RU2657586C1 - Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой - Google Patents
Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657586C1 RU2657586C1 RU2017112070A RU2017112070A RU2657586C1 RU 2657586 C1 RU2657586 C1 RU 2657586C1 RU 2017112070 A RU2017112070 A RU 2017112070A RU 2017112070 A RU2017112070 A RU 2017112070A RU 2657586 C1 RU2657586 C1 RU 2657586C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ldh
- activity
- course
- nad
- genotype
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title description 9
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 40
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 claims abstract description 21
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000000093 cytochemical effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims abstract description 5
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 2
- 108010052989 Naphthol AS D Esterase Proteins 0.000 description 2
- 206010033551 Palmar erythema Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 2
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000134307 Hepatitis C virus genotype 1 Species 0.000 description 1
- 108700039791 Hepatitis C virus nucleocapsid Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010076527 naphthylbutyrate esterase Proteins 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004895 subcellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой. Сущность способа: в нейтрофилах и моноцитах периферической крови определяют активность цитохимических ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). При снижении активности, по сравнению с нормальными показателями, в нейтрофилах - СДГ и НАД более чем в два раза, ЛДГ и Г-6-ФДГ более чем в три раза, в моноцитах - снижении активности СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ более чем в два раза и НАД более чем в два раза прогнозируют неблагоприятное течение. Предложенный способ является простым, экономичным дополнительным способом прогнозирования течения ХГС у нелеченных больных с 1 генотипом с целью определения дальнейшей тактики лечения пациентов. Способ обеспечивает возможность своевременного начала противовирусной терапии, динамического наблюдения за эффективностью лечения при доступности и экономичности способа. 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для более простого, доступного, быстрого и неинвазивного прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой.
Большое количество больных ХГС, хронизация инфекционного процесса, преимущественно молодой возраст инфицированных, неблагополучный прогноз на ближайшие десятилетия обусловливают серьезную значимость этой проблемы, переросшей из медицинской в социальную и представляющей угрозу для национальной безопасности страны (Мукомолов С.Л. Вирусные гепатиты в Российской Федерации / Аналитический обзор. 9 выпуск. СПб: ФБУН НИИЭМ им. Пастера. 2013. С. 168).
Вопрос прогнозирования течения хронического гепатита С актуален с точки зрения оценки динамики патологического процесса и выбора тактики лечения.
Известен способ прогнозирования течения хронических вирусных гепатитов В и С (RU 2482786, 27.05.2013). Способ основан на том, что выделяют прогностические признаки (путь заражения, длительность заболевания, возраст, когда произошло инфицирование, наличие сопутствующих заболеваний, жалобы больного, данные клинического осмотра, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, уровень вирусной нагрузки, УЗИ, фиброэластометрия печени), которые оцениваются в баллах по «Карге прогнозирования течения хронических вирусных гепатитов В и С». Полученные баллы суммируют и по общей сумме набранных баллов оценивают активность хронического вирусного гепатита. При минимальной степени активности: от 1 до 8 баллов и слабовыраженной степени активности: от 9 до 16 баллов - прогноз благоприятный. При умеренно выраженной степени активности: от 17 до 30 баллов и выраженной степени активности: более 30 баллов - прогноз неблагоприятный. Недостатком этого способа является большое количество измеряемых лабораторных, ультразвуковых и эластометрических показателей, что делает способ громоздким.
Известен способ прогнозирования тяжести течения хронических вирусных гепатитов В и С у детей и подростков (RU 2477072, 10.03.2013), включающий использование формулы: ПП=0,813995-А*0,008488+В*0,015113+С*0,53823+D*0,006234- Е*0,295161-F*0,049228, где ПП - это прогностический коэффициент риска развития тяжелого гепатита, 0,813995 - константа математических расчетов, А - возраст ребенка, подростка (целое число лет); В - уровень аланинаминотрансферазы в единицах; С - концентрация ДНК и концентрация РНК, принимающая значение 1 или 2: С=1, если ДНК или РНК отрицательный, С=2, если ДНК или РНК положительный; D - каудовертикальный размер правой доли печени в мм; Е - определение сосудистого рисунка печени: Е=1, если сосудистый рисунок ослаблен, Е=2, если сосудистый рисунок усилен; F - пальпаторное определение наличия лимфатических узлов при пальпации: F=1 - I степень - лимфатический узел размером с просяное зерно, F=2 - II степень - лимфатический узел размером с чечевицу, F=3 - II степень - III степень - лимфатический узел размером с горошину, F=4 - IV степень - лимфатический узел размером с фасоль, F=5 - V степень - лимфатический узел размером с лесной орех, F=6 - лимфатический узел не лоцируется; рассчитывают прогностический показатель и при его значении менее 1,5 прогнозируют низкий риск развития тяжелого хронического вирусного гепатита В и С у детей и подростков, а при его значении более 1,5 - высокий риск развития тяжелого течения хронического вирусного гепатита В и С у детей и подростков.
Известен способ прогнозирования быстрого прогрессирования заболевания у больных хроническим гепатитом С (RU 2354975, 10.05.2009). Способ заключается в изучении показателей индекса массы тела (ИМТ); количественного содержания в крови лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD3/CD25+-, CD3/CD95+- и CD118+- лимфоцитов; концентрации в крови инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и трансформирующего фактора роста (TGF-lb), генотипа HCV и антигенов HLA-системы. На основании полученных данных рассчитывают суммарный показатель ПК, исходя из значения которого прогнозируют течение заболевания.
Первоочередное значение при ХГС имеет количественная оценка уровня РНК (вирусная нагрузка) вируса гепатита С (ВГС) в плазме крови (Ведерников В.Е. Количественное определение вируса гепатита С методом ПЦР в реальном времени и его генотипирование с использованием флуорогенных бинарных зондов. Дисс. канд. мед. наук. Новосибирск. 2011). Вирусная нагрузка (ВН) это количество единиц генетического материала, которое присутствует в организме человека в определенном объеме крови. Концентрация вируса влияет на результативность терапии и планирование длительности курса, тяжесть заболевания, его хронизацию, а также важна в плане прогнозирования и мониторинга эффективности лечения. Определение ВН проводится с применением количественной ПЦР (Коновалова А.А., Протас В.В., Ли К.Г., Жуманбаева Г.К. Теоретические и прикладные аспекты современной науки. 2014. №4-1. С. 35-40).
Несмотря на то, что этот способ получил широкое распространение в клинической практике, он также не лишен некоторых существенных недостатков. Так, для его выполнения требуется дорогостоящая аппаратура и специально подготовленные врачи-лаборанты, что возможно только в крупных научно-практических центрах. Набор реагентов предполагает проведение исследований одновременно достаточно большого количества проб. Для лабораторий с небольшим количеством анализов это требует накопления определенного количества образцов, что определяет большие временные затраты. Однако в клинической лабораторной диагностике большое значение имеет актуальность ответа (получение результата в кратчайшие сроки). К тому же методика проведения исследований в режиме реального времени не предусматривает хранение готовых реакционных смесей, что также создает определенные трудности, в значительной степени, экономические. Особенно важно для оценки достоверности данных ПЦР-анализа и отсутствие ложноположительных результатов. Помимо опасности получения ложноположительных результатов, существует и обратная проблема, связанная со снижением чувствительности ПЦР, следствием чего являются ложноотрицательные результаты. На практике вопрос о соотношении теоретической (то есть максимально возможной) и реальной чувствительности ПЦР не всегда решается однозначно. Чувствительность ПЦР может быть снижена вследствие многих причин, наиболее важной из которых является ингибирование реакции компонентами биологических образцов.
Задачей предлагаемого способа является разработка недорогостоящего и простого в исполнении способа прогнозирования течения ХГС у нелеченых больных с 1 генотипом и высокой вирусной нагрузкой.
Техническим результатом изобретения является возможность своевременного начала противовирусной терапии, динамического наблюдения за эффективностью лечения при доступности и экономичности способа.
Технический результат достигается за счет исследования активности определенных цитохимических ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и никотинамидадениндинуклеотид (НАД)) в нейтрофилах и моноцитах крови.
К достоинствам цитохимических реакций следует отнести возможность изучать распределение ферментов в тех или иных структурных компонентах крови, исследовать физиологическую функцию отдельных субклеточных структур, используя при этом минимальное количество материала. Цитохимические методы исследования обладают большой чувствительностью, высокой информативностью и экономичностью, в некоторых условиях они превосходят по информативности морфологический анализ крови. Проведение исследований на субклеточном уровне способствует пониманию механизмов адаптации и компенсации, возникающих в результате действия патологических факторов, а также создает предпосылки для диагностики доклинических стадий заболевания (Нагоев Б.С. Метаболическая активность нейтрофилов и моноцитов периферической крови при гепатите // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №5. - С. 41-45).
Особенно перспективно изучение с помощью методов цитохимии ферментного статуса клетки, благодаря чему становится возможным подойти к оценке ее функционального состояния. Отличительной чертой и достоинством цитохимического анализа является то, что можно сопоставить активность ферментов, относящихся не только к единой полиферментной системе, но и в принципе к разным циклам. Таким образом, оценивается координированность активности ферментов и внутренняя сопряженность метаболизма клетки в целом.
Использование в клинической практике цитохимических данных расширяет возможности клинического анализа. В условиях уже поставленного клинического диагноза рациональность применения цитохимических методов заключается в определении степени отклонения метаболического статуса клеток крови от нормы или диагностике различных стадий заболевания. В этом случае заключение по ферментному статусу должно либо увеличить, либо дать возможность расчленить представляющуюся единой группу больных с целью изучения особенностей заболевания в подгруппах, признаки которых расположены вокруг определенной границы.
Известны исследования по цитохимическим исследованиям нейтрофилов и моноцитов крови при различных инфекционных заболеваниях (Нагоев Б.С. Метаболическая активность нейтрофилов и моноцитов периферической крови при гепатите В. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №5. - С. 41-45). Однако практически отсутствуют исследования по цитохимическому анализу фагоцитов крови у больных ХГС естественного течения. Данные клетки играют огромную роль в неспецифическом иммунитете организма и при комплексном исследовании активности различных цитохимических ферментов в нейтрофилах и моноцитах крови в зависимости от генотипа вируса и вирусной нагрузки можно получить новую информацию об их значении в патогенезе ХГС естественного течения.
При разработке предлагаемого способа было проведено клинико-лабораторное обследование 140 больных ХГС 1 генотипа, ранее не леченных, как с высокой, так и с низкой вирусной нагрузкой. В качестве контрольной группы было обследовано 82 практически здоровых людей-доноров.
Диагноз подтверждали определением маркеров ХГС методом ИФА: антитела к HCV класса IgM, IgG и спектр антител к Ag HCV-core, NS3, NS4, NS5. РНК HCV в сыворотке крови определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-системы «АмплиСенс HCV-Монитор», генотипирование ВГС проводили методом ПЦР с помощью коммерческой тест-системы «АмплиСенс HCV-генотип».
Проведено цитохимическое исследование ферментативной активности нейтрофилов и моноцитов крови. Материалом для исследования являлась венозная кровь. Нейтрофилы определяли в мазке из цельной крови. Выделение моноцитов проводили по методике И.С. Фрейдлин [Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. 112 с.]. 5 мл крови из локтевой вены получали в пробирку с 1 мл гепарина, разведенного в 0,9%-ном растворе хлорида натрия (10 ед. в 1 мл). Остальная кровь отстаивалась в течение 1 часа в термостате при 37°С. Надосадочная жидкость наслаивалась пастеровской пипеткой на 3 мл градиента фиколлпак (фирма "Pharmacia", Швеция) и центрифугировалась в течение 20 мин при 1500 об/мин. В результате на градиенте плотности образовалось белое кольцо, состоящее из мононуклеарных клеток. Клетки кольца забирались пастеровской пипеткой и готовили мононуклеарный мазок.
Исследовали следующие ферменты: активность окислительно-восстановительных ферментов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ); активность ферментов транспорта электронов кислорода: НАД (НАД) и НАДФ (НАДФ). Определяли эстеразную активность: альфанафтилацетатэстеразы (АЭ) и альфанафтилбутиратэстеразы (БЭ). Исследования дегидрогеназ и диафораз проводили по методике Р.П. Нарциссова, активность эстераз определяли методом Вачштейна-Вольфа.
При генотипировании был выявлен 1 генотип вируса. Анализ ферментативной активности иммунокомпетентных клеток крови у больных ХГС в зависимости от степени вирусной нагрузки показал, что у больных ХГС с высокой ВН наблюдалось достоверное, по сравнению с контролем, снижение активности цитохимических ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и никотинамидадениндинуклеотида (НАД).
Исследование выявило, что у больных ХГС с высокой ВН достоверно (р<0,001), по сравнению с нормой, была снижена активность следующих ферментов при 1 генотипе - в нейтрофилах: СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ, НАД, и в моноцитах крови: СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ, НАД.
В результате проведенного исследования выявлено, что у больных ХГС с 1 генотипом имеет место взаимосвязь между уровнем вирусной нагрузки и активностью определенных ферментов. Так, при высокой вирусной нагрузке происходило угнетение ряда ферментов, а именно, СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ, НАД, что свидетельствовало об истощении адаптационных клеточных механизмов. В то же время при низкой вирусной нагрузке у пациентов с 1 генотипом активность ферментов была достоверно высокой по сравнению с нормальными значениями. Выявленная дисфункция, очевидно, связана непосредственно с действием вируса на клетки.
При анализе взаимосвязи между выраженностью фиброза печени и вирусной нагрузкой выявлено, что при высокой вирусной нагрузке достоверно чаще регистрировали больных с фиброзом печени. У больных ХГС с 1 генотипом и высокой ВН в нейтрофилах крови активность исследуемых ферментов определялась достоверно ниже по сравнению с нормой и при минимальном фиброзе печени. Сравнительный анализ в группах с различной степенью фиброза печени показал наличие достоверных различий по активности СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ и НАД относительно минимального и выраженного фиброза печени.
Np<0,05 по сравнению с нормой
1р<0,05 между минимальной и умеренной степенью фиброза печени
2р<0,05 между умеренной и выраженной степенью фиброза печени
3p<0,05 между минимальной и выраженной степенью фиброза
В моноцитах крови у пациентов с 1 генотипом и высокой ВН наблюдалась достоверно, по сравнению с контрольной группой, низкая активность ферментов в группах с различной степенью выраженности фиброза печени при минимальном фиброзе печени. Анализ активности ферментов, показал наличие достоверной разницы между минимальным и выраженным фиброзом печени по активности Г-6-ФДГ, НАД, между умеренным и выраженным фиброзом - СДГ, ЛДГ, НАД, а также между минимальным и выраженным - СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ, НАД.
Таким образом, у обследуемых с естественным течением ХГС при 1 генотипе и высокой ВН выявлена взаимосвязь между степенью фиброза печени и активностью определенных ферментов. Так, при выраженном фиброзе печени наблюдалось более значимое угнетение исследуемых ферментов, а различия были достоверны при сравнении с минимальным фиброзом печени по активности СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ, НАД.
Поскольку неблагоприятное течение ХГС определяется именно степенью фиброза печени, то выявленная взаимосвязь позволяет использовать количественные критерии изменений названных ферментов в качестве индикаторов для прогнозирования неблагоприятного течения заболевания, в том числе у больных с установленным ранее диагнозом, но не получавших лечение из-за различных причин, включая экономические.
Способ осуществляют следующим образом. У пациентов с ХГС естественного течения с 1 генотипом и высокой вирусной нагрузкой, ранее не получавших лечение, в нейтрофилах и моноцитах периферической крови определяют активность цитохимических ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). При снижении активности, по сравнению с нормальными показателями, в нейтрофилах - СДГ и НАД более чем в два раза, ЛДГ и Г-6-ФДГ более чем в три раза, в моноцитах - снижении активности СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ более чем в два раза и НАД более чем в два раза прогнозируют неблагоприятное течение заболевания.
Клинический пример 1. Больная И.М.А., 51 год, впервые обратилась в мае 2010 года. Во время осмотра предъявляла жалобы на слабость и тяжесть в правом подреберье.
Из анамнеза болезни: в течение 3 лет больную беспокоят слабость, чувство тяжести в правом подреберье, периодически тошнота, снижение аппетита. К врачу не обращалась. В феврале 2010 г. при обследовании у гинеколога по поводу заболевания органов малого таза выявлены антитела к вирусу гепатита С. На диспансерном учете не находилась. Не лечилась.
Эпидемиологический анамнез: в 2008 г. было переливание препаратов крови (эритроцитарной массы, плазмы) в связи с травмой органов брюшной полости. Страдает хроническим аднекситом, миомой матки. В августе 2009 г. лечилась амбулаторно у гинеколога, получала инъекции.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической окраски. Желтухи нет. Умеренная пальмарная эритема. На коже плечевого пояса единичные сосудистые звездочки. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс 78 в 1 минуту удовлетворительного наполнения. А/Д - 110/70 мм рт.ст. Язык влажный, умеренно обложен белым налетом. Живот мягкий чувствительный в правом подреберье и в эпигастральной области. Печень: верхняя граница - VI межреберье; нижняя по краю реберной дуги. Размеры печени по Курлову: 9-8-7 см. Селезенка не увеличена. Моча светло-желтая. Кал окрашен.
Лабораторные данные: анализ крови: эритроциты 4,2*1012 /л, Нв - 115 г/л, тромбоциты 210,5*109/л, лейкоциты 5,3*109/л, СОЭ - 10 мм/час. Билирубин крови 11,8 мкмоль/л; АлАТ 3,05 млмоль/л; тимоловая проба 6,36 ед. Общий белок крови 56.2 г/л, альбумины 36.5 г/л, глобулины 19,7 г/л. Маркеры ВГ: РНК-HCV полож., генотип 1а, вирусная нагрузка 256 700 MF/мл, низкая ВН, анти-HCV (к Ag core, NS3, NS4, NS5) положительный; HBsAg отрицательный; на НВс IgM отрицат. УЗИ: печень - правая доля 127 мм; левая - 53 мм. Структура однородная, эхогенность нормальная. Желчный пузырь грушевидной формы, стенки уплотнены, толщина - 4 мм, селезенка 120*60 мм. Больному проведена фиброэластометрия: Фиброз F1 по Metavir. ср. кПа - 6,9.
Клинический диагноз. Хронический вирусный гепатит С, 1 генотип, умеренная биохимическая активность, Фиброз - F1.
Заключение: у больной ХГС с 1 генотипом при низкой вирусной нагрузке активность цитохимических ферментов как в нейтрофилах, так и моноцитах крови значимо не отличалась от показателей здоровых лиц.
При низкой вирусной нагрузке в сочетании с малозначимыми изменениями активности цитохимических ферментов противовирусную терапию можно не проводить. На данном этапе прогноз благоприятный. Достаточно назначить симптоматическое лечение. Рекомендовано в дальнейшем периодически повторять определение активности цитохимических ферментов и при снижении показателей проводить повторное обследование для выбора тактики ведения.
Клинический пример 2. Больной А.Е.О., 29 лет, впервые обратился в октябре 2009 года. Во время осмотра жалоб не предъявлял.
Из анамнеза болезни: при прохождении медицинской комиссии по поводу трудоустройства в крови были обнаружены антитела к вирусу гепатита С. На учете не стоял, лечение не получал.
Эпидемиологический анамнез: в 2007 г. - удаление зуба с последующим протезированием.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической окраски. Желтухи нет. Умеренная пальмарная эритема. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс 74 в 1 минуту удовлетворительного наполнения. А/Д - 110/70 мм. рт.ст. Язык влажный, умеренно обложен белым налетом. Живот мягкий чувствительный в правом подреберье и в эпигастральной области. Печень: верхняя граница - VI межреберье; нижняя - на 1 см ниже края реберной дуги. Размеры печени по Курлову: 10-8-7 см. Селезенка не увеличена. Моча светло-желтая. Кал окрашен.
Лабораторные данные: анализ крови: эритроциты 4,40*1012 /л, Нв 140 г/л, тромбоциты 190*109/л, лейкоциты 6,3*109/л, СОЭ 8 мм/час. Билирубин крови 10.8 мкмоль/л; АлАТ 1,16 млмоль/л; тимоловая проба 4,21 ед. Общий белок крови 58,1 г/л, альбумины - 38,4 г/л, глобулины 19,7 г/л. Маркеры ВГ: PHK-HCV полож., генотип 1в, вирусная нагрузка 1 063 654 МЕ/мл. - высокая ВН, анти-HCV (к Ag core, NS3, NS4, NS5) - положительный; HBsAg - отрицательный; НВс IgM - отрицат. УЗИ: печень - правая доля 129 мм; левая - 54 мм. Структура однородная, эхогенность нормальная. Желчный пузырь грушевидной формы, стенки уплотнены, толщина 3 мм. Селезенка 110*55 мм.
Клинический диагноз. Хронический вирусный гепатит С, 1 генотип, высокая вирусная нагрузка, умеренная биохимическая активность.
Заключение: У больного ХГС с 1 генотипом при высокой вирусной нагрузке определялось резкое снижение активности всех исследуемых ферментов. В нейтрофилах крови активность ЛДГ снижена в 3,4 раза, Г-6-ФДГ - в 4,4 раза и НАД - в 4,3 раза, а в моноцитах крови СДГ и ЛДГ более чем в 2 раза, Г-6-ФДГ в 5,2 раза. Прогноз неблагоприятный.
Данному больному рекомендовано как можно более раннее проведение активной терапии, в первую очередь, противовирусной.
Предложенный способ является простым, экономичным дополнительным способом прогнозирования течения ХГС у нелеченных больных с 1 генотипом с целью определения дальнейшей тактики лечения пациентов.
Claims (1)
- Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой, отличающийся тем, что в нейтрофилах и моноцитах периферической крови определяют активность цитохимических ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и при снижении активности, по сравнению с нормальными показателями, в нейтрофилах - СДГ и НАД более чем в два раза, ЛДГ и Г-6-ФДГ более чем в три раза, в моноцитах - снижении активности СДГ, ЛДГ, Г-6-ФДГ более чем в два раза и НАД более чем в два раза прогнозируют неблагоприятное течение.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017112070A RU2657586C1 (ru) | 2017-04-10 | 2017-04-10 | Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017112070A RU2657586C1 (ru) | 2017-04-10 | 2017-04-10 | Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2657586C1 true RU2657586C1 (ru) | 2018-06-14 |
Family
ID=62619994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017112070A RU2657586C1 (ru) | 2017-04-10 | 2017-04-10 | Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2657586C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2256925C1 (ru) * | 2003-10-31 | 2005-07-20 | Лазебник Леонид Борисович | Способ прогнозирования течения хронического гепатита с |
| RU2317335C1 (ru) * | 2006-07-28 | 2008-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Университетская медицина" | Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита с (развития цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов |
| RU2412444C1 (ru) * | 2009-08-05 | 2011-02-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ прогнозирования обострения хронического гепатита с у детей подросткового возраста |
| RU2482786C1 (ru) * | 2011-11-30 | 2013-05-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ прогнозирования течения хронических вирусных гепатитов в и с |
-
2017
- 2017-04-10 RU RU2017112070A patent/RU2657586C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2256925C1 (ru) * | 2003-10-31 | 2005-07-20 | Лазебник Леонид Борисович | Способ прогнозирования течения хронического гепатита с |
| RU2317335C1 (ru) * | 2006-07-28 | 2008-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Университетская медицина" | Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита с (развития цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов |
| RU2412444C1 (ru) * | 2009-08-05 | 2011-02-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ прогнозирования обострения хронического гепатита с у детей подросткового возраста |
| RU2482786C1 (ru) * | 2011-11-30 | 2013-05-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ прогнозирования течения хронических вирусных гепатитов в и с |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RAO H et al. The efficacy and prognostic predictors of different treatment courses with pegylated interferon α-2a and ribavirin combination in recurrent chronic hepatitis C patients. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2015 PMID: 26674626. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Manka et al. | Hepatitis E virus infection as a possible cause of acute liver failure in Europe | |
| Ponte et al. | Reference values and factors associated with renal resistive index in a family-based population study | |
| England et al. | Use of serum procalcitonin in evaluation of febrile infants: a meta-analysis of 2317 patients | |
| Morley et al. | Rapid development of HIV elite control in a patient with acute infection | |
| Yoshimoto et al. | Impact of the RNF213 p. R4810K variant on endovascular therapy for large‐vessel occlusion stroke | |
| Archer et al. | Pretransplant kidney transcriptome captures intrinsic donor organ quality and predicts 24-month outcomes | |
| Dhir et al. | Misleading elevation of troponin T caused by polymyositis | |
| RU2657586C1 (ru) | Способ прогнозирования течения хронического гепатита С 1 генотипа у нелеченных больных с высокой вирусной нагрузкой | |
| Gögebakan et al. | Relationship between metabolic syndrome and uric acid levels in patients with familial Mediterranean fever | |
| Dvorchik et al. | A simple prognostic scoring system for patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated by chemo-embolization | |
| Wu et al. | Pulmonary embolism at extreme high altitude: a study of seven cases | |
| Tissières et al. | The pediatric risk of mortality score in infants and children with fulminant liver failure | |
| Tawk et al. | The significance of transfusion in the past as a risk for current hepatitis B and hepatitis C infection: a study in endoscopy patients | |
| RU2761138C1 (ru) | Способ оценки риска развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у женщин | |
| Omiya et al. | A case of malignant hypertension as a presentation of atypical hemolytic uremic syndrome | |
| Khan et al. | Transient arrhythmia in a patient with human granulocytic anaplasmosis: An uncanny presentation | |
| Omeish et al. | You only find what you are looking for: concurrent alcoholic liver cirrhosis and undiagnosed Wilson’s disease | |
| RU2639480C1 (ru) | Способ диагностики выраженного фиброза печени у больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом | |
| RU2768598C1 (ru) | Способ оценки эффективности химиотерапии рака печени | |
| RU2739687C1 (ru) | Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом с | |
| Sinclair | A Comparative Review of Frailty Models and a description of the European-wide FRAILOMIC Initiative | |
| RU2454666C1 (ru) | Способ прогнозирования эффективности противовирусной терапии (пвт) хронического гепатита в (хгв) | |
| RU2703289C1 (ru) | Способ прогнозирования течения механической желтухи неопухолевого генеза | |
| Rimon et al. | West Nile encephalitis mimicking herpes encephalitis | |
| Lee et al. | Effect of rapid fluid administration on the prognosis of septic shock patients with isolated hyperlactatemia: A prospective multicenter observational study |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200411 |