RU2669398C1 - Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии - Google Patents

Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии Download PDF

Info

Publication number
RU2669398C1
RU2669398C1 RU2017128720A RU2017128720A RU2669398C1 RU 2669398 C1 RU2669398 C1 RU 2669398C1 RU 2017128720 A RU2017128720 A RU 2017128720A RU 2017128720 A RU2017128720 A RU 2017128720A RU 2669398 C1 RU2669398 C1 RU 2669398C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
pharmaceutical composition
carrier
hypothermic
agent
Prior art date
Application number
RU2017128720A
Other languages
English (en)
Inventor
Сергей Владимирович Бирюков
Надежда Михайловна Захарова
Наталья Павловна Комелина
Николай Ильич Кукушкин
Виталий Семенович Семенов
Иван Витальевич Семенов
Алла Николаевна Склифас
Ирина Сергеевна Фадеева
Максим Олегович Хренов
Original Assignee
Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ filed Critical Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Priority to RU2017128720A priority Critical patent/RU2669398C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2669398C1 publication Critical patent/RU2669398C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих. Фармацевтическая композиция включает бета-блокатор пропранолол, симпатолитик резерпин, антиангинальный препарат ивабрадин, антигистаминовый препарат дифенгидрамин, серотонин гидрохлорид, нейролептическое средство с гипотермическим эффектом перициазин, антитиреоидное средство пропицил, сульфат магния и фармацевтически приемлемый растворитель, в указанных в формуле изобретения количествах. Средство дополнительно содержит носитель, представляющий собой перфторуглеродную эмульсию. Соотношение объема указанной фармацевтической композиции и объема указанного носителя составляет от 1:2 до 1:3. Лекарственное средство может дополнительно включать перфторуглеродную эмульсию, насыщенную инертным газом, предпочтительно ксеноном. Изобретение обеспечивает применение нового средства в неотложной медицине. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.
Уровень техники
Важной и актуальной задачей для сохранения жизни пациентов в полевых условиях при травмах, требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессионольной помощи раненым при авариях и катастрофах является разработка средства для создания обратимой гипометаболии и гипотермии, и их контролируемому поддержанию в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.
Известны технические решения, которые формируют гипотермию, используя синергетическое воздействие на организм с помощью фармакологических средств и устройств для охлаждения тела.
В патенте на изобретение США № US 7951183 [1] описан способ индукции гипотермии, который совмещен с медицинской процедурой, которая предполагает: (а) введение пациенту бета-блокаторов; (b) введение переносящего тепло элемента в кровеносный сосуд пациента; (с) охлаждение области тела пациента или всего тела пациента до температуры ниже 35 град. С. Тип бета-блокатора, в зависимости от способа, выбирается из списка: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метапролол или из списка: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол.
Другие лечебные средства используют для снижения дрожи у пациента при снижении температуры. Известен способ лекарственного подавления тремора для снижения температуры тела (заявка США № US 20040087606) [2]. В состав противорвотных веществ включают определенные D2 антагонисты или блокаторы (например, фенотиазиновые нейролептики, такие как прохлорперазин, трифлупромазин, хлорпромазин, трифлуорперазин, метоклопрамид), прометазины (как антагонисты D2 дофаминовых рецепторов, так и антагонист HI гистаминовых рецепторов), определенные антигистамины с антихолинэргическим действием (например, дифенгидрамин, диметилдринат, меклицин) и определенные антагонисты серотониновых рецепторов (например, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, которые являются антагонистами 5-НТ3 рецепторов).
В патенте США US 7008444 [3], для снижения дрожи применяют различные анти-терморегуляционные агенты, в том числе блокаторы дофаминовых рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты каппа опиоидных мю рецепторов, агонисты опиоидных рецепторов, анальгетики, агонисты серотониновых 5НТ1А рецепторов, альфа-2-агонисты адренорецепторов, не обезболивающие опиоидные ингибиторы обратного захвата моноаминов и нейропептидов. Устройство включает катетер и теплообменный сосуд с циркулирующей через внутреннюю часть баллона жидкостью. Теплообменный сосуд подключается к сосудистой системе пациента, а жидкий теплоноситель, при температуре, отличной от температуры крови, циркулирует в сосудистой системе через внутреннюю часть баллона для увеличения или уменьшения температуры крови пациента.
В некоторых технических решениях по введению млекопитающих в состояние гипотермии используют инертные газы: ксенон, гелий, гексафлюорид [4, 5]. При этом инертные газы вводят млекопитающим в качестве добавок к газовым средам при формировании гипотермии в клинических учреждениях с использованием специального оборудования. В патенте США № US 6983749 [5] для индукции гипотермии и последующего отогревания пациентов, страдающих инфарктом миокарда или инсультом головного мозга, для уменьшения повреждения, вызванного ишемическими процессами, используют введение лекарственных средств и вентиляцию легких смесью охлажденных газов гелия и кислорода. Для увеличения скорости охлаждения авторы предлагают вводить в газовую смесь перфторуглероды. Предполагается, что высокая теплопроводность и диффузионная способность гелия будет благоприятствовать выравниванию температуры тела и газовой смеси. Благодаря большой величине теплоты испарения перфторуглерода способность газовой смеси к отведению тепла при вдыхании значительно возрастает, что способствует развитию гипотермии. Смесь лекарств, включает группу общих анестетиков, наркотиков, седативных агентов, морфина, димедрола, фентанила. Лекарств, оказывающих седативное действие и взаимодействующих с рецепторами сератонина и дофамина, блокаторов нервномышечной передачи, кураре, панкуроний, сукцинилхолин, клонидин, нефопам, антикатиханоламины, резерпин, пропранолол, антитиреоидные агенты и их комбинации.
Наиболее близким аналогом технического решения по формированию гипотермии является изобретение (патент США № US 8969297) [6], в котором для формирования гипотермии используются фармацевтические препараты без дополнительного использования устройств для охлаждения органов или всего млекопитающего. Лекарственная смесь, индуцирующая гипотермию, применяется для лечения инсультов в условиях госпиталя. Смесь включает агонисты рецепторов дофамина, вазоактивные и антиаритмические вещества и агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ3. Возможно добавление антиоксидантов, витаминов, N-ацетилцистеина, антигипергликемического вещества. Предлагается введение веществ в два этапа: быстрая инфузия для инициации гипотермии и медленная инфузия для поддержания гипотермического состояния в течение необходимого времени.
В рамках изобретения под термином «антиаритмические вещества» понимаются вещества, способные подавлять нарушения ритма сердца (сердечную аритмию). Примерами таких веществ являются вещества класса IA, такие как гуанидин, прокаинамид, дизопирамид; вещества, класса IB, такие как лидокаин, фенилоин, мексилетин; вещества класса Ic, такие как флекаинид, пропафенон, морицизин; вещества класса II, такие как пропранолол, эсмолол, тимолол, метапролол, атенолол; вещества класса III, такие как амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид; вещества класса IV, такие как верапамил, дилтаизем; вещества класса V, такие как аденозин и дигоксин.
Недостатком этого способа является применение двух этапного ввода веществ для формирования длительной гипотермии.
Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства для инициации гипометаболии и гипотермии млекопитающих, где новое средство, способ и применение свободны от вышеперечисленных недостатков, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.
Технический результат состоит в том, что заявленное средство позволяет повышать резистентность клеток жизненно важных органов и тканей при длительной гипотермии.
Сущность изобретения
Одним из аспектов изобретения является средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста HI гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния, где композиция дополнительно содержит иные фармацевтические приемлемые добавки. При этом средство дополнительно содержит носитель, где указанный носитель представляет собой перфторуглеродную эмульсию.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния, фармацевтические приемлемые добавки и дополнительно используют носитель на основе перфторуглеродной эмульси, насыщенной инертным газом. При этом инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия, гексафлюорида.
Другим аспектом изобретения является основа фармацевтической композиции, входящей в состав средства, которая содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 мас. %
симпатолитик резерпин 0,015-0,024 мас. %
антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 мас. %
антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 мас. %
нейролептический препарат с гипотермным
действием перициазин 0,025-0,035 мас. %
серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35 мас. %
антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 мас. %
сульфат магния 0,07-0,16 мас. %
фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61 мас. %
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства используют препарат перфторан, который представляет собой субмикронную эмульсию, в 100 мл которой содержится 10 об/% смеси перфторуглеродов, проксанолом 268 - 4 вес %, и солевая композиция NaCl - 0,6 г, KCl - 0,039 г, MgCl2 - 0,019 г, NaH2CO3 - 0,065 г, NaH2PO4 - 0,02 г, глюкоза - 0,2 г, при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема носителя на основе перфторуглеродной эмульсии составляет от 1:2 до 1:3.
Другим аспектом изобретения является то, что в качестве перфторуглеродной эмульсии используют перфторан. При этом в 1 мл перфторана содержится от 0,9 до 1,2 мл ксенона.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.
К другому аспекту изобретения относится применение средства в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.
Перечень фигур
Фиг. 1. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя перфторана, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°С-22°С) с целью инициации гипотермии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина, Г) потребление кислорода.
Фиг. 2. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя перфторана, насыщенного ксеноном, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°С-22°С) с целью инициации гипотермии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина, Г) потребление кислорода.
Описание изобретения
В процессе разработки средства для продления «золотого часа» у пациентов в полевых условиях при травмах, не имеющих, но требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым был обнаружен состав, который приводил к действительным результатам: эффект достоверно подтверждался по показателям обратимого падения ЧСС, общего уровня метаболизма (по показателям стандартного потребления O2) и температуры ядра тела, что подтверждает действенность средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипотермии и гипометаболии для сохранения и экономии энергетических ресурсов организма в условиях отсутствия немедленной медицинской помощи.
Основой средства является фармацевтическая композиция, состоящая из восьми препаратов, которая содержит адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.
Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые H1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. Данный вариант композиции включает, но не ограничивает объема изобретения. При этом основа фармацевтической композиции содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 мас. %
симпатолитик резерпин 0,015-0,024 мас. %
антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 мас. %
антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 мас. %
нейролептический препарат с гипотермным
действием перициазин 0,025-0,035 мас. %
серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35 мас. %
антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 мас. %
сульфат магния 0,07-0,16 мас. %
фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61 мас. %
Составы вариантов средств, на основе фармакологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество препаратов дополнительно содержит перфторан. В составе средства используют препарат перфторан, который представляет собой субмикронную эмульсию, в 100 мл которой содержится 10 об/% смеси перфторуглеродов, проксанолом 268 - 4 вес %, и солевая композиция NaCl - 0,6 г KCl - 0,039 г, MgCl2 - 0,019 г, NaH2CO3 - 0,065 г, NaH2PO4 - 0,02 г, глюкоза - 0,2 г, при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема носителя составляет от 1:2 до 1:3.
В другом варианте состава средства перфторан перед использованием насыщают инертным газом, входящим в группу состоящую из ксенона, гелия, гексафлюорида.
Соотношение объемов раствора лекарственной композиции и объема носителя ксенона - перфторана составляет от 1:2 до 1:3. Концентрация инертного газа ксенона в перфторане составляет от 0,9 до 1,2 мл. ксенона в 1 мл. В качестве фармацевтически приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.
Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М. Д., 1985, т. 1). Композицию целесообразно вводить млекопитающему непосредственно при возникновении необходимости в экономии энергетических ресурсов организма. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы его аналоги, как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.
Средство проверено в экспериментах на 24 белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на 4 группы по 6 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства.
Примеры Проверка действия средств по созданию обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
Пример 1. Применение средства, в состав которого входит композиция и носитель перфторан, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.
В эксперименте использовали крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария. В течении 0,5 ч регистрировались контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Показатели метаболизма по потреблению кислорода с помощью прибора ММС-100. Крысам делали однократную внутрибрюшинную инъекцию смеси, содержащей варианты средств, включающих фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с носителем на основе перфторана, а также фармкомпозиции в комбинации с перфтораном, насыщенным инертным газом.
В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов при соотношении компонентов: Пропранолол - 0,983 мас. %, Ивабрадин - 0,098 мас. %, Дифенгидрамин - 0,118 мас. %, Резерпин - 0,0197 мас. %, Серотонина гидрохлорид - 0,295 мас. %, Перициазин - 0,029 мас. %, Пропицил - 0,098 мас. %, магния сульфат - 0,098 мас. %. Подготавливают эмульсию перфторан, размораживая ее до комнатной температуры. В качестве растворителей смеси могут быть использованы физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для формирования гипотермии и гипометаболии проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства, в котором содержится 1,0 мл раствора композиции и 3,0 мл перфторана.
На фиг. 1 приведены результаты проверки результатов фармакологического средства. На фиг. 1Б приведена диаграмма изменения ЧСС после введения лекарственных веществ. Сразу после введения наблюдается быстрое снижение ЧСС приблизительно в 3-4 раза (с 400-450 до 130-150 ударов/мин) после чего величина ЧСС поддерживается на постоянном уровне около 150 ударов/мин в течение всего времени регистрации: около 7-ми часов. На фиг. 1А приведена диаграмма изменения температуры ядра тела после введения лекарственных веществ. Плавное снижение температуры происходит на фоне значительно сниженной ЧСС. По стандартному потерблению кислорода в первый час наблюдается снижение уровня метаболизма около 50%. Сразу после введения наблюдается медленное снижение температуры, длящееся около 3 ч. После снижения примерно на 9°С температура остается таковой еще около 2-х часов, а затем медленно растет до 30°С-31°С до конца времени регистрации. На фиг. 1В представлены данные по насыщению крови кислородом, из которых видно, что данные показатели практически не меняются. На фиг. 1Г приведены данные по стандартному потреблению кислорода, как показатель уровня метаболизма после введения лекарственных веществ. Видно, что восстановление уровня метаболизма до контроля не происходит в течение 5 часов регистрации. Измерения проводились независимо от представленных выше данных по ЧСС и температуре. Представлены средние даные по экспериментам на ≥5 животных, а также стандартная ошибка среднего.
Пример 2. Применение средства, в состав которого входит композиция и носитель перфторан, насыщенный инертным газом, для введения млекопитающих в состояние гипотермии и гипометаболии.
Подготавливают раствор фармкомпозиции и смешивают его с перфтораном по аналогии с примером 1. Проводят насыщение средства инертным газом, в качестве которого выбирают ксенон. Насыщение проводят при давлении 4 атм. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства, насыщенного ксеноном, в котором содержится 1,0 мл раствора композиции и 3,0 мл перфторана.
На фиг. 2 приведены результаты проверки средства дополнительно содержащего перфторан, насыщенный ксеноном для формирования обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии. Из представленных данных видно, что при сохраненном уровне сатурации крови кислородом (фиг. 2В) в присутствии ксенона (фиг. 2А, 2Б, 2Г) восстановление физиологических показателей происходит немного быстрее, чем в примере 1 (фиг. 1А, 1Б, 1Г).
Данные варианты включают, но не ограничивают объема изобретения.
Промышленная воспроизводимость
Изобретение позволяет создавать многочасовое (до суток) состояние оцепенения у животных за счет перевода его на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Данное средство характеризуется тем, что обратимо выводит организм на стационарный уровень минимального поддержания температуры и ЧСС. При этом температура окружающей среды, при которой средство остается эффективным от 0°C до 26°C. Общим для изобретения является использование эндогенных ресурсов организма при переводе его в режим экономии ресурсов жизнеобеспечения, позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях.
Применение средства в качестве препарата для инициации и обратимого введения гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма до момента оказания соответствующей состоянию медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций.
Источники информации
1. DOBAK J.D. Medical procedure. Патент США № US 7951183 (2011-05-31).
2. Voorhees M.E. et al. Shivering suppression during cooling to lower body temperature, заявка на патент США № US 20040087606 (2004-06-05).
3. DAE M.W. Method of controlling body temperature while reducing shivering. Патент США № US 7008444 (2006-03-07).
4. FRANKS N.P. Use of xenon with hypothermia for treating neonatal asphyxia. Патент США № US 7390508 (2008-06-24).
5. Kumar, Matthew M.; et al. Inducing hypothermia and rewarming using a helium-oxygen mixture Патент США № US 6983749 (2006-01-10).
6. KATZ L.M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE INDUCTION OF HYPOTHERMIA. Патент США № US 8969297 (2015-03-03).

Claims (13)

1. Средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего, характеризующееся тем, что оно содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из бета-блокатора пропранолола, симпатолитика резерпина, антиангинального препарата ивабрадина, антигистаминового препарата дифенгидрамина, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида, нейролептического препарата с гипотермическим эффектом перициазина, антитиреоидного средства пропицила, сульфата магния, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, и компоненты взяты в следующем соотношении, мас. %:
бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 симпатолитик резерпин 0,015-0,024 антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35 нейролептический препарат с гипотермическим эффектом перициазин 0,025-0,035 антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 сульфат магния 0,07-0,16 фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61,
при этом средство дополнительно содержит носитель, где указанный носитель представляет собой перфторуглеродную эмульсию и соотношение объема раствора указанной фармацевтической композиции и объема указанного носителя составляет от 1:2 до 1:3.
2. Средство по п. 1, характеризующееся тем, что в качестве перфторуглеродной эмульсии содержит перфторан.
3. Средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из бета-блокатора пропранолола, симпатолитика резерпина, антиангинального препарата ивабрадина, антигистаминового препарата дифенгидрамина, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида, нейролептического препарата с гипотермическим эффектом перициазина, антитиреоидного средства пропицила, сульфата магния, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, и компоненты взяты в следующем соотношении, мас. %:
бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 симпатолитик резерпин 0,015-0,024 антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35 нейролептический препарат с гипотермическим эффектом перициазин 0,025-0,035 антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 сульфат магния 0,07-0,16 фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61,
при этом средство дополнительно содержит носитель, насыщенный инертным газом, где указанный носитель представляет собой перфторуглеродную эмульсию и соотношение объема раствора указанной фармацевтической композиции и объема указанного носителя составляет от 1:2 до 1:3.
4. Средство по п. 3, характеризующееся тем, что в качестве перфторуглеродной эмульсии оно содержит перфторан.
5. Средство по п. 3, характеризующееся тем, что указанный инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия и гексафлюорида.
6. Средство по п. 3, где указанный инертный газ представляет собой ксенон.
7. Средство по п. 3 или 6, где 1 мл раствора перфторана содержит от 0,9 мл до 1,2 мл ксенона.
8. Способ инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего, характеризующийся тем, что терапевтически эффективное количество средства по любому из предшествующих пунктов вводят млекопитающему однократно.
9. Применение средства, охарактеризованного в любом из пп. 1-7, в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего.
RU2017128720A 2017-08-11 2017-08-11 Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии RU2669398C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017128720A RU2669398C1 (ru) 2017-08-11 2017-08-11 Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017128720A RU2669398C1 (ru) 2017-08-11 2017-08-11 Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2669398C1 true RU2669398C1 (ru) 2018-10-11

Family

ID=63862240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017128720A RU2669398C1 (ru) 2017-08-11 2017-08-11 Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2669398C1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017876A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Serene Medical, Inc. System and method using the rectal mucosal membrane for inducing hypotermia and warming
RU2270008C1 (ru) * 2005-05-19 2006-02-20 Юрий Георгиевич Доронин Средство и способ повышения устойчивости человека и животных к гипотермии активированием жизненно важных биохимических процессов
US20100029739A1 (en) * 2006-10-04 2010-02-04 Uno Jakob Weber Use of a combination of hypothermia inducing drugs
US20150133372A1 (en) * 2009-06-10 2015-05-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for the induction of hypothermia
US20150238513A1 (en) * 2014-02-27 2015-08-27 University Of Alaska Fairbanks Methods and compositions for the treatment of ischemic injury to tissue using therapeutic hypothermia

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017876A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Serene Medical, Inc. System and method using the rectal mucosal membrane for inducing hypotermia and warming
RU2270008C1 (ru) * 2005-05-19 2006-02-20 Юрий Георгиевич Доронин Средство и способ повышения устойчивости человека и животных к гипотермии активированием жизненно важных биохимических процессов
US20100029739A1 (en) * 2006-10-04 2010-02-04 Uno Jakob Weber Use of a combination of hypothermia inducing drugs
US20150133372A1 (en) * 2009-06-10 2015-05-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for the induction of hypothermia
US20150238513A1 (en) * 2014-02-27 2015-08-27 University Of Alaska Fairbanks Methods and compositions for the treatment of ischemic injury to tissue using therapeutic hypothermia

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Aho et al. Comparison of dexmedetomidine and midazolam sedation and antagonism of dexmedetomidine with atipamezole
Sun et al. Effects of pretreatment with a small dose of dexmedetomidine on sufentanil-induced cough during anesthetic induction
KR20090047489A (ko) 외상 치료법
Schwarz et al. Vasopressin improves survival in a pig model of hypothermic cardiopulmonary resuscitation
Varvarousi et al. Epinephrine, vasopressin, and nitroglycerin improve neurologic outcome in porcine asphyxial cardiac arrest
RU2669398C1 (ru) Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
Cobb et al. Cardiac arrest: obstetric CPR/ACLS
RU2668374C1 (ru) Средство, включающее жировую эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
RU2669400C1 (ru) Средство, его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
Sun et al. The effect of epidural nalbuphine combined with ropivacaine on epidural analgesia during labor: a multicenter, randomized, double-blind, controlled study
Stetson et al. Avoidance of vascular complications associated with the use of dopamine
RU2669399C1 (ru) Средство, включающее циклический олигомер глюкозы (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
Yuan et al. Effects of mild hypothermia on cardiac and neurological function in piglets under pathological and physiological stress conditions
Muthukumar et al. Intramyometrial vasopressin as a haemostatic agent: Is it really safe?
US20220151956A1 (en) More potent and less toxic formulations of epinephrine and methods of medical use
Ravindran et al. Anesthetic considerations in pregnant patients receiving terbutaline therapy
RU2668375C1 (ru) Средство, включающее жировую эмульсию (варианты), его применение и способ повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению
RU2014150946A (ru) Способ снижения веса
RU2665964C1 (ru) Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению
RU2696100C1 (ru) Применение ксенона, иммобилизированного в носителе в средстве для повышения резистентности организма к гипоксии
Callaham High-dose epinephrine therapy and other advances in treating cardiac arrest
RU2665963C1 (ru) Средство, его применение и способ повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению
Johnson et al. The effects of anesthetic agents on cardiac function
Véghelyi Artificial hibernation
Wang et al. Effects of delta-opioid receptor agonist pretreatment on the cardiotoxicity of bupivacaine in rats

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210205

Effective date: 20210205