RU2757391C1 - 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения - Google Patents

1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2757391C1
RU2757391C1 RU2021104636A RU2021104636A RU2757391C1 RU 2757391 C1 RU2757391 C1 RU 2757391C1 RU 2021104636 A RU2021104636 A RU 2021104636A RU 2021104636 A RU2021104636 A RU 2021104636A RU 2757391 C1 RU2757391 C1 RU 2757391C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butyl
dihydropyrimidine
diphenyl
oxo
sodium
Prior art date
Application number
RU2021104636A
Other languages
English (en)
Inventor
Денис Андреевич Колесник
Елена Владимировна Куваева
Дмитрий Юрьевич Ивкин
Полина Олеговна Левшукова
Евгения Никитична Кириллова
Игорь Павлович Яковлев
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority to RU2021104636A priority Critical patent/RU2757391C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2757391C1 publication Critical patent/RU2757391C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I
Figure 00000010
Также предложен способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Технический результат: получено новое органическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, вследствие чего может быть использовано в фармации в качестве потенциального противовоспалительного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: новому веществу из класса гетероциклических систем - 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I и к способу его получения. Соединение может быть использовано в фармации в качестве потенциального противовоспалительного средства.
Figure 00000001
В патентных источниках описаны 5-замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оны (II). Данные соединения получены в результате взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида (III) с замещенными пропандиоилдихлоридами (IV) в соотношении 1:1,3 в среде абсолютного o-ксилола [Патент №2738605, Российская Федерация, МПК C07D 239/54, 5-Замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения].
Figure 00000002
где: R=CH3(II а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);
R=C4H9(II б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);
R=С6Н5 (II в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).
Очень низкая растворимость данных соединений (II а-в) в воде является существенным недостатком с позиции создания новых лекарственных средств. Решением этой проблемы может стать изменение баланса липофильно-гидрофильных характеристик соединений. Этого можно достичь как путем введения в их молекулы заместителей, меняющих их транспорт и биодоступность в организме, так и получением солей, обладающих высокой растворимостью.
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.
Задачей предполагаемого изобретения является получение нового неописанного в литературе водорастворимого соединения - 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (исследуемое соединение), которое позволит расширить ассортимент потенциальных противовоспалительных средств.
Техническими результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового водорастворимого соединения формулы I; разработка способа его синтеза.
Синтез 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) осуществлен в результате кислотно-основного взаимодействия между 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оном (V) и эквимолярным количеством гидроксида натрия при перемешивании в течение 30 минут с последующим выделением целевого продукта путем упаривания водного раствора при температуре 40-45°С.
Figure 00000003
Способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия изучен и проведен в лабораторных условиях.
Данные элементного анализа, выход продукта реакции и температура плавления приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2 и 3.
Пример 1. Получение 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I).
В плоскодонной колбе емкостью 100 мл суспендируют 10 г (31,25 ммоль) 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она в 40 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Затем к полученной суспензии прибавляют 1,25 г (31,25 ммоль) гидроксида натрия, предварительно растворенного в 30 мл воды. Смесь перемешивают еще 15 минут и фильтруют. Фильтрат упаривают с помощью роторного испарителя при 40-45°С и давлении 80-96 mbar. Полученное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°С в течение 30 минут. Полученный продукт белого цвета составлял 8,97 г, 84% от теоретического из расчета на 5- бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он. Температура плавления 237-239°С.
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C20H19N2NaO2. Найдено %: С - 69,9; Н - 5,5; N - 8,1; О - 9,2. Вычислено %: С - 70,16; Н - 5,59; N - 8,18; O - 9,35.
Его строение было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР 13С, а также подтверждено масс-спектрометрией.
Спектр ЯМР (1Н, DMSO-d6, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.03 - 7.24 м.д.), сигнала протонов группы «СН3» (0,89 (t, J=7.2 Hz, 3Н)) и сигналов групп «СН2» в области 1,24 - 2,3 м.д.
В спектре ЯМР С13 полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода бензольных колец в области 127.19-140.09 м.д., сигнал метальной группы - 14.73 м.д. и сигналы метиленовых групп в области 23.19-31.17 м.д. В слабом поле при 163.10 м.д. и 170.93 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода «-С=O» и «-C-O-Na+» соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 154.99 м.д. и С5 - 96.51 м.д.
Строение полученного вещества было подтверждено с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=342).
Пример 2. Изучение противовоспалительной активности соединения I.
Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии: обычный пищевой рацион, свободный доступ к питьевой воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Все манипуляции, проводимые на крысах, были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.
Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности были использованы две модели: «формалиновый отек лап мышей» и «ватная гранулема у крыс».
Для моделирования «формалинового отека» брали белых мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только 2% формалин. Животные опытных групп получали исследуемое соединение и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. Острый отек вызывали субплантарным введением (под подошвенный апоневроз) 2% раствора формалина в количестве 0,5 мл каждому животному. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препарат сравнения - диклофенак вводили тем же путем в дозе 12.6 мг/кг. Выраженность отека оценивали по изменению толщины лапки (мм) с помощью электронного штангенциркуля до и через 1, 2, 24 и 48 часов после введения раствора формалина. Противовоспалительную активность исследуемых соединений выражали в % угнетения воспаления по формуле:
Figure 00000004
где S1 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S2 - толщина лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S3 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного; S4 - толщина лапки до введения формалина у контрольного животного (табл. 3).
Для моделирования «ватной гранулемы» брали белых крыс-самок массой 280-320 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Крысам, находящимся под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг), в области спины выбривали шерсть и делали продольный надрез кожи и подкожной клетчатки. Затем пинцетом в подкожной клетчатке формировали полость, в которую помещали стерильный ватный шарик (15 мг) и накладывали 1 шов. Испытуемый препарат в виде натриевой соли (I) (в дозе 33.3 мг/кг) и препарат сравнения (диклофенак в дозе 6.32 мг/кг) вводили внутрибрюшинно 1 раз в сутки в течение 7 дней. Контрольной группе в течение 7 дней внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. На 8 день имплантированный шарик с образовавшейся фиброзно-грануляционной тканью извлекали и высушивали до постоянной массы при 60°С. Противовоспалительную активность оценивали по расчетным величинам массы гранулемы, характеризующим воспаление (табл. 4).
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008

Claims (4)

1. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I
Figure 00000009
2. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I по п. 1, обладающий противовоспалительной активностью.
3. Способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по п. 1 путем кислотно-основного взаимодействия между 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оном и эквимолярным количеством гидроксида натрия при перемешивании в течение 30 минут с последующим выделением целевого продукта путем упаривания водного раствора при температуре 40-45°С.
RU2021104636A 2021-02-24 2021-02-24 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения RU2757391C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021104636A RU2757391C1 (ru) 2021-02-24 2021-02-24 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021104636A RU2757391C1 (ru) 2021-02-24 2021-02-24 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2757391C1 true RU2757391C1 (ru) 2021-10-14

Family

ID=78286324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021104636A RU2757391C1 (ru) 2021-02-24 2021-02-24 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2757391C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089051A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
RU2669555C1 (ru) * 2018-01-19 2018-10-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
RU2738605C1 (ru) * 2020-03-06 2020-12-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089051A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
RU2669555C1 (ru) * 2018-01-19 2018-10-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
RU2738605C1 (ru) * 2020-03-06 2020-12-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101137639B (zh) 类黄酮化合物及其用途
RU2757391C1 (ru) 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
Karpenko et al. Synthesis and acute toxicity of new S-derivatives (1, 2, 4-triazole-3 (2H)-yl) methyl) thiopyrimidines
Kalinina et al. Synthesis of spiro derivatives of 1, 2, 3-triazolo [5, 1-b][1, 3, 4] thiadiazines and biological activity thereof
RU2669555C1 (ru) 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
CA2297753A1 (en) Substituted aurone derivatives
RU2503671C1 (ru) (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2738605C1 (ru) 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения
RU2789687C1 (ru) 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Saidov et al. Development of a new technology for obtaining the Substance of the drug acetamizole
RU2148578C1 (ru) Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия и их водорастворимая композиция
SU990083A3 (ru) Способ получени производных сульфокислот 1,2-дигидрохинолина
RU2822831C1 (ru) Замещенные 5-оксо-5,6-дигидро-4Н-1,3,4-тиадиазин-6-илуксусные кислоты, способ их получения и антигипергликемические средства на их основе
RU2684117C1 (ru) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2476424C1 (ru) N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью
RU2631649C1 (ru) Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2135476C1 (ru) Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция
Santhisudha et al. Design and synthesis of benzopyranopyrimidinyl phosphonates as cytotoxic and antioxidant agents
RU2396263C2 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2789690C1 (ru) 2,5-Диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамид, способ его получения и антигипоксическое средство на его основе
RU2549572C2 (ru) 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2808995C1 (ru) 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2783158C2 (ru) Замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот, обладающие противовоспалительной активностью
Serkov et al. Novel 1, 2, 4-thiadiazoles with an NO-producing fragment.