RU2655297C1

RU2655297C1 - Method of combined treatment of tumorous diseases

Info

Publication number: RU2655297C1
Application number: RU2017127933A
Authority: RU
Inventors: Георгий Георгиевич Прохоров
Priority date: 2017-08-03
Filing date: 2017-08-03
Publication date: 2018-05-24

Abstract

FIELD: machine building.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, in particular to cryosurgery, and can be used for the treatment of tumorous diseases. For this, at least one cryoprobe is introduced into the tumor. Two-cycle cryodestruction of the tumor is performed. Each of the two cycles of cryodestruction involves cooling the tumor up to the temperature in the range from -35 °C up to -55 °C at the tumor boundary, then maintaining the temperature exposure during 4–6 minutes and shutdown of the cryoprobe cooling until the freezing zone is completely thawed. After carrying out the second cycle of cryodestruction, the cryoprobe is removed. After 48–72 hours after carrying out the two-cycle cryodestruction of the tumor, the cytotoxic drug of direct action is injected into the focus of the tumor cryonecrosis.

EFFECT: method allows to reduce the risk of recurrence of the disease due to effective tumor devitalization as a result of more complete destruction of the tumor structure during cryodestruction, as well as due to effective suppression of cell growth in the residual tumor, enhancement of the patient's immune status.

3 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности к криохирургии, и может быть использовано преимущественно при лечении злокачественных новообразований, обеспечивая эффективное разрушение структуры опухоли, а также подавление роста клеток в резидуальной опухоли.The invention relates to medicine, in particular to cryosurgery, and can be used mainly in the treatment of malignant neoplasms, providing effective destruction of the tumor structure, as well as suppressing cell growth in a residual tumor.

Традиционно для лечения больных, страдающих опухолевыми заболеваниями, применяют хирургические методы путем удаления новообразования. Проведение открытых хирургических операций характеризуется высокой степенью травматичности, что обуславливает длительный период реабилитации пациентов, при этом в ряде случаев требуется проведение дополнительных пластических восстановительных операций. Нанесение больному операционной травмы негативно сказывается на его состоянии, а при необходимости паллиативных операций существенно утяжеляет течение заболевания.Traditionally, for the treatment of patients suffering from tumor diseases, surgical methods are used by removing the neoplasm. Conducting open surgical operations is characterized by a high degree of trauma, which leads to a long period of patient rehabilitation, and in some cases additional plastic reconstructive operations are required. Applying an operating injury to a patient negatively affects his condition, and if necessary, palliative surgery significantly aggravates the course of the disease.

Хирургическое вмешательство сочетают с последующим медикаментозным лечением цитотоксическими препаратами с целью подавления оставшихся опухолевых клеток и снижения вероятности рецидива заболевания в будущем. Применяется внутрисосудистое введение цитотоксических препаратов, воздействующих не только на очаг поражения, но и на все системы организма пациента, при этом острое и хроническое кардиотоксическое действие химиопрепаратов может представлять для ослабленных пациентов не меньшую опасность, чем основное заболевание.Surgical intervention is combined with subsequent drug treatment with cytotoxic drugs in order to suppress the remaining tumor cells and reduce the likelihood of a relapse in the future. Intravascular administration of cytotoxic drugs is applied, affecting not only the lesion site, but also on all systems of the patient’s body, and the acute and chronic cardiotoxic effects of chemotherapy can be no less dangerous for debilitated patients than the underlying disease.

С целью уменьшения общетоксического действия и усиления локального эффекта применяют локальное введение химиотерапевтических препаратов в опухоль. Такие способы известны, например, по патентам №№ RU 2195183 С2 [«Способ регионарной химиотерапии», МПК А61В 17/00, дата публикации 27.12.2002], RU 2138204 С1 [«Способ химиоэмболизации при первичных злокачественных и метастатических опухолях», МПК А61В 17/00, дата публикации 27.09.1999]. Однако подобные способы лечения оказываются недостаточно эффективными по причине того, что препарат, хотя и обеспечивает результативное воздействие в начальный короткий период времени, но достаточно быстро резорбируется в общий кровоток, вследствие чего его локальное действие прекращается и проявляются общетоксические эффекты.In order to reduce the general toxic effect and enhance the local effect, local administration of chemotherapeutic drugs into the tumor is used. Such methods are known, for example, according to patents No. RU 2195183 C2 [“Regional Chemotherapy Method”, IPC АВВ 17/00, publication date 12/27/2002], RU 2138204 С1 [“Chemoembolization Method for Primary Malignant and Metastatic Tumors”, IPC А61В 17/00, publication date 09/27/1999]. However, such treatment methods are not effective enough due to the fact that the drug, although it provides an effective effect in the initial short period of time, is quickly absorbed into the general bloodstream, as a result of which its local action ceases and general toxic effects are manifested.

Другой путь локализации химиотерапевтического лечения, который продолжает активно разрабатываться в последние годы, включает выполнение локальной перфузии зоны опухолевого роста. Такие методы известны, например, по патентам №№ RU 2432123 С2 [«Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого или верхней и средней доли правого легкого при метастатическом поражении и устройство для его осуществления», МПК А61В 17/00, дата публикации 27.10.2011], RU 2406451 С2 [«Способ интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости и полости таза человека», МПК А61В 17/00, дата публикации 20.12.2010], RU 2338545 С1 [«Способ неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы», МПК А61К 35/16, дата публикации 20.11.2008]. Однако данные способы лечения сопряжены, в частности, с неизбежным выполнением открытого хирургического доступа к магистральным сосудам или полостям тела и характеризуются высокой степенью травматичности и, следовательно, увеличением продолжительности восстановительного послеоперационного периода пациента.Another way to localize chemotherapeutic treatment, which continues to be actively developed in recent years, involves performing local perfusion of the tumor growth zone. Such methods are known, for example, according to patents No. RU 2432123 C2 ["Method for selective isolated pulmonary perfusion of cytostatics of the upper lobe of the left or upper and middle lobes of the right lung with metastatic lesion and device for its implementation", IPC А61В 17/00, publication date 27.10 .2011], RU 2406451 C2 [“Method of intraoperative intracavitary hyperthermic chemotherapy for common malignant neoplasms of the abdominal and pelvic organs”, IPC А61В 17/00, publication date 12/20/2010], RU 2338545 С1 [“Method neoadjuvan chemotherapy for breast cancer ”, IPC A61K 35/16, publication date 11/20/2008]. However, these treatment methods are associated, in particular, with the inevitable implementation of open surgical access to the main vessels or body cavities and are characterized by a high degree of trauma and, consequently, an increase in the length of the patient's postoperative recovery period.

В настоящее время при лечении опухолевых заболеваний все более востребованными становятся криохирургические медицинские технологии, характеризующиеся малой травматичностью.Currently, in the treatment of tumor diseases, cryosurgical medical technologies, characterized by low trauma, are becoming more and more popular.

При криодеструкции осуществляется локальное воздействие на биологические ткани сверхнизкими температурами в области очага поражения. При этом происходит дегидратация с резким повышением концентрации электролитов, разрывы клеточных мембран, денатурация фосфолипидов в клеточных мембранах, прекращение кровообращения в зоне замораживания, ведущее к развитию ишемического некроза, что приводит к необратимой деструкции живых клеток. [Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под ред. Петровского Б.В., 3-е издание, том 12; адрес интернет-страницы: http://бмэ.орг/index.php/КРИОХИРУРГИЯ]. Некротизированные ткани впоследствии выводятся из организма пациента естественным способом. В качестве хладагента обычно используют жидкий азот, температура кипения которого составляет -196°С. Криодеструкция в настоящее время может осуществляться с помощью малоинвазивных криохирургических инструментов, что особенно важно в случае труднодоступной локализации опухоли. Формирование ледяного фронта, в том числе сложной конфигурации, производится одним или несколькими криозондами, входящими в состав криохирургической системы. Длина иглы криозонда обычно составляет до 20 см, диаметр иглы - от 1 до 10 мм. Особенно актуально применение малоинвазивных криозондов с диаметром иглы менее 2 мм.With cryodestruction, local influence on biological tissues with ultra-low temperatures in the area of the lesion is carried out. In this case, dehydration occurs with a sharp increase in the concentration of electrolytes, ruptures of cell membranes, denaturation of phospholipids in cell membranes, cessation of blood circulation in the freezing zone, leading to the development of ischemic necrosis, which leads to irreversible destruction of living cells. [Big Medical Encyclopedia (BME), ed. Petrovsky B.V., 3rd edition, volume 12; web page address: http://bme.org/index.php/CRYOSURGERY]. Necrotic tissue is subsequently excreted from the patient's body in a natural way. Liquid nitrogen is usually used as a refrigerant, the boiling point of which is -196 ° C. Cryodestruction can now be carried out using minimally invasive cryosurgical instruments, which is especially important in the case of inaccessible tumor localization. The formation of the ice front, including a complex configuration, is performed by one or more cryoprobe, which are part of the cryosurgical system. The length of the needle of the cryoprobe is usually up to 20 cm, the diameter of the needle is from 1 to 10 mm. The use of minimally invasive cryoprobe with a needle diameter of less than 2 mm is especially relevant.

Криогенная аблация характеризуется иммунобиологическим эффектом. После экстремального холодового воздействия и криодеструкции злокачественные клетки на фоне апоптоза сохраняют свою антигенную структуру и в процессе последующего аутолиза опухоли поступают в организм пациента. При этом иммунная система пациента способна идентифицировать аномальные антигены и сформировать ответ в виде синтеза опухоль-ассоциированных антител, что в свою очередь может приводить к регрессу заболевания. [Прохоров Г.Г., Рогачев М.В. Малоинвазивные криогенные технологии в лечении опухолей мягких тканей: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. - СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 2016, с. 9] Известное иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие подвергнутой криодеструкции опухолевой ткани находит все более широкое применение в онкологической практике. Девитализированную опухоль частично или полностью оставляют в организме пациента с целью стимуляции противоопухолевого иммунитета, что обеспечивает снижение риска рецидивов и повышение эффективности лечения [патент №RU 2447857 С2 «Способ лечения новообразований», МПК А61В 18/02, А61В 17/00, дата публикации 20.05.2011]. Также известны методы противоопухолевой криовакцинации, когда при удалении разрушенной холодом опухолевой ткани часть материала сохраняют (с помощью глубокого замораживания) для последующей имплантации в организм пациента в послеоперационный период [д.м.н. Коченов В.И. Криологическая профилактическая онкология. - Нижний Новгород, 2003, с. 75-76].Cryogenic ablation is characterized by an immunobiological effect. After extreme cold exposure and cryodestruction, malignant cells on the background of apoptosis retain their antigenic structure and in the process of subsequent autolysis of the tumor enter the patient's body. Moreover, the patient’s immune system is able to identify abnormal antigens and form a response in the form of a synthesis of tumor-associated antibodies, which in turn can lead to a regression of the disease. [Prokhorov G.G., Rogachev M.V. Minimally invasive cryogenic technologies in the treatment of soft tissue tumors: a teaching aid for students in the system of higher and additional professional education. - St. Petersburg: Research Institute of Oncology. N.N. Petrova, 2016, p. 9] The well-known immunostimulating antitumor effect of cryodestructed tumor tissue is increasingly used in oncological practice. A devitalized tumor is partially or completely left in the patient’s body in order to stimulate antitumor immunity, which reduces the risk of relapse and improves the effectiveness of treatment [patent No.RU 2447857 C2 “Method for the treatment of neoplasms”, IPC A61B 18/02, A61B 17/00, publication date 20.05 .2011]. Methods of antitumor cryovaccination are also known, when when removing the tumor tissue destroyed by cold, part of the material is preserved (by deep freezing) for subsequent implantation into the patient’s body in the postoperative period [MD. Kochenov V.I. Cryological preventive oncology. - Nizhny Novgorod, 2003, p. 75-76].

При деструктивном холодовом воздействии, выполняемом достаточно часто в режиме паллиативной циторедуктивной криоаблации, не все злокачественные клетки погибают, часть из них остается жизнеспособной, что приводит к росту резидуальной (остаточной) опухоли и рецидиву заболевания.When destructive cold exposure is performed quite often in the mode of palliative cytoreductive cryoablation, not all malignant cells die, some of them remain viable, which leads to the growth of a residual (residual) tumor and relapse of the disease.

Актуальной задачей исследовательской и практической деятельности в области онкологии является разработка малоинвазивных методов лечения, направленных на повышение эффективности лечения: снижение риска рецидивов заболевания (увеличение продолжительности безрецидивного периода, стабилизацию либо регресс заболевания), достижение стабилизации состояния пациента и улучшение качества жизни пациента, что особенно важно в случае диагностирования злокачественных опухолей, представляющих одну из самых серьезных угроз жизни человека.An urgent task of research and practical activities in the field of oncology is the development of minimally invasive treatment methods aimed at increasing the effectiveness of treatment: reducing the risk of relapse (increasing the duration of the disease-free period, stabilizing or regressing the disease), achieving stabilization of the patient's condition and improving the quality of life of the patient, which is especially important in the case of the diagnosis of malignant tumors, representing one of the most serious threats to human life.

Известно широкое применение способов лечения опухолей, включающих замораживание объема опухолевой ткани и последующее хирургическое удаление злокачественного новообразования.Widespread use of methods for treating tumors, including freezing the volume of tumor tissue and subsequent surgical removal of malignant neoplasms.

Известны, например:Known, for example:

способ удаления опухоли молочной железы [патент №RU 2394521 С1 «Способ малоинвазивного удаления опухолевых заболеваний молочной железы и устройство для его осуществления», МПК А61В 18/02, дата публикации 20.07.2010], включающий замораживание всего объема опухолевой ткани криоаппликатором до температуры -120°С до полной фиксации (выполняемое после рассечения тканей для обеспечения доступа к очагу патологии) и удаление с помощью трубчатой бранши замороженного злокачественного новообразования;A method for removing a breast tumor [patent No. RU 2394521 C1 “Method for minimally invasive removal of breast tumor diseases and a device for its implementation”, IPC AB61/18/02, publication date 07/20/2010], including freezing the entire volume of tumor tissue with a cryoapplicator to a temperature of -120 ° C until complete fixation (performed after dissection of tissues to provide access to the focus of the pathology) and removal of frozen malignant neoplasms with the help of a tubular jaw;

способ лечения рака молочной железы [патент №UA 77285 С2 «Способ лечения рака молочной железы», МПК А61В 8/08, А61В 17/00, А61В 18/02, дата публикации 15.11.2006], включающий криодеструкцию, проводимую одним циклом при температуре от -150°С до -190°С в течение 10 мин, и хирургическое удаление опухоли;A method for the treatment of breast cancer [patent No. UA 77285 C2 “Method for the treatment of breast cancer”, IPC A61B 8/08, A61B 17/00, A61B 18/02, publication date 11/15/2006], including cryodestruction performed in a single cycle at a temperature from -150 ° C to -190 ° C for 10 min, and surgical removal of the tumor;

способ биопсии опухолевой ткани, в частности, опухоли молочной железы, который может также применяться и для криодеструкции очага поражения с его последующим хирургическим удалением [патентная заявка №US 2011066075 A1 «Device for Biopsy of Tumors», МПК A61B 10/00, A61B 18/02, дата публикации 17.03.2011], включающий фиксацию опухоли путем замораживания с помощью криозонда и последующее удаление ткани опухоли при помощи канюли.A method for biopsy of tumor tissue, in particular, a breast tumor, which can also be used for cryodestruction of the lesion with its subsequent surgical removal [patent application US 2011066075 A1 “Device for Biopsy of Tumors”, IPC A61B 10/00, A61B 18 / 02, publication date 03/17/2011], including fixation of the tumor by freezing with a cryoprobe and subsequent removal of tumor tissue using a cannula.

В известных способах лечения (№№RU 2394521 C1, UA 77285 С2, US 2011066075 A1) этап замораживания выполняется с целью обеспечения фиксации опухоли для ее последующего хирургического удаления и не предусматривает запуска механизма иммуностимулирующего противоопухолевого эффекта, так как осуществляется полное удаление девитализированной пораженной ткани. Также следует отметить, что хирургическое удаление опухоли (особенно - при открытой операции) характеризуется высокой степенью травматичности и требует длительного восстановительного послеоперационного периода пациента (№№RU 2394521 C1, UA 77285 С2). Кроме того, извлечение очага поражения с помощью канюли или бранши (№№US 2011066075 A1, RU 2394521 C1) ограничивает область применения - данные способы применимы только для удаления опухолей малого размера.In known methods of treatment (No. RU 2394521 C1, UA 77285 C2, US 2011066075 A1), the freezing step is performed in order to ensure fixation of the tumor for its subsequent surgical removal and does not involve triggering the mechanism of the immunostimulating antitumor effect, since the complete removal of the devitalized diseased tissue is performed. It should also be noted that surgical removal of the tumor (especially with open surgery) is characterized by a high degree of trauma and requires a long recovery postoperative period of the patient (No. RU 2394521 C1, UA 77285 C2). In addition, the removal of the lesion using a cannula or jaw (No. US 2011066075 A1, RU 2394521 C1) limits the scope of application - these methods are only applicable for the removal of small tumors.

Известен способ лечения рака молочной железы [патент №UA 12183 U «Способ лечения рака молочной железы», МПК А61В 17/00, А61K 35/55, дата публикации 15.01.2006], заключающийся в том, что опухоль замораживают при температуре от -120°С до -185°С. Замороженную опухоль удаляют хирургически, после чего готовят из нее криоаутовакцину. Через 7-14 дней после операции проводят курс вакцинации, состоящий из трехкратного введения криоаутовакцины с интервалом 7 дней. Последующие курсы вакцинации проводят по окончании первого через один месяц, а затем через шесть месяцев. Вакцину вводят подкожно в область передней поверхности предплечья в 5 точек. Введение препарата обеспечивает иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие. Указано, что данный способ рекомендуют для лечения как злокачественных, так и доброкачественных опухолей.A known method of treating breast cancer [patent No. UA 12183 U "Method for the treatment of breast cancer", IPC A61B 17/00, A61K 35/55, publication date 01/15/2006], namely, that the tumor is frozen at a temperature of -120 ° C to -185 ° C. The frozen tumor is removed surgically, after which a cryo-vaccine is prepared from it. 7-14 days after the operation, a vaccination course is carried out, consisting of three doses of cryo-vaccine vaccine with an interval of 7 days. Subsequent vaccination courses are carried out at the end of the first one month, and then six months later. The vaccine is administered subcutaneously in the area of the front surface of the forearm at 5 points. The introduction of the drug provides an immunostimulating antitumor effect. It is indicated that this method is recommended for the treatment of both malignant and benign tumors.

Однако данному способу присуща высокая травматичность лечения вследствие этапа хирургического удаления полного объема очага поражения. Следует также отметить, что при подкожном введении противоопухолевой аутовакцины возможны тяжелые аллергические реакции на компоненты консервации препарата.However, this method is characterized by a high invasiveness of treatment due to the stage of surgical removal of the full volume of the lesion. It should also be noted that with subcutaneous administration of an antitumor auto-vaccine, severe allergic reactions to the components of the preservation of the drug are possible.

Известно применение иммуностимулирующего эффекта криодеструкции в способе лечения поверхностных новообразований, преимущественно кожи и слизистых оболочек [патент №RU 2447857 С2 «Способ лечения новообразований», МПК А61В 18/02, А61В 17/00, дата публикации 20.04.2012]. Способ включает проведение криодеструкции не менее чем двукратным замораживанием-оттаиванием с адгезией при температуре рабочей части инструмента ниже -182°С, а также проведение морфологического исследования части тканей новообразования через 6-12 часов после криодеструкции. Разрушенная холодом часть новообразования остается в организме пациента на протяжении всего периода ее отторжения в качестве чужеродного нативного субстрата, что обеспечивает общий иммуностимулирующий противоопухолевый эффект, а значит, и повышение качества лечения новообразований.It is known to use the immunostimulating effect of cryodestruction in the method of treating superficial neoplasms, mainly the skin and mucous membranes [patent No.RU 2447857 C2 “Method for the treatment of neoplasms”, IPC A61B 18/02, A61B 17/00, publication date 04/20/2012]. The method includes cryodestruction by at least two freezing-thawing with adhesion at a temperature of the working part of the instrument below -182 ° C, as well as morphological examination of part of the neoplasm tissue 6-12 hours after cryodestruction. The part of the neoplasm destroyed by cold remains in the patient’s body throughout the entire period of its rejection as a foreign native substrate, which provides a general immunostimulating antitumor effect, and hence, an improvement in the quality of treatment of neoplasms.

Однако данный способ имеет ограниченную область применения: только для лечения поверхностных очагов поражения. Кроме того, во время криодеструкции опухолей сложной конфигурации возможна девитализация неполного объема опухоли, что снижает эффективность лечения и может стать причиной рецидива заболевания.However, this method has a limited scope: only for the treatment of superficial lesions. In addition, during cryodestruction of tumors of complex configuration, devitalization of an incomplete tumor volume is possible, which reduces the effectiveness of treatment and can cause a relapse of the disease.

Известен способ криохирургического лечения опухолей молочной железы, а также других органов [патентная заявка №US 2003181896 A1 «Apparatus and method for cryosurgical treatment of tumors of the breast», МПК A61B 18/02, A61B 10/02, A61B 17/00, дата публикации 25.09.2003], который может быть использован для удаления доброкачественной опухоли или небольшой злокачественной опухоли, для чего применяется интродуктор, обеспечивающий биопсию и криоаблацию ткани опухоли. В случае крупной злокачественной опухоли известный способ может быть использован для уменьшения объема опухоли с целью упрощения последующего хирургического удаления.A known method of cryosurgical treatment of breast tumors, as well as other organs [patent application No. US 2003181896 A1 "Apparatus and method for cryosurgical treatment of tumors of the breast", IPC A61B 18/02, A61B 10/02, A61B 17/00, date publication September 25, 2003], which can be used to remove a benign tumor or a small malignant tumor, for which an introducer is used to ensure biopsy and cryoablation of the tumor tissue. In the case of a large malignant tumor, the known method can be used to reduce the volume of the tumor in order to simplify subsequent surgical removal.

При лечении опухоли с помощью криозонда выполняют криофиксацию опухоли, затем (при температуре криоаблации) охлаждение пораженных тканей, при этом происходит разрушение клеточных структур опухолевой ткани, которая впоследствии самостоятельно выводится организмом, что способствует стимуляции противоопухолевого иммунитета. Объем опухоли уменьшается. Оставшуюся часть опухоли на следующем этапе лечения удаляют хирургически, что является травматичной процедурой и требует длительной реабилитации пациента. А без этапа открытой хирургической операции известный способ может быть использован только в случае опухоли небольшого размера, не превышающего диаметр интродуктора.When treating a tumor with a cryoprobe, cryofixation of the tumor is performed, then (at a cryoablation temperature) the affected tissues are cooled, and the cellular structures of the tumor tissue are destroyed, which is subsequently independently excreted by the body, which helps to stimulate antitumor immunity. Tumor volume decreases. The remainder of the tumor at the next stage of treatment is removed surgically, which is a traumatic procedure and requires a long rehabilitation of the patient. And without the stage of an open surgical operation, the known method can be used only in the case of a small tumor that does not exceed the diameter of the introducer.

Известен способ криоаблации фиброаденомы [патент №US 6789545 В2 «Method and system for cryoablating fibroadenomas», МПК A61B 18/02, A61B 17/00, дата публикации 14.09.2004]. Способ включает криохирургическое воздействие с помощью криозонда на очаг поражения (фиброаденому молочной железы) двумя циклами, каждый из которых включает период замораживания на высоком уровне мощности, обеспечивающим температуру криозонда -150°С, и последующий период замораживания на низком уровне мощности, при котором обеспечивается температура криозонда -45°С. Между циклами замораживания выполняют полное оттаивание криозонда. Режимы замораживания и оттаивания определяются эмпирически в зависимости от размера опухоли. В результате происходит формирование области замораживания (или, как еще называют - «ледяного шара») вокруг фиброаденомы. Затем в результате естественных процессов происходит резорбция (рассасывание) аблированной ткани. Известный способ является малоинвазивной криохирургической процедурой, которая при этом обеспечивает иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие девитализированной ткани на организм пациента.A known method of cryoablation of fibroadenoma [patent No. US 6789545 B2 "Method and system for cryoablating fibroadenomas", IPC A61B 18/02, A61B 17/00, publication date 09/14/2004]. The method includes a cryosurgical effect using a cryoprobe on the lesion site (breast fibroadenoma) in two cycles, each of which includes a freezing period at a high power level, providing a cryoprobe temperature of -150 ° C, and a subsequent freezing period at a low power level, at which the temperature is ensured cryoprobe -45 ° С. Between freezing cycles, the cryoprobe is completely thawed. The modes of freezing and thawing are determined empirically depending on the size of the tumor. As a result, a freezing region (or, as they call it, an “ice ball”) forms around the fibroadenoma. Then, as a result of natural processes, resorption (resorption) of ablated tissue occurs. The known method is a minimally invasive cryosurgical procedure, which at the same time provides an immunostimulating antitumor effect of devitalized tissue on the patient's body.

Следует отметить, что в данном способе не предусмотрен контроль температуры на границе опухоли, а охлаждение рабочего участка криозонда до указанного уровня температур может не обеспечить необходимого замораживания полного объема опухоли, в результате чего криовоздействию будет подвергнута не вся зона очага поражения, что в случае имеющего место злокачественного перерождения, возможного при фиброаденоме, приведет к росту резидуальной опухоли и увеличит риск рецидива заболевания. Также необходимо отметить, что режим работы криозонда под высоким давлением (в режиме высокой мощности) представляет повышенную опасность для пациента и персонала.It should be noted that this method does not provide temperature control at the border of the tumor, and cooling the working section of the cryoprobe to the indicated temperature level may not provide the necessary freezing of the full volume of the tumor, as a result of which not the entire area of the lesion site will be subjected to cryotherapy, which, if malignant degeneration, possible with fibroadenoma, will lead to the growth of a residual tumor and increase the risk of relapse of the disease. It should also be noted that the operating mode of the cryoprobe under high pressure (in high power mode) poses an increased danger to the patient and staff.

В качестве технического решения (прототипа), наиболее близкого по совокупности существенных признаков к заявляемому изобретению, предлагается способ лечения опухолевых заболеваний, известный по патенту №US 7976538 В2 [«Fast fibroadenoma treatment system and method», МПК A61B 18/02, дата публикации 12.07.2011]. Способ предназначен для лечения фиброаденомы, а также иных доброкачественных или злокачественных опухолевых заболеваний молочной железы или других органов.As a technical solution (prototype), the closest in combination of essential features to the claimed invention, a method for the treatment of tumor diseases known according to patent No. US 7976538 B2 [Fast fibroadenoma treatment system and method ”, IPC A61B 18/02, publication date 12.07 .2011]. The method is intended for the treatment of fibroadenoma, as well as other benign or malignant tumor diseases of the mammary gland or other organs.

Известный способ включает введение криозонда в область опухоли, который в процессе своей работы создает область замораживания, имеющую продолговатую форму - в виде эллипса или вытянутого сфероида, соответствующую типичной форме фиброаденомы. При этом границы области замораживания совпадают с границами опухоли.The known method involves the introduction of a cryoprobe into the region of the tumor, which in the course of its work creates a freezing region having an oblong shape - in the form of an ellipse or an elongated spheroid, corresponding to a typical form of fibroadenoma. In this case, the boundaries of the freezing region coincide with the boundaries of the tumor.

После введения криозонда в опухоль осуществляют ее двухцикловую криодеструкцию: выполняют охлаждение опухоли до температуры -20°С на границе опухоли (или, как еще называют, до изотермы -20°С, представляющей собой границу области замораживания и по существу совпадающей с наружным краем опухоли), после чего без существенной задержки выполняют отогрев криозонда, обеспечивающий нагрев ледяного шара до изотермы 0°С без размораживания его объема. Затем выполняют повторное замораживание опухоли до температуры изотермы -20°С и снова производят (без существенной задержки) отогрев криозонда, после чего извлекают криозонд из зоны криовоздействия.After the cryoprobe is introduced into the tumor, its two-cycle cryodestruction is performed: the tumor is cooled to a temperature of -20 ° C at the boundary of the tumor (or, as they are also called, to the isotherm of -20 ° C, which is the boundary of the freezing region and essentially coinciding with the outer edge of the tumor) after which, without a significant delay, the cryoprobe is heated, which ensures the heating of the ice ball to the 0 ° C isotherm without defrosting its volume. Then the tumor is re-frozen to the temperature of the isotherm of -20 ° C and the cryoprobe is heated again (without significant delay), after which the cryoprobe is removed from the cryotherapy zone.

Время, необходимое для достижения указанного уровня температуры в течение первого и второго периода замораживания (до изотермы -20°С), а также время, необходимое для нагрева до изотермы 0°С, определяется эмпирически. В известном способе время первого и второго периодов замораживания устанавливают одинаковым.The time required to reach the indicated temperature level during the first and second freezing periods (up to -20 ° С isotherm), as well as the time required to heat up to 0 ° С isotherm, is determined empirically. In the known method, the time of the first and second freezing periods is set the same.

Известный способ лечения является малоинвазивной криохирургической процедурой, не приводит к серьезному травмированию здоровых тканей, при этом девитализированные ткани не удаляются хирургически, а остаются в теле пациента. В результате естественных процессов организма происходит резорбция тканей опухоли. Данный механизм, как известно, направлен на иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие на организм пациента. Таким образом, в известном способе лечения обеспечивается сочетание комплексного воздействия криодеструкции опухолевых тканей и криоиммунологического эффекта.The known method of treatment is a minimally invasive cryosurgical procedure, does not seriously injure healthy tissues, while devitalized tissues are not removed surgically, but remain in the patient’s body. As a result of the body's natural processes, tumor tissue is resorbed. This mechanism, as you know, is aimed at immunostimulating antitumor effects on the patient's body. Thus, in the known method of treatment provides a combination of the complex effects of cryodestruction of tumor tissues and cryoimmunological effect.

Однако необходимо обратить внимание на следующие факторы.However, you must pay attention to the following factors.

В известном способе при использовании одного криозонда осуществляется формирование области замораживания продолговатой формы, что соответствует типичной форме фиброаденомы. Однако в случае сложной, неправильной конфигурации объема опухоли, не соответствующей указанной форме, часть очага патологии окажется вне зоны криовоздействия и не будет подвергнута криодеструкции. Базовой формой крионекроза является округлый овальный контур вследствие того, что температурные поля вокруг рабочего участка криозонда распространяются по термофизическим принципам - радиально, формируя эллипсовидную область замораживания [Прохоров Г.Г., Раджабова З.А., Рогачев М.В. Аппликационная криодеструкция опухолей кожи: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. - СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 2016, с. 9]. Для полного охвата объема опухоли сложной формы потребуется замораживание значительной избыточной области, включающей здоровые ткани, что приведет к негативным последствиям - увеличению объема деструкции здоровых тканей.In the known method, when using a single cryoprobe, an oblong-shaped freezing region is formed, which corresponds to a typical form of fibroadenoma. However, in the case of a complex, incorrect configuration of the tumor volume that does not correspond to the indicated form, part of the pathology focus will be outside the cryotherapy zone and will not be subjected to cryodestruction. The basic form of cryonecrosis is a rounded oval contour due to the fact that the temperature fields around the working section of the cryoprobe propagate according to thermophysical principles - radially, forming an ellipsoidal freezing region [Prokhorov G.G., Radjabova Z.A., Rogachev M.V. Application cryodestruction of skin tumors: a teaching aid for students in the system of higher and additional professional education. - St. Petersburg: Research Institute of Oncology. N.N. Petrova, 2016, p. 9]. To fully cover the volume of a complex tumor, freezing of a significant excess area, including healthy tissues, will be required, which will lead to negative consequences - an increase in the volume of destruction of healthy tissues.

Известны данные результатов исследований, согласно которым охлаждение опухолевой ткани на ее границе до температуры -20°С не приводит к гибели основной части злокачественных клеток: девитализированными оказываются не более 17% [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 19], вследствие чего применение известного способа не может обеспечить эффективную криодеструкцию злокачественных клеток.The data of research results are known, according to which the cooling of tumor tissue at its border to a temperature of -20 ° C does not lead to the death of the main part of malignant cells: no more than 17% are devitalized [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 19], as a result of which the application of the known method cannot provide effective cryodestruction of malignant cells.

Кроме того, известный способ не предусматривает экспозиции достигнутого уровня температуры, а также полного оттаивания ледяного шара между двумя циклами криодеструкции, что снижает эффективность криодеструктивного воздействия на опухолевые клетки, так как известно, что удержание оледенения в постоянном объеме обеспечивает интенсивный рост количества поврежденных клеток, а процесс оттаивания сопровождается нарастанием механических разрушений клеточных и макроанатомических структур опухолевых тканей [Прохоров Г.Г., Раджабова З.А., Рогачев М.В. Аппликационная криодеструкция опухолей кожи: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. - СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 2016, с. 13-14]. Указанные обстоятельства обуславливают неполное разрушение структуры опухоли, приводящее к возрастанию риска рецидива заболевания, что представляет особую опасность в случае злокачественного новообразования.In addition, the known method does not provide exposure to the achieved temperature level, as well as the complete thawing of the ice ball between two cryodestruction cycles, which reduces the effectiveness of cryodestruction on tumor cells, since it is known that keeping glaciation in a constant volume provides an intensive increase in the number of damaged cells, and the thawing process is accompanied by an increase in the mechanical destruction of the cellular and macroanatomical structures of the tumor tissues [Prokhorov GG, Rajabova Z.A., P Gachev MV Application cryodestruction of skin tumors: a teaching aid for students in the system of higher and additional professional education. - St. Petersburg: Research Institute of Oncology. N.N. Petrova, 2016, p. 13-14]. These circumstances cause incomplete destruction of the tumor structure, leading to an increased risk of relapse, which is especially dangerous in the case of malignant neoplasms.

Указанные выше факторы, как в своей совокупности, так и каждый в отдельности, обуславливают повышение риска рецидива заболевания вследствие недостаточно эффективной девитализации опухоли, а именно, неполного разрушения структуры опухолевой ткани при криодеструкции, что снижает эффективность лечения в целом.The above factors, both taken together and individually, increase the risk of relapse due to insufficiently effective tumor devitalization, namely, incomplete destruction of the structure of the tumor tissue during cryodestruction, which reduces the effectiveness of treatment as a whole.

Результатом, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, является снижение риска рецидива заболевания при патологических (злокачественных) новообразованиях путем повышения эффективности девитализации опухоли в результате более полного разрушения структуры опухоли при криодеструкции и эффективного подавления роста клеток в резидуальной (остаточной) опухоли.The result, the achievement of which the claimed invention is directed, is to reduce the risk of disease recurrence in pathological (malignant) neoplasms by increasing the efficiency of tumor devitalization as a result of more complete destruction of the tumor structure during cryodestruction and effective suppression of cell growth in a residual (residual) tumor.

Снижение риска рецидива заболевания позволит обеспечить стабилизацию состояния и улучшение качества жизни пациента, а следовательно, и повышение эффективности лечения в целом.Reducing the risk of recurrence of the disease will help to stabilize the condition and improve the quality of life of the patient, and therefore, increase the effectiveness of treatment in general.

Для достижения указанного выше технического результата предлагается способ лечения опухолевых заболеваний, при котором в опухоль вводят по меньшей мере один криозонд и выполняют двухцикловую криодеструкцию опухоли. Каждый из двух циклов криодеструкции включает охлаждение опухоли до температуры в интервале от -35°С до -55°С (то есть до температуры (-45°С)±(10°С)) на границе опухоли, последующее обеспечение экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут (то есть сохранение области замораживания в достигнутых при охлаждении до указанного уровня температуры границах), затем - прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания области замораживания. После выполнения второго цикла криодеструкции криозонд извлекают из опухоли. Через 48-72 часа после выполнения двухцикловой криодеструкции опухоли в очаг крионекроза опухоли вводят цитотоксический препарат прямого действия.To achieve the above technical result, a method for treating tumor diseases is provided, in which at least one cryoprobe is introduced into the tumor and two-cycle cryodestruction of the tumor is performed. Each of the two cryodestruction cycles includes cooling the tumor to a temperature in the range from -35 ° C to -55 ° C (i.e. to a temperature of (-45 ° C) ± (10 ° C)) at the boundary of the tumor, and then exposing the indicated temperature to for 4-6 minutes (that is, maintaining the freezing area at the boundaries achieved by cooling to a specified temperature level), then stopping the cryoprobe to cool until the freezing area is completely thawed. After the second cycle of cryodestruction, the cryoprobe is removed from the tumor. 48-72 hours after the two-cycle cryodestruction of the tumor is performed, a direct-acting cytotoxic drug is injected into the tumor cryonecrosis focus.

В заявляемом способе лечения опухоли, также как и в способе лечения, выбранном в качестве прототипа, для локального охлаждения очага поражения применяется малоинвазивный криохирургический инструмент криозонд, с помощью которого выполняют двухцикловую криодеструкцию опухоли, при этом каждый цикл включает охлаждение опухоли до заданного уровня температуры на границе опухоли с последующим отогревом области замораживания, после чего криозонд извлекают из зоны криовоздействия.In the claimed method of treating a tumor, as well as in the method of treatment selected as a prototype, a minimally invasive cryosurgical instrument is used to locally cool the lesion, using which a two-cycle cryosurgery of the tumor is performed, and each cycle involves cooling the tumor to a predetermined temperature at the border tumors, followed by heating of the freezing area, after which the cryoprobe is removed from the cryogenic zone.

При этом, согласно заявляемому изобретению, в отличие от прототипа, охлаждение опухоли в каждом цикле криодеструкции до температуры в интервале от -35°С до -55°С на границе опухоли с обеспечением экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут и последующее выполнение полного оттаивания области замораживания, а также введение цитотоксического препарата прямого действия в очаг крионекроза опухоли в интервал времени от 48 до 72 часов после выполнения двухцикловой криодеструкции обеспечивает более эффективное разрушение структуры опухоли при криодеструкции (за счет охлаждения до указанного уровня температуры на границе опухоли и обеспечения экспозиции и полного оттаивания области замораживания в указанных параметрах), а также эффективное подавление роста злокачественных клеток в резидуальной опухоли (за счет введения в очаг крионекроза цитотоксического препарата в указанных режимах). Кроме того, возможность использования нескольких криозондов в случае сложной конфигурации опухоли, отличной от продолговатой формы, позволяет сформировать область замораживания, которая полностью охватывает опухоль в соответствии с ее границами и не затрагивает при этом избыточную область здоровой ткани, что позволяет обеспечить криодеструкцию всего объема опухоли и исключить необоснованное разрушение здоровых тканей. Указанные факторы обеспечивают более эффективную девитализацию опухоли, а следовательно, позволяют снизить риск рецидива заболевания, обеспечить стабилизацию состояния и улучшение качества жизни пациента.Moreover, according to the claimed invention, in contrast to the prototype, the tumor is cooled in each cryodestruction cycle to a temperature in the range from -35 ° C to -55 ° C at the tumor border with exposure of the indicated temperature for 4-6 minutes and subsequent complete thawing of the freezing area, as well as the introduction of a direct-acting cytotoxic drug into the site of tumor cryonecrosis in the interval from 48 to 72 hours after performing two-cycle cryodestruction provides a more effective destruction of the tumor structure and during cryodestruction (by cooling to a specified temperature level at the border of the tumor and providing exposure and complete thawing of the freezing area in the indicated parameters), as well as effective suppression of the growth of malignant cells in the residual tumor (due to the introduction of a cytotoxic drug in the cryonecrosis focus in these modes) . In addition, the possibility of using several cryoprobes in the case of a complex tumor configuration that is different from the elongated shape allows you to create a freezing area that completely covers the tumor in accordance with its boundaries and does not affect the excess area of healthy tissue, which allows for cryodestruction of the entire tumor volume and eliminate unreasonable destruction of healthy tissues. These factors provide a more effective tumor devitalization, and therefore, reduce the risk of relapse, provide stabilization of the condition and improve the quality of life of the patient.

В состав современных криотерапевтических систем может входить несколько криозондов, использование которых позволяет без излишнего повреждения здоровых тканей сформировать ледяной фронт практически любой конфигурации, в том числе и в случае труднодоступной локализации опухоли. Например, в состав Системы медицинской криотерапевтической МКС (производства РФ) входит 3 криозонда, в состав системы LCS-3000 (США) - 5 криозондов, в состав системы ERBE-6 (Германия) - 6 криозондов. Математический анализ процессов криодеструкции позволяет смоделировать множество вариантов формирования ледяного фронта при различном расположении криозондов [А.И. Жмакин. Физические основы криобиологии. - СПб.: Наука, 2008].The composition of modern cryotherapy systems can include several cryoprobes, the use of which allows you to form an ice front of almost any configuration without undue damage to healthy tissues, including in the case of inaccessible tumor localization. For example, the system of medical cryotherapeutic ISS (produced in the Russian Federation) includes 3 cryoprobe, the LCS-3000 system (USA) - 5 cryoprobe, the ERBE-6 system (Germany) - 6 cryoprobe. A mathematical analysis of cryodestruction processes allows us to simulate many options for the formation of an ice front with different locations of cryoprobe [A.I. Zhmakin. Physical foundations of cryobiology. - St. Petersburg: Science, 2008].

Применение двухциклового режима при осуществлении криодеструкции опухоли получило широкое распространение в криохирургической практике, так как установлено, что повторные циклы повышают интенсивность деструктивного воздействия холода на клетки, особенно на более резистентные к холоду опухолевые клетки, и повторение криовоздействия обеспечивает более глубокое подавление жизнеспособности патологических клеток.The use of a two-cycle regimen in the implementation of cryosurgery of a tumor has become widespread in cryosurgical practice, since it has been established that repeated cycles increase the intensity of the destructive effect of cold on cells, especially on cold-resistant tumor cells, and the repetition of cryotherapy provides a deeper suppression of the viability of pathological cells.

Охлаждение опухоли, не достигающее изотермы -35°С на ее границе, оказывается недостаточно эффективным для девитализации злокачественных клеток, так как по данным исследований такое замораживание вызывает гибель незначительного количества злокачественных клеток. После достижения температуры -35°С на границе опухоли имеет место резкое увеличение (скачок) количества девитализированных злокачественных клеток (более 60%). Усиление охлаждения на границе опухоли до -55°С приводит к гибели до 80% злокачественных клеток, а дальнейшее охлаждение свыше -55°С уже не дает значимого прироста доли разрушенных патологических клеток, но при этом требуется значительно более мощное по своей хладопроизводительности криооборудование. Таким образом, в интервале температур от -35°С до -55°С на границе опухоли происходит разрушение 60-80% злокачественных опухолевых клеток [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 18-19].Cooling the tumor, not reaching the isotherm of -35 ° C at its border, is not effective enough for the devitalization of malignant cells, since according to research, such freezing causes the death of a small number of malignant cells. After reaching a temperature of -35 ° C at the border of the tumor, there is a sharp increase (jump) in the number of devitalized malignant cells (more than 60%). Increased cooling at the tumor border to -55 ° C leads to the death of up to 80% of malignant cells, and further cooling above -55 ° C no longer gives a significant increase in the proportion of destroyed pathological cells, but it requires a much more powerful cryoequipment in terms of cooling capacity. Thus, in the temperature range from -35 ° C to -55 ° C at the border of the tumor, destruction of 60-80% of malignant tumor cells occurs [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 18-19].

После выполнения замораживания опухоли снижают интенсивность криовоздействия, обеспечивая экспозицию достигнутой температуры. Результаты исследований показали, что процент поврежденных клеток при удержании температуры на уровне деструктивных величин интенсивно возрастает по мере удлинения экспозиции в течение первых пяти минут, при дальнейшем увеличении экспозиции наблюдается незначительный прирост процента поврежденных клеток, и экспозиция более десяти минут уже фактически не сказывается на конечном результате. Основываясь на анализе результатов проведенных исследований (с учетом факторов процента девитализированных клеток и увеличения продолжительности операции) экспозиция в течение 4-6 минут определена как оптимальная.After freezing, the tumors reduce the intensity of cryotherapy, providing exposure to the temperature reached. The research results showed that the percentage of damaged cells while maintaining the temperature at the level of destructive values increases rapidly as the exposure lengthens for the first five minutes, with a further increase in exposure, a slight increase in the percentage of damaged cells is observed, and exposure for more than ten minutes does not actually affect the final result . Based on the analysis of the results of the studies (taking into account the factors of the percentage of devitalized cells and an increase in the duration of the operation), the exposure for 4-6 minutes is determined as optimal.

При полном оттаивании (до температуры выше 0°С) области замораживания, выполняемом после охлаждения опухоли, как было отмечено ранее, нарастают механические повреждения клеточных и макроанатомических структур опухолевых тканей в результате возникающего градиента температур и одновременного ускорения процессов рекристаллизации, что обеспечивает усиление деструктивного эффекта.With complete thawing (to a temperature above 0 ° C) of the freezing area performed after cooling the tumor, as noted earlier, mechanical damage to the cellular and macroanatomical structures of the tumor tissue increases as a result of the temperature gradient and simultaneous acceleration of the recrystallization processes, which ensures an increase in the destructive effect.

Таким образом, выполнение двухцикловой криодеструкции, согласно заявляемому способу лечения, в указанных выше режимах: охлаждение до температуры в интервале от -35°С до -55°С на границе опухоли с последующим обеспечением экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут и полное оттаивание области замораживания, является сочетанием факторов, которое позволяет обеспечить более полное разрушение структуры опухоли при криодеструкции.Thus, the implementation of two-cycle cryodestruction, according to the claimed method of treatment, in the above modes: cooling to a temperature in the range from -35 ° C to -55 ° C at the border of the tumor, followed by exposure to the specified temperature for 4-6 minutes and complete thawing freezing area, is a combination of factors that allows for more complete destruction of the tumor structure during cryodestruction.

Однако после криодеструкции всегда остается некоторая часть жизнеспособных патологических клеток [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 18], которые могут явиться причиной роста остаточной опухоли, а в дальнейшем - рецидива заболевания.However, after cryodestruction, a certain part of viable pathological cells always remains [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, p. 18], which may cause the growth of a residual tumor, and subsequently a relapse of the disease.

Введение в опухолевую ткань, подвергнутую криодеструкции, цитотоксического препарата прямого действия оказывает непосредственное токсическое воздействие на патологические клетки.The introduction into the tumor tissue subjected to cryodestruction of a direct-acting cytotoxic drug has a direct toxic effect on pathological cells.

Результатами экспериментально-морфологических исследований подтверждено, что в пределах очага крионекроза (то есть в области необратимых криогенных повреждений) капилляры, мелкие артерии и вены некротизируются полностью [Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под ред. Петровского Б.В., 3-е издание, том 12; адрес интернет-страницы: http://бмэ.орг/index.php/КРИОХИРУРГИЯ]. Таким образом, в очаге крионекроза кровообращение отсутствует. Данный факт позволяет сделать заключение о том, что при введении препарата в очаг крионекроза препарат не будет резорбироваться в кровоток, и будет обеспечено длительное сохранение его высокой концентрации в месте введения.The results of experimental morphological studies confirmed that within the focus of cryonecrosis (that is, in the area of irreversible cryogenic damage), capillaries, small arteries and veins are completely necrotic [Big Medical Encyclopedia (BME), ed. Petrovsky B.V., 3rd edition, volume 12; web page address: http://bme.org/index.php/CRYOSURGERY]. Thus, in the focus of cryonecrosis, blood circulation is absent. This fact allows us to conclude that with the introduction of the drug into the cryonecrosis focus, the drug will not be resorbed into the bloodstream, and its high concentration will be maintained for a long time at the injection site.

Крионекротические изменения биологической ткани в результате криодеструкции возникают постепенно. Формирование очага крионекроза завершается через 48 часов после криодеструкции: известно, что через указанное время кровообращение в зоне криодеструкции полностью прекращается [Forest V. Chemotherapy and cryosurgery. Modern cryosurgery for cancer. World Scientific. 2012, P. 288].Cryonecrotic changes in biological tissue as a result of cryodestruction occur gradually. The formation of the center of cryonecrosis is completed 48 hours after cryodestruction: it is known that after the indicated time the blood circulation in the cryodestruction zone completely stops [Forest V. Chemotherapy and cryosurgery. Modern cryosurgery for cancer. World Scientific. 2012, p. 288].

Процесс репарации клеток в резидуальной опухоли происходит в течение 72 часов после криовоздействия. Следовательно, в это время клетки еще остаются ослабленными и сохраняют повышенную чувствительность к действию цитотоксического препарата. После указанного времени восстановление структуры клеточных мембран завершается [Ikekawa S. et al., Cryoimmunology and cryoimmunotherapy. Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 28], а значит, чувствительность клеток к действию химиотерапевтических препаратов снижается.The process of cell repair in the residual tumor occurs within 72 hours after cryotherapy. Therefore, at this time, the cells still remain weakened and retain increased sensitivity to the action of the cytotoxic drug. After this time, restoration of the cell membrane structure is completed [Ikekawa S. et al., Cryoimmunology and cryoimmunotherapy. Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 28], which means that the sensitivity of cells to the action of chemotherapeutic drugs decreases.

Учитывая сочетание указанных выше факторов введение цитотоксического препарата, согласно заявляемому способу лечения, предлагается осуществлять в интервал времени от 48 до 72 часа после криовоздействия, так как именно в этот период уже сформировался очаг крионекроза, в котором отсутствует кровообращение, вследствие чего у введенного препарата отсутствует возможность резорбироваться в общий кровоток, и при этом клетки в резидуальной опухоли еще остаются ослабленными и сохраняют повышенную чувствительность к цитотоксическому воздействию.Given the combination of the above factors, the introduction of a cytotoxic drug, according to the claimed method of treatment, it is proposed to carry out in the interval from 48 to 72 hours after cryotherapy, since it was during this period that a focus of cryonecrosis was formed in which there is no blood circulation, as a result of which the drug is not possible resorb into the general bloodstream, while the cells in the residual tumor still remain weakened and retain increased sensitivity to cytotoxic effects uw.

Назначение конкретного цитотоксического препарата производится в соответствии с выявленной при исследованиях патоморфологической структурой опухоли согласно существующим клиническим рекомендациям [Маркеры для выбора оптимальной противоопухолевой терапии. В кн.: Фармакотерапия опухолей. Посвящается памяти Михаила Лазаревича Гершановича // Ред. А.Н. Стуков, М.А. Бланк, Т.Ю. Семиглазова, A.M. Беляев. СПб: Издательство АНО «Вопросы онкологии», 2017, с. 371-374].The prescription of a specific cytotoxic drug is carried out in accordance with the pathomorphological structure of the tumor revealed in the studies according to existing clinical recommendations [Markers for choosing the optimal antitumor therapy. In: Pharmacotherapy of tumors. Dedicated to the memory of Mikhail Lazarevich Gershanovich // Ed. A.N. Stukov, M.A. Blank, T.Yu. Semiglazova, A.M. Belyaev. St. Petersburg: Publishing House of ANO "Oncology Issues", 2017, p. 371-374].

Таким образом, предлагаемое, согласно заявляемому способу лечения, выполнение отсроченного введения цитотоксического препарата прямого действия в очаг крионекроза опухоли в интервал времени от 48 до 72 часов после двухцикловой криодеструкции обеспечивает в процессе резорбции некроза длительное воздействие препарата и эффективное подавление роста злокачественных клеток в резидуальной опухоли, что позитивно влияет на повышение эффективности девитализации опухоли в процессе лечения, минимизируя риски рецидива заболевания в будущем.Thus, the proposed, according to the claimed method of treatment, the implementation of the delayed introduction of a cytotoxic drug of direct action into the focus of cryonecrosis of the tumor in the time interval from 48 to 72 hours after two-cycle cryodestruction provides a long-term effect of the drug during the resorption of necrosis and effectively suppresses the growth of malignant cells in the residual tumor, which has a positive effect on increasing the efficiency of tumor devitalization during treatment, minimizing the risks of a relapse in the future.

Следует отметить, что в предлагаемом способе лечения, также как и в прототипе, подвергнутые криодеструкции ткани не удаляются хирургически, а остаются в теле пациента. В результате естественных процессов организма происходит резорбция тканей опухоли. При этом обеспечивается иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие девитализированной ткани на организм пациента, что также позволяет снизить риски рецидива, обеспечивая стабилизацию или регресс заболевания.It should be noted that in the proposed method of treatment, as well as in the prototype, cryodestructed tissues are not removed surgically, but remain in the patient’s body. As a result of the body's natural processes, tumor tissue is resorbed. This provides an immunostimulating antitumor effect of devitalized tissue on the patient's body, which also reduces the risk of relapse, providing stabilization or regression of the disease.

Таким образом, комплексное воздействие на опухоль перечисленных выше факторов в рамках заявляемого способа лечения позволяет снизить риск рецидива заболевания при патологических (злокачественных) новообразованиях за счет более полного разрушения структуры опухоли при криодеструкции и эффективного подавления роста клеток в резидуальной (остаточной) опухоли, что, в свою очередь, позволяет обеспечить стабилизацию состояния пациента и улучшение качества жизни пациента, а следовательно, повышение эффективности лечения в целом.Thus, the complex effect on the tumor of the above factors in the framework of the proposed method of treatment can reduce the risk of disease recurrence in pathological (malignant) neoplasms due to more complete destruction of the tumor structure during cryodestruction and effective suppression of cell growth in the residual (residual) tumor, which, in in turn, it ensures stabilization of the patient's condition and an improvement in the quality of life of the patient, and therefore, an increase in the effectiveness of treatment as a whole.

С целью предотвращения избыточного токсического воздействия на организм пациента в очаг крионекроза опухоли осуществляют однократное введение цитотоксического препарата прямого действия.In order to prevent excessive toxic effects on the patient's body, a single injection of a direct-acting cytotoxic drug is carried out into the focus of cryonecrosis of the tumor.

Исследования подтвердили, что однократного введения дозы цитотоксического препарата в очаг крионекроза достаточно для обеспечения продолжительного воздействия препарата.Studies have confirmed that a single dose of a cytotoxic drug at the site of cryonecrosis is sufficient to ensure prolonged exposure to the drug.

Доза цитотоксического препарата определяется в соответствии с инструкцией по его применению с учетом массы тела пациента.The dose of the cytotoxic drug is determined in accordance with the instructions for its use, taking into account the patient’s body weight.

Через 30-45 суток после проведения курса лечения опухолевых заболеваний дополнительно может быть осуществлено двукратное повторение того же курса лечения в указанных режимах (двухцикловая криодеструкция очага поражения и отсроченное введение в очаг крионекроза цитотоксического препарата) с интервалом между дополнительными курсами лечения 30-45 суток, что позволит обеспечить дополнительную стимуляцию противоопухолевого иммунитета и снизить вероятность рецидива заболевания.In 30-45 days after the course of treatment of tumor diseases, the same course of treatment can be additionally repeated twice in the indicated modes (two-cycle cryodestruction of the lesion and delayed administration of a cytotoxic drug into the cryonecrosis focus) with an interval between additional courses of treatment of 30-45 days, which will provide additional stimulation of antitumor immunity and reduce the likelihood of a relapse of the disease.

Как было отмечено ранее, опухоль, подвергнутая криодеструкции, остается в организме пациента и впоследствии выводится из организма естественным способом. При этом девитализированная опухолевая ткань сохраняет свои антигенные свойства и в результате аутолиза и резорбции служит источником поступления в организм пациента опухольспецифических антител. В результате ответной реакции иммунной системы в организме больного начинается выработка антител именно к той форме опухоли, которая является причиной онкологического заболевания.As noted earlier, a tumor subjected to cryodestruction remains in the patient's body and is subsequently excreted from the body in a natural way. Moreover, devitalized tumor tissue retains its antigenic properties and, as a result of autolysis and resorption, serves as a source of tumor-specific antibodies in the patient’s body. As a result of the response of the immune system in the patient's body, the development of antibodies to exactly the form of the tumor that causes the cancer begins.

Научные основы и опыт вакцинации предусматривают повторение введения антигенов для формирования иммунной резистентности. Малая травматичность криогенного пункционного вмешательства позволяет неоднократно выполнять криодевитализацию отдельных метастатических узлов и этим достигать повышения титра противоопухолевых антител до клинически значимых величин.The scientific basis and experience of vaccination involves repeating the administration of antigens to form immune resistance. The low morbidity of cryogenic puncture intervention allows to repeatedly perform cryodevitalization of individual metastatic nodes and thereby achieve an increase in the titer of antitumor antibodies to clinically significant values.

Известно, что через 30 суток после криодеструкции амплитуда ответных иммунологических реакций снижается, и к 45-50 суткам возрастает вероятность развития локальных рецидивов [Tanaka S., Ohkuma Т., Ishii Z. Experimental cryoimmunology. Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 35]. Поэтому в этот период целесообразно выполнять повторную активацию иммунной системы.It is known that 30 days after cryodestruction, the amplitude of response immunological reactions decreases, and by 45-50 days the likelihood of developing local relapses increases [Tanaka S., Ohkuma T., Ishii Z. Experimental cryoimmunology. Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, p. 35]. Therefore, during this period it is advisable to re-activate the immune system.

Исследования иммунологического статуса пациентов, перенесших трехкратную процедуру малоинвазивной пункционной локальной криотерапии, показали, что повторение криодеструкции очага опухолевого поражения с интервалом между курсами 30-45 суток приводит к значительному возрастанию иммунорегуляторного индекса [Беляев A.M., Балдуева И.А., Прохоров Г.Г., Прохоров Д.Г., Н.В. Емельянова. Иммунологические изменения у пациентов со злокачественными новообразованиями после криогенной и ультразвуковой аблации опухоли// Вопросы онкологии. - 2017. - №1, с. 4-8].Studies of the immunological status of patients who underwent a three-fold procedure of minimally invasive puncture local cryotherapy showed that repeated cryodestruction of the tumor lesion site with an interval between courses of 30-45 days leads to a significant increase in the immunoregulatory index [Belyaev AM, Baldueva IA, Prokhorov G.G. , Prokhorov D.G., N.V. Emelyanova. Immunological changes in patients with malignant neoplasms after cryogenic and ultrasound ablation of the tumor // Questions of Oncology. - 2017. - No. 1, p. 4-8].

Введение цитотоксического препарата в очаг крионекроза при повторении курсов лечения позволит усилить подавление роста клеток в резидуальной опухоли, что также обеспечит более эффективное разрушение очага патологии.The introduction of a cytotoxic drug into the center of cryonecrosis with repeated treatment courses will enhance the suppression of cell growth in the residual tumor, which will also provide more effective destruction of the pathology site.

Таким образом, выполнение повторных курсов лечения будет дополнительно способствовать повышению иммунного статуса пациента, уменьшению вероятности риска рецидива заболевания и повышению эффективности лечения.Thus, the implementation of repeated courses of treatment will further contribute to increasing the patient’s immune status, reducing the likelihood of a relapse of the disease and increasing the effectiveness of treatment.

Предлагаемый способ лечения опухолевых заболеваний осуществляют следующим образом.The proposed method for the treatment of tumor diseases is as follows.

В качестве криомедицинской системы может быть использована, например, «Система медицинская криотерапевтическая» МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273), имеющая возможность подключения от 1 до 3 криозондов.As a cryomedical system, for example, the “Medical Cryotherapy System” of the ISS (reg. Certificate of the Russian Healthcare Supervision Authority No. RZN 2014/2273) with the ability to connect from 1 to 3 cryoprobes can be used.

На основании сканограмм ультразвукового исследования, результатов компьютернотомографических и магниторезонансных исследований производится планирование процедуры криодеструкции. На сканограммах графически обозначают границы опухоли, определяют объем и форму новообразования в трех плоскостях, сопоставляют объем опухоли (или ее отдельных частей) с паспортными данными криозондов, накладывают предполагаемую схему формируемых ледяных эллипсов на карту опухоли. В итоге определяют количество необходимых криозондов, директрисы, локализацию инструментов и контрольных инъекционных термопар.Based on the ultrasound scan scans, the results of computer tomographic and magnetic resonance studies, the cryodestruction procedure is planned. On the scans, the boundaries of the tumor are graphically indicated, the volume and shape of the neoplasm are determined in three planes, the volume of the tumor (or its individual parts) is compared with the passport data of the cryoprobes, and the proposed scheme of the formed ice ellipses is superimposed on the tumor map. As a result, the number of necessary cryoprobe, directrix, localization of instruments and control injection thermocouples is determined.

Процедуру криодеструкции в рамках предлагаемого способа лечения опухоли выполняют как правило в условиях операционной и общего обезболивания. Возможно применение проводниковой и регионарной анестезии.The procedure of cryodestruction in the framework of the proposed method for the treatment of tumors is usually performed under operating and general anesthesia. Perhaps the use of conduction and regional anesthesia.

В обычном режиме подготавливают аппарат к работе, проводят его антисептическую обработку, стерилизуют криозонды, введение инструментов производится под непрерывным ультразвуковым контролем.In the usual mode, the apparatus is prepared for operation, its antiseptic treatment is carried out, cryoprobes are sterilized, the introduction of instruments is carried out under continuous ultrasonic control.

Выполняют наведение пилотного зонда, доступ к патологическому образованию, биопсию. По обычной схеме при биопсии выполняют трехкратный забор материала для патоморфологического (гистологического и иммуногистохимического) исследования, полученный биоптат передают на исследование в лабораторию патоморфологии.Perform pilot probe guidance, access to pathological education, biopsy. According to the usual biopsy scheme, a three-fold sampling of the material for pathomorphological (histological and immunohistochemical) studies is performed, the obtained biopsy is transferred to the pathomorphology laboratory for research.

Затем выполняют введение в опухоль в выбранном направлении одного или нескольких криозондов. Установку криоинструмента (одного или нескольких криозондов) производят при ультразвуковом мониторинге.Then, one or more cryoprobes are introduced into the tumor in the selected direction. Installation of a cryo-instrument (one or several cryoprobe) is carried out with ultrasound monitoring.

В выбранные контрольные точки на границе со здоровыми тканями устанавливают инъекционные термопары для регистрации температуры.Injection thermocouples are installed at the selected control points on the border with healthy tissues to record the temperature.

Термометрический и ультразвуковой способы контроля позволяют наблюдать за процессом формирования отдельных ледяных сфер и полного ледяного фронта.Thermometric and ultrasonic control methods allow you to observe the process of formation of individual ice spheres and a complete ice front.

Криотерапевтическую систему переводят в рабочий режим охлаждения, при котором формируется область замораживания при непрерывном контроле в реальном времени.The cryotherapeutic system is transferred to the operating cooling mode, in which the freezing area is formed with continuous monitoring in real time.

Производят охлаждение опухоли до заданной температуры на границе опухоли (в интервале от -35°С до -55°С).The tumor is cooled to a predetermined temperature at the boundary of the tumor (in the range from -35 ° C to -55 ° C).

После полного охвата опухоли изотермой с установленной температурой криотерапевтическую систему переводят в режим экспозиции, при котором она в течение установленного времени (от 4 до 6 минут) автоматически удерживает температуру в точке температурного контроля, при этом область замораживания сохраняется в постоянном объеме при достигнутом уровне температуры.After the tumor is completely covered with an isotherm with a set temperature, the cryotherapy system is transferred to the exposure mode, in which it automatically keeps the temperature at the temperature control point for a set time (from 4 to 6 minutes), while the freezing area remains in a constant volume at the reached temperature level.

После завершения режима экспозиции прекращают охлаждение криозонда и ожидают полного оттаивания опухоли. Завершение оттаивания области замораживания фиксируют по показаниям инъекционных термопар и исчезновению ледяной сферы на экране аппарата ультразвуковой диагностики. В зависимости от объема опухоли период оттаивания может продолжаться 10-20 минут.After completion of the exposure regimen, cryoprobe cooling is stopped and the tumor is completely thawed. The completion of thawing of the freezing area is recorded according to the indications of injection thermocouples and the disappearance of the ice sphere on the screen of the ultrasound diagnostic apparatus. Depending on the volume of the tumor, the thawing period can last 10-20 minutes.

В настройках МКС также предусмотрена возможность режима активного отогрева криозонда до заданной температуры путем подачи горячего газа в рабочую камеру.The ISS settings also provide for the possibility of active heating of the cryoprobe to a predetermined temperature by supplying hot gas to the working chamber.

После оттаивания криотерапевтическая система снова переводится в режим охлаждения, и вся процедура первого цикла криодеструкции повторяется. После охлаждения и экспозиции в указанных параметрах аппарат может быть переведен в режим активного оттаивания криозонда. После отогревания криозонд (или криозонды) извлекают из опухоли, оставляя оставшуюся ледяную сферу для пассивного оттаивания.After thawing, the cryotherapy system is again switched to cooling mode, and the entire procedure of the first cryodestruction cycle is repeated. After cooling and exposure in the indicated parameters, the apparatus can be transferred to the active thawing mode of the cryoprobe. After warming, the cryoprobe (or cryoprobes) is removed from the tumor, leaving the remaining ice sphere for passive thawing.

Дренирование зоны криодеструкции, как правило, не выполняют. Места проколов кожи закрывают антисептическими наклейками, пациента оставляют под врачебным наблюдением до полного пробуждения.Drainage of the cryodestruction zone, as a rule, is not performed. Places of skin puncture are closed with antiseptic stickers, the patient is left under medical supervision until complete awakening.

В соответствии с рекомендациями, применяемыми в онкологической практике, производят подбор цитотоксического препарата прямого действия: по взятому биопсийному материалу определяют гистологическую принадлежность, а по результатам иммуногистохимического исследования - молекулярно-генетические особенности опухоли. По результатам патоморфологических исследований опухоли определяют цитотоксический препарат, наиболее эффективный при данном генотипе опухоли.In accordance with the recommendations used in oncological practice, a direct-acting cytotoxic drug is selected: histological affiliation is determined by the biopsy material taken, and molecular-genetic characteristics of the tumor are determined by the results of immunohistochemical studies. According to the results of pathomorphological studies of the tumor, the cytotoxic drug that is most effective for a given tumor genotype is determined.

Через 48-72 часа после пункционной криодеструкции опухоли в очаг крионекроза опухоли инъецируют цитотоксический препарат с ультразвуковым контролем точности введения препарата. Инъекцию выполняют после контроля результатов криоаблации методами компьютерной или магниторезонансной томографии и подтверждения полного прекращения кровообращения в опухоли при ультразвуковом сканировании в доплеровском режиме.48-72 hours after puncture cryodestruction of the tumor, a cytotoxic drug is injected into the tumor cryonecrosis focus with ultrasonic control of the accuracy of drug administration. Injection is performed after monitoring the results of cryoablation using computed tomography or magnetic resonance imaging and confirming complete cessation of blood circulation in the tumor during ultrasound scanning in Doppler mode.

Введение препарата осуществляют в дозе, рассчитанной в соответствии с инструкцией по применению препарата с учетом массы тела пациента.The introduction of the drug is carried out in a dose calculated in accordance with the instructions for use of the drug, taking into account the patient’s body weight.

Результаты клинической практики показали, что для эффективного подавления роста клеток в резидуальной опухоли достаточно однократного введения цитотоксического препарата.The results of clinical practice have shown that a single administration of a cytotoxic drug is sufficient to effectively suppress cell growth in a residual tumor.

Локальный и общеклинический результат лечения оценивают в процессе динамического обследования и с оценкой иммунологического статуса пациента.The local and general clinical outcome of the treatment is evaluated in the process of dynamic examination and with the assessment of the immunological status of the patient.

Через 30-45 суток после выполнения курса лечения (после полного обследования при положительном результате лечения) с целью дополнительного повышения иммуностимулирующего противоопухолевого эффекта данный курс лечения, включающий пункционную криодеструкцию резидуальной опухоли или одного из метастатических очагов и введение цитостатического препарата прямого действия в очаг крионекроза, может быть повторен еще дважды: с интервалом между дополнительными курсами 30-45 суток.30-45 days after the course of treatment (after a full examination with a positive result of treatment) in order to further increase the immunostimulating antitumor effect, this course of treatment, including puncture cryodestruction of the residual tumor or one of the metastatic foci and the introduction of a direct-acting cytostatic drug into the cryonecrosis focus, may be repeated twice more: with an interval between additional courses of 30-45 days.

После проведения лечения пациент остается под динамическим наблюдением онколога и продолжает комплексное лечение, включая другие способы лечения, показанные при данном заболевании.After treatment, the patient remains under the dynamic supervision of an oncologist and continues complex treatment, including other treatment methods indicated for this disease.

Как уже отмечалось выше, при выполнении предлагаемого способа обеспечивается возможность сформировать ледяной фронт практически любой конфигурации без излишнего повреждения здоровых тканей.As already noted above, when performing the proposed method, it is possible to form an ice front of almost any configuration without undue damage to healthy tissues.

Выполнение двухцикловой криодеструкции опухоли в указанных температурных режимах обеспечивает глубокое подавление жизнеспособности патологических (злокачественных) клеток, а выполнение экспозиции и полного оттаивания области замораживания после этапа охлаждения усиливает деструктивный эффект.Performing a two-cycle cryodestruction of the tumor at the indicated temperature conditions provides a deep suppression of the viability of pathological (malignant) cells, and performing exposure and complete thawing of the freezing area after the cooling stage enhances the destructive effect.

При этом значимым фактором является минимальная травматичность операционного вмешательства.A significant factor is the minimal invasiveness of the surgical intervention.

Кроме того, введение цитотоксического препарата прямого действия в очаг крионекроза опухоли в указанном режиме обеспечивает поддержание высокой локальной концентрации, длительного воздействия препарата и эффективную блокировку роста клеток в резидуальной опухоли при минимизации негативных токсических последствий (которые сопровождают традиционную химиотерапию).In addition, the introduction of a direct-acting cytotoxic drug into the site of tumor cryonecrosis in this mode ensures the maintenance of a high local concentration, prolonged exposure to the drug and effective blocking of cell growth in the residual tumor while minimizing the negative toxic effects (which accompany traditional chemotherapy).

Также следует подчеркнуть криоиммунологический эффект, оказываемый девитализированной опухолевой тканью, которая после криодеструкции и аутолиза резорбируется в организме пациента и замещается рыхлым соединительнотканным рубцом.It should also be emphasized the cryoimmunological effect of devitalized tumor tissue, which after cryodestruction and autolysis is resorbed in the patient's body and is replaced by a loose connective tissue scar.

Повторение курсов лечения обеспечивает дополнительную стимуляцию механизмов иммунной защиты.Repeating treatments provides additional stimulation of the mechanisms of immune defense.

Таким образом, при реализации предлагаемого способа комбинированного лечения опухолевых заболеваний имеет место комплексное воздействие криодеструктивного, химиотерапевтического и иммуностимулирующего факторов, что обеспечивает эффективное разрушение патологических тканей и стимуляцию механизмов иммунной защиты, что, в свою очередь, обеспечивает снижение риска рецидива заболевания, стабилизацию состояния и улучшение качества жизни пациента, а следовательно, и повышение эффективности лечения в целом.Thus, when implementing the proposed method for the combined treatment of tumor diseases, there is a complex effect of cryodestructive, chemotherapeutic and immunostimulating factors, which ensures effective destruction of pathological tissues and stimulation of immune defense mechanisms, which, in turn, reduces the risk of relapse, stabilizes the condition and improves the quality of life of the patient, and therefore, increasing the effectiveness of treatment in general.

Предлагаемый способ лечения опухоли апробирован в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России и в ООО «Международный Институт криомедицины» с применением Системы медицинской криотерапевтической МКС (производства ООО «Международный Институт криохирургии», РФ), имеющей регистрационное удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273. МКС оснащена комплектом тонких инъекционных криозондов разных модификаций (диаметром 1,5, 3,0 и 5,0 мм, длиной иглы от 100 до 200 мм и протяженностью криокамеры от 15 до 40 мм); инъекционных термопар (предусмотрена возможность подключения до 3-х игольчатых термопар для локального контроля температурных изменений в зоне криодеструкции в процессе проведения операции); пилотных зондов; трубчатых интродьюсеров и других вспомогательных медицинских инструментов.The proposed method for the treatment of tumors was tested at the Federal State Budgetary Institution Scientific Research Institute of Oncology named after N.N. Petrova ”of the Ministry of Health of Russia and the International Institute of Cryomedicine LLC using the Medical Cryotherapy System ISS (manufactured by the International Institute of Cryosurgery LLC, Russian Federation), which has the registration certificate of the Russian Health Inspectorate of the Russian Federation No. RZN 2014/2273. The ISS is equipped with a set of thin injection cryoprobes of various modifications (with a diameter of 1.5, 3.0 and 5.0 mm, a needle length of 100 to 200 mm and a cryochamber length of 15 to 40 mm); injection thermocouples (it is possible to connect up to 3 needle thermocouples for local control of temperature changes in the cryodestruction zone during the operation); pilot probes; tubular introducers and other auxiliary medical instruments.

Было проведено лечение более 30 пациентов с различными патологическими новообразованиями, в том числе: фиброаденомы и рак молочной железы, рак кожи, рак языка, рак полости рта, рак почки, метастатические поражения костей и суставов, сложные местные рецидивы злокачественных заболеваний.More than 30 patients with various pathological neoplasms were treated, including: fibroadenomas and breast cancer, skin cancer, tongue cancer, oral cancer, kidney cancer, metastatic lesions of bones and joints, complex local relapses of malignant diseases.

Далее приведены примеры клинической практики, подтверждающие возможность осуществления предлагаемого способа лечения.The following are examples of clinical practice, confirming the possibility of implementing the proposed method of treatment.

Пример 1Example 1

Пациент Ф., 65 лет. Диагноз: рак желудка. Состояние после гастрэктомии. Метастатическое разрушение верхней губы вертлужной впадины правого тазобедренного сустава с распространением опухоли в полость таза. Гистологическое заключение выполнено на этапе предоперационного обследования: высокодифференцированная аденокарцинома. Метастатическая опухоль (единственное проявление диссеминации процесса) распространяется по ходу подвздошных сосудов, в дистальном направлении охватывает ствол бедренного нерва. Существует угроза полного разрушения вертлужной впадины с проникновением головки бедренной кости в полость таза. Пациента беспокоит интенсивный болевой синдром с иррадиацией в переднюю поверхность бедра, который частично купируется наркотическими анальгетиками.Patient F., 65 years old. Diagnosis: stomach cancer. Condition after gastrectomy. Metastatic destruction of the upper lip of the acetabulum of the right hip joint with the spread of the tumor into the pelvic cavity. The histological conclusion was made at the stage of preoperative examination: highly differentiated adenocarcinoma. A metastatic tumor (the only manifestation of the dissemination of the process) spreads along the iliac vessels, and covers the femoral nerve trunk in the distal direction. There is a threat of complete destruction of the acetabulum with the penetration of the femoral head into the pelvic cavity. The patient is worried about intense pain syndrome radiating to the front of the thigh, which is partially stopped by narcotic analgesics.

С целью циторедукции и купирования болевого синдрома пациенту под наркозом выполнена криодеструкция метастатического поражения подвздошной кости в области верхней губы тазобедренного сустава. Использовано оборудование: Система медицинская криотерапевтическая МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273) с подключением одного криозонда диаметром 3,0 мм, соответствующего по своим характеристикам параметрам зоны планируемого криовоздействия. Под ультразвуковым и рентгеновским контролем к контуру опухоли подведен пилотный стилет с интродьюсером. После извлечения стилета трепан-иглой через канал интродьюсера произведен забор материала для контрольного гистологического исследования. Криозонд введен в опухоль через интродьюсер и установлен в верхнюю губу вертлужной впадины, после чего аппарат МКС переведен в режим активного охлаждения. Выполнено промораживание очага поражения до температуры -55°С на его границе, выдержана экспозиция достигнутой температуры в течение 5 минут (при сохранении объема области замораживания). Температурный контроль осуществлялся с помощью инъекционных термопар, входящих в комплект блока контроля и управления аппарата МКС. Область замораживания была непосредственно приближена к бедренному сосудистому пучку с охватом ледяным фронтом ствола бедренного нерва. По завершении экспозиции прекращена подача хладагента в рабочую камеру криозонда. После полного оттаивания области замораживания выполнен второй цикл криодеструкции: замораживание очага поражения до температуры -55°С на границе опухоли, экспозиция в течение 4 минут и полное оттаивание области замораживания. Затем криозонд был извлечен. Контроль процесса оттаивания области замораживания осуществлялся с помощью непрерывного ультразвукового сканирования зоны криодеструкции аппаратом «HITACHI - HI VISION 900» с линейным датчиком частотой 7,5 МГц до достижения температуры выше 0°С, измеряемой в центре ледяной сферы термопарой криозонда.For the purpose of cytoreduction and relief of pain, the patient under anesthesia underwent cryodestruction of metastatic iliac lesions in the region of the upper lip of the hip joint. Equipment used: Medical cryotherapy system ISS (registered certificate of the Russian Healthcare Supervision Authority No. RZN 2014/2273) with the connection of one cryoprobe with a diameter of 3.0 mm, corresponding in its characteristics to the parameters of the zone of the planned cryotherapy. Under ultrasound and x-ray control, a pilot stylet with an introducer was brought to the tumor contour. After removing the stylet with a trepan needle through the introducer channel, material was taken for a histological examination. The cryoprobe was inserted into the tumor through the introducer sheath and installed in the upper lip of the acetabulum, after which the ISS device was put into active cooling mode. Performed freezing of the lesion to a temperature of -55 ° C at its border, sustained exposure of the achieved temperature for 5 minutes (while maintaining the volume of the freezing area). Temperature control was carried out using injection thermocouples included in the kit of the control and management unit of the ISS. The freezing area was directly close to the femoral vascular bundle with the icy front covering the femoral nerve trunk. At the end of the exposure, the supply of refrigerant to the working chamber of the cryoprobe was stopped. After the thawing of the freezing area was completely thawed, the second cryodestruction cycle was performed: freezing the lesion to a temperature of -55 ° C at the tumor border, exposure for 4 minutes and complete thawing of the freezing area. Then the cryoprobe was removed. The thawing process of the freezing area was monitored by continuous ultrasonic scanning of the cryodestruction zone with the HITACHI - HI VISION 900 apparatus with a linear sensor with a frequency of 7.5 MHz until a temperature above 0 ° C was measured, measured in the center of the ice sphere by a cryoprobe thermocouple.

Через 48 часов после криодеструкции под контролем ультразвукового аппарата в режиме энергетического допплеровского сканирования выполнена идентификация границ крионекроза, введение в центр крионекроза инъекционной иглы и инъекция одной дозы препарата прямого цитотоксического действия: 10 мл 0,1% раствора цисплатина.48 hours after cryodestruction under the control of an ultrasonic device in the energy Doppler mode, the boundaries of cryonecrosis were identified, an injection needle was introduced into the center of cryonecrosis, and a single dose of a direct cytotoxic drug was injected: 10 ml of a 0.1% cisplatin solution.

После выполненного курса лечения болевой синдром полностью купирован, инъекция цитотоксического препарата не вызвала негативных местных и общих реакций. Патоморфологическое исследование биоптата подтвердило метастатический характер опухоли: высокодифференцированная аденокарцинома.After the completed course of treatment, the pain syndrome was completely stopped, the injection of the cytotoxic drug did not cause negative local and general reactions. A pathomorphological study of the biopsy confirmed the metastatic nature of the tumor: highly differentiated adenocarcinoma.

В течение последующих двух месяцев было дополнительно проведено двукратное повторение курса лечения (криодеструкция в указанных режимах и введение цисплатина в указанных параметрах) с интервалом между курсами (между первым и вторым курсом и между вторым и третьим курсом) 30 суток.Over the next two months, an additional twofold repetition of the course of treatment was carried out (cryodestruction in the indicated modes and cisplatin administration in the indicated parameters) with an interval between courses (between the first and second courses and between the second and third courses) 30 days.

Оценка основных показателей иммунного статуса показала, что иммунорегуляторный индекс (CD4⁺/CD8⁺) первоначально имел крайне низкие значения - 0,3 ед. (прежде всего за счет увеличения содержания цитотоксических лимфоцитов CD3⁺CD8⁺ периферической крови), а после каждого курса циторедуктивной криодеструкции показатели иммунного статуса демонстрировали положительную динамику. В частности, наблюдалось увеличение содержания Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов CD3⁺CD4⁺ и особенно активированных Т-хелперов CD3⁺CD4⁺HLA-DR⁺. NK-клетки демонстрировали тенденцию к повышению содержания и их количество превышало не только начальные, но и референсные значения. Иммунорегуляторный индекс перед проведением второго курса циторедуктивной криодеструкции (т.е через 30 суток после первого курса) составлял 0,9 ед., перед проведение третьего курса - 1,2 ед., а через 35 суток дней после проведения третьего курса - 1,1 ед., что свидетельствовало об активации механизмов аутоиммунной защиты.An assessment of the main indicators of the immune status showed that the immunoregulatory index (CD4 ⁺ / CD8 ⁺ ) initially had extremely low values of 0.3 units. (primarily due to an increase in the content of cytotoxic lymphocytes CD3 ⁺ CD8 ⁺ peripheral blood), and after each course of cytoreductive cryodestruction, the immune status indicators showed a positive trend. In particular, there was an increase in the content of T- and B-lymphocytes, T-helper CD3 ⁺ CD4 ⁺ and especially activated T-helper CD3 ⁺ CD4 ⁺ HLA-DR ⁺ . NK cells showed a tendency to increase the content and their number exceeded not only the initial, but also the reference values. The immunoregulatory index before the second course of cytoreductive cryodestruction (i.e., 30 days after the first course) was 0.9 units, before the third course - 1.2 units, and 35 days after the third course - 1.1 units, which indicated the activation of autoimmune defense mechanisms.

При наблюдении в течение двух месяцев после завершения лечения отмечалось сохранение позитивной динамики. Магниторезонансная томограмма тазобедренного сустава подтвердила аутолиз и расслоение структуры опухоли после проведения полного курса лечения и отсутствие признаков продолжающего роста. Пациент имел возможность активно передвигаться с использованием палочки с локтевым упором. Результаты обследования подтвердили эффективность лечения и улучшение качества жизни пациента.When observed within two months after completion of treatment, the preservation of positive dynamics was noted. Magnetic resonance imaging of the hip joint confirmed autolysis and stratification of the tumor structure after a full course of treatment and the absence of signs of continued growth. The patient was able to actively move with the use of sticks with elbow rest. The results of the examination confirmed the effectiveness of treatment and an improvement in the quality of life of the patient.

Пример 2Example 2

Пациентка О., 62 года. Диагноз: повторный рецидив базальноклеточного рака кожи области уха и височной области.Patient O., 62 years old. Diagnosis: repeated relapse of basal cell carcinoma of the skin of the ear and temporal region.

По результатам ультразвукового сканирования разработана схема планирования операции (криодеструкции). Для формирования ледяного фронта, наиболее полно соответствующего сложному контуру опухолевой инфильтрации, были выбраны два криозонда диаметром 1,5 мм (прогнозируемый объем криодеструкции вокруг криокамеры каждого криозонда согласно паспортным данным составлял 4,5 мл) и определено их оптимальное размещение. По ультразвуковым сканограммам смоделирован план криодеструкции, расположение прогнозируемого крионекроза, а также центральная точка для введения цитотоксического препарата в зону крионекроза. Пункционная малоинвазивная криодеструкция общей продолжительностью 1 час 20 мин была выполнена под наркозом в условиях операционной.Based on the results of ultrasound scanning, a planning scheme for the operation (cryodestruction) was developed. To form an ice front that most closely matches the complex contour of tumor infiltration, two 1.5 mm diameter cryoprobe were selected (the predicted volume of cryodestruction around the cryocamera of each cryoprobe was 4.5 ml according to the passport data) and their optimal placement was determined. The ultrasound scans simulated a cryodestruction plan, the location of the predicted cryonecrosis, and also the central point for introducing a cytotoxic drug into the cryonecrosis zone. Puncture minimally invasive cryodestruction with a total duration of 1 hour 20 minutes was performed under general anesthesia under operating conditions.

Криодеструкция выполнена с использованием Системы медицинской криотерапевтической МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273) с подключением двух криозондов диаметром 1,5 мм. Криозонды после выполнения трепан-биопсии под ультразвуковом контролем введены в зону очага поражения в соответствии со схемой, разработанной на этапе планирования. Выполнено два цикла криодеструкции: охлаждение опухоли до температуры изотермы -35°С (на границе опухоли), обеспечение экспозиции в течение 5 минут, прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания (до достижения температуры 0°С в центре ледяной сферы). После второго цикла криодеструкции криозонды были извлечены.Cryodestruction was performed using the Medical Cryotherapy System of the ISS (registered certificate of the Russian Healthcare Supervision Authority No. RZN 2014/2273) with the connection of two 1.5 mm diameter cryoprobe. Cryoprobes after trepan biopsy under ultrasound control were introduced into the lesion area in accordance with the scheme developed at the planning stage. Two cycles of cryodestruction were performed: cooling the tumor to an isotherm temperature of -35 ° C (at the boundary of the tumor), providing exposure for 5 minutes, stopping the cooling of the cryoprobe until it thaws completely (until it reaches 0 ° C in the center of the ice sphere). After the second cryodestruction cycle, cryoprobes were removed.

Температурный контроль на границе опухоли при формировании ледяного фронта и контроль оттаивания области замораживания осуществлялся с помощью инъекционных контрольных термопар аппарата МКС.The temperature control at the tumor border during the formation of the ice front and the thawing of the freezing area were controlled using the injection control thermocouples of the ISS apparatus.

Гистологическое исследование биоптата: базальноклеточный рак кожи.Histological examination of biopsy specimen: basal cell skin cancer.

Через 54 часа после криовоздействия выполнена ультразвуковая визуализация границ зоны крионекроза и инъекция в центр крионекроза одной дозы назначенного цитотоксического препарата прямого действия: 5 мл 0,1% раствора цисплатина.54 hours after cryotherapy, ultrasound imaging of the borders of the cryonecrosis zone was performed and an injection of a single dose of the prescribed cytotoxic drug with direct action was injected into the cryonecrosis center: 5 ml of a 0.1% cisplatin solution.

После выписки из стационара пациентка продолжила обычный гигиенический уход за зоной операции, ежедневное припудривание поверхности раны присыпкой банеоцин. Эпителизация раны завершилась через 3 месяца после криодеструкции опухоли. Контрольное общеклиническое и ультразвуковое обследование через 8 месяцев не выявило признаков рецидива заболевания. При этом следует подчеркнуть, что косметический результат полностью удовлетворил пациентку.After discharge from the hospital, the patient continued the usual hygienic care of the operation area, daily dusting of the wound surface with dusting of Baneocin. Wound epithelization was completed 3 months after cryodestruction of the tumor. The control general clinical and ultrasound examination after 8 months showed no signs of relapse. It should be emphasized that the cosmetic result completely satisfied the patient.

Пример 3Example 3

Пациентка Ш., 68 лет. Диагноз: рецидив эпидермальной карциномы дна полости рта с вовлечением ретромолярного отдела Т3 N1M0.Patient Sh., 68 years old. Diagnosis: relapse of epidermal carcinoma of the bottom of the oral cavity with the involvement of the retromolar T3 N1M0.

На этапе планирования операции на основании сканограмм определено количество и типы криозондов, разработана схема их размещения. Для выполнения криодеструкции использована Система медицинская криотерапевтическая МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273) с подключением двух криозондов: диаметром 1,5 и 3,0 мм. Операция двухцикловой криодеструкции выполнена под наркозом. Для навигационного сканирования процедуры использован конвексный датчик с частотой 7,5 МГц аппарата «HITACHI - HI VISION 900» со стороны подчелюстной области. Для температурного контроля использованы инъекционные термопары аппарата МКС.At the planning stage of the operation, the number and types of cryoprobe were determined on the basis of the scans; a layout for their placement was developed. To carry out cryodestruction, the Medical Cryotherapy System ISS (registered certificate of the Russian Healthcare Supervision Authority No. RZN 2014/2273) with the connection of two cryoprobes: with a diameter of 1.5 and 3.0 mm was used. The operation of two-cycle cryodestruction was performed under general anesthesia. For navigation scanning of the procedure, a convex sensor with a frequency of 7.5 MHz of the HITACHI - HI VISION 900 apparatus from the submandibular region was used. For temperature control, injection thermocouples of the ISS apparatus were used.

Введение криозондов осуществлялось по выбранным директрисам.The introduction of cryoprobe was carried out according to the selected directrix.

Выполнено два цикла криодеструкции: охлаждение опухоли до температуры -45°С на границе опухоли, обеспечение экспозиции в течение 6 минут, прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания области замораживания (до температуры 0°С в центре зоны оледенения). По окончании второго цикла криодеструкции криозонды извлечены.Two cryodestruction cycles were performed: cooling the tumor to a temperature of -45 ° С at the border of the tumor, providing exposure for 6 minutes, stopping the cooling of the cryoprobe until the thawing area is completely thawed (to a temperature of 0 ° С in the center of the glaciation zone). At the end of the second cycle of cryodestruction, the cryoprobes were removed.

Через 72 часа после криодеструкции в очаг крионекроза выполнена инъекция дозы назначенного химиотерапевтического препарата прямого цитотоксического действия: 10 мл 0,1% раствора цисплатина.72 hours after cryodestruction, a dose of the prescribed chemotherapeutic drug with direct cytotoxic effect was injected into the cryonecrosis focus: 10 ml of a 0.1% cisplatin solution.

Послеоперационный период прошел без осложнений, после отторжения некротического струпа края раны очистились, при обследовании признаки резидуальной опухоли не обнаружены. Результаты МРТ-сканирования показали, что через 14 суток после курса циторедуктивной криодеструкции опухоль утратила тканевую структуру и четкость границ, зона крионекроза охватила опухоль и вышла за границы ее роста. Дополнительное повторение курса лечения не проводилось. Контрольное обследование через один год не выявило признаков рецидива заболевания.The postoperative period was uneventful, after rejection of the necrotic scab, the edges of the wound cleared, and no signs of a residual tumor were found during the examination. The results of an MRI scan showed that 14 days after the course of cytoreductive cryodestruction, the tumor lost its tissue structure and sharpness of boundaries, a cryonecrosis zone enveloped the tumor and went beyond the boundaries of its growth. An additional repetition of the course of treatment was not carried out. A follow-up examination after one year showed no signs of relapse.

Claims

1. A method of treating tumor diseases, characterized in that at least one cryoprobe is injected into the tumor; two-cycle cryodestruction of the tumor is performed, each of two cycles of cryodestruction includes cooling the tumor to a temperature in the range from -35 ° C to -55 ° C at the boundary of the tumor, followed by exposure to the indicated temperature for 4-6 minutes and stopping the cryoprobe to cool to full thawing the freezing area; after the second cycle of cryodestruction is completed, the cryoprobe is removed; 48-72 hours after the two-cycle cryodestruction of the tumor is performed, a direct-acting cytotoxic drug is introduced into the tumor cryonecrosis focus.

2. A method for the treatment of tumor diseases according to claim 1, wherein a single administration of a direct-acting cytotoxic drug is carried out into the tumor cryonecrosis focus.

3. A method for the treatment of tumor diseases according to claim 1, wherein 30-45 days after the course of treatment according to claim 1, the same course of treatment is additionally repeated twice with an interval between additional courses of treatment of 30-45 days.