RU2695062C2 - Novel 3,5-divinyl-pyrazole derivatives for medical use - Google Patents
Novel 3,5-divinyl-pyrazole derivatives for medical use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695062C2 RU2695062C2 RU2017143184A RU2017143184A RU2695062C2 RU 2695062 C2 RU2695062 C2 RU 2695062C2 RU 2017143184 A RU2017143184 A RU 2017143184A RU 2017143184 A RU2017143184 A RU 2017143184A RU 2695062 C2 RU2695062 C2 RU 2695062C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- partially
- compounds
- atoms
- glycoprotein
- Prior art date
Links
- BQZGCWCTLLWQOS-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(ethenyl)-1h-pyrazole Chemical class C=CC=1C=C(C=C)NN=1 BQZGCWCTLLWQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- -1 for example Substances 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 3
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- ZMGUKFHHNQMKJI-CIOHCNBKSA-N (1e,4z,6e)-1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxyhepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZMGUKFHHNQMKJI-CIOHCNBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- GVICWTKJNHWKEZ-NXZHAISVSA-N ethyl 4-[3,5-bis[(E)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]pyrazol-1-yl]-2-fluorobenzoate Chemical compound C1=C(C(=CC=C1/C=C/C1=CC(/C=C/C2=CC(O)=C(OC)C=C2)=NN1C1=CC(F)=C(C(=O)OCC)C=C1)OC)O GVICWTKJNHWKEZ-NXZHAISVSA-N 0.000 description 2
- MNBAYUPGVUOYGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydrazinyl-2-nitrobenzoate Chemical compound N(N)C1=CC(=C(C(=O)OCC)C=C1)[N+](=O)[O-] MNBAYUPGVUOYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYOUFXRWVILGRN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)OCC(F)(F)F)C=C1 PYOUFXRWVILGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SPCUQFHRIGIENQ-FNCQTZNRSA-N 4-[3,5-bis[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]pyrazol-1-yl]-N-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound C1(=CC(=C(C=C1)OC)OC)/C=C/C1=CC(/C=C/C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)=NN1C1=CC=C(C(=O)NCC(C)C)C=C1 SPCUQFHRIGIENQ-FNCQTZNRSA-N 0.000 description 1
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000041092 ABC transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091060858 ABC transporter family Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000008710 Amebic Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005284 basis set Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 1
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HTFALWZOQNYQCU-MKICQXMISA-N ethyl 4-[3,5-bis[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]pyrazol-1-yl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C(C(=CC=C1/C=C/C1=CC(/C=C/C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)=NN1C1=CC=C(C(=O)OCC)C(N(=O)=O)=C1)OC)OC HTFALWZOQNYQCU-MKICQXMISA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124595 oriental medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью в ингибировании P-гликопротеина, которые могут быть использованы в терапии заболеваний центральной нервной системы, инфекционных, аллергических, аутоиммунных, онкологических и прочих заболеваний. В частности, данные химические соединения могут быть использованы для подавления множественной лекарственной устойчивости у больных, длительно получающих различные лекарственные препараты.The invention relates to medicine, namely to pharmacology, and relates to new chemical compounds with high efficiency in inhibiting P-glycoprotein, which can be used in the treatment of diseases of the central nervous system, infectious, allergic, autoimmune, oncological and other diseases. In particular, these chemical compounds can be used to suppress multidrug resistance in patients who receive various drugs for a long time.
Уровень техникиThe level of technology
P-гликопротеин (P-gp) принадлежит к семейству ABC-переносчиков (ATP-binding cassette (ABC) transporters) - белков, осуществляющих ATФ-зависимый транспорт веществ через мембрану клетки против градиента концентраций [Higgins, C.F., Nature, 2007. 446(7137): p. 749-57]. Вследствие широкой субстратной специфичности, P-гликопротеин человека участвует в экспорте лекарственных веществ из клеток, что приводит к возникновению множественной лекарственной устойчивости [Borst, P. and R.O. Elferink, Annu Rev Biochem, 2002. 71: p. 537-92]. Множественная лекарственная устойчивость - это невосприимчивость клеток одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения. Кроме того, поскольку специфические ABC-переносчики экспрессируются в патогенных микроорганизмах, обеспечивая резистентность к антибиотикам, то ингибирование бактериальных ABC-переносчиков может повысить эффективность антимикробной химиотерапии [Ouellette, M., D. Legare, and B. Papadopoulou, J Mol Microbiol Biotechnol, 2001. 3(2): p. 201-6]. P-gp активно экспрессируется в эндотелии капилляров головного мозга и играет ключевую роль в регулировании проницаемости гемато-энцефалического барьера для лекарств и ксенотоксинов [Schinkel, A.H., Adv Drug Deliv Rev, 1999. 36(2-3): p. 179-194].P-glycoprotein (P-gp) belongs to the family of ABC carriers (ATP-binding cassette (ABC) transporters) - proteins that carry ATP-dependent transport of substances through the cell membrane against a concentration gradient [Higgins, CF, Nature, 2007. 446 ( 7137): p. 749-57]. Due to its broad substrate specificity, human P-glycoprotein is involved in the export of medicinal substances from cells, which leads to the emergence of multidrug resistance [Borst, P. and R.O. Elferink, Annu Rev Biochem, 2002. 71: p. 537-92]. Multiple drug resistance is the immunity of cells simultaneously to a variety of chemotherapeutic drugs of different chemical structure. In addition, since specific ABC transporters are expressed in pathogenic microorganisms, providing resistance to antibiotics, inhibition of bacterial ABC transporters can increase the effectiveness of antimicrobial chemotherapy [Ouellette, M., D. Legare, and B. Papadopoulou, J Mol Microbiol Biotechnol, 2001 3 (2): p. 201-6]. P-gp is actively expressed in the endothelium of brain capillaries and plays a key role in regulating the permeability of the blood-brain barrier for drugs and xenotoxins [Schinkel, A.H., Adv Drug Deliv Rev, 1999. 36 (2-3): p. 179-194].
Активное изучение P-гликопротеина продолжается более 30 лет и, по-видимому, P-гликопротеин является наиболее хорошо изученным белком из семейства ABC-переносчиков. За это время было найдено большее количество различных синтетических и природных соединений, способных ингибировать P-гликопротеин, приводя к повышению проникновения лекарственных веществ в клетку и подавлению множественной лекарственной устойчивости [Shukla, S., C.P. Wu, and S.V. Ambudkar, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2008. 4(2): p. 205-23].The active study of P-glycoprotein has been going on for more than 30 years and, apparently, P-glycoprotein is the most well-studied protein from the family of ABC carriers. During this time, a greater number of various synthetic and natural compounds have been found that can inhibit P-glycoprotein, leading to an increase in the penetration of drugs into the cell and the suppression of multidrug resistance [Shukla, S., C.P. Wu, and S.V. Ambudkar, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2008. 4 (2): p. 205-23].
К настоящему моменту известно три поколения ингибиторов P-гликопротеина: большинство ингибиторов P-gp первого поколения были разработаны до 1990 года и обладали собственной фармакологической активностью (например, Верапамил [US20020165120 (2002)], Циклоспорин [US200710060635A1 (2007), US20090088393 (2009), US200510288222A1 (2005)], Хинидин, Резерпин и т.д.), однако возможность их использования для подавления множественной лекарственной устойчивости была ограниченна высокой токсичностью этих соединений. Для устранения проблем, связанных с токсичностью соединений первого поколения, были предложены ингибиторы P-gp второго поколения (например, D-изомер Верапамила, который обладал существенно меньшей кардиотоксичностью по сравнению с рацематом) [Krishna, R. and L.D. Mayer, Eur J Pharm Sci, 2000. 11(4): p. 265-83]. В то же время, ингибиторы P-gp второго поколения обладали низкой селективностью относительно других белков из семейства ABC-переносчиков и за счет этого в ряде случаев приводили к развитию серьезных побочных эффектов [Thomas, H. and H.M. Coley, Cancer Control, 2003. 10(2): p. 159-65; Boesch, D., et al., Cancer Res, 1991. 51(16): p. 4226-33]. Интенсивные поиски новых, более специфичных и малотоксичных ингибиторов P-gp, привели к разработке третьего поколения соединений. Ингибиторы P-gp третьего поколения (Элакридар [Van Tellingen, O.Z., NL, Methods and Means for the Treatment of Cancer. 2009: United States; Kawamura, K., et al., Nucl Med Biol, 2009. 36(3): p. 239-46], Тариквидар [Pajeva, I.K. and M. Wiese, AAPS J, 2009. 11(3): p. 435-44], Зосиквидар [Sato, W., et al., Cancer Res, 1991. 51(9): p. 2420-4]) существенно превосходят ингибиторы первого и второго поколения, как по своей аффинности относительно P-гликопротеина, так и по селективности относительно других ABC-переносчиков. В то же время, клинические испытания большинства ингибиторов P-gp третьего поколения были прекращены или по причине недостаточной эффективности, или из-за серьезных побочных эффектов.Three generations of P-glycoprotein inhibitors are currently known: most of the first generation P-gp inhibitors were developed before 1990 and had their own pharmacological activity (for example, Verapamil [US2002016565120 (2002)], Cyclosporin [US200710060635A1 (2007), US20090088393 (2009) , US200510288222A1 (2005)], Quinidine, Reserpine, etc.), however, the possibility of their use for the suppression of multidrug resistance was limited by the high toxicity of these compounds. To eliminate the problems associated with the toxicity of compounds of the first generation, P-gp inhibitors of the second generation were proposed (for example, D-isomer Verapamil, which had significantly less cardiotoxicity compared to the racemate) [Krishna, R. and L.D. Mayer, Eur J Pharm Sci, 2000. 11 (4): p. 265-83]. At the same time, second-generation P-gp inhibitors had low selectivity for other proteins from the ABC transporter family and due to this in some cases led to the development of serious side effects [Thomas, H. and H.M. Coley, Cancer Control, 2003. 10 (2): p. 159-65; Boesch, D., et al., Cancer Res, 1991. 51 (16): p. 4226-33]. An intensive search for new, more specific and low-toxic P-gp inhibitors led to the development of a third generation of compounds. Third Generation P-gp Inhibitors (Elakridar [Van Tellingen, OZ, NL, Methods and Kanamura, K., et al., Nucl Med Biol, 2009. 36 (3): p. 239-46], Tarikvidar [Pajeva, IK and M. Wiese, AAPS J, 2009. 11 (3): p. 435-44], Zosikvidar [Sato, W., et al., Cancer Res, 1991. 51 (9): p. 2420-4]) significantly superior to inhibitors of the first and second generation, both in their affinity for P-glycoprotein and in selectivity for other ABC transporters. At the same time, clinical trials of most third-generation P-gp inhibitors have been discontinued, either due to lack of efficacy, or due to serious side effects.
Многие природные соединения, такие как куркумин и флавоноиды (например, Кемпферол и Кверцетин), способны ингибировать P-гликопротеин и подавлять множественную лекарственную устойчивость [Limtrakul, P., O. Khantamat, and K. Pintha, J Chemother, 2005. 17(1): p. 86-95]. Ближайшим аналогом соединений данного изобретения является Куркумин I. Куркумин (смесь куркуминоидов, выделенных из порошка куркумы), широко использующийся в качестве специи, красителя и лечебного средства в восточной медицине, обладает ингибирующей активностью относительно P-гликопротеина [Chearwae, W., et al., Biochem Pharmacol, 2004. 68(10): p. 2043-52]. Куркумин I (присутствующий в смеси в концентрации >70%) является наиболее активным ингибитором P-gp. В то же время, Куркумин I имеет ряд недостатков - сравнительно низкая аффинность к P-gp (по различным данным от 1 до 10 uM), низкая биодоступность при пероральном введении и быстрый метаболизм. Many natural compounds, such as curcumin and flavonoids (for example, Kempferol and Quercetin), are able to inhibit P-glycoprotein and suppress multidrug resistance [Limtrakul, P., O. Khantamat, and K. Pintha, J Chemother, 2005. 17 (1 ): p. 86-95]. The closest analogue of the compounds of this invention is Curcumin I. Curcumin (a mixture of curcuminoids isolated from turmeric powder), widely used as a spice, dye and therapeutic agent in oriental medicine, has inhibitory activity against P-glycoprotein [Chearwae, W., et al. , Biochem Pharmacol, 2004. 68 (10): p. 2043-52]. Curcumin I (present in the mixture at a concentration of> 70%) is the most active inhibitor of P-gp. At the same time, Curcumin I has several disadvantages - relatively low affinity for P-gp (according to various data from 1 to 10 uM), low bioavailability when administered orally and rapid metabolism.
Таким образом, создание новых соединений, способных ингибировать P-гликопротеин, обладающих хорошими фармакокинетическими параметрами и не вызывающих серьезных побочных эффектов, является практически важной задачей.Thus, the creation of new compounds capable of inhibiting P-glycoprotein, with good pharmacokinetic parameters and not causing serious side effects, is a practically important task.
Данное изобретение касается новой группы химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании Р-гликопротеина, а также высокой аффинностью к P-гликопротеину и высокой биодотупностью, и перспективных для подавления множественной лекарственной устойчивости, вызванной активностью P-гликопротеина. This invention relates to a new group of chemical compounds with increased efficacy in inhibiting P-glycoprotein, as well as high affinity for P-glycoprotein and high bio-insensitivity, and promising for the suppression of multi-drug resistance caused by the activity of P-glycoprotein.
Раскрытие изобретенияDISCLOSURE OF INVENTION
Задачей (техническим результатом) настоящего изобретения является разработка новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью в ингибировании Р-гликопротеина, а также обладающих высокой биодоступностью и аффинностью к Р-гликопротеину, и перспективных для применения в терапии заболеваний, в механизм развития которых вовлечен P-гликопротеин, в частности, путем подавления множественной лекарственной устойчивости или для повышения всасывания или распределения лекарственного препарата. Такие заболевания могут представлять собой заболевания центральной нервной системы, инфекционные, аллергические, аутоиммунные, онкологические заболевания. The task (technical result) of the present invention is the development of new chemical compounds with high efficiency in inhibiting P-glycoprotein, as well as having high bioavailability and affinity for P-glycoprotein, and promising for use in the treatment of diseases in the development mechanism of which P-glycoprotein is involved in particular, by suppressing multidrug resistance or to increase the absorption or distribution of the drug. Such diseases can be diseases of the central nervous system, infectious, allergic, autoimmune, oncological diseases.
Указанный технический результат достигается путем получения соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов:This technical result is achieved by obtaining compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates:
где:Where:
R1, R2, R3, R4 - выбираются независимо и представляют собой H, галоген, OH, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 - are chosen independently and represent H, halogen, OH,
C1-6-алкокси, NO2, -C(=S)NHRA, -C(=O)ORA, -S(=O)2ORA, -C(=S)ORA, -S(=O)2NHRA, -C(=O)NHRA, -S(=O)2NRARB или -C(=O)NRARB;C 1-6 -alkoxy, NO 2 , -C (= S) NHR A , -C (= O) OR A , -S (= O) 2 OR A , -C (= S) OR A , -S ( = O) 2 NHR A , -C (= O) NHR A , -S (= O) 2 NR A R B or -C (= O) NR A R B ;
RX - выбран из группы -C(=S)NHRA, -C(=O)ORA, -S(=O)2ORB, -C(=S)ORB, R X is selected from the group —C (= S) NHR A , —C (= O) OR A , —S (= O) 2 OR B , —C (= S) OR B ,
-S(=O)2NHRA, -C(=O)NHRA, -S(=O)2NRARB, -C(=O)NRARB, 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N;-S (= O) 2 NHR A , -C (= O) NHR A , -S (= O) 2 NR A R B , -C (= O) NR A R B , 5-6-membered partially or completely unsaturated heterocycle containing 1 to 2 N atoms;
RA - выбирается независимо и представляет собой C1-6-алкил, C1-8-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил или С5-6-циклоалкил;R A is independently selected and represents C 1-6 alkyl, C 1-8 alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 alkyl or C 5-6 cycloalkyl;
RB - выбирается независимо и представляет собой H, C1-8-алкил, C1-8-алкокси или частично или полностью галогенированный С1-8-алкил; R B is independently selected and is H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, or partially or fully halogenated C 1-8 alkyl;
альтернативно, в случаях, когда любой из R1, R2, R3, R4, RX представляет собой alternatively, in cases where any of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R X is
-S(=O)2NRARB или -C(=O)NRARB, RA и RB, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;-S (= O) 2 NR A R B or- C (= O) NR A R B , R A and R B , together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a saturated cycle containing from 5 to 6 atoms ;
Rp - выбирается независимо и представляет собой С1-6-алкил, частично или полностью галогенированный С1-6-алкил;R p - is independently selected and represents a C 1 - 6 -alkyl, partially or completely halogenated C 1-6 alkyl;
Rm - выбирается независимо и представляет собой H, С1-6-алкил, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил; R m - is independently selected and represents H, C 1 - 6 -alkyl, partially or completely halogenated C 1-8 alkyl;
альтернативно, соседние группы Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомами углерода бензольного кольца могут образовывать неароматический цикл, содержащий от 5 до 6 атомов.alternatively, the adjacent R p and R m groups together with the two oxygen atoms to which they are attached, and the two carbon atoms of the benzene ring, can form a non-aromatic cycle containing from 5 to 6 atoms.
Химические соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, характеризуются концентрацией полумаксимального ингибирования P-гликопротеина в диапазоне от 0.1 до 5000 nM.The chemical compounds that are the subject of the present invention are characterized by a concentration of half-maximal inhibition of P-glycoprotein in the range from 0.1 to 5000 nM.
Предпочтительные варианты воплощения изобретенияPreferred embodiments of the invention
Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:A separate class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
R1, R2, R3, R4 - выбираются независимо и представляют собой H, галоген, NO2;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 - are chosen independently and represent H, halogen, NO 2 ;
RX - представляет собой -C(=S)NHRA, -C(=O)ORA, -C(=S)ORB, -C(=O)NHRA, R X - represents -C (= S) NHR A , -C (= O) OR A , -C (= S) OR B , -C (= O) NHR A ,
-S(=O)2NRARB, -C(=O)NRARB или 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N;-S (= O) 2 NR A R B , -C (= O) NR A R B or a 5-6-membered partially or fully unsaturated heterocycle containing 1 to 2 N atoms;
RA - выбирается независимо и представляет собой C1-6-алкил, C1-8-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил;R A - is chosen independently and represents a C 1-6 -alkyl, C 1-8 -alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
RB - выбирается независимо и представляет собой H, C1-8-алкил, C1-8-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил; R B - is chosen independently and represents H, C 1-8 -alkyl, C 1-8 -alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
альтернативно, в случаях, когда RX представляет собой -C(=O)NRARB, RA и RB совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;alternatively, in cases where R X is —C (═O) NR A R B , R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached, may form a saturated cycle containing from 5 to 6 atoms;
Rp - выбирается независимо и представляет собой CH3, частично или полностью галогенированный С1-6-алкил;R p is independently selected and represents CH 3 , partially or fully halogenated C 1-6 alkyl;
Rm - выбирается независимо и представляет собой H, CH3, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил.R m is selected independently and represents H, CH 3 , partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl.
Другой отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:Another separate class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
R1, R2, R3, R4 - выбираются независимо и представляют собой H, галоген, NO2;R 1 , R 2 , R 3 , R 4 - are chosen independently and represent H, halogen, NO 2 ;
RX - представляет собой -C(=S)NHRA, -C(=O)ORA, -C(=S)ORB, -C(=O)NHRA, R X - represents -C (= S) NHR A , -C (= O) OR A , -C (= S) OR B , -C (= O) NHR A ,
-S(=O)2NRARB, -C(=O)NRARB, 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N;-S (= O) 2 NR A R B , -C (= O) NR A R B , 5-6-membered partially or fully unsaturated heterocycle containing 1 to 2 N atoms;
RA - выбирается независимо и представляет собой C1-6-алкил, C1-8-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил;R A - is chosen independently and represents a C 1-6 -alkyl, C 1-8 -alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
RB - выбирается независимо и представляет собой H, C1-8-алкил, C1-8-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил; R B - is chosen independently and represents H, C 1-8 -alkyl, C 1-8 -alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
альтернативно, в случаях, когда RX представляет собой -C(=O)NRARB, RA и RB совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;alternatively, in cases where R X is —C (═O) NR A R B , R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached, may form a saturated cycle containing from 5 to 6 atoms;
Rp - выбирается независимо и представляет собой CH3, частично или полностью галогенированный С1-6-алкил;R p - is independently selected and represents a CH 3, partially or completely halogenated C 1 - 6 -alkyl;
Rm - выбирается независимо и представляет собой H, CH3, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил, R m is selected independently and represents H, CH 3 , partially or fully halogenated C 1 - 8 -alkyl,
при этом соседние группы Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомами углерода бензольного кольца образуют неароматический цикл, содержащий от 5 до 6 атомов. however, the neighboring groups R p and R m together with the two oxygen atoms to which they are attached, and the two carbon atoms of the benzene ring, form a non-aromatic cycle containing from 5 to 6 atoms.
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения по формуле (I), в которых Rm представляют CH3:Illustrative examples of a separate subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which R m is CH 3 :
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомом углерода бензольного кольца образуют неароматический цикл:Illustrative examples of a separate subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which Rp and Rm together with the two oxygen atoms to which they are attached and two carbon atoms of the benzene ring form a non-aromatic cycle:
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения по формуле (I), в которых Rp и/или Rm представляют собой частично или полностью галогенированный С1-6-алкил:Illustrative examples of a separate subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which Rp and / or Rm are partially or fully halogenated C 1-6 alkyl:
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых R1 и/или R2 и/или R3 и/или R4 представляет собой H или галоген: Illustrative examples of a particular subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or R 4 are H or halogen:
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых RX представляет собой -C(=O)ORA, Illustrative examples of a separate subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which R X is —C (═O) OR A ,
-C(=O)NHRA, -C(=O)NRARB, то есть замещенный эфир или амид карбоновой кислоты:—C (═O) NHR A , —C (═O) NR A R B , i.e., substituted carboxylic ester or amide:
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых RX представляет собой Illustrative examples of a separate subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which R X is
-C(=S)NHRA, -C(=S)ORB, то есть замещенный эфир или амид тио-карбоновой кислоты. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:-C (= S) NHR A , -C (= S) OR B , i.e., substituted thio-carboxylic acid ester or amide. Illustrative examples of this class are the following compounds:
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых RX представляет собой замещенный имидазол, имидазолил или сульфонамид. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения: Illustrative examples of a separate subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which R X is a substituted imidazole, imidazolyl, or sulfonamide. Illustrative examples of this class are the following compounds:
Конкретные примеры соединений, представленные в описании, должны рассматриваться как иллюстративные, а не как ограничительные. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения. Specific examples of the compounds presented in the description should be considered as illustrative and not as restrictive. It should be clear that it is possible to implement various modifications without departing from the gist of the present invention.
Данное изобретение также относится к применению соединений по изобретению в качестве ингибиторов P-гликопротеина.This invention also relates to the use of the compounds of the invention as inhibitors of P-glycoprotein.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с активностью P-гликопротеина.The present invention also relates to the use of the compounds of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases associated with the activity of P-glycoprotein.
В частности, такие фармацевтические композиции могут быть использованы для подавления множественной лекарственной устойчивости, вызванной активностью Р-гликопротеина.In particular, such pharmaceutical compositions can be used to suppress multidrug resistance caused by P-glycoprotein activity.
Кроме того, изобретением предусматривается применение соединений по изобретению для получения фармацевтической композиции, которая может быть использована для повышения биодоступности различных пероральных лекарственных средств, обладающих низкой кишечной адсорбцией, за счет подавления активности Р-гликопротеина в клетках пищеварительного тракта человека или животных.In addition, the invention provides for the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical composition that can be used to increase the bioavailability of various oral drugs with low intestinal adsorption, by suppressing the activity of P-glycoprotein in the cells of the digestive tract of humans or animals.
Также изобретение предполагает применение соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для повышения концентрации лекарственных средств, например, противоэпилептических лекарственных средств, в клетках головного мозга человека или животных.The invention also involves the use of compounds that are the subject of the invention, to obtain a pharmaceutical composition for increasing the concentration of drugs, for example, antiepileptic drugs, in the brain cells of humans or animals.
Изобретение также предполагает применение соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для повышения концентрации цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств в опухолевых клетках. В частности, такие цитостатические или цитотоксические лекарственные средства могут представлять собой доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, тенипозид, метотрексат, пеметрексед, этопозид.The invention also involves the use of compounds that are the subject of the invention, to obtain a pharmaceutical composition to increase the concentration of cytostatic and / or cytotoxic drugs in tumor cells. In particular, such cytostatic or cytotoxic drugs can be doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, teniposide, methotrexate, pemetrexed, etoposide.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, включая соединения любого из описанных классов или подклассов, в том числе любой из формул, описанных выше, в терапевтически эффективном количестве, в совокупности с, по крайней мере, одним терапевтически приемлемым носителем, растворителим и/или наполнителем. The invention also encompasses pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention, including compounds of any of the classes or subclasses described, including any of the formulas described above, in a therapeutically effective amount, in combination with at least one therapeutically acceptable carrier, is solvent and / or filler.
Помимо этого, изобретение предусматривает фармацевтические композиции, описанные выше, которые дополнительно включают химиотерапевтическое или фармакотерапевтическое средство.In addition, the invention provides the pharmaceutical compositions described above, which further include a chemotherapeutic or pharmacotherapeutic agent.
В частности, химиотерапевтическое средство может представлять собой этопозид, доксорубицин, винбластин, тикарциллин, карбпенициллин, мезлоциллин, азлоциллин, цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан, метотрексат и другие.In particular, the chemotherapeutic agent may be etoposide, doxorubicin, vinblastine, ticarcillin, carbpenicillin, mezlocillin, azlocillin, ceftbiprol, ceftaroline, ceftlozan, methotrexate, and others.
Фармакотерапевтическое средство, в частности, может представлять собой дигоксин, дексаметазон и другие.The pharmacotherapeutic agent, in particular, can be digoxin, dexamethasone and others.
Изобретение также включает получение соединений по формуле (I) или любых других соединений настоящего изобретения.The invention also includes the preparation of compounds of formula (I) or any other compounds of the present invention.
ОпределенияDefinitions
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.The following definitions apply herein unless expressly stated otherwise. In addition, unless otherwise indicated, all occurrences of functional groups are selected independently.
Термин «алкил» сам по себе, или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть С1-6 подразумевает от одного до шести атомов углерода). Например, «алкил» может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, циклобутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, трет-пентил, изопентил, гексил, изогексил, циклогексил и т.д. В качестве иллюстрации, замещенные алкильные группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.д. The term "alkyl" by itself, or as part of another substituent, refers to straight or branched saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having a specified number of carbon atoms (i.e., C 1-6 means from one to six carbon atoms). For example, "alkyl" can mean methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, tert-pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl etc. As an illustration, substituted alkyl groups include, but are not limited to, the following groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.
Термин «алкокси» относится к алкильным группам, соответствующим определению, приведенному выше, и которые присоединяются к молекуле посредством мостикового атома кислорода. Например, термин «C1-8алкокси» означает -O-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода в виде линейной (неразветвленной) или разветвленной цепи или в виде цикла. В качестве иллюстрации алкокси группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, аллилокси, циклобутокси и т.д.The term "alkoxy" refers to alkyl groups, as defined above, and which are attached to the molecule via a bridging oxygen atom. For example, the term "C 1-8 alkoxy" means -O-alkyl, where the alkyl group contains from 1 to 8 carbon atoms in the form of a linear (unbranched) or branched chain or in the form of a cycle. By way of illustration, alkoxy groups include, but are not limited to, the following groups: methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, allyloxy, cyclobutoxy, etc.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.The term "halogen" by itself or in part of another term refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
Термин «галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогенированных алкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил и т.п.The term "halogenated alkyl" includes branched and linear saturated hydrocarbon chains in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen. Examples of halogenated alkyl groups include, but are not limited to, the following groups: difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methylpropan-2-yl, and the like.
Термин «циклоалкил» обозначает алициклическую насыщенную группу, имеющую указанное число атомов углерода.The term “cycloalkyl” means an alicyclic saturated group having the indicated number of carbon atoms.
Термин «неароматический цикл» относится к насыщенным или частично ненасыщенным циклам.The term "non-aromatic cycle" refers to saturated or partially unsaturated cycles.
Термин «гетероцикл» («гетероциклический»), в контексте изобретения, означает циклическую систему, имеющую от 5 до 6 атомов, в состав которых, наряду с углеродом, входят и атомы других элементов. Такими гетероатомами согласно изобретению могут быть N или O. Термин «гетероцикл» относится к насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим циклам (гетероарилам). Степень насыщенности гетероцикла, а также количество гетероатомов указываются отдельно.The term "heterocycle" ("heterocyclic"), in the context of the invention, means a cyclic system having from 5 to 6 atoms, which, along with carbon, also include atoms of other elements. Such heteroatoms of the invention may be N or O. The term “heterocycle” refers to saturated, partially unsaturated, or aromatic rings (heteroaryl). The degree of saturation of the heterocycle, as well as the number of heteroatoms are indicated separately.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°C в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.This invention contains only such combinations of substituents and derivatives, which form a stable or chemically possible compound. A stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection. Preferred compounds of this invention are fairly stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions for at least one week.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием различных общеизвестных синтетических методик, в том числе с использованием описанных ниже. Синтез химических соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, может быть проведен из коммерчески доступных исходных реагентов или исходных реагентов, которые могут быть получены по методикам, описанным в работах, известных из уровня техники (Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под ред. проф. Н. Н. Суворова. М., Химия, 1968, «Синтезы гетероциклических соединений» вып. 1-16 Ереван 1956-1987; "Синтезы органических препаратов" ч.1-12 М. 1949-1964; «Синтезы органических соединений с изотопами водорода» Мэррей А., Уильямс Д.Л. Москва, Издательство ИЛ, 1961;). Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза.The compounds that are the subject of the present invention, can be obtained using various well-known synthetic methods, including using the methods described below. The synthesis of chemical compounds that are the subject of the present invention can be carried out from commercially available initial reagents or initial reagents, which can be obtained by the methods described in works known from the prior art (Weigand - Hilgetag. Methods of experiment in organic chemistry. Ed. Prof. N. N. Suvorov. M., Chemistry, 1968, "Synthesis of heterocyclic compounds" Vol. 1-16 Yerevan 1956-1987; "Synthesis of organic preparations" Part 1-12 M. 1949-1964; "Synthesis of organic compounds with hydrogen isotopes "Murray A., Williams D . L. Moscow, Publisher IL, 1961;). The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general methods for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain certain substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes.
Общая схема конечной стадии получения соединений по изобретениюGeneral scheme of the final stage of the preparation of the compounds according to the invention
Все соединения, являющиеся предметом данного изобретения, могут быть получены на основании изложенных в описании синтетических подходов, примеров экспериментальных методик и общеизвестных методик и материалов.All compounds that are the subject of this invention, can be obtained on the basis set forth in the description of synthetic approaches, examples of experimental techniques and well-known methods and materials.
Примеры синтеза соединений по изобретениюExamples of the synthesis of compounds according to the invention
Синтез промежуточных соединенийSynthesis of intermediate compounds
Синтез Куркуминоида I (CUR I)Curcuminoid Synthesis I (CUR I)
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3,04 г (20 ммоль) изо-ванилина и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н-бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 957 мг (52%) продукта.To a solution of 350 mg (5.0 mmol) of boric acid anhydride in 60 ml of anhydrous ethyl acetate, 1.0 ml (10 mmol) of acetylacetone is added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes at 40 ° C, then 3.04 g (20 mmol) of vanillin is added and 10.8 ml (40 mmol) of tributylborate. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C, after which 0.4 ml (5 mmol) of n-butylamine in 5 ml of anhydrous ethyl acetate are added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid are added and stirred at 60 ° C for another 2 hours, cooled, the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol and dried. Receive: 957 mg (52%) of the product.
Синтез Куркуминоида II (CUR II)Synthesis of Curcuminoid II (CUR II)
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3.32 г (20 ммоль) 4-этокси-3-гидроксибензальдегида и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н-бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 524 мг (34%)продукта.To a solution of 350 mg (5.0 mmol) of boric acid anhydride in 60 ml of anhydrous ethyl acetate, 1.0 ml (10 mmol) of acetylacetone is added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes at 40 ° C, after which 3.32 g (20 mmol) of 4-ethoxy-3 is added -hydroxybenzaldehyde and 10.8 ml (40 mmol) of tributylborate. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C, after which 0.4 ml (5 mmol) of n-butylamine in 5 ml of anhydrous ethyl acetate are added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid are added and stirred at 60 ° C for another 2 hours, cooled, the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol and dried. Receive: 524 mg (34%) of the product.
Синтез Диметиликуркумина (DMCUR)Synthesis of Dimethylcurcumin (DMCUR)
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3.32 г (20 ммоль) 3,4-диметоксибензальдегида и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н-бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 1090 мг (55%)продукта.To a solution of 350 mg (5.0 mmol) of boric acid anhydride in 60 ml of anhydrous ethyl acetate, 1.0 ml (10 mmol) of acetylacetone is added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes at 40 ° C, then 3.32 g (20 mmol) of 3,4-dimethoxybenzaldehyde is added and 10.8 ml (40 mmol) of tributylborate. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C, after which 0.4 ml (5 mmol) of n-butylamine in 5 ml of anhydrous ethyl acetate are added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid are added and stirred at 60 ° C for another 2 hours, cooled, the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol and dried. Receive: 1090 mg (55%) of the product.
Синтез Куркуминоида III (PICUR)Curcuminoid III Synthesis (PICUR)
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3.00 г (20 ммоль) гелиотропина и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н-бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 673 мг (37%) продукта.To a solution of 350 mg (5.0 mmol) of boric acid anhydride in 60 ml of anhydrous ethyl acetate, 1.0 ml (10 mmol) of acetylacetone is added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes at 40 ° C, after which 3.00 g (20 mmol) of heliotropin and 10.8 ml are added ( 40 mmol of tributylborate. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C, after which 0.4 ml (5 mmol) of n-butylamine in 5 ml of anhydrous ethyl acetate are added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid are added and stirred at 60 ° C for another 2 hours, cooled, the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol and dried. Receive: 673 mg (37%) of the product.
Синтез соединений по изобретениюSynthesis of compounds of the invention
Синтез этил 4-(3,5-бис((E)-3-гидрокси-4-метоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)бензоатаSynthesis of ethyl 4- (3,5-bis ((E) -3-hydroxy-4-methoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) benzoate
К раствору 368 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 540 мг (3 ммоль) арилгидразина в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 10 мг безводного ацетата натрия и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 307 мг (60%) продукта.To a solution of 368 mg (1 mmol) of Curcuminoid I in 10 ml of glacial acetic acid, 540 mg (3 mmol) of arylhydrazine are added as a solution in 2 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C, 10 mg of anhydrous sodium acetate is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled and poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated chromatographically by further recrystallizing the target fraction from dichloromethane / hexane. Receive: 307 mg (60%) of the product.
Синтез этил 4-(3,5-бис((E)-3-гидрокси-4-метоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)-2-фторбензоатаSynthesis of ethyl 4- (3,5-bis ((E) -3-hydroxy-4-methoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzoate
К раствору 368 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 594 мг (3 ммоль) в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С и прибавляют 10 мг безводного ацетата натрия и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 264 мг (50%) продукта.To a solution of 368 mg (1 mmol) of Curcuminoid I in 10 ml of glacial acetic acid, 594 mg (3 mmol) are added as a solution in 2 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C and 10 mg of anhydrous sodium acetate is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled and poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated chromatographically by further recrystallizing the target fraction from dichloromethane / hexane. Receive: 264 mg (50%) of the product.
Синтез этил 4-(3,5-бис((E)-3-гидрокси-4-етоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)бензоатаSynthesis of ethyl 4- (3,5-bis ((E) -3-hydroxy-4-methoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) benzoate
К раствору 396 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 540 мг (3 ммоль) в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают 154 мг (34%) продукта.To a solution of 396 mg (1 mmol) of Curcuminoid I in 10 ml of glacial acetic acid, 540 mg (3 mmol) are added as a solution in 2 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C, 1 drop of triethylamine is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled, poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated chromatographically by further recrystallizing the target fraction from dichloromethane / hexane. 154 mg (34%) of the product are obtained.
Синтез 2,2,2-трифторэтил 4-(3,5-бис((E)-4-гидрокси-3-метоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)бензоатаSynthesis of 2,2,2-trifluoroethyl 4- (3,5-bis ((E) -4-hydroxy-3-methoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) benzoate
Получение 2,2,2-трифторэтил-4-аминобензоатaReceiving 2,2,2-triptorelin-4-aminobenzoate
К раствору 740 мг (3.01 ммоль) 2,2,2,-трифторэтил-4-нитробензоата (6) в 40 мл этанола прибавляют 1.32 мл (13 ммоль) циклогексена и 200 мг 10% палладия на угле. Реакционную смесь кипятят в атмосфере аргона в течение 15 часов, охлаждают, фильтруют через слой целита, растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/гексан. Получают:572 мг (87%) продукта.To a solution of 740 mg (3.01 mmol) of 2.2.2, -trifluoroethyl-4-nitrobenzoate (6) in 40 ml of ethanol, 1.32 ml (13 mmol) of cyclohexene and 200 mg of 10% palladium on carbon are added. The reaction mixture is boiled under argon for 15 hours, cooled, filtered through a pad of celite, the solvent is removed in vacuo, the residue is recrystallized from dichloromethane / hexane. Receive: 572 mg (87%) of the product.
Получение 2,2,2-трифторэтил 4-гидразинобензоатаGetting 2,2,2-triptorelin 4-hydrazinobenzoate
К раствору 4.38 г (20 ммоль) 2,2,2-трифторэтилового эфира п-аминобензойной в 30 мл концентрированной соляной кислоты при -10°С прибавляют 370 мг нитрита натрия в 4 мл воды поддерживая температуру ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивают 1.5 часа при заданной температуре и прибавляют раствор 2.74 г (14.2 ммоль) дигидрата хлорида олова (II) в 10 мл концентрированной соляной кислоты, таки образом, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше -10°С и перемешивают еще 2 часа при -10°С, а затем 2 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, растворяют в минимальном количестве горячей воды и добавляют 4N водный раствор NaOH до pH 9. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл), органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3×10 мл), растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме. Получают: 2.48 г (53%) технического продукта.To a solution of 4.38 g (20 mmol) of p-aminobenzoic 2,2,2-trifluoroethyl ester in 30 ml of concentrated hydrochloric acid at -10 ° C, add 370 mg of sodium nitrite in 4 ml of water while maintaining the temperature below -10 ° C. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at a given temperature and a solution of 2.74 g (14.2 mmol) of tin (II) chloride dihydrate in 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added, so that the temperature of the reaction mixture does not rise above -10 ° C and is stirred for another 2 hours at -10 ° C, and then 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off, dissolved in a minimal amount of hot water and 4N aqueous NaOH solution is added to pH 9. The resulting mixture is extracted with diethyl ether (3 × 50 ml), the organic phases are combined, washed with a saturated solution of sodium chloride (3 × 10 ml), the solvent is removed, the residue is dried in vacuo. Receive: 2.48 g (53%) technical product.
Синтез 2,2,2-трифторэтил 4-(3,5-бис((E)-3-гидрокси-4-метоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)бензоатаSynthesis of 2,2,2-trifluoroethyl 4- (3,5-bis ((E) -3-hydroxy-4-methoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) benzoate
К раствору 368 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 702 мг (3 ммоль) в виде раствора в 3 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перкристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 198 мг (35%) продукта.To a solution of 368 mg (1 mmol) of Curcuminoid I in 10 ml of glacial acetic acid, 702 mg (3 mmol) are added as a solution in 3 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C, 1 drop of triethylamine is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled, poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated by chromatography additionally by recrystallization of the target fraction from dichloromethane / hexane. Receive: 198 mg (35%) of the product.
Синтез этил 4-(3,5-бис((E)-3-гидрокси-4-етоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)-2-фторбензоатаSynthesis of ethyl 4- (3,5-bis ((E) -3-hydroxy-4-methoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-fluorobenzoate
К раствору 396 мг (1 ммоль) в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 594 мг (3 ммоль) в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают 117 мг (25%) продукта.To a solution of 396 mg (1 mmol) in 10 ml of glacial acetic acid, 594 mg (3 mmol) are added as a solution in 2 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C, 1 drop of triethylamine is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled and poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated chromatographically by further recrystallizing the target fraction from dichloromethane / hexane. 117 mg (25%) of the product are obtained.
Синтез этил 4-(3,5-бис((E)-3,4-диметоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)-2-нитробензоатаSynthesis of ethyl 4- (3,5-bis ((E) -3,4-dimethoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-nitrobenzoate
Получение этил 4-гидразино-2-нитробензоатPreparation of ethyl 4-hydrazino-2-nitrobenzoate
К суспензии 4.20 г (20 ммоль) этил 4-гидразино-2-нитробензоат в 30 мл концентрированной соляной кислоты при -10°С прибавляют 370 мг нитрита натрия в 4 мл воды, поддерживая температуру ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивают 1.5 часа при заданной температуре, охлаждают до -35°С и,поддерживая данную температуру, прибавляют раствор 2.74 г (14.2 ммоль) дигидрата хлорида олова (II) в 10 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают один час при -30°С, а затем добавляют 1N водный раствор NaOH до pH 9. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл), органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3×10 мл), растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме и разделяют хроматографически используя смесь этилацетат/дихлорметан 19:1 Получают: 676 мг (15%) продукта.To a suspension of 4.20 g (20 mmol) of ethyl 4-hydrazino-2-nitrobenzoate in 30 ml of concentrated hydrochloric acid at -10 ° C add 370 mg of sodium nitrite in 4 ml of water, maintaining the temperature below -10 ° C. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at a given temperature, cooled to -35 ° C and, maintaining this temperature, a solution of 2.74 g (14.2 mmol) of tin (II) chloride dihydrate in 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added, stirred for one hour at -30 ° C and then add 1N aqueous NaOH solution to pH 9. The resulting mixture is extracted with diethyl ether (3 × 50 ml), the organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution (3 × 10 ml), the solvent is removed, the residue is dried in vacuum and separated by chromatography using ethyl acetate / di mixture Chloromethane 19: 1 Receive: 676 mg (15%) of the product.
Получение 4-(3,5-бис((E)-3,4-диметоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)-2-нитробензоатаPreparation of 4- (3,5-bis ((E) -3,4-dimethoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-nitrobenzoate
К раствору 368 мг (1 ммоль) диметилкуркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 675 мг (3 ммоль) в виде раствора в 3 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перкристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 167 мг (30%) продукта.To a solution of 368 mg (1 mmol) of dimethylcurcuminoid I in 10 ml of glacial acetic acid, 675 mg (3 mmol) are added as a solution in 3 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C, 1 drop of triethylamine is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled, poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated by chromatography additionally by recrystallization of the target fraction from dichloromethane / hexane. Receive: 167 mg (30%) of the product.
Синтез 4-(3,5-бис((E)-3,4-диметоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилбензамидаSynthesis of 4- (3,5-bis ((E) -3,4-dimethoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) -N-isopropylbenzamide
К раствору 368 мг (1 ммоль) в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 675 (3 ммоль) в виде раствора в 1 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перкристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 258 мг (44%) получение.To a solution of 368 mg (1 mmol) in 10 ml of glacial acetic acid are added 675 (3 mmol) as a solution in 1 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated with stirring to 65-70 ° C, 1 drop of triethylamine is added and maintained at a given temperature until the end of the reaction. Then, the reaction mixture is cooled, poured into 100 ml of ice-water, the precipitated precipitate is filtered off, dried and separated by chromatography additionally by recrystallization of the target fraction from dichloromethane / hexane. Receive: 258 mg (44%) receiving.
Синтез 4-(3,5-бис((E)-3,4-диметоксистирил)-1H-пиразол-1-ил)-N-изобутилбензамидаSynthesis of 4- (3,5-bis ((E) -3,4-dimethoxystyryl) -1H-pyrazol-1-yl) -N-isobutylbenzamide
К суспензии 512.5 мг (1 ммоль) кислоты в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 390 мкл (2.2 ммоль) диизопропилэтиламина, перемешивают в течение 30 минут и прибавляют 570 мг (1.5 ммоль) HATU. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 40°С, прибавляют 150 мкл (1.5 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивают при заданной температуре в течение 12 часов, охлаждают, выливают в 50 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и разделяют хроматографически используя в качестве элюента систему гексан:дихлорметан нарастающей полярности. Получают: 380 мг (67%) продукта.To a suspension of 512.5 mg (1 mmol) of acid in 5 ml of anhydrous DMF, 390 μl (2.2 mmol) of diisopropylethylamine are added, stirred for 30 minutes, and 570 mg (1.5 mmol) of HATU are added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 40 ° C, 150 μl (1.5 mmol) of diisopropylethylamine are added and stirred at a given temperature for 12 hours, cooled, poured into 50 ml of water, the precipitate is filtered, washed on the filter with water, dried and separated by chromatography using as eluent, the system hexane: dichloromethane of increasing polarity. Receive: 380 mg (67%) of the product.
Применение химических соединений по изобретениюThe use of chemical compounds according to the invention
Применение соединений по медицинским показаниямMedication Use
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для подавления множественной лекарственной устойчивости (MDR) у больных, длительно получающих различные лекарственные препараты. В частности, соединения, описанные в данном изобретении, способны ингибировать белок семейства ABC-переносчиков P-гликопротеин. Кроме того показано, что применение ряда соединений, составляющих настоящее изобретение, совместно с цитостатическими лекарственными препаратами (например, доксорубицином) приводит к усилению действия цитостатических препаратов. Соединения, описанные в данном изобретении, также могут применяться в лечении инфекционных заболеваний, при которых патогенный микроорганизм обладает множественной лекарственной устойчивостью (MDR), особенно P-гликопротеин-опосредованной MDR, в качестве примеров можно привести формы малярии (малярийного плазмодия), туберкулеза, лейшманиоза и амебной дизентерии. Введение соединений, описанных в настоящем изобретении, совместно (раздельно, одновременно или последовательно) с препаратом для лечения инфекционных заболеваний способно потенцировать эффект последнего. Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы для повышения всасывания или распределения лекарственного препарата. Этот способ применения включает введение пациенту, раздельно, одновременно или последовательно, одного из соединений настоящего изобретения и упомянутого лекарственного препарата. В частности, этот способ может быть использован для повышения проникновения лекарственного препарата в центральную нервную систему. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в способе облегчения доставки лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер.The compounds described in this invention can be used to suppress multidrug resistance (MDR) in patients who receive various drugs for a long time. In particular, the compounds described in this invention are able to inhibit the protein of the ABC vector family P-glycoprotein. In addition, it has been shown that the use of a number of compounds constituting the present invention, together with cytostatic drugs (for example, doxorubicin), leads to an increase in the action of cytostatic drugs. The compounds described in this invention can also be used in the treatment of infectious diseases in which the pathogen has multidrug resistance (MDR), especially P-glycoprotein-mediated MDR, as examples of malaria (malaria plasmodia), tuberculosis, leishmaniasis and amebic dysentery. The administration of the compounds described in the present invention, together (separately, simultaneously or sequentially) with an agent for treating infectious diseases, is capable of potentiating the effect of the latter. The compounds described in this invention can also be used to increase the absorption or distribution of the drug. This method of administration includes the administration to the patient, separately, simultaneously or sequentially, of one of the compounds of the present invention and the aforementioned drug. In particular, this method can be used to increase the penetration of a drug into the central nervous system. For example, the compounds of the present invention can be used in a method for facilitating drug delivery across the blood-brain barrier.
Таким образом, мы предполагаем, что использование ингибиторов P-гликопротеина, составляющих предмет настоящего изобретения, в сочетании с текущими или новыми средствами химиотерапии против различных онкологических заболеваний или в сочетании с противоинфекционными лекарственными средствами, для терапии инфекционных заболеваний, позволит достигнуть существенной и длительной ремиссии.Thus, we assume that the use of P-glycoprotein inhibitors, which are the subject of the present invention, in combination with current or new chemotherapy drugs against various oncological diseases or in combination with anti-infective drugs, for the treatment of infectious diseases, will achieve significant and long-term remission.
Способ терапевтического применения соединенийThe method of therapeutic use of compounds
Предмет данного изобретения включает также введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. «Терапевтически эффективным количеством» называется такое количество соединения, которое необходимо для подавления множественной лекарственной устойчивости. Кроме того, применение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению совместно с цитостатическими лекарственными препаратами должно приводить к детектируемому уничтожению раковых клеток или ингибированию их роста или скорости распространения по организму, размера или количества опухолей, или других характеристик онкологического заболевания. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, особенностей противоракового агента, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Соединение, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для подавления множественной лекарственной устойчивости. Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Кроме того, опционально могут применяться измерения in vitro или in vivo для определения оптимального дозового диапазона. Грубым путем определения эффективной дозы может стать экстраполяция кривых доза - отклик, которые будут зависеть от модели тестирования in vitro или на животных. Точный уровень дозировки, определяемый лечащим врачом, зависит от хорошо известных факторов, включающих способ введения препарата, а также возраста, массы тела, пола и общего состояния здоровья пациента; характера, тяжести и клинического состояния заболевания; использования (или неиспользования) сопутствующей терапии; а также характера и степени генетических изменений в клетках пациента.The subject matter of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of the invention. A “therapeutically effective amount” is that amount of compound that is necessary to suppress multidrug resistance. In addition, the use of a therapeutically effective amount of a compound of the invention together with cytostatic drugs should lead to a detectable destruction of cancer cells or inhibition of their growth or rate of spread throughout the body, the size or number of tumors, or other characteristics of cancer. The exact amount required may vary from subject to subject, depending on the type, age and general condition of the patient, the severity of the disease, the characteristics of the anticancer agent, the method of administering the drug, the combined treatment with other drugs, etc. The compound, or a pharmaceutical composition containing the compound, may be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective for suppressing multidrug resistance. The amount of a compound that will be effective in treating or preventing a particular disorder or condition depends, in particular, on well-known factors affecting the effective dosage of the drugs. In addition, in vitro or in vivo measurements may optionally be used to determine the optimal dose range. A rough way to determine the effective dose may be extrapolation of dose-response curves, which will depend on the model of in vitro or animal testing. The exact dosage level determined by the attending physician depends on well-known factors, including the method of administration of the drug, as well as the age, body weight, sex and general health of the patient; nature, severity and clinical condition of the disease; the use (or non-use) of concomitant therapy; and the nature and extent of genetic changes in the patient’s cells.
Фармацевтически приемлемые производные соединенийPharmaceutically acceptable derivatives of the compounds
Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки, или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.The compounds of this invention may exist in free form during processing, or, if required, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. The term "pharmaceutically acceptable salts" as used here refers to those salts that, within the framework of a medical report, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and meet a reasonable ratio of benefits. and risk. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic salts include salts formed with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, and perchloric acids, or organic acids, such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric, or malonic acids, or prepared by others methods used in this field, for example, using ion exchange. Other pharmaceutically acceptable ones include adipate and alfat heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oxalate, pyentine sulfonate, nicotinate, nitrate, oxyate, oxalate, pyentine sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, malsulfate (mesylate); tension, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate hemifumarate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate (tosylate), undekanat, valerate, and the like.
Под «сольватом» понимается ассоциация или комплекс одного или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.By "solvate" is meant the association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention. Examples of solvents forming solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine. The term "hydrate" refers to a complex where the solvent molecule is water.
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. Кроме того, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических средств.The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one of the compounds described herein (or a prodrug form, a pharmaceutically acceptable salt or another pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, solvents and / or excipients. These compositions may also contain one or more additional therapeutic agents. In addition, the compound of the present invention may be administered to a patient in need of appropriate therapy in combination with one or more other therapeutic agents.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The pharmaceutical compositions claimed in this invention contain the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosing form. Except for those cases where the medium of normal carriers is incompatible with the compound of the invention, for example, when any undesirable biological effects and other undesirable interactions occur with any other component (s) of the pharmaceutical composition, the use of such compositions is within the scope of this invention. Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; malt, gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut, cottonseed, saffrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffer solutions. Other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release agents, film-forming agents, sweeteners, flavorings and flavoring agents, preservatives and antioxidants can also be included in the composition.
Лекарственные формыDosage Forms
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, интрастернально, трансдермально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.The subject of this invention are also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the composition of which is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose. The drug compositions of this invention can be administered orally, topically, rectally, intraocular, pulmonary, for example, as an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternal, transdermal, and also by infusion, recommended dosages.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Термин «фармацевтически приемлемый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения. The dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent. The term "pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant" means a carrier or adjuvant that can be introduced into a patient’s body together with a compound that is the essence of the present invention and does not destroy the pharmacological activity of this compound, and is non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of compound.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.Dosage forms of this invention may contain formulations obtained by the use of liposomes or microencapsulation methods, methods of preparing nanoform of the drug, and other examples known in the pharmaceutical industry.
Характеристика биологической активности соединенийCharacterization of the biological activity of compounds
Изучение влияние соединений по изобретению на накопление доксорубицина в клетках с множественной лекарственной устойчивостьюStudy of the effect of the compounds of the invention on the accumulation of doxorubicin in cells with multidrug resistance
Биологическая активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена различными методами. Например, было исследовано ингибирование Р-гликопротеина по накоплению субстрата Р-гликопротеина (доксорубицина) внутри опухолевой клетки. Для изучения накопления доксорубицина в клетках с множественной лекарственной устойчивостью и влияния соединений, являющихся предметом настоящего изобретения на этот процесс, клетки сублинии К562/Dox рассевали в 6-луночные планшеты. Добавляли доксорубицин (1 мкМ, 30 мин.) в отсутствие или в присутствии соединений (каждое в концентрации 5 мкМ; выбор концентрации определялся диапазоном токсических концентраций, установленном в МТТ-тесте). Клетки отмывали холодным физиологическим буфером, суспендировали в том же буфере на льду (для предотвращения вытекания доксорубицина) и анализировали флуоресценцию клеток. О флуоресценции клеток (следовательно, о накоплении доксорубицина) судили по величине среднего канала флуоресценции (mean fluorescence channel) в FL1 или FL2, определяемого на оси абсцисс прибора. Все эксперименты проведены в 2-3 повторностях.The biological activity of the compounds that are the subject of the present invention has been studied by various methods. For example, inhibition of P-glycoprotein by the accumulation of the substrate P-glycoprotein (doxorubicin) inside a tumor cell has been investigated. To study the accumulation of doxorubicin in cells with multidrug resistance and the effect of compounds that are the subject of the present invention on this process, cells of the K562 / Dox subline were scattered in 6-well plates. Doxorubicin (1 μM, 30 min.) Was added in the absence or presence of compounds (each at a concentration of 5 μM; the choice of concentration was determined by the range of toxic concentrations established in the MTT test). The cells were washed with cold physiological buffer, suspended in the same buffer on ice (to prevent doxorubicin leakage), and the fluorescence of the cells was analyzed. The fluorescence of the cells (hence, the accumulation of doxorubicin) was judged by the mean fluorescence channel in the FL1 or FL2, determined on the abscissa axis of the instrument. All experiments were performed in 2-3 replicates.
Иллюстративные примеры соединений (увеличивающих накопление доксорубицина в 1.2-10 раз), продемонстрировавших активность в отношении ингибирование Р-гликопротеина по накоплению субстрата Р-гликопротеина (доксорубицина) внутри опухолевой клетки: Illustrative examples of compounds (increasing the accumulation of doxorubicin by a factor of 1.2–10), which demonstrated activity against P-glycoprotein inhibition of the accumulation of the substrate P-glycoprotein (doxorubicin) inside a tumor cell:
Изучение способности соединений по изобретению ингибировать Р-гликопротеинStudy of the ability of compounds according to the invention to inhibit P-glycoprotein
Эффективность ингибиторов Р-гликопротеина исследовалась путем определения способности соединений усиливать цитотоксичность доксорубицина (и других цитостатических препаратов) при совместной инкубации с резистентными клетками и оценка гибели колориметрическим методом. Клетки сублинии К562/Dox рассевали на 96-луночные планшеты (Costar, США) (104 клеток в 190 мкл культуральной среды). В лунки вносили куркумин или соединения по изобретению из серийных разведений стоковых растворов. Контролем служили лунки с растворителем (ДМСО). Объем раствора испытуемого соединения не превышал 5% объема культуральной среды в лунках. Каждую концентрацию препарата изучали в 3-х повторностях. Клетки инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 72 часов. По окончании инкубации в лунки вносили 20 мкл (50 мкг) тетразолиевой соли (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Р-тетразолий, внутренняя соль), и планшеты помещали в СО2-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении тетразолиевой соли в формазан дегидрогеназами митохондрий. Окраску регистрировали на спектрофотометре (LKB, Швеция) при длине волны возбуждения 540 нм. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%. Показатели оптической плотности в лунках с каждой концентрацией испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при той или иной концентрации исследуемого препарата.The effectiveness of P-glycoprotein inhibitors was investigated by determining the ability of compounds to enhance the cytotoxicity of doxorubicin (and other cytotoxic drugs) during joint incubation with resistant cells and the assessment of death by the colorimetric method. K562 / Dox subline cells were seeded into 96 well plates (Costar, United States) (104 cells in 190 μl of culture medium). Curcumin or compounds according to the invention were introduced into wells from serial dilutions of stock solutions. Served as control wells with a solvent (DMSO). The volume of the solution of the test compound did not exceed 5% of the volume of the culture medium in the wells. Each concentration of the drug was studied in 3 replications. Cells were incubated at 37 ° C, 5% CO 2 for 72 hours. At the end of the incubation, 20 μl (50 μg) of the tetrazolium salt (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2P-tetrazolium, was introduced into the wells, salt), and the plates were placed in a CO 2 incubator for 2 hours. Cell viability was judged by a color reaction that develops when tetrazolium salt is reduced to formazan by mitochondrial dehydrogenases. The color was recorded on a spectrophotometer (LKB, Sweden) at an excitation wavelength of 540 nm. The optical density in the wells, where the cells were incubated only with the solvent (control), was taken as 100%. The optical density in the wells with each concentration of the tested drugs were averaged and the percentage of surviving cells was calculated at a certain concentration of the studied drug.
Примеры фармацевтических композиций Examples of pharmaceutical compositions
Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний человека, например, в виде следующих составов (в приведенных ниже примерах под «Соединением» понимается активный ингредиент):The compounds described in this invention can be used for the prevention and treatment of human diseases, for example, in the form of the following compositions (in the examples below, the "Compound" means the active ingredient):
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Таблетки (I)-(II) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, фталата ацетата целлюлозы. Аэрозольный состав (I) может быть использован в сочетании со стандартными диспенсерами; в качестве суспендирующего агента вместо триолеата сорбитана и соевого лецитина может быть использован моноолеат сорбитана, полуолеат сорбитана, полисорбат 80, олеат полиглицерина или олеиновая кислота.These compositions can be prepared in accordance with standard pharmaceutical techniques. Tablets (I) - (II) can be enteric coated using, for example, cellulose acetate phthalate. Aerosol formulation (I) can be used in combination with standard dispensers; Sorbitan monooleate, sorbitan semi-oleate, polysorbate 80, polyglycerol oleate or oleic acid can be used as a suspending agent instead of sorbitan trioleate and soya lecithin.
Claims (30)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2015/000323 WO2016190770A1 (en) | 2015-05-22 | 2015-05-22 | Novel derivatives of 3,5-divinyl-pyrazole for medical application |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017143184A3 RU2017143184A3 (en) | 2019-06-24 |
RU2017143184A RU2017143184A (en) | 2019-06-24 |
RU2695062C2 true RU2695062C2 (en) | 2019-07-19 |
Family
ID=57392950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017143184A RU2695062C2 (en) | 2015-05-22 | 2015-05-22 | Novel 3,5-divinyl-pyrazole derivatives for medical use |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2695062C2 (en) |
WO (1) | WO2016190770A1 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7244987B2 (en) * | 2016-12-14 | 2023-03-23 | シージェン インコーポレイテッド | Multidrug Antibody Drug Conjugates |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003105751A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Ho-Jeong Kwon | Novel curcumin derivatives |
RU2013150083A (en) * | 2011-04-11 | 2015-05-20 | Грин Тек Ко.,Лтд. | NEW PYRAZOLIC DERIVATIVE |
-
2015
- 2015-05-22 RU RU2017143184A patent/RU2695062C2/en not_active IP Right Cessation
- 2015-05-22 WO PCT/RU2015/000323 patent/WO2016190770A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003105751A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Ho-Jeong Kwon | Novel curcumin derivatives |
RU2013150083A (en) * | 2011-04-11 | 2015-05-20 | Грин Тек Ко.,Лтд. | NEW PYRAZOLIC DERIVATIVE |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANAND Preetha et al. " Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature", 2008, 76, pp.1590-1611. * |
KUMAR Denesh et al. "Isolation, synthesis and pharmacological evaluation of some novel curcumin derivatives as anticancer agents", Journal of Medicinal Plants Research, 2012, vol.6 (14), pp.2880-2884. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2017143184A3 (en) | 2019-06-24 |
RU2017143184A (en) | 2019-06-24 |
WO2016190770A1 (en) | 2016-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5460054B2 (en) | Tumorigenic RAS-specific cytotoxic compounds and methods of use thereof | |
RU2165410C2 (en) | Derivatives of amino acid, method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of suppression of multidrug resistance | |
JP3921239B2 (en) | Novel amino acid derivatives with improved multidrug resistance activity | |
TWI614238B (en) | Bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds and prodrugs thereof | |
US20100292229A1 (en) | Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases | |
JP2012522790A (en) | Composition and method of use | |
EP3784662B1 (en) | Compounds having a tubulin-polymerisation-inhibiting activity and immunomodulatory properties | |
US9738613B2 (en) | Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents | |
CA3101626A1 (en) | Cannabinoids and uses thereof | |
WO2012138715A2 (en) | Small molecule inhibitors of xbp1 splicing | |
AU2016340740B2 (en) | Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof | |
JPH0699425B2 (en) | Substituted benzylphthalazinone derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition having antiallergic activity containing the compound | |
RU2695062C2 (en) | Novel 3,5-divinyl-pyrazole derivatives for medical use | |
EP3445763B1 (en) | Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application | |
JP2024001205A (en) | Deuterated analogs of elacridar | |
JP2005530691A (en) | Novel tyroindicins and related processes, pharmaceutical compositions and methods | |
WO2020177657A1 (en) | Chemical compound having btk-degrading activity | |
EP3641756B1 (en) | Tricyclic compounds as cyp1 inhibitors | |
BG60647B1 (en) | Indenoindole compounds | |
WO2023001268A1 (en) | Chrysin derivative, and preparation method therefor and use thereof | |
US11370766B2 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
JP5748670B2 (en) | Composition and method of use | |
KR20230133396A (en) | Heteroaryl compounds as RIP2 kinase inhibitors, compositions and uses thereof | |
KR102578288B1 (en) | Pyrazolopyridazine derivatives, preparation method thereof and composition for preventing or treating cancer comprising the same | |
US10058618B2 (en) | PAK1-blocking 1,2,3-triazolyl esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200523 |