RU2684118C2 - Spray for oral application containing choline alphocerate - Google Patents
Spray for oral application containing choline alphocerate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684118C2 RU2684118C2 RU2017135069A RU2017135069A RU2684118C2 RU 2684118 C2 RU2684118 C2 RU 2684118C2 RU 2017135069 A RU2017135069 A RU 2017135069A RU 2017135069 A RU2017135069 A RU 2017135069A RU 2684118 C2 RU2684118 C2 RU 2684118C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- choline
- choline alfoscerate
- spray
- alfoscerate
- food supplement
- Prior art date
Links
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 title claims description 7
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940041678 Oral Spray Drugs 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 claims abstract description 4
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O Glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 claims abstract 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 claims description 6
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 claims description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019749 Dry matter Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 abstract 3
- 230000000378 dietary Effects 0.000 abstract 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N α-GPC Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 5
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- SBBDHANTMHIRGW-QMMMGPOBSA-N 4-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCC(O)=O SBBDHANTMHIRGW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 210000000133 Brain Stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 Cell Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000000350 Central Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N Cyclamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 Gastric Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 206010019016 Haemorrhagic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229950001260 Hopantenic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 210000004189 Reticular Formation Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229940098466 Sublingual Tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034433 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic Effects 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
- A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности, а именно к новой форме холина альфосцерата в виде спрея для орального применения.The invention relates to medicine and the food industry, in particular to a new form of choline alfoscerate in the form of a spray for oral use.
Отличительной особенностью новой формы является улучшенная биодоступность и удобство применения, обусловленное компактностью флакона и возможностью микродозирования.A distinctive feature of the new form is improved bioavailability and ease of use, due to the compactness of the vial and the possibility of microdosing.
Изобретение может быть использовано в качестве биологически активной добавки к пище в качестве источника холина, улучшающего когнитивные функции (память, концентрацию внимания, способность к обучению), а также для профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм.The invention can be used as a biologically active food supplement as a source of choline, improving cognitive functions (memory, concentration, learning ability), as well as for the prevention of central nervous system diseases and the effects of traumatic brain injuries.
Уровень техникиState of the art
Холина альфосцерат - активный ингридиент, входящий в состав лекарственных препаратов («Глиатилин», Italfarmaco и дженерики) и биологически активных добавок к пище («AlphaSize® A-GPC», ChemiNutra, Inc., «Alpha GPC», NOW Foods, «HGHpro», Anabolic Innovations и др.). Количество холина альфосцерата при применении в качестве биологически активной добавки в пищу обычно составляет 300-600 мг в сутки.Choline Alfoscerate is an active ingredient in medicines (Gliatilin, Italfarmaco and Generics) and dietary supplements (AlphaSize® A-GPC, ChemiNutra, Inc., Alpha GPC, NOW Foods, HGHpro ”, Anabolic Innovations, etc.). The amount of choline alfoscerate when used as a dietary supplement in food is usually 300-600 mg per day.
Холина альфосцерат относится к ноотропам, обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В составе холина альфосцерата содержится 40,5% метаболически защищенного холина. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Метаболическая защита способствует выделению холина в головном мозге. Холина альфосцерат обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, стимулирует умственную деятельность, улучшает концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию [Регистр лекарственных средств России (РЛС 2007 (15). М.: «РЛС», 2007, с. 973].Choline alfoscerate refers to nootropics, has a cholinomimetic effect, stimulates mainly central cholinergic receptors. Choline alfoscerate contains 40.5% metabolically protected choline. In the body, it is split into choline and glycerophosphate. Metabolic protection promotes the release of choline in the brain. Choline alfoscerate provides the synthesis of acetylcholine and phosphatidylcholine neuronal membranes, improves the functions of receptors and membranes in cholinergic neurons. It activates cerebral blood flow, stimulates the central nervous system metabolism, and stimulates the reticular formation. It improves mood, stimulates mental activity, improves concentration, the ability to remember and reproduce the information received, optimizes cognitive and behavioral reactions, and eliminates apathy [Russian Medicines Register (RLS 2007 (15). M.: RLS, 2007, p. 973].
Спектр фармакологического действия холина альфосцерата достаточно широк, однако наиболее часто препараты на базе данной субстанции применяются в терапии пациентов с инволюционными или дегенеративными психоорганическими нарушениями. Препарат также может быть назначен в комплексном лечении пациентов с острой фазой черепно-мозговой травмы с преимущественно стволовым поражением, которая сопровождается нарушением сознания, симптомами поражения ствола мозга, коматозным состоянием и очаговой полушарной симптоматикой. Кроме того, препарат может применяться у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом.The spectrum of pharmacological action of choline alfoscerate is quite wide, but most often drugs based on this substance are used in the treatment of patients with involutional or degenerative psycho-organic disorders. The drug can also be prescribed in the complex treatment of patients with the acute phase of traumatic brain injury with predominantly stem lesion, which is accompanied by impaired consciousness, symptoms of damage to the brain stem, coma, and focal hemispheric symptoms. In addition, the drug can be used in patients with ischemic and hemorrhagic stroke.
Как лекарственное средство холина альфосцерат применяется в виде внутримышечных и внутривенных инъекций (1000 мг/4 мл), капсул (400 мг/капсула) и раствора для приема внутрь (600 мг/7 мл). Как биологически активная добавка к пище холина альфосцерат применяется в виде капсул (285-500 мг/капсула).As a medicine, choline alfoscerate is used in the form of intramuscular and intravenous injections (1000 mg / 4 ml), capsules (400 mg / capsule) and oral solution (600 mg / 7 ml). As a biologically active food supplement, choline alfoscerate is used in capsule form (285-500 mg / capsule).
Широко известно, что всасывание препаратов через слизистые носа или ротовой полости происходит значительно быстрее, чем через слизистую желудка. Терапевтические эффекты при этом достигаются быстрее, а дозы требуются меньшие. В патенте ЕА 017094 показано, что холиновые соли янтарной кислоты при интраназальном введении жидких композиций оказывают выраженное воздействие на функции головного мозга, и эти эффекты достигаются при применении доз, значительно меньших по сравнению с дозами, которые требуются для достижения такого же или даже меньшего эффекта при внутрибрюшинном введении этих солей. Более того, интраназальный способ введения позволяет избежать нежелательных системных эффектов, например секреции инсулина в ответ на инъекции холиновых солей.It is widely known that the absorption of drugs through the mucous membranes of the nose or mouth occurs much faster than through the gastric mucosa. Therapeutic effects are achieved faster, and smaller doses are required. In patent EA 017094 it is shown that choline salts of succinic acid when administered intranasally in liquid compositions have a pronounced effect on brain function, and these effects are achieved when doses are used that are significantly lower compared to doses that are required to achieve the same or even less effect intraperitoneal administration of these salts. Moreover, the intranasal route of administration avoids undesirable systemic effects, for example, insulin secretion in response to injection of choline salts.
В патенте RU 2391095 приведен пример комбинированной сублингвальной таблетки, содержащей холина альфосцерат и гопантеновую кислоту, однако нет данных по сравнению эффективности сублингвальной формы с пероральными формами.RU 2391095 gives an example of a combined sublingual tablet containing choline alfoscerate and hopantenic acid, but there is no data comparing the effectiveness of the sublingual form with oral forms.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задача настоящего изобретения заключается в создании новой формы холина альфосцерата - спрея для орального применения, предназначенного для всасывания через слизистую полости рта. Предлагаемая форма представляет собой 30-70% масс. водный или водно-спиртовый раствор холина альфосцерата, помещенный в компактный флакон для многократного использования со спрей-дозатором.The objective of the present invention is to create a new form of choline alfoscerate - an oral spray intended for absorption through the oral mucosa. The proposed form is a 30-70% of the mass. an aqueous or aqueous-alcoholic solution of choline alfoscerate, placed in a compact bottle for repeated use with a spray dispenser.
В качестве прототипа принят существующий на рынке препарат холина альфосцерата в форме раствора для приема внутрь, который представляет собой 8-9% масс. раствор (600 мг/7 мл/флакон), расфасованный во флаконы объемом более 10 мл. Каждый флакон предназначен на 1 прием препарата. В одной упаковке 10 флаконов. Такая форма не всегда удобна в применении. К тому же применение препарата предусматривает глотание 7 мл жидкости, что может быть неприемлемо для больных с нарушением мозговых функций.As a prototype adopted the existing drug on the market choline alfoscerate in the form of a solution for oral administration, which represents 8-9% of the mass. solution (600 mg / 7 ml / vial), packaged in vials with a volume of more than 10 ml. Each bottle is intended for 1 dose. In one package of 10 bottles. This form is not always convenient to use. In addition, the use of the drug involves swallowing 7 ml of fluid, which may not be acceptable for patients with impaired brain function.
По сравнению с существующей на рынке лекарственной формой в виде раствора для приема внутрь предлагаемая форма обладает лучшей биодоступностью за счет эффективного всасывания действующего вещества через слизистую ротовой полости. Высокая концентрация действующего вещества (30-70%), обусловленная требованием к микродозированию (150-900 мкл) распыляемых во рту композиций, обеспечивает компактность флакона, что позволяет иметь его всегда под рукой и соблюдать режим приема препарата.Compared with the existing dosage form in the form of a solution for oral administration, the proposed form has better bioavailability due to the effective absorption of the active substance through the mucous membrane of the oral cavity. A high concentration of the active substance (30-70%), due to the requirement for microdosing (150-900 μl) of the compositions sprayed in the mouth, ensures the compactness of the bottle, which allows you to always have it at hand and observe the regimen of the drug.
Решение задачи достигается экспериментальным подбором состава стабильных композиций, содержащих холина альфосцерат в концентрации 30-70% масс. Нижняя граница концентрации холина альфосцерата обусловлена требованием к микрообъемам при дозировании, верхняя - ограничением вязкости композиции. Предпочтительная концентрация холина альфосцерата в композициях - 50-60% масс.The solution to the problem is achieved by experimental selection of the composition of stable compositions containing choline alfoscerate at a concentration of 30-70% of the mass. The lower limit of the concentration of choline alfoscerate is due to the requirement for microvolumes during dosing, the upper one is due to the limitation of the viscosity of the composition. The preferred concentration of choline alfoscerate in the compositions is 50-60% of the mass.
Подходящие растворители для предлагаемых композиций - вода, этанол и другие фармацевтически приемлемые растворители или их смесь в любом соотношении. Предпочтительным растворителем является вода.Suitable solvents for the compositions are water, ethanol and other pharmaceutically acceptable solvents, or a mixture thereof in any ratio. A preferred solvent is water.
Композиция БАД может содержать корригенты цвета, вкуса и запаха, разрешенные для пищевого применения: красители, органические кислоты (янтарная, лимонная, молочная и др.), подсластители (сахарин, аспартам, сукралоза, цикламаты и др.), эфирные масла, искусственные ароматизаторы.The BAA composition may contain color, taste, and odor flavoring agents that are allowed for food use: colorants, organic acids (succinic, citric, lactic, etc.), sweeteners (saccharin, aspartame, sucralose, cyclamates, etc.), essential oils, artificial flavors .
Заявляемая композиция может содержать консерванты, разрешенные для БАД, предназначенных для приема внутрь, в допустимых количествах.The inventive composition may contain preservatives that are allowed for dietary supplements intended for oral administration in acceptable quantities.
В качестве первичной упаковки может быть использован флакон с насосом-дозатором, который обеспечивает удобную доставку раствора в ротовую полость и возможность подбора индивидуальной дозы активного компонента. Тип механического насоса может быть выбран из уже существующих и используемых в пищевой промышленности.As a primary package, a bottle with a metering pump can be used, which ensures convenient delivery of the solution to the oral cavity and the ability to select an individual dose of the active component. The type of mechanical pump can be selected from existing and used in the food industry.
Предпочтительная упаковка для БАД - стеклянные флаконы объемом 15, 20, 25, 50, 100 мл из стекла по ОСТ 64-2-71-80 или аналогичного качества или флаконы аналогичных объемов из пластика по ГОСТ Р 51760 или аналогичного качества, снабженные механическим насосом дозирующего действия с объемом распылителя 0,2; 0,4 и 0,5 мл, например, «Pfeiffer», Германия.The preferred packaging for dietary supplements is glass bottles of 15, 20, 25, 50, 100 ml glass made of glass according to OST 64-2-71-80 or similar quality or bottles of similar volumes made of plastic according to GOST R 51760 or similar quality, equipped with a mechanical metering pump actions with a spray volume of 0.2; 0.4 and 0.5 ml, for example, "Pfeiffer", Germany.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Ниже приведены составы и способы получения композиций БАД, основное отличие которых заключается в выборе допустимого консерванта и подборе рН среды для его эффективного действия в композиции.The following are the compositions and methods for producing BAA compositions, the main difference of which is the selection of an acceptable preservative and the selection of the pH of the medium for its effective action in the composition.
Микробиологическая чистота БАД соответствует Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору и требованиям Технического регламента таможенного союза TP ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции». Микробиологическая чистота лекарственного средства соответствует требованиям, предъявляемым к нестерильным лекарственным формам.The microbiological purity of dietary supplements complies with the Unified Sanitary and Epidemiological and Hygienic Requirements for Products Subject to Sanitary and Epidemiological Surveillance and the requirements of the Technical Regulation of the Customs Union TP TS 021/2011 "On Food Safety". The microbiological purity of the drug meets the requirements for non-sterile dosage forms.
Стабильность композиций определяли в условиях, соответствующих руководству ICH Q1 А «Испытания стабильности новых лекарственных веществ и препаратов». Долгосрочные испытания были проведены при (25±2)°С в течение двух лет, ускоренные - при (40±2)°С и относительной влажности (60±5) % в течение 6 месяцев.The stability of the compositions was determined under conditions consistent with the guidelines of ICH Q1 A, “Testing the Stability of New Drugs and Preparations”. Long-term tests were carried out at (25 ± 2) ° C for two years, accelerated tests at (40 ± 2) ° C and relative humidity (60 ± 5)% for 6 months.
Количественное определение холина альфосцерата проводили методом неводного титрования хлорной кислотой с использованием в качестве индикатора кристаллического фиолетового.Quantitative determination of choline alfoscerate was performed by non-aqueous titration with perchloric acid using crystalline violet as an indicator.
Определение посторонних примесей проводили методом ТСХ. Методики определения примесей в фармацевтических композициях и композициях для БАД различны. Обусловлено это различием в консервантах, содержащихся в композициях, необходимостью их идентификации для вычета из суммы примесей.Impurities were determined by TLC. Methods for determining impurities in pharmaceutical compositions and compositions for dietary supplements are different. This is due to the difference in the preservatives contained in the compositions, the need for their identification to deduct from the sum of impurities.
Основными примесями синтеза/хранения холина альфосцерата являются глицерофосфат и глицерин. Для идентификации основного вещества и примесей использовали РСО холина альфосцерата, глицерофосфата, глицерина. Пригодность хроматографической системы оценивали по разделению пятен основного вещества и идентифицированных примесей.The main impurities of the synthesis / storage of choline alfoscerate are glycerophosphate and glycerin. To identify the main substance and impurities, the RNO of choline alfoscerate, glycerophosphate, glycerol was used. The suitability of the chromatographic system was evaluated by separating the stains of the basic substance and the identified impurities.
Процесс хроматографирования композиций для БАД осуществляли на предварительно активированной хлороформом и высушенной пластине TLC Silica gel 60 F254 размером 5×15 см (например, Merck) восходящим методом. Подвижная фаза: ацетон - спирт этиловый 95% - уксусная кислота ледяная - вода (5:4:2:2). Детектирование: проявление щелочным раствором перманганата калия.The chromatographic process of the compositions for dietary supplements was carried out on a pre-activated chloroform and dried plate TLC Silica gel 60 F 254 size 5 × 15 cm (for example, Merck) ascending method. Mobile phase: acetone - ethyl alcohol 95% - glacial acetic acid - water (5: 4: 2: 2). Detection: the manifestation of an alkaline solution of potassium permanganate.
Пример 1. Композиция для БАД с содержанием холина альфосцерата 56% масс.Example 1. Composition for dietary supplements with a content of choline alfoscerate 56% of the mass.
Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре бензоат натрия в 50-100 мл воды, в полученном растворе растворяют сорбат калия, значение рН раствора доводят молочной кислотой до 5,5-6,5.Sodium benzoate is dissolved in an auxiliary container at room temperature in 50-100 ml of water, potassium sorbate is dissolved in the resulting solution, the pH of the solution is adjusted with lactic acid to 5.5-6.5.
В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 350 мл воды очищенной и полученный раствор консервантов, перемешивают до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем полученного раствора до 1000 мл водой очищенной, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,4 мл. Плотность полученного раствора 1,17-1,21 г/см3.The calculated amount of the substance of choline alfoscerate is loaded into the apparatus with a stirrer, then with stirring add 350 ml of purified water and the resulting solution of preservatives, mix until a homogeneous clear solution is made, the volume of the resulting solution is adjusted to 1000 ml with purified water with stirring, and then sent for packaging in aerosol cylinders (bottles) that are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.4 ml. The density of the resulting solution is 1.17-1.21 g / cm 3 .
Композиция стабильна при хранении (см. табл. 1).The composition is stable during storage (see table. 1).
Пример 2. Композиция для БАД с содержанием холина альфосцерата 70% масс.Example 2. Composition for dietary supplements with a content of choline alfoscerate 70% of the mass.
Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре бензоат натрия в 50 мл воды, в полученном растворе растворяют сорбат калия, значение pH раствора доводят молочной кислотой до 5,5-6,5.Sodium benzoate is dissolved in 50 ml of water in an auxiliary vessel at room temperature, potassium sorbate is dissolved in the resulting solution, the pH of the solution is adjusted to 5.5-6.5 with lactic acid.
В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 100 мл воды и очищенной и полученный раствор консервантов. Продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем раствора до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,4 мл. Плотность полученного раствора 1,23-1,27 г/см3.The calculated amount of the substance of choline alfoscerate is loaded into the apparatus with a stirrer, then 100 ml of water and purified and the resulting preservative solution are added with stirring. Mixing is continued until a uniform transparent solution is obtained, the volume of the solution is adjusted to 1000 ml with stirring, and then it is sent for packaging in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.4 ml. The density of the resulting solution is 1.23-1.27 g / cm 3 .
Композиция стабильна при хранении (см. табл. 2).The composition is stable during storage (see table. 2).
Пример 3. Биологическая активность композиций холина альфосцерата в форме спрея для орального примененияExample 3. The biological activity of the compositions of choline alfoscerate in the form of a spray for oral administration
Данный пример демонстрирует эффективность применения композиций БАД у нуждающихся в таком использовании млекопитающих.This example demonstrates the effectiveness of the use of BAA compositions in mammals in need of such use.
Исследования выполнены на 100 самцах крысы Вистар со средней массой 250±50 г, разделенных на 10 групп (n=10). В базальное гигантоклеточное ядро головного мозга крысы выполняли двустороннюю иньекцию бета-амилоидного пептида 25-35 (бета-амилоида) в дозе 2 мкг с каждой стороны, как описано в статье Harkany Т. et al, опубликованной в Behav Brain Res. 1998, 90 (2), p. 133-45 для вызывания болезни, релевантной болезни Альцгеймера у человека.Studies were performed on 100 male Wistar rats with an average weight of 250 ± 50 g, divided into 10 groups (n = 10). Bilateral injection of 25-35 beta-amyloid peptide (amyloid beta) at a dose of 2 μg on each side was performed into the basal giant cell nucleus of the rat brain, as described in T. Harkany et al, published in Behav Brain Res. 1998, 90 (2), p. 133-45 for causing a disease relevant Alzheimer's disease in humans.
Начиная с 16-х суток после иньекции амилоида крысам 1 раз в течение 7 дней в дозе 5 мг/кг вводили внутрибрюшинно или наносили на слизистую полости рта композиции, приготовленные по примерам 1-2, а также имеющийся в продаже раствор холина альфосцерата для приема внутрь (8-9% масс.). Контрольным крысам на слизистую полости рта наносили изотонический раствор натрия хлорида. На следующий день после завершения применения композиций БАД у крыс в течение 2 последующих дней оценивали реакцию пассивного избегания. Для изучения рефлекса пассивного избегания использовали двухкамерный открытый аппарат, состоящий из освещенной (25×40×25 см) и темной (25×40×25 см) камер, соединенных с электризуемым сетчатым полом и подъемной дверью (8×8 см). В эксперименте по овладению информацией крысу помещали в освещенную камеру таким образом, что хвост был направлен к закрытой двери в течение 2 мин, для привыкания животного к аппарату. При открытой подъемной двери регистрировали время до вхождения крысы в темную камеру. Когда крыса полностью входила в темную камеру (все 4 конечности оказывались в темной камере), подъемную дверь закрывали, и крыса получала электрический удар силой 0,8 мА в течение 3 с через сетчатый пол. После электрического удара крысу немедленно возвращали в обычную клетку. В эксперименте на проверку памяти, который проводили через 24 часа после эксперимента по овладению информацией, крысу помещали в освещенную камеру и в течение 180 с регистрировали латентный период ожидания перед вхождением крысы в темную камеру. Если в течение 180 с крыса не входила в темную камеру, латентный период считали равным 180 с. В таблице 3 показана средняя продолжительность латентного периода ± стандартная ошибка (n=10).Starting from the 16th day after amyloid injection, the rats were injected intraperitoneally 1 time over 7 days with a dose of 5 mg / kg or applied to the oral mucosa of the compositions prepared according to examples 1-2, as well as a commercially available oral solution of choline alfoscerate for oral administration (8-9% of the mass.). Control rats received an isotonic sodium chloride solution on the oral mucosa. The day after the completion of the use of dietary supplement compositions in rats, the passive avoidance response was evaluated over the next 2 days. To study the passive avoidance reflex, a two-chamber open apparatus was used, consisting of illuminated (25 × 40 × 25 cm) and dark (25 × 40 × 25 cm) cameras connected to an electrified mesh floor and a lifting door (8 × 8 cm). In the experiment on mastering information, the rat was placed in an illuminated chamber so that the tail was directed to the closed door for 2 minutes, for the animal to get used to the apparatus. With the lifting door open, the time until the rat entered the dark chamber was recorded. When the rat fully entered the dark chamber (all 4 limbs ended up in the dark chamber), the lift door was closed and the rat received an electric shock of 0.8 mA for 3 s through the net floor. After an electric shock, the rat was immediately returned to its normal cage. In the memory test experiment, which was performed 24 hours after the information acquisition experiment, the rat was placed in an illuminated chamber and the latent waiting period before the rat entered the dark chamber was recorded for 180 s. If the rat did not enter the dark chamber for 180 s, the latent period was considered equal to 180 s. Table 3 shows the average latency period ± standard error (n = 10).
Таким образом, распыление в полости рта композиций БАД, содержащих холина альфосцерат, значительно более эффективно по сравнению с внутрибрюшинным введением. У крыс, получивших композиции БАД с помощью распыляемых во рту композиций было продемонстрировано значимое улучшение обучения и памяти, по сравнению с контрольными крысами, тогда как у крыс, получивших композиции БАД внутрибрюшинно, такое улучшение было незначительным.Thus, spraying in the oral cavity of dietary supplement compositions containing choline alfoscerate is significantly more effective than intraperitoneal administration. In rats treated with dietary supplement formulations using oral spray formulations, a significant improvement in learning and memory was demonstrated compared to control rats, while in rats treated with intravenous supplement formulations, this improvement was not significant.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017135069A RU2684118C2 (en) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Spray for oral application containing choline alphocerate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017135069A RU2684118C2 (en) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Spray for oral application containing choline alphocerate |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date | |
|---|---|---|---|---|
| RU2015155975A Division RU2632718C2 (en) | 2015-12-25 | 2015-12-25 | Spray for oral application, containing choline alfoscerate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017135069A3 RU2017135069A3 (en) | 2019-03-28 |
| RU2017135069A RU2017135069A (en) | 2019-03-28 |
| RU2684118C2 true RU2684118C2 (en) | 2019-04-04 |
Family
ID=66089407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017135069A RU2684118C2 (en) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Spray for oral application containing choline alphocerate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684118C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380095C1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-01-27 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition of choline alphocerate expressing nootropic activity and cholinomimetic action, method for making thereof |
| RU2008134143A (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-27 | Тимофей Георгиевич Кожока (RU) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CITYCOLINE, CHOLIN ALPHOSCERATE AND L-CARNITINE (OR ACETYL-L-CARNITINE) FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND METHOD |
| RU2391095C1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-06-10 | Закрытое акционерное общество "Березовский фармацевтический завод" | Pharmaceutical composition including choline alfoscerate and hopantenic acid (or its salt) for treatment of cerebral circulatory insufficience and erectal dysfunction |
| RU2406506C1 (en) * | 2009-08-17 | 2010-12-20 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition choline alphoscerate in form of solution for injections (cholitiline®) exhibiting nootropic activity and cholinomimetic action, method for treatment/prevention of cns diseases and effects of craniocereberal injures |
| WO2012073191A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Ricerfarma S.R.L. | Topical compositions for preserving or restoring the integrity of mucosae |
| RU2011151678A (en) * | 2011-12-19 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ФармИнтеллект" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF INJECTION SOLUTION Possessing Nootropic, Neuroprotective and Anti-Alcoholic Activity and Method for its Preparation |
-
2017
- 2017-09-27 RU RU2017135069A patent/RU2684118C2/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008134143A (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-27 | Тимофей Георгиевич Кожока (RU) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CITYCOLINE, CHOLIN ALPHOSCERATE AND L-CARNITINE (OR ACETYL-L-CARNITINE) FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND METHOD |
| RU2380095C1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-01-27 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition of choline alphocerate expressing nootropic activity and cholinomimetic action, method for making thereof |
| RU2391095C1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-06-10 | Закрытое акционерное общество "Березовский фармацевтический завод" | Pharmaceutical composition including choline alfoscerate and hopantenic acid (or its salt) for treatment of cerebral circulatory insufficience and erectal dysfunction |
| RU2406506C1 (en) * | 2009-08-17 | 2010-12-20 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition choline alphoscerate in form of solution for injections (cholitiline®) exhibiting nootropic activity and cholinomimetic action, method for treatment/prevention of cns diseases and effects of craniocereberal injures |
| WO2012073191A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Ricerfarma S.R.L. | Topical compositions for preserving or restoring the integrity of mucosae |
| RU2011151678A (en) * | 2011-12-19 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ФармИнтеллект" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF INJECTION SOLUTION Possessing Nootropic, Neuroprotective and Anti-Alcoholic Activity and Method for its Preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017135069A3 (en) | 2019-03-28 |
| RU2017135069A (en) | 2019-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022169734A (en) | Pharmaceutical solutions, preparation methods and therapeutic uses | |
| RU2334514C1 (en) | REMEDY FOR IMPROVEMENT OF COGNITIVE FUNCTIONS AND MEMORY BASED ON HYDRATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL REMEDY BASED THEREON AND METHOD OF APPLICATION THEREOF | |
| US10849851B2 (en) | Stable oral solutions for combined API | |
| RU2221563C2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of parkinson's disease and parkinson's syndrome, method for its preparing, method for treatment of parkinson's disease and parkinson's syndrome | |
| US8093408B2 (en) | Antidepressant oral pharmaceutical compositions | |
| KR20130135296A (en) | Bepotastine compositions | |
| US8455667B2 (en) | Duloxetine compositions in the form of a powder for suspension in a liquid | |
| JP2006528182A (en) | Pharmaceutical preparations and treatment of digestive diseases caused by acids | |
| CA2827336A1 (en) | Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof | |
| KR20180069907A (en) | Lisinopril formulation | |
| JP4959335B2 (en) | Methylphenidate solution and related administration and manufacturing methods | |
| CA3121920A1 (en) | Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia | |
| US10548838B1 (en) | Oral liquid compositions including valsartan | |
| CN110693820A (en) | Pregabalin oral solution and preparation method thereof | |
| GB2564444A (en) | Liquid pharmaceutical composition of flecainide | |
| RU2684118C2 (en) | Spray for oral application containing choline alphocerate | |
| RU2632718C2 (en) | Spray for oral application, containing choline alfoscerate | |
| CN109803647A (en) | α-batanone acid, α-ketoglutaric acid and 2- hydroxybutyric acid are for stimulating hair growth | |
| GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
| ES2338972B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IBUPROFEN AND CODEINA LIQUID FOR ADMINISTRATION BY ORAL ROUTE, ITS PROCEDURE FOR PREPARATION AND USE OF THE SAME. | |
| US20050250764A1 (en) | Soluble stable pharmaceutical composition for the administration of hiv protease inhibitors and a process for the preparation of concentrated pharmaceutical compositions for the administration of hiv protease inhibitors | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
| Balaji | Formulation Development of Stable Ambroxol Hydrochloride Syrup and Comparative Evaluation with Marketed Samples | |
| CN105663031A (en) | Cetirizine hydrochloride gel as well as preparation method and application thereof |