиг. 4 представляет картину сравнения прозрачности между композициями Примеров 3 и 4 и композицией Сравнительного примера 1.Fig. 4 is a picture of the transparency comparison between the compositions of Examples 3 and 4 and the composition of Comparative Example 1.
Фиг. 5 представляет график, показывающий снижение содержания основного компонента (латанопрост) в композициях Примеров 1, 2, 5, 8 и 9 в процессе хранения.Fig. 5 is a graph showing the decrease in the content of the main component (latanoprost) in the compositions of Examples 1, 2, 5, 8 and 9 during storage.
Фиг. 6 представляет график, показывающий количество образовавшихся родственных примесей из композиций Примеров 1, 2 и 10 в процессе хранения.Fig. 6 is a graph showing the amount of related impurities formed from the compositions of Examples 1, 2 and 10 during storage.
Фиг. 7 представляет график, показывающий изменение внутриглазного давления (IOP) в течение дня в соответствии с введением композиции Примера 1.Fig. 7 is a graph showing the change in intraocular pressure (IOP) during the day according to the administration of the composition of Example 1.
Фиг. 8 представляет график, показывающий IOP в течение 25 дней в соответствии с введением композиции Примера 1.Fig. 8 is a graph showing the IOP over 25 days according to the administration of the composition of Example 1.
Способ осуществления изобретенияMethod for carrying out the invention
Далее конфигурация и эффекты настоящего изобретения будут описаны более подробно посредством Примеров. Однако следующие Примеры представлены только в целях иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, содержание настоящего изобретения не ограничивается ими.Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail by way of Examples. However, the following Examples are presented for the purpose of illustrating the present invention only, and thus the content of the present invention is not limited thereto.
Экспериментальный пример 1: Эксперимент для определения стабильности при хранении в композиции Примера 1 и КсалатанеExperimental Example 1 Experiment to Determine Storage Stability in the Composition of Example 1 and Xalatan
Стабильность при хранении при комнатной температуре сравнивали между композицией в виде глазных капель Примера 1 и Ксалатаном, т.е. глазными каплями, включающими латанопрост, продаваемыми на рынке. Основные компоненты и количества композиции Примера 1 являются такими, как показано в следующей таблице 1, и такую композицию получали следующим образом. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 1, сорбитол, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Кремофор RH40) и латанопрост растворяли в воде для инъекций. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 1, эдетат натрия гидрат (натрий EDTA) и карбомер 974P растворяли в другой воде для инъекций и pH доводили при помощи гидроксида натрия. После этого офтальмологическую композицию получали путем смешивания этих двух полученных растворов вместе.Storage stability at room temperature was compared between the eye drop formulation of Example 1 and Xalatan, i. eye drops, including latanoprost, sold on the market. The main components and amounts of the composition of Example 1 are as shown in the following Table 1, and such a composition was prepared as follows. In accordance with the amounts described in the following table 1, sorbitol, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH40) and latanoprost were dissolved in water for injection. According to the amounts described in the following Table 1, sodium edetate hydrate (sodium EDTA) and carbomer 974P were dissolved in other water for injection and the pH was adjusted with sodium hydroxide. Thereafter, an ophthalmic composition was obtained by mixing these two resulting solutions together.
С другой стороны, при получении офтальмологической композиции, что касается сорбитола, можно использовать раствор D-сорбитола. В этом случае количество раствора D-сорбитола, добавляемого в композицию, можно регулировать так, чтобы количество сорбитола в ней могло быть таким, как количество, показанное в следующей таблице 1, учитывая соответствующее содержание сорбитола в растворе D-сорбитола.On the other hand, when preparing an ophthalmic composition with respect to sorbitol, a solution of D-sorbitol can be used. In this case, the amount of D-sorbitol solution added to the composition can be adjusted so that the amount of sorbitol in it can be the same as the amount shown in the following Table 1, considering the corresponding content of sorbitol in the D-sorbitol solution.
Стабильность при хранении сравнивали между композицией и указанными глазными каплями, соответственно измеряя изменение содержания латанопроста в условиях хранения при комнатной температуре (25°C и RH 40%) в соответствии с истекающим периодом хранения.Storage stability was compared between the formulation and the indicated eye drops, respectively measuring the change in latanoprost content under storage conditions at room temperature (25°C and RH 40%) according to the expiring storage period.
В частности, содержание латанопроста анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), где использовали следующие условия:In particular, the content of latanoprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC), where the following conditions were used:
(1) Композиция подвижной фазы: Соотношение в композиции фосфатного буферного раствора 50% и ацетонитрила 50%(1) Mobile phase composition: Composition ratio of phosphate buffer solution 50% and acetonitrile 50%
(2) Скорость подвижной фазы: 0,7-1,0 мл/мин(2) Mobile phase rate: 0.7-1.0ml/min
(3) Колонка: L1, размер частиц 5 мкм, 4,6 × 250 мм(3) Column: L1,
В результате, для композиции Примера 1 было обнаружено, что начальное содержание латанопроста сохраняется даже через шесть месяцев после хранения в условиях хранения при комнатной температуре, и его стабильность гарантирована по меньшей мере в течение 24 месяцев (Фиг. 1). С другой стороны, что касается Ксалатана, было обнаружено, что содержание латанопроста снижается до 93,4% через три месяца после хранения, а затем снижается до меньше чем 90,0% при хранении в течение длительного периода времени, что говорит о низкой стабильности лекарственного средства при хранении при комнатной температуре (Фиг. 2).As a result, for the composition of Example 1, it was found that the initial content of latanoprost is maintained even six months after storage under storage conditions at room temperature, and its stability is guaranteed for at least 24 months (Fig. 1). On the other hand, with regard to Xalatan, latanoprost was found to decrease to 93.4% after three months of storage, and then decrease to less than 90.0% when stored for a long period of time, indicating low drug stability. means when stored at room temperature (Fig. 2).
Таким образом, было установлено, что офтальмологическая композиция Примера 1, описанная выше, обладает превосходной стабильностью при хранении по сравнению с Ксалатаном, который продавается на рынке.Thus, it was found that the ophthalmic composition of Example 1 described above has excellent storage stability compared to Xalatan, which is sold on the market.
Экспериментальный примере 2: Эксперимент для определения присутствия кислота латанопроста в композиции Примера 1 и КсалатанеExperimental Example 2: Experiment to Determine the Presence of Latanoprost Acid in the Composition of Example 1 and Xalatan
Количество образовавшейся кислоты латанопроста сравнивали между композицией Примера 1 Экспериментального примера 1, описанного выше, и Ксалатаном в соответствии с периодом хранения.The amount of latanoprost acid formed was compared between the formulation of Example 1 of Experimental Example 1 described above and Xalatan according to storage time.
В частности, количество образовавшейся кислоты латанопроста анализировали методом ВЭЖХ, где использовали следующие условия:In particular, the amount of latanoprost acid formed was analyzed by HPLC, where the following conditions were used:
(1) Композиция подвижной фазы: условия градиента подвижной фазы между фосфатным буферным раствором и ацетонитрилом в течение времени.(1) Mobile phase composition: mobile phase gradient conditions between phosphate buffer solution and acetonitrile over time.
(2) Скорость подвижной фазы: 0,5-0,8 мл/мин(2) Mobile phase rate: 0.5-0.8ml/min
(3) Колонка: колонка Chiral, размер частиц 3 мкм, 4,6 × 250 мм(3) Column: Chiral column,
В результате, для композиции Примера 1 было обнаружено, что образовалось только 0,2% кислоты латанопроста даже через шесть месяцев после хранения в условиях хранения при комнатной температуре. С другой стороны, для Ксалатана было обнаружено, что образовалось 1,1% кислоты латанопроста через шесть месяцев после хранения, что говорит о том, что образуется по меньшей мере в пять раз больше кислоты латанопроста по сравнению с композицией Примера 1 (Фиг. 3).As a result, for the composition of Example 1, it was found that only 0.2% of latanoprost acid was formed even six months after storage under room temperature storage conditions. On the other hand, Xalatan was found to have formed 1.1% latanoprost acid six months after storage, indicating that at least five times more latanoprost acid was formed compared to the formulation of Example 1 (Fig. 3) .
Таким образом, для композиции глазных капель Примера 1, описанного выше, было обнаружено, что количество образуемой кислоты латанопроста является подходящим в соответствии с критериями для продуктов, и что количество образуемой кислоты латанопроста удивительно низкое по сравнению с Ксалатаном.Thus, for the eye drop formulation of Example 1 described above, it was found that the amount of latanoprost acid produced is appropriate according to the product criteria, and that the amount of latanoprost acid produced is surprisingly low compared to Xalatan.
Экспериментальный пример 3: Эксперимент для определения прозрачности в стрессовых условияхExperimental Example 3: Stress Transparency Experiment
Офтальмологические композиции Примеров и Сравнительного Примера в следующей таблице 2 хранили в стрессовых условиях (55°C и RH 75%) в течение четырех недель, а затем измеряли прозрачность композиций.The ophthalmic compositions of Examples and Comparative Example in the following Table 2 were stored under stress conditions (55° C. and RH 75%) for four weeks, and then the clarity of the compositions was measured.
Композиции глазных капель Примеров 2-4 в следующей таблице 2 получали таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1, а композицию Сравнительного примера 1 получали следующим образом. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 2, PEG4000, сорбитол, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Кремофор RH40) и латанопрост растворяли в воде для инъекций. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 2, эдетат натрия гидрат (натрий EDTA) и карбомер 974P растворяли в другой воде для инъекций и pH доводили при помощи гидроксида натрия. После этого, композицию получали путем смешивания указанных двух полученных растворов вместе.The eye drop compositions of Examples 2-4 in the following Table 2 were prepared in the same manner as shown in Experimental Example 1, and the composition of Comparative Example 1 was prepared as follows. According to the amounts described in the following Table 2, PEG4000, sorbitol, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH40) and latanoprost were dissolved in water for injection. According to the amounts described in the following Table 2, sodium edetate hydrate (sodium EDTA) and carbomer 974P were dissolved in other water for injection and the pH was adjusted with sodium hydroxide. After that, the composition was obtained by mixing these two resulting solutions together.
Прозрачность композиций измеряли при помощи УФ спектрофотометра (Shimazu), и прозрачность (T550%) измеряли при 550 нм с использованием очищенной воды в качестве контроля.The transparency of the compositions was measured using a UV spectrophotometer (Shimazu), and the transparency (T 550 %) was measured at 550 nm using purified water as a control.
(HCO-40)Cremophor RH40
(HCO-40)
Как результат измерения прозрачности композиций, композиция Примера 2 показала высокую начальную прозрачность 90% или больше, тогда как композиция Сравнительного примера 1 показала очень низкую начальную прозрачность 20% или меньше. Также, для композиции Сравнительного примера 1 было обнаружено, что прозрачность также составляет 15% через четыре недели после хранения, что по меньшей мере на 75% ниже по сравнению с композицией Примера 2 (Таблица 3). Также, для композиций Примеров 3 и 4 было обнаружено, что прозрачность снижается на около 4% и 8%, соответственно, после хранения в течение четырех недель по сравнению с начальным значением, тогда как прозрачность композиции Примера 2 равномерно поддерживается на уровне 98% даже в стрессовых условиях (Фиг. 4 и Таблица 3). Также, при сравнении начальной прозрачности между этими двумя композициями было установлено, что низкая прозрачность продемонстрирована в случае содержания большого количества HCO-40, как показано в Примере 4, и очень низкая прозрачность продемонстрирована в случае содержания большого количества HCO-40 и PEG4000, как показано в Сравнительном Примере 1 (Таблица 3).As a result of measuring the transparency of the compositions, the composition of Example 2 showed a high initial transparency of 90% or more, while the composition of Comparative Example 1 showed a very low initial transparency of 20% or less. Also, for the composition of Comparative Example 1, the transparency was also found to be 15% four weeks after storage, which is at least 75% lower compared to the composition of Example 2 (Table 3). Also, for the compositions of Examples 3 and 4, it was found that the transparency decreased by about 4% and 8%, respectively, after storage for four weeks compared to the initial value, while the transparency of the composition of Example 2 was uniformly maintained at 98% even in stressful conditions (Fig. 4 and Table 3). Also, when comparing the initial clarity between the two formulations, it was found that low clarity was demonstrated when HCO-40 was high, as shown in Example 4, and very low transparency was demonstrated when HCO-40 and PEG4000 were high, as shown. in Comparative Example 1 (Table 3).
Таким образом, можно видеть, что компоненты офтальмологической композиции и их количества являются составляющими компонентами, влияющими на свойства мутности композиции и ее помутнение в течение времени.Thus, it can be seen that the components of the ophthalmic composition and their amounts are constituent components that affect the haze properties of the composition and its haze over time.
Экспериментальный пример 4: Эксперимент для определения стабильности при хранении в стрессовых условияхExperimental Example 4: Stress Storage Stability Experiment
Офтальмологические композиции Примеров в следующей таблице 4 получали таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1 выше, затем загружали в LDPE контейнеры для глазных капель и затем хранили в стрессовых условиях (55°C и RH 75%) в течение четырех недель. После этого измеряли содержание латанопроста в композициях таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1 выше.The ophthalmic compositions of the Examples in the following Table 4 were prepared in the same manner as shown in Experimental Example 1 above, then loaded into LDPE eye drop containers and then stored under stress conditions (55°C and RH 75%) for four weeks. Thereafter, the content of latanoprost in the compositions was measured in the same manner as shown in Experimental Example 1 above.
В результате, для композиции Примера 5, не содержащей сорбитол, было обнаружено, что содержание латанопроста становится слишком низким, чтобы можно было гарантировать стабильность офтальмологической композиции после ее хранения в течение четырех недель, но чем больше количество сорбитола, тем больше содержание латанопроста, что, таким образом, говорит о том, что стабильность композиции является отличной (Таблица 4 и Фиг. 5). С другой стороны, для композиции Примера 1 было обнаружено, что содержание латанопроста составляет 90% или больше, таким образом, обеспечивается наиболее превосходная стабильность. Кроме того, для композиций Примеров 6-8, в которых количество HCO-40 составляет 0,1% или меньше, было обнаружено что содержание латанопроста составляет 59,4%, 70,2% и 83,7%, соответственно, таким образом, обеспечивается меньшая стабильность (Таблица 4).As a result, for the composition of Example 5 not containing sorbitol, it was found that the content of latanoprost becomes too low to guarantee the stability of the ophthalmic composition after storage for four weeks, but the greater the amount of sorbitol, the greater the content of latanoprost, which, thus indicating that the stability of the composition is excellent (Table 4 and Fig. 5). On the other hand, for the composition of Example 1, the content of latanoprost was found to be 90% or more, thus providing the most excellent stability. In addition, for the compositions of Examples 6-8, in which the amount of HCO-40 is 0.1% or less, it was found that the content of latanoprost is 59.4%, 70.2% and 83.7%, respectively, thus, less stability is provided (Table 4).
Таким образом, можно видеть, что сорбитол и HCO-40 являются составляющими компонентами, оказывающими влияние на стабильность латанопроста, который является активным компонентом офтальмологической композиции.Thus, it can be seen that sorbitol and HCO-40 are constituents that influence the stability of latanoprost, which is the active component of the ophthalmic composition.
(HCO-40)Cremophor RH40
(HCO-40)
Экспериментальный пример 5: Эксперимент для определения образования родственных примесей в стрессовых условияхExperimental Example 5 Experiment to Determine the Formation of Related Impurities Under Stress Conditions
Композиции Примеров в следующей таблице 5 получали таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1 выше, и количество образовавшихся родственных примесей измеряли после хранения в стрессовых условиях (55°C и RH 75%) в течение четырех недель. Количество образовавшихся родственных примесей измеряли следующим способом.The Example compositions in the following Table 5 were prepared in the same manner as shown in Experimental Example 1 above, and the amount of related impurities formed was measured after storage under stress conditions (55°C and RH 75%) for four weeks. The amount of related impurities formed was measured by the following method.
В частности, количество родственных примесей анализировали методом ВЭЖХ, где использовали следующие условия:In particular, the amount of related impurities was analyzed by HPLC, where the following conditions were used:
(1) Композиция подвижной фазы: Соотношение в композиции фосфатного буферного раствора 50% и ацетонитрила 50%(1) Mobile phase composition: Composition ratio of phosphate buffer solution 50% and acetonitrile 50%
(2) Скорость подвижной фазы: 0,3-0,5 мл/мин(2) Mobile phase rate: 0.3-0.5ml/min
(3) Колонка: хиральная колонка, размер частиц 3 мкм, 4,6 × 250 мм(3) Column: chiral column,
(HCO-40)Cremophor RH40
(HCO-40)
В результате, для композиции Примера 5, не содержащей сорбитол, было обнаружено, что количество образовавшихся родственных примесей составляет 2,86%, но также было обнаружено для композиции Примера 1, содержащей около 4,4 масс./об.% сорбитола, что количество образовавшихся родственных примесей снижается до 0,83%, таким образом, это говорит о том, что количество образовавшихся родственных примесей по меньшей мере примерно в три раза меньше по сравнению с композицией, не содержащей сорбитол, после хранения в стрессовых условиях, и количество родственных примесей также снижается по меньшей мере в 1,6 раз даже по сравнению с композицией Примера 10 (Фиг. 6). Это значит, что количество родственных примесей снижено примерно на 40% по сравнению с количеством образовавшихся родственных примесей из композиции Примера 10.As a result, for the composition of Example 5 containing no sorbitol, it was found that the amount of related impurities formed is 2.86%, but it was also found for the composition of Example 1 containing about 4.4 wt./vol.% sorbitol that the amount related impurities formed is reduced to 0.83%, thus indicating that the amount of related impurities formed is at least about three times less compared to the sorbitol-free composition after storage under stress conditions, and the amount of related impurities also reduced by at least 1.6 times even compared to the composition of Example 10 (Fig. 6). This means that the amount of related impurities is reduced by about 40% compared to the amount of related impurities formed from the composition of Example 10.
Таким образом, если сорбитол содержится в офтальмологической композиции, количество образовавшихся родственных примесей, как было установлено, снижается. Было установлено, что, если количество сорбитола составляет по меньшей мере 4,0 мас./об.%, в частности около 4,4 мас./об.% от общего количества композиции, количество образовавшихся родственных соединений существенно снижается.Thus, if sorbitol is contained in an ophthalmic composition, the amount of related impurities formed has been found to be reduced. It has been found that if the amount of sorbitol is at least 4.0 wt./vol.%, in particular about 4.4 wt./vol.% of the total amount of the composition, the amount of related compounds formed is significantly reduced.
Экспериментальный пример 6: Эксперимент для определения изменения внутриглазного давления (IOP)Experimental Example 6: Intraocular Pressure (IOP) Change Experiment
Эффект снижения внутриглазного давления (IOP) сравнивали между композицией глазных капель по настоящему изобретению и другими композициями. Животную модель индуцированной глаукомы, используемую в Экспериментальном примере 6, получали в соответствии с известным методом (Eitan Z. Rath (2011), ISBN: 978-953-307-591-4, InTech).The intraocular pressure (IOP) lowering effect was compared between the eye drop formulation of the present invention and other formulations. The animal model of induced glaucoma used in Experimental Example 6 was prepared according to a known method (Eitan Z. Rath (2011), ISBN: 978-953-307-591-4, InTech).
В частности, кроликов с индуцированной глаукомой делили на группы: группу положительного контроля (G1); группу, которой вводили композицию в виде глазных капель Примера 1, полученных в соответствии с Экспериментальным примером 1, описанным выше (G2); группу введения Ксалатана (G3); и группу введения Монопроста (G4), и затем осуществляли введение каждого лекарственного средства раз в день (в 9 часов вечера) в течение четырех недель. Группе введения Монопроста осуществляли введение с использованием продукта Монопрост (Laboratoires Thea), содержащего 0,005 мас./об.% латанопроста, высокое количество (5%) HCO-40 и PEG4000.In particular, rabbits with induced glaucoma were divided into groups: positive control group (G1); a group administered with the eye drop composition of Example 1 prepared according to Experimental Example 1 described above (G2); Xalatan administration group (G3); and the Monoprost administration group (G4), and then administered each drug once a day (at 9 pm) for four weeks. The Monoprost administration group was administered with the Monoprost product (Laboratoires Thea) containing 0.005% w/v latanoprost, high (5%) HCO-40 and PEG4000.
После первого введения измеряли внутриглазное давление для каждой временной зоны (вечером в 9,5, 10, 10,5, 11 часов, до полудня в 0, 1, 4, 7, 9 часов, после полудня в 1 и 9 часов) с использованием тонометра. После этого внутриглазное давление измеряли один раз в два дня.After the first injection, the intraocular pressure was measured for each time zone (evening at 9.5, 10, 10.5, 11 o'clock, a.m. at 0, 1, 4, 7, 9 a.m., p.m. at 1 and 9 a.m.) using tonometer. Thereafter, intraocular pressure was measured once every two days.
В результате измерения внутриглазного для каждой временной зоны после первого введения было обнаружено, что в группе введения композиции в виде глазных капель Примера 1 (G2) внутриглазное давление снижается на около 0,5-1,5 мм рт.ст. по сравнению с группой введения Монопроста (G4) с 10:30 часов вечера до 5 часов утра следующего дня, демонстрируя, таким образом, более замечательный эффект снижения внутриглазного давления (Фиг. 7). Из этих результатов можно видеть, что композиция Примера 1 показывает более замечательный эффект снижения начального внутриглазного давления по сравнению с группой введения Монопроста (G4).As a result of measuring the intraocular pressure for each time zone after the first administration, it was found that in the administration group of the eye drop composition of Example 1 (G2), the intraocular pressure decreased by about 0.5-1.5 mmHg. compared with the Monoprost (G4) administration group from 10:30 pm to 5 am the next day, thus showing a more remarkable effect of lowering intraocular pressure (Fig. 7). From these results, it can be seen that the composition of Example 1 shows a more remarkable initial intraocular pressure lowering effect compared to the Monoprost (G4) administration group.
Также, учитывая то, что внутриглазное давление больше повышается во время сна, можно видеть, что композиция в виде глазных капель Примера 1 показывает больший эффект снижения внутриглазного давления в ночное время, когда внутриглазное давление наиболее высокое, таким образом, можно заключить, что композиция Примера 1 показывает более замечательный эффект снижения внутриглазного давления и лечения глаукомы.Also, considering that the intraocular pressure increases more during sleep, it can be seen that the eye drop composition of Example 1 shows a greater effect of reducing intraocular pressure at night, when the intraocular pressure is highest, thus it can be concluded that the composition of Example 1 shows a more remarkable effect of lowering intraocular pressure and treating glaucoma.
В результате измерения величины изменения внутриглазного давления в течение 25 дней, было установлено, что композиция по настоящему изобретению может храниться при комнатной температуре и также демонстрирует такой же эффект снижения внутриглазного давления, как у Ксалатана (хранение в холодильнике), который вводят в качестве терапевтического средства при глазной гипертензии и глаукоме многим пациентам в течение длительного периода времени. Также было установлено, что группа, которой вводили композицию по настоящему изобретению (G2), показывает более быстрый эффект снижения внутриглазного давления по сравнению с группой введения Монопроста (G4) (Фиг. 8). Из этих результатов можно видеть, что композиция по настоящему изобретению показывает значительно более быстрый эффект снижения внутриглазного давления, демонстрируя, таким образом, отличный эффект.As a result of measuring the amount of change in intraocular pressure for 25 days, it was found that the composition of the present invention can be stored at room temperature and also shows the same effect of lowering intraocular pressure as Xalatan (refrigerated storage) administered as a therapeutic agent in ocular hypertension and glaucoma in many patients over a long period of time. It was also found that the group administered with the composition of the present invention (G2) showed a faster intraocular pressure lowering effect compared to the Monoprost administration group (G4) (FIG. 8). From these results, it can be seen that the composition of the present invention shows a significantly faster intraocular pressure lowering effect, thus showing an excellent effect.
Из представленного Экспериментального примера можно видеть, что офтальмологическая композиция по настоящему изобретению показывает подобный или отличный эффект снижения внутриглазного давления по сравнению с другими композициями в виде глазных капель, продаваемыми на рынке.From the presented Experimental Example, it can be seen that the ophthalmic composition of the present invention shows a similar or different intraocular pressure lowering effect compared to other eye drop compositions on the market.
Хотя конкретные части настоящего изобретения были описаны подробно выше, специалистам в данной области будет очевидно, что такое подробное описание представлено только для иллюстрации приведенных в качестве примера вариантов осуществления, но не должно рассматриваться как ограничивающее объем настоящего изобретения.Although specific parts of the present invention have been described in detail above, it will be apparent to those skilled in the art that such detailed description is provided merely to illustrate the exemplary embodiments, but should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Таким образом, должно быть понятно, что, по существу, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.Thus, it should be understood that, as such, the scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0148858 | 2016-11-09 | ||
| KR20160148858 | 2016-11-09 | ||
| KR10-2017-0002444 | 2017-01-06 | ||
| KR1020170002444A KR101770324B1 (en) | 2016-11-09 | 2017-01-06 | The ophthalmic composition for the ocular pressure drop |
| PCT/KR2017/006857 WO2018088663A1 (en) | 2016-11-09 | 2017-06-28 | Eye-drop composition for lowering intraocular pressure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019117769A3 RU2019117769A3 (en) | 2020-12-10 |
| RU2019117769A RU2019117769A (en) | 2020-12-10 |
| RU2772230C2 true RU2772230C2 (en) | 2022-05-18 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110319487A1 (en) * | 2010-06-29 | 2011-12-29 | Laboratoires Thea | Polymeric delivery system for a nonviscous prostaglandin-based solution without preservatives |
| RU2460516C2 (en) * | 2007-04-24 | 2012-09-10 | Азад Фарма Аг | Oil-in-water ophthalmic emulsions containing prostaglandins |
| US20120232139A1 (en) * | 2009-09-01 | 2012-09-13 | Ryuji Ueno | Composition for ocular topical administration treatment ocular hypertension and glaucoma |
| RU2482851C2 (en) * | 2009-02-20 | 2013-05-27 | Микро Лабс Лимитед | Storage of stable preparation of prostaglandin |
| US8772337B2 (en) * | 2007-07-20 | 2014-07-08 | Laboratoires Thea | Preservative-free prostaglandin-based ophthalmic solution |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2460516C2 (en) * | 2007-04-24 | 2012-09-10 | Азад Фарма Аг | Oil-in-water ophthalmic emulsions containing prostaglandins |
| US8772337B2 (en) * | 2007-07-20 | 2014-07-08 | Laboratoires Thea | Preservative-free prostaglandin-based ophthalmic solution |
| RU2482851C2 (en) * | 2009-02-20 | 2013-05-27 | Микро Лабс Лимитед | Storage of stable preparation of prostaglandin |
| US20120232139A1 (en) * | 2009-09-01 | 2012-09-13 | Ryuji Ueno | Composition for ocular topical administration treatment ocular hypertension and glaucoma |
| US20110319487A1 (en) * | 2010-06-29 | 2011-12-29 | Laboratoires Thea | Polymeric delivery system for a nonviscous prostaglandin-based solution without preservatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2280689B1 (en) | Stable ophthalmic formulations | |
| JP5736635B2 (en) | Dry eye treatment | |
| US9012503B2 (en) | Ophthalmic composition | |
| ES2461617T3 (en) | Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes | |
| US20140228364A1 (en) | Ophthalmic Compositions Comprising Prostaglandin F2 Alpha Derivatives and Hyaluronic Acid | |
| KR20130139748A (en) | Novel ophthalmic compositions | |
| KR102115285B1 (en) | Eye Drop Composition for Treating Glaucoma | |
| CA3041626C (en) | Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure | |
| RU2772230C2 (en) | Composition in the form of eye drops to decrease intraocular pressure | |
| CN106999452A (en) | The combination product of prostanoid and nitric oxide donors | |
| JP6963651B2 (en) | Aqueous composition containing epinastine or a salt thereof | |
| CN118217292A (en) | Triple compound pharmaceutical composition for treating glaucoma | |
| KR20220068131A (en) | Opthalmic compositions comprising cetirizine and tocofersolan |