RU2747202C2 - Средство, улучшающее кровоснабжение ишемизированного мозга - Google Patents
Средство, улучшающее кровоснабжение ишемизированного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747202C2 RU2747202C2 RU2019134302A RU2019134302A RU2747202C2 RU 2747202 C2 RU2747202 C2 RU 2747202C2 RU 2019134302 A RU2019134302 A RU 2019134302A RU 2019134302 A RU2019134302 A RU 2019134302A RU 2747202 C2 RU2747202 C2 RU 2747202C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cerebrovascular
- gizh
- mexidol
- nimodipine
- brain
- Prior art date
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title abstract description 9
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)C(O1)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 abstract description 26
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 abstract description 26
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 abstract description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- OYDGPUASTGBUQY-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2h-dibenzofuran-1-one Chemical compound C1CCCC2=C1OC1=C2C(=O)CCC1 OYDGPUASTGBUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 10
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 9
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 9
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004826 dibenzofurans Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000037907 haemorrhagic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению O-(4-циннамоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она (C21H21NO3) - ГИЖ-272 в качестве средства для лечения нарушений мозгового кровообращения. ГИЖ-272 способен улучшать кровоснабжение мозга на модели глобальной преходящей ишемии. В условиях модели геморрагического инсульта соединение также увеличивает кровоток в коре мозга крыс. Соединение обладает выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью, не уступающей по силе мексидолу и превосходящей по длительности действия нимодипин. Кроме того, ГИЖ-272 не вызывает понижения уровня артериального давления, чем выгодно отличается от мексидола и нимодипина. Соединение одновременно проявляет цереброваскулярные и противосудорожные свойства и может быть полезным как при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, которые сочетаются или осложняются судорожными проявлениями, так и у пациентов с судорожными расстройствами, которые сопровождаются нарушениями мозгового кровообращения. 4 табл, 2 пр., 2 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества -O-(4-циннамоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она (C21H21NO3) - ГИЖ-272 - для лечения нарушений мозгового кровообращения. Рассматриваемое вещество - O-(4-циннамоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она (C21H21NO3) - ГИЖ-272 (20 мг/кг) обладает выраженным противосудорожным действием преимущественно в отношении «больших» (Grantmal) судорожных припадков, моделируемых МЭШ, устраняя тоническую фазу первично-генерализованных судорог и защищая животных от гибели [Кутепова И.С., Литвинова С.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Мокров Г.В., Жмуренко Л.М. Противосудорожная активность производных дибензофурана в эксперименте. Эксперим. и клин. фармакол. - 2019, 82 (8), 3-8].
Нарушения мозгового кровообращения занимают одно из ведущих мест среди основных причин смертности и инвалидизации населения Российской федерации и других стран. Основной стратегией лечения пациентов с цереброваскулярными расстройствами является восстановление кровоснабжения пораженной области мозга для быстрого поступления кислорода и глюкозы в ткань мозга. На это указывает высокая эффективность реперфузионной терапии, включающей в себя комбинацию системного тромболизиса и механической тромбоэктомии с использованием стентов ретриверов. В медицинской практике при лечении цереброваскулярных заболеваний широко применяются мексидол [Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС Москва. Изд-во Института биомедицинской химии РАМН. - 1995, 52.; Танашян М.М., Коновалов Р.Н.,. Лагода О.В. Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018, 12(3), 30-39] и нимодипин [Kiris T., Zhang J.H. Cerebral vasospasm. New strategies in research and treatment. Acta neurochirurgica. Springer. - 2008, Supp. 104, 450]. Оба препарата, наряду увеличением мозгового кровообращения, снижают также уровень артериального давления. Это обстоятельство существенно ограничивает применение указанных препаратов у пациентов с исходно невысокой величиной артериального давления. В таких случаях клиницистам необходимы вещества, которые не обладают гипотензивной активностью. Поэтому актуальной задачей современной фармакологии является поиск соединений, обладающих выраженной цереброваскулярной активностью и лишенных гипотензивного эффекта.
Задачей изобретения является изучение цереброваскулярной активности указанного вещества. В результате поиска по источникам патентной и научной информации не выявлено сведений о применении O-(4-циннамоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она (C21H21NO3) - ГИЖ-272 в качестве средства для лечения цереброваскулярных заболеваний. Применение этого соединения в качестве средства, улучшающего кровоснабжение ишемированного мозга, предложенное авторами, установлено впервые.
Сущность настоящего изобретения заключается в выявлении возможности применения ГИЖ-272 для лечения нарушений мозгового кровообращения. Технический результат изобретения - расширение арсенала средств, проявляющий выраженную цереброваскулярную активность при отсутствии гипотензивного эффекта и поясняется следующими примерами.
Для оценки эффектов заявляемого соединения были использованы базисные сертифицированные методики, рекомендуемые Фармакологическим комитетом МЗ РФ для исследования веществ, обладающих цереброваскулярным и противоишемическим эффектами [Мирзоян Р.С., Плотников М.Б., Ганьшина Т.С., Топчян А.В., Чернышева Г.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М., Издание ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Гриф и К. - 2012, 480-487].
Опыты выполнены на 58 наркотизированных (хлоралгидрат 350-400 мг/кг или уретан 1,4 г/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г (питомник "Столбовая"), содержавшихся в условиях лабораторного вивария при 12-часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму.
Фармакологическая активность заявляемого соединения изучена в сравнении с препаратами-аналогами по действию - мексидолом, который проявляет наиболее выраженную цереброваскулярную активность в дозе 200 мг/кг при внутривенном введении [Гнездилова А.В., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного эффекта мексидола. Эксперим. и клин. фармакол., 2010, 73 (10), 11-13; Курдюмов И.Н., Ганьшина Т.С., Масленников Д.В., Курза Е.В., Горбунов А.А., Мирзоян Р.С. Влияние мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на церебральную гемодинамику при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга / Эксперим. и клин. фармакол.- 2019, 82(2), 3-6. DOI: 10.30906/0869-2019-82-2-3-6] и нимодипином, который проявляет наиболее выраженные цереброваскулярные свойства в дозе 0,03 мг/кг внутривенно [Мирзоян Н.Р., Ганьшина Т.С., Курдюмов И.Н., Беро Р.С. Влияние противоишемической комбинации и нимодипина на кровоснабжение мозга крыс в условиях модели геморрагического инсультаю Эксперим. и клин, фармакол. - 2008, 71(2), 17-20; Мирзоян Р.С, Ганьшина Т.С., Хайлов Н.А. и др. Цереброваскулярная фармакология раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Эксперим. и клин, фармакол.- 2014; 77(3), 3-8].
Эксперименты выполнены с соблюдением этических правил гуманного обращения с животными, утвержденными Этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Животные были разделены на следующие экспериментальные группы: 1 - изучение влияния ГИЖ-272 на локальный мозговой кровоток и артериальное давление крыс в условиях глобальной преходящей ишемии (n=9); 2 - изучение влияния мексидола на локальный мозговой кровоток и артериальное давление крыс в условиях глобальной преходящей ишемии (n=10); 3 - изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровотоки артериальное давление крыс в условиях глобальной преходящей ишемии (n=10); 4 - изучение влияния ГИЖ-272 на локальный мозговой кровоток и артериальное давление крыс в условиях модели геморрагического инсульта (n=10); 5 - изучение влияния мексидола на локальный мозговой кровотоки артериальное давление крыс в условиях модели геморрагического инсульта (n=10); 6 - изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток и артериальное давление крыс в условиях модели геморрагического инсульта (n=9).
Состояние мозгового кровообращения оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии в теменной области коры головного мозга крыс с использованием флоуметра ALF-21 фирмы "TransonicSystemInc." (США). Данные локального мозгового кровотока представлены в условных единицах, т.к. прибор обеспечивает количественную регистрацию показателей кровотока относительно исходных величин. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. Запись показателей кровотока и артериального давления производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» США, соединенном с персональным компьютером. Исследуемые вещества растворяли в дистиллированной воде и вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stastistica 8,0 (StatSoft, США). Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический двухвыборочный знаково-ранговый критерий Вилкоксона для связанных выборок, для несвязанных выборок - критерий Манна-Уитни. Средние данные в тексте представлены в виде медианы. Уровень доверительности р<0,05 рассматривали как статистически значимый.
Пример 1
Влияние соединения ГИЖ-272 на церебральную гемодинамику у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии в сравнении с мексидолом и нимодипином
Модель ишемии мозга
Глобальную ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт.ст. методом кровопускания и последующей реинфузией.
Результаты
Исследовалось влияние соединения ГИЖ-272, а также мексидола и нимодипина на локальный кровоток в коре большого мозга в условиях глобальной преходящей ишемии.
Опыты показали, что ГИЖ-272 в дозе 10 мг/кг при внутривенном введении сразу после введения вызывает снижение мозгового кровотока на фоне сниженного давления. При увеличении дозы соединения до 60 мг/кг с 10 мин после его введения наблюдается постепенное увеличение кровотока, которое к 30 мин составляет в среднем 60% от исходного уровня. Затем уровень мозгового кровотока постепенно снижается и к концу эксперимента (90 мин) составляет 26% (табл. 1). Уровень артериального давления в этих опытах не претерпевает существенных изменений (табл. 2).
В опытах же на крысах после глобальной преходящей ишемии мексидол в дозе 200 мг/кг при внутривенном введении вызывает постепенное увеличение локального кровотока в теменной области коры мозга, которое к 90 минуте составляет 43%. Уровень артериального давления под влиянием препарата в этих условиях через 10 минут немного снижается, к 20 минуте восстанавливается и до конца эксперимента практически не меняется.
У крыс в условиях ишемического поражения мозга нимодипин в дозе 0,03 мг/кг в/в также вызывает увеличение локального мозгового кровотока сразу после введения в среднем на 44,3% на фоне снижения артериального давления в среднем на 39,6%. Через 10 минут цереброваскулярный эффект нимодипина ослабляется, составляя в среднем 17,3%, а уровень артериального давления остается пониженным до конца эксперимента (90 мин).
Таким образом, ГИЖ-272 по силе цереброваскулярного эффекта не уступает мексидолу и нимодипину, а по длительности эффекта существенно превосходит нимодипин. ГИЖ-272 выгодно отличается от мексидола и нимодипина тем, что в условиях ишемии мозга соединение не снижает уровень артериального давления. Следовательно, ГИЖ-272 оказывает избирательное сосудорасширяющее воздействие на сосуды мозга. Результаты сравнительного изучения влияния ГИЖ-272, мексидола и нимодипина на локальный мозговой кровоток у крыс, подвергнутых глобальной преходящей ишемии, представлены на фиг. 1.
Пример 2
Влияние соединения ГИЖ-272 в сравнению с мексидолом и нимодипином на церебральную гемодинамику у крыс в условиях модели геморрагического инсульта
Модель геморрагического инсульта
Для моделирования геморрагического инсульта у наркотизированных крыс в стереотаксической установке при помощи специального устройства (мандрен-нож) осуществляли деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы, с последующим (через 2-3 мин) введением в зону повреждения артериальной крови, взятой из бедренной артерии животного (0,1 мл). Локальный мозговой кровоток регистрировали в контралатеральном полушарии в симметричной повреждению зоне с помощью лазерного допплеровского флоуметра ALF-21.
Результаты
Геморрагическое поражение внутренней капсулы мозга вызывает значительное снижение уровня кровотока в коре большого мозга крыс как в ипсилатеральном, так и в контралатеральном полушариях. Снижение локального мозгового кровотока через 30 минут после поражения составляет в среднем 27% от исходного уровня, затем кровоток продолжает понижаться и к 90 мин составляет 40% от контрольного уровня. После геморрагического поражения мозга наблюдается постепенное небольшое снижение артериального давления, которые к 90 минуте в среднем составляет 12% от исходного уровня. Отсутствие прямой связи между изменениями мозгового кровотока и артериального давления свидетельствует о том, что ослабление кровоснабжения мозга обусловлено значительной констрикторной реакцией церебральных сосудов. Изучаемые вещества вводили через 30 минут после проведения процедуры геморрагического повреждения.
Проведенные опыты позволили установить, что ГИЖ-272 в дозе 60 мг/кг в условиях модели геморрагического инсульта сразу же после введения вызывает медленно развивающееся увеличение мозгового кровотока, которое к 60 мин наблюдения составляет 17% (табл. 3) и продолжает оставаться на этом уровне до конца эксперимента (90 мин). При этом артериальное давление к 10 мин снижается на 3%, затем оно медленно восстанавливается и к 80-90 мин возрастает на 4% от исходного уровня. (табл. 4). Необходимо подчеркнуть, что ГИЖ-272 в условиях геморрагического поражения мозга увеличивает мозговое кровообращение в меньшей степени, чем в условиях ишемического поражения мозга (60%, р<0,05).
Мексидол в дозе 200 мг/кг при внутривенном введении наркотизированным крысам при моделировании геморрагического инсульта вызывает постепенное увеличение локального кровотока в коре мозга крыс, которое к 60 мин после введения препарата в среднем составляет 20% от исходного уровня. Уровень артериального давления при этом снижается на 10% к 10 мин, а затем постепенно восстанавливается и к 40 минуте достигает исходного уровня. Важно заметить, что мексидол в условиях глобальной преходящей ишемии мозга увеличивает мозговой кровоток на 43% (р<0,05), т.е. намного сильнее, чем при геморрагическом поражении мозга.
Нимодипин (0,03 мг/кг, в/в) у животных после геморрагического поражения мозга к 10 минуте после введения вызывает небольшое усиление локального кровотока в среднем на 10,3%, который продолжает оставаться повышенным до 30 минуты, затем кровоток немного снижается и к 60 мин достигает исходного уровня. Артериальное давление сразу же после введения препарата понижается на 13%, которое через 10 минут восстанавливается и не претерпевает существенных изменений до конца эксперимента. В условиях глобальной преходящей ишемии нимодипин в той же дозе сразу же после введения в большей степени увеличивает мозговой кровоток, чем в условиях геморрагии (44,3%; р<0,05).
Таким образом, ГИЖ-272, так же как и мексидол, и нимодипин, увеличивает мозговое кровообращение в условиях геморрагического поражения мозга в меньшей степени, чем при ишемическом поражении. По силе и продолжительности цереброваскулярного эффекта при геморрагическом поражении мозга ГИЖ-272 превосходит нимодипин и не уступает мексидолу. Необходимо подчеркнуть, что ГИЖ-272 в этих условиях не вызывает понижения уровня артериального давления, чем выгодно отличается от мексидола и нимодипина.
Фиг. 2. иллюстрирует результаты сравнительного изучения влияния ГИЖ-272, мексидола и нимодипина на уровень локального мозгового кровотока у крыс в условиях модели геморрагического инсульта.
Заключение
Соединение O-(4-циннамоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она (C21H21NO3) - ГИЖ-272, зарегистрированное ранее в качестве противосудорожного средства, обладает выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью. Это выражается в том, что соединение в значительной степени увеличивает кровоснабжение мозга в условиях глобальной преходящей ишемии, а также, хотя и в меньшей степени, мозговой кровоток в условиях модели геморрагического инсульта. По силе и длительности цереброваскулярного эффекта соединение не уступает мексидолу, но превосходит нимодипин по длительности эффекта. Соединение в этих условиях не понижает артериальное давление, чем выгодно отличается от мексидола и нимодипина. Это очень важная особенность соединения, так как у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и невысоким уровнем артериального давления гипотензивный эффект препарата существенно ограничивает его применение. Следует также подчеркнуть, что ГИЖ-272 обладает выраженной противосудорожной активностью, т.е. соединение сочетает в себе два положительных свойства - цереброваскулярное и противосудорожное. Эти свойства соединения могут быть полезными и необходимыми как при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, которые сочетаются или осложняются судорожными проявлениями, так и у пациентов с судорожными расстройствами, которые сопровождаются нарушениями мозгового кровообращения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Влияние ГИЖ-272 (60 мг/кг, в/в), мексидола (200 мг/кг, в/в) и нимодипина (0,03 мг/кг, в/в) на локальный кровоток (в %) в коре большого мозга крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию.
По оси абсцисс - время после введения изучаемых соединений, мин.
По оси ординат - изменения локального мозгового кровотока в процентах к исходному уровню
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stastistica 8,0 (StatSoft, США) и непараметрического критерия «Mann-Whitney-U-test».
Фиг. 2. Влияние ГИЖ-272 (60 мг/кг), мексидола (200 мг/кг, в/в) и нимодипина (0,03 мг/кг, в/в) на локальный кровоток (в %) в коре большого мозга крыс через 30 мин (Фон) после геморрагического поражения. Контроль - изменения при геморрагическом поражении мозга.
По оси абсцисс - время после введения изучаемых соединений, мин.
По оси ординат - изменения локального мозгового кровотока в процентах к исходному уровню.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stastistica 8,0 (StatSoft, США) и непараметрического критерия «Mann-Whitney-U-test».
Литература
1. Кутепова И.С., Литвинова С.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Мокров Г.В., Жмуренко Л.М. Противосудорожная активность производных дибензофурана в эксперименте. Эксперим. и клин. фармакол. - 2019, 82 (8), 3-8.
2. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС Москва. Изд-во Института биомедицинской химии РАМН. - 1995, 52.
3. Танашян М.М., Коновалов Р.Н.,. Лагода О.В. Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018, 12(3), 30-39.
4. Kiris T., Zhang J.H. Cerebral vasospasm. New strategies in research and treatment. Actaneurochirurgica. Springer. - 2008, Supp. 104, 450.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению веществ с фармакологической активностью. М., Гриф и К, 2012, с. 255, с. 485.
6. Мирзоян Р.С, Плотников М.Б., Ганьшина Т.С., Топчян А.В., Чернышева Г.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М., Издание ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Гриф и К. - 2012, 480-487.
7. Гнездилова А.В., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного эффекта мексидола. Эксперим. и клин. фармакол., 2010, 73 (10), 11-13.
8. Курдюмов И.Н., Ганьшина Т.С., Масленников Д.В., Курза Е.В., Горбунов А.А., Мирзоян Р.С. Влияние мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на церебральную гемодинамику при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга / Эксперим. и клин. фармакол. - 2019, 82(2), 3-6. DOI: 10.30906/0869-2019-82-2-3-6.
9. Мирзоян Н.Р., Ганьшина Т.С., Курдюмов И.Н., Беро Р.С. Влияние противоишемической комбинации и нимодипина на кровоснабжение мозга крыс в условиях модели геморрагического инсультаю Эксперим. и клин, фармакол. - 2008, 71(2), 17-20.
10. Мирзоян Р.С, Ганьшина Т.С., Хайлов Н.А. и др. Цереброваскулярная фармакология раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Эксперим. и клин, фармакол. - 2014; 77(3), 3-8.
Claims (1)
- Применение O-(4-циннамоил)оксим 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2Н)-она (C21H21NO3) - ГИЖ-272 в качестве средства для лечения нарушений мозгового кровообращения.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019134302A RU2747202C2 (ru) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | Средство, улучшающее кровоснабжение ишемизированного мозга |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019134302A RU2747202C2 (ru) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | Средство, улучшающее кровоснабжение ишемизированного мозга |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019134302A3 RU2019134302A3 (ru) | 2021-04-26 |
| RU2019134302A RU2019134302A (ru) | 2021-04-26 |
| RU2747202C2 true RU2747202C2 (ru) | 2021-04-29 |
Family
ID=75584418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019134302A RU2747202C2 (ru) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | Средство, улучшающее кровоснабжение ишемизированного мозга |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2747202C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2828667C1 (ru) * | 2024-02-20 | 2024-10-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Средство, обладающее противоболевым действием |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006129318A2 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Pharmos Corporation | Benzofuran derivatives with therapeutic activities |
| RU2643091C2 (ru) * | 2016-04-08 | 2018-01-31 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний |
-
2019
- 2019-10-25 RU RU2019134302A patent/RU2747202C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006129318A2 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Pharmos Corporation | Benzofuran derivatives with therapeutic activities |
| RU2643091C2 (ru) * | 2016-04-08 | 2018-01-31 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний |
Non-Patent Citations (5)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2828667C1 (ru) * | 2024-02-20 | 2024-10-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | Средство, обладающее противоболевым действием |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2019134302A3 (ru) | 2021-04-26 |
| RU2019134302A (ru) | 2021-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sehba et al. | Metamorphosis of subarachnoid hemorrhage research: from delayed vasospasm to early brain injury | |
| Caner et al. | Transition of research focus from vasospasm to early brain injury after subarachnoid hemorrhage | |
| Urday et al. | Targeting secondary injury in intracerebral haemorrhage—perihaematomal oedema | |
| Chen et al. | Melatonin‐enhanced autophagy protects against neural apoptosis via a mitochondrial pathway in early brain injury following a subarachnoid hemorrhage | |
| Robinson et al. | Hemin toxicity: a preventable source of brain damage following hemorrhagic stroke | |
| Lee et al. | Activated autophagy pathway in experimental subarachnoid hemorrhage | |
| Huang et al. | Phosphoinositide 3-kinase gamma contributes to neuroinflammation in a rat model of surgical brain injury | |
| Tamanna et al. | ACE2: a key modulator of the renin-angiotensin system and pregnancy | |
| Hu et al. | Transient receptor potential melastatin 2 contributes to neuroinflammation and negatively regulates cognitive outcomes in a pilocarpine-induced mouse model of epilepsy | |
| Ikeda-Matsuo et al. | Inhibition of prostaglandin E2 EP3 receptors improves stroke injury via anti-inflammatory and anti-apoptotic mechanisms | |
| Cahill et al. | p53 may play an orchestrating role in apoptotic cell death after experimental subarachnoid hemorrhage | |
| Nagy et al. | Blood-brain barrier opening to horseradish peroxidase in acute arterial hypertension | |
| Zhang et al. | Astaxanthin reduces matrix metalloproteinase-9 expression and activity in the brain after experimental subarachnoid hemorrhage in rats | |
| Ma et al. | Melatonin alleviates early brain injury by inhibiting the NRF2-mediated ferroptosis pathway after subarachnoid hemorrhage | |
| Achard et al. | Protection against ischemia: a physiological function of the renin-angiotensin system | |
| Hu et al. | Melatonin reduces hypoxic-ischaemic (HI) induced autophagy and apoptosis: an in vivo and in vitro investigation in experimental models of neonatal HI brain injury | |
| Hermsen et al. | Convulsions Due to Increased Permeability of the Blood-Brain Barrier in Experimental Cerebral Malaria Can Be Prevented by Splenectomy or Anti—T Cell Treatment | |
| Espinosa-Oliva et al. | Role of dopamine in the recruitment of immune cells to the nigro-striatal dopaminergic structures | |
| Jiang et al. | Hydrogen-rich saline alleviates early brain injury through regulating of ER stress and autophagy after experimental subarachnoid hemorrhage | |
| Ming et al. | Complement molecule C3a exacerbates early brain injury after subarachnoid hemorrhage by inducing neuroinflammation through the C3aR-ERK-P2X7-NLRP3 inflammasome signaling axis | |
| Alawamlh et al. | Testicular torsion and spermatogenesis | |
| Wang et al. | Nuclear factor-κB and apoptosis in patients with intracerebral hemorrhage | |
| Kim et al. | Preconditioning effect on cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage | |
| Rodella et al. | Endothelin-1 as a potential marker of melatonin's therapeutic effects in smoking-induced vasculopathy | |
| JP2022533365A (ja) | 出血性脳卒中後の有害な二次神経学的転帰を処置する際に使用するためのハプトグロビン |