RU2646497C2 - Means of simultaneous protective action in relation to healthy organs and tissue and adjuvant action in radio and chemotherapy of tumours - Google Patents
Means of simultaneous protective action in relation to healthy organs and tissue and adjuvant action in radio and chemotherapy of tumours Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646497C2 RU2646497C2 RU2015141959A RU2015141959A RU2646497C2 RU 2646497 C2 RU2646497 C2 RU 2646497C2 RU 2015141959 A RU2015141959 A RU 2015141959A RU 2015141959 A RU2015141959 A RU 2015141959A RU 2646497 C2 RU2646497 C2 RU 2646497C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- xanthene
- sym
- compound
- octahydroseleno
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title abstract description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 7
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 3
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 2
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 231100000244 chromosomal damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000000633 hematostimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей.The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to agents having an adjuvant effect in the radio and chemotherapy of tumors.
Радио- и химиотерапия относится к основным, широко применяемым методам лечения онкологических заболеваний, но имеют существенные недостатки, связанные с наличием у них ряда серьезных побочных эффектов, обусловленных повреждающим действием на здоровые органы и ткани.Radio and chemotherapy are the main, widely used methods of treating cancer, but they have significant disadvantages associated with the presence of a number of serious side effects due to the damaging effect on healthy organs and tissues.
Расширению возможностей радио- и химиотерапии может способствовать применение соединений, защищающих нормальные клетки, позволяющих снижать повреждающее действие лучевой терапии и токсичность химиопрепаратов в отношении здоровых органов и тканей. Другой подход к повышению эффективности лучевой и химиотерапии может заключаться в использовании препаратов, потенцирующих действие ионизирующего излучения и химиотерапевтических препаратов, на злокачественную опухоль. Естественно, что предпочтение должно быть отдано тем соединениям, которые обладают одновременно тем и другим действием. Радио- и химиопротекторными свойствами обладают вещества с антиоксидантными свойствами, поэтому поиск среди них соединений с адъювантным действием кажется вполне логичным и обоснованным.The use of compounds that protect normal cells, which reduce the damaging effects of radiation therapy and the toxicity of chemotherapy in relation to healthy organs and tissues, can help expand the possibilities of radio and chemotherapy. Another approach to increasing the effectiveness of radiation and chemotherapy may be to use drugs that potentiate the effect of ionizing radiation and chemotherapeutic drugs on a malignant tumor. Naturally, preference should be given to those compounds that possess both actions. Substances with antioxidant properties possess radio and chemoprotective properties, so the search among them for compounds with an adjuvant effect seems to be quite logical and justified.
Имеется патент на изобретение, из которого следует, что аскорбиновая кислота и ее соли (аскорбаты) обладают адьювантным действием при химиотерапии опухолей [Патент WO 98/41204 Pascoe, 
Цитотоксическое действие на раковые клетки высоких доз аскорбата, введенных парентерально, подтверждено в исследованиях Chen и соавт. «Pharmacologic doses of ascorbate act as prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice» [Proceeding of the National Academy of Sciences] и Yan Ma и соавт. «High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy». [Sci. Transl. Med. 5 February 2014: Vol. 6, p. 222].The cytotoxic effect on cancer cells of high doses of parenteral ascorbate has been confirmed by Chen et al. "Pharmacologic doses of ascorbate act as prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice" [Proceeding of the National Academy of Sciences] and Yan Ma et al. "High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy." [Sci. Transl. Med. February 5, 2014: Vol. 6, p. 222].
Однако данные о влиянии высоких доз аскорбиновой кислоты, применяемые в онкологии, на опухолевый процесс и защиту здоровых органов и тканей от воздействия химио- и радиотерапии весьма противоречивы. В ряде исследований показано, что высокие дозы аскорбиновой кислоты оказывают повреждающее действие на здоровые органы и ткани и тем самым ухудшают состояние больных и снижают эффективность химио- и радиотерапии [Шлянкевич М. (Йельский университет, США) Больше - не всегда лучше: избыток витаминов при лечении рака. Журнал "Вместе против рака" №3, 2000 г.; Harreus U., Baumeister P., Zieger S., Matthias C. The influence of high doses of vitamin С and Zinc on Oxidative DNA Damage. Anticancer Research 25: 3197-3202 (2005)].However, data on the effect of high doses of ascorbic acid used in oncology on the tumor process and the protection of healthy organs and tissues from the effects of chemo- and radiotherapy are very contradictory. A number of studies have shown that high doses of ascorbic acid have a damaging effect on healthy organs and tissues and thereby worsen the condition of patients and reduce the effectiveness of chemotherapy and radiotherapy [Shlyankevich M. (Yale University, USA) More - not always better: excess vitamins with cancer treatment. Magazine "Together Against Cancer" No. 3, 2000; Harreus U., Baumeister P., Zieger S., Matthias C. The influence of high doses of vitamin C and Zinc on Oxidative DNA Damage. Anticancer Research 25: 3197-3202 (2005)].
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих адъюватным действием при радио- и химиотерапии опухолей. Технический результат заключается в том, что применение предлагаемого соединения в онкологии в широком диапазоне доз обеспечивает снижение в отношении здоровых органов и тканей негативного воздействия химио- и радиотерапии и при этом усиливает их действие на опухолевые клетки.The objective of the invention is to expand the arsenal of drugs with adjuvant effects in the radio and chemotherapy of tumors. The technical result consists in the fact that the use of the proposed compound in oncology in a wide range of doses provides a reduction in the negative effects of chemo- and radiotherapy against healthy organs and tissues and at the same time enhances their effect on tumor cells.
Для решения поставленной задачи и для достижения заявляемого технического результата предлагается применение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена в качестве средства, обладающего адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей, и представляющего собой соединение структурной формулы (I)To solve this problem and to achieve the claimed technical result, the use of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene is proposed as an agent with an adjuvant effect in the radio and chemotherapy of tumors, and which is a compound of structural formula (I)
Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве адъюванта при радио- и химиотерапии онкологических заболеваний может применяться соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен. Для специалиста это свойство явным образом не вытекает из уровня техники.New in the present invention is that as an adjuvant in the radio and chemotherapy of cancer, the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanten can be used. For a specialist, this property does not explicitly follow from the prior art.
Содержанием настоящего изобретения является установление способности препарата в широком диапазоне доз при совместном и одновременном применении с радио- и химиотерапии усиливать их действие. Иными словами, при совместном применении препарат не защищает опухолевые клетки, а напротив, оказывает адьювантное действие.The content of the present invention is to establish the ability of the drug in a wide range of doses with the simultaneous and simultaneous use of radio and chemotherapy to enhance their effect. In other words, when used together, the drug does not protect tumor cells, but, on the contrary, has an adjuvant effect.
Известно, что соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен обладает широким спектром фармакологического действия [Патент на изобретение №2281007 от 10.08.2006]. Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен стимулирует иммунную систему и обладает адаптогенными свойствами, что повышает его ценность при лечении онкологических заболеваний. Будучи антиоксидантом, соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен потенциально способно защищать здоровые органы и ткани при радио- и химиотерапии онкологических заболеваний. Протекторное действие 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена может быть обусловлено не только его антиоксидантными свойствами, но и опосредованным вследствие способности молекулы препарата ингибировать дифференцировку низкодифференцированных клеток подобных стволовым [Патент на изобретение №2317074 от 16.03.2006]. Последний эффект наблюдается при предварительном введении препарата за 7 суток до действия радиации.It is known that the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene has a wide spectrum of pharmacological action [Patent for the invention No. 2281007 from 08/10/2006]. The compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene stimulates the immune system and has adaptogenic properties, which increases its value in the treatment of cancer. Being an antioxidant, the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene is potentially capable of protecting healthy organs and tissues during radio and chemotherapy of cancer. The protective effect of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene can be caused not only by its antioxidant properties, but also mediated due to the ability of the drug molecule to inhibit the differentiation of low-differentiated stem-like cells [Patent for the invention No. 2317074 of 16.03.2006]. The last effect is observed with the preliminary administration of the
Предметом предлагаемого изобретения является средство, обладающее помимо ряда полезных фармакологических свойств одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и оказывающим адьювантный эффект при радио- и химиотерапии. При этом особое значение имеет выявление у изучаемого соединения по сравнению с аналогами антиоксидантного и прооксидантного действия. В связи с этим антиоксидантные и проксидантные свойства соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в сравнении с существующими аналогами оценены в системе Фентона.The subject of the invention is a tool that, in addition to a number of useful pharmacological properties, simultaneously has a protective effect against healthy organs and tissues and has an adjuvant effect in radio and chemotherapy. In this case, the identification of the studied compound in comparison with analogues of the antioxidant and prooxidant action is of particular importance. In this regard, the antioxidant and proxidant properties of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound are evaluated in comparison with existing analogues in the Fenton system.
Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения и чертежом. На фиг. 1 представлено влияние дозы соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен на объем опухоли при лечении Цисплатином.The invention is illustrated by examples of specific performance and drawing. In FIG. Figure 1 shows the effect of a dose of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene on tumor volume when treated with cisplatin.
Пример 1. Нами были исследованы в системе Фентона антиоксидантные и проксидантные свойства аскорбиновой кислоты и Тролокса, который по своей химической структуре относится к водорастворимой форме витамина Е и широко используется в работах многих авторов в качестве стандарта при исследовании антиоксидатных свойств различных соединений. Однако данные ряда исследований, а также наши данные (табл. 1) показали наличие у Тролокса не только антиоксидантных, но и прооксидантных свойств. Другой часто используемый стандарт для оценки антиоксидантных свойств, а именно аскорбиновая кислота, оказался достаточно сильным прооксидантом (табл. 1). Приведенные в таблице 1 данные свидетельствуют о том, что в системе Фентона происходит генерация гидроксильного радикала ОН*. Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен на 60-75% ингибирует генерацию гидроксильного радикала, что дает основание сделать вывод о наличии у этого препарата антирадикальной и антиоксидантной активности. Анализ концентрационной зависимости способности соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен ингибировать генерацию радикала ОН* показал, что эта активность остается постоянной при изменении концентрации препарата от 0,106 до 0,0106 мМ, что может быть связано с низкой растворимостью препарата в этих концентрациях.Example 1. We have studied in the Fenton system the antioxidant and prooxidant properties of ascorbic acid and Trolox, which in its chemical structure refers to the water-soluble form of vitamin E and is widely used in the works of many authors as a standard in the study of the antioxidant properties of various compounds. However, the data of a number of studies, as well as our data (Table 1) showed the presence of not only antioxidant, but also prooxidant properties in Trolox. Another commonly used standard for assessing antioxidant properties, namely ascorbic acid, turned out to be a fairly strong prooxidant (Table 1). The data presented in table 1 indicate that the OH * radical is generated in the Fenton system. The compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene inhibits the generation of hydroxyl radical by 60-75%, which gives grounds to conclude that this drug has antiradical and antioxidant activity. An analysis of the concentration dependence of the ability of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound to inhibit the generation of OH * radicals showed that this activity remains constant when the concentration of the drug changes from 0.106 to 0.0106 mM, which may be due to the low solubility of the drug at these concentrations.
Примечание * достоверное отличие от контроля (р<0,05)Note * significant difference from control (p <0.05)
Таким образом, в проведенных экспериментах у соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен не обнаружено наличие проксидантных свойств, что, наряду с высокой его антиоксидантной активностью, свидетельствует о перспективности использования этого препарата в качестве лечебно-профилактического лекарственного средства.Thus, in the experiments performed, the presence of prooxidant properties was not found in the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound, which, along with its high antioxidant activity, indicates the promising use of this drug as a therapeutic and prophylactic drug.
Поскольку адьювантное действие не связано с образованием свободных радикалов, препарат не обладает прооксидантным эффектом и его протекторное действие в отношении здоровых органов и тканей должно проявляться в полной мере за счет антиоксидантных свойств препарата.Since the adjuvant effect is not associated with the formation of free radicals, the drug does not have a prooxidant effect and its protective effect on healthy organs and tissues should be fully manifested due to the antioxidant properties of the drug.
Пример 2. Проведены исследования адъювантного эффекта соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена при химиотерапии опухолей. Целью исследований было изучение адъювантных свойств соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в различных дозах и схемах введения и при его совместном действии с химиотерапевтическим препаратом по противоопухолевой и антиметастатической активности.Example 2. Investigations of the adjuvant effect of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene during chemotherapy of tumors. The aim of the study was to study the adjuvant properties of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound in various doses and administration schemes and when it is combined with a chemotherapeutic drug for antitumor and antimetastatic activity.
Исследования включали изучение противоопухолевых и антиметастатических свойств соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена в различных дозах вместе с традиционным химиопрепаратом Цисплатин.Studies included the study of the antitumor and antimetastatic properties of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound in various doses, together with the traditional chemotherapy drug Cisplatin.
В эксперименте были использованы 80 мышей-самцов F1(CBA×C57Bl/6) - по 15-20 в каждой группе. В заднюю лапку животных была имплантирована меланома В-16, в количестве 0,75×106 клеток (объем суспензии 0,2 мл). Клетки мышиной меланомы В-16, приспособленная к выращиванию в монослое (банк клеток ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина) культивировали в среде RPMI-1640 с добавлением антибиотиков (пенициллин-стрептомицин по 100 ЕД/мл), 10% эмбриональной телячьей (10% по объему) сыворотки при температуре +37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2 [Культура животных клеток. Методы / Д. Конки и и др. / Под ред. Р. Фрешни. - М.: Мир, 1989. - 333 с]. В качестве культуральной посуды использовали стерильные матрацы площадью 75 см3 (Corning, Nunc). Пересев культуры проводился 3 раза в неделю.In the experiment, 80 male F1 mice (CBA × C57Bl / 6) were used — 15–20 in each group. In the hind paw of animals, B-16 melanoma was implanted in an amount of 0.75 × 10 6 cells (suspension volume 0.2 ml). Cells of murine B-16 melanoma adapted for monolayer cultivation (cell bank of the National Research Center for Surgery named after N.N. Blokhin) were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with antibiotics (penicillin-streptomycin at 100 IU / ml), 10% fetal calf ( 10% by volume) serum at a temperature of + 37 ° C in an atmosphere containing 5% CO 2 [Animal cell culture. Methods / D. Konki et al. / Ed. R. Freshney. - M .: Mir, 1989. - 333 s]. As culture dishes, sterile mattresses with an area of 75 cm 3 were used (Corning, Nunc). Reseeding of culture was carried out 3 times a week.
Оба препарата вводились 3 раза; суммарные дозы и все экспериментальные группы указаны в таблице 2. Сроки введения обоих препаратов: 7, 11 и 15 сутки после имплантации. Химиотерапевтический препарат Цисплатин вводили внутрибрюшинно в дозе 3 мг/кг в 0,2 мл. Указанная доза была выбрана исходя из общепринятых в терапии злокачественных новообразований схем: коэффициент перехода от однократной дозы к дробному введению - 1,5. Исследуемое соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен вводиться per os (0,2 мл) в дозах: 5, 25 и 100 мг/кг. Контрольная группа получала 0,2 мл воды.Both drugs were administered 3 times; total doses and all experimental groups are shown in table 2. Duration of administration of both drugs: 7, 11 and 15 days after implantation. The chemotherapeutic drug Cisplatin was administered intraperitoneally at a dose of 3 mg / kg in 0.2 ml. The indicated dose was selected on the basis of the schemes generally accepted in the treatment of malignant neoplasms: the coefficient of transition from a single dose to a fractional injection is 1.5. The test compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene was administered per os (0.2 ml) in doses of 5, 25 and 100 mg / kg. The control group received 0.2 ml of water.
Противоопухолевое действие оценивалось по изменению объема опухоли, измерение которого проводилось на 7, 15 и 20 дни эксперимента. Объем новообразования оценивали по формуле эллипсоида (1) [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. - М.: ОАО Издательство Медицина, 2005, с. 647].The antitumor effect was evaluated by the change in tumor volume, the measurement of which was carried out on the 7th, 15th and 20th days of the experiment. The volume of the neoplasm was estimated by the ellipsoid formula (1) [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / under total. ed. RU. Khabrieva. - M.: Publishing House Medicine, 2005, p. 647].
В качестве дополнительного критерия служила выживаемость животных (оценивается на протяжении всего эксперимента).The survival rate of animals served as an additional criterion (evaluated throughout the experiment).
где d1, d2, d3 - взаимно перпендикулярные размеры опухоли.where d 1 , d 2 , d 3 are mutually perpendicular sizes of the tumor.
Антиметастатическая эффективность оценивалась по количеству метастазов в легких, которое определялось через 2 недели после начала введения препарата (20 день после имплантации). Для этого у декапитированных под наркозом животных извлекали легкие и переносили в жидкость Буэна. Подсчет метастазов производился визуально.Antimetastatic efficacy was evaluated by the number of metastases in the lungs, which was determined 2 weeks after the start of drug administration (20 days after implantation). To do this, lungs were removed from animals decapitated under anesthesia and transferred to Buena fluid. Counting metastases was performed visually.
Статистическую обработку проводили с применением следующих подходов и критериев: однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента (в том числе для выборок с различной вариацией), Уилкоксона, Колмогорова-Смирнова, а также χ2 и точного критерия Фишера для таблиц сопряженности. Парное сравнение групп проводили по критериям Тьюки и Стьюдента, с поправками Бонферрони, Хольма, Хочберга и др. Все расчеты проводили с помощь статистического пакета R (версия 2.15.0) в соответствии с современными руководствами по биологической статистике [Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ. Ю.А. Данилова. - М.: Практика, 1998. - 459 с.].Statistical processing was carried out using the following approaches and criteria: one-way analysis of variance, student criterion (including for samples with different variations), Wilcoxon, Kolmogorov-Smirnov, as well as χ 2 and Fisher's exact test for contingency tables. The pairwise comparison of the groups was carried out according to the criteria of Tukey and Student, as amended by Bonferroni, Holm, Hochberg and others. All calculations were performed using the statistical package R (version 2.15.0) in accordance with modern guidelines on biological statistics [Glants S. Biomedical statistics / S. Glanz; per. from English Yu.A. Danilova. - M.: Practice, 1998. - 459 p.].
Результаты исследований по изменению объема опухоли при введении в различных дозах соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен и традиционного химиопрепарата Цисплатин изображены на фиг 1.The results of studies on the change in tumor volume with the introduction of various doses of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene and the traditional chemotherapy drug Cisplatin are shown in Fig. 1.
Статистическая обработка результатов проводилось с использованием дисперсионного анализа и критерия Стьюдента. Первичный дисперсионный анализ показал статистически значимое отличие контрольной группы от всех других исследуемых групп (Р<0,01). Прямое сравнение групп с различными дозами соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен с группой Цисплатин показало, что достоверное отличие наблюдается при дозе 300 мг/кг (Р<0,02). Таким образом, введение соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен снижает рост опухоли, по сравнению с интактными и животными, получавшими химиотерапевтический препарат Цисплатин. Достоверное снижение объема при этом наблюдается после введение данного препарата в суммарной дозе 300 мг/кг. В некоторых случаях введение соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен приводило не только к задержке роста опухоли (за исключением случаев, связанных с серьезным повреждением кожных покровов), но, в одном из случаев, и к полной регрессии новообразования.Statistical processing of the results was carried out using analysis of variance and student criterion. Primary analysis of variance showed a statistically significant difference between the control group and all other studied groups (P <0.01). A direct comparison of groups with different doses of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene with the Cisplatin group showed that a significant difference was observed at a dose of 300 mg / kg (P <0.02). Thus, the administration of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compounds reduces tumor growth compared to intact animals and animals treated with the chemotherapeutic drug Cisplatin. A significant decrease in volume is observed after administration of this drug in a total dose of 300 mg / kg. In some cases, the administration of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound led not only to a delay in tumor growth (with the exception of cases associated with serious damage to the skin), but, in one case, to a complete regression of the neoplasm.
Другим, кроме объема опухоли, критерием служило количество метастазов в легких. Средние значение и разброс данных для каждой группы представлены в таблице 3. Дисперсионный анализ показал достоверное отличие групп между собой (Р<0,0001). Последующее применение теста Тьюки позволило установить, что 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в суммарных дозах: 75 и 300 мг/кг достоверно снижает количество метастазов, по сравнению как с контрольными группами (1 и 2), так и с группой, где изучаемое соединение вводилось животным в меньшей дозе.Other than the tumor volume, the criterion was the number of metastases in the lungs. The average value and the scatter of data for each group are presented in table 3. The analysis of variance showed a significant difference between the groups (P <0.0001). Subsequent use of the Tukey test allowed us to establish that 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene in total doses: 75 and 300 mg / kg significantly reduces the number of metastases, compared with both the control groups (1 and 2), and the group where the studied compound was administered to animals in a lower dose.
* Достоверное отличие от групп 1, 2 и 3 при Р<0,01.* Significant difference from
Следует также отметить, что применение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена в суммарных дозах 75 и 300 мг/кг обеспечило у части животных полное отсутствие метастазов в легких, что не было отмечено для изучаемого соединения в суммарной дозе 15 мг/кг и при введении только Цисплатина.It should also be noted that the use of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene in total doses of 75 and 300 mg / kg ensured the complete absence of lung metastases in some animals, which was not observed for the studied compound in a total dose of 15 mg / kg and the introduction of only cisplatin.
Анализ влияния введения исследуемого соединения на количество погибших и выживших животных за период опыта показал значительные отличия. Введение соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена в суммарной дозе 300 мг/кг приводило к существенному снижению погибших мышей при увеличении количества выживших животных (таблица 4).An analysis of the effect of administration of the test compound on the number of dead and surviving animals over the period of experiment showed significant differences. The introduction of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene in a total dose of 300 mg / kg led to a significant decrease in dead mice with an increase in the number of surviving animals (table 4).
Таким образом, анализ полученных данных показал, что введение препаратов в обеих схемах (только химиопрепарат и совместное его введение с 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантеном в различных дозах) достоверно снижает объем опухоли уже через две недели после начала введения. Показано, что введение соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен снижает рост опухоли по сравнению с интактными и животными, получавшими химиотерапевтический препарат Цисплатин. Достоверное снижение объема при этом наблюдается после введение изучаемого соединения в суммарной дозе 300 мг/кг. Показано, что 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в суммарных дозах: 75 и 300 мг/кг достоверно снижает количество метастазов по сравнению как с контрольными группами (1 и 2), так и с группой, где изучаемое соединение вводилось животным в меньшей дозе.Thus, an analysis of the data obtained showed that the administration of drugs in both regimens (only the chemotherapy and its combined administration with 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene in various doses) significantly reduces the tumor volume two weeks after the start of administration. The administration of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene was shown to reduce tumor growth compared to intact and animals treated with the chemotherapeutic drug Cisplatin. A significant decrease in volume is observed after administration of the studied compound in a total dose of 300 mg / kg. It was shown that 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene in total doses: 75 and 300 mg / kg significantly reduces the number of metastases in comparison with both the control groups (1 and 2) and the group where the test compound was administered to animals in a smaller dose.
Пример 3. Исследован адъювантный эффект соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в различных дозах по ингибированию роста и метастазирования перевитой опухоли легочной карциномы Льюис при локальном облучении в дозе 15 Гр и без облучения.Example 3. The adjuvant effect of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound in various doses on the inhibition of growth and metastasis of a transplanted tumor of Lewis pulmonary carcinoma with local irradiation at a dose of 15 Gy and without irradiation was studied.
В исследованиях использовано 200 мышей-самок (CBA×C57Bl/6)F1, с массой тела 20-22 г., содержавшихся в стандартных условиях и на стандартном рационе на основе брикетированных кормов. Исследуемое соединение растворяли в 1% крахмальном геле и мышам вводили зондом внутрижелудочно с учетом массы тела животных. Группы животных, вводимые дозы и схемы введения препаратов приведены в таблице 5.The studies used 200 female mice (CBA × C57Bl / 6) F1, with a body weight of 20-22 g, kept in standard conditions and on a standard diet based on briquetted feed. The test compound was dissolved in 1% starch gel and the mice were injected with a probe intragastrically, taking into account the body weight of the animals. The groups of animals, the administered dose and the regimen of administration of the drugs are shown in table 5.
Приготовление и подсчет суспензии опухолевых клеток легочной карциномы Льюис и их перевивка осуществлялась подкожно в количестве примерно 1,6⋅106 в 0,1 мл (140 шт.). Формировали равноценные группы по размеру опухоли с возможной выбраковкой животных, с учетом групповых и индивидуальных меток.The preparation and counting of a suspension of tumor cells of Lewis pulmonary carcinoma and their inoculation was performed subcutaneously in an amount of about 1.6 × 10 6 in 0.1 ml (140 pcs.). Equal groups were formed according to the size of the tumor with the possible culling of animals, taking into account group and individual labels.
На 10-е сутки роста опухоли осуществляли локальное облучение опухолевого узла в индивидуальных контейнерах из оргстекла γ-лучами 60Со на установке «Луч-1» (Россия), однократно в дозе 15 Гр. Измерение объема опухолевого узла мышей и подсчет его индекса роста проводили на 7, 14 и 21 сутки. Умерщвление мышей-опухоленосителей осуществляли на 14 сутки и 21 сутки.On the 10th day of tumor growth, the tumor site was locally irradiated in individual plexiglass containers with 60 Co γ rays at the Luch-1 installation (Russia), once at a dose of 15 Gy. The volume of the tumor node of mice was measured and its growth index was calculated on
Кроме того, в крови подопытных животных определяли содержание ретикулоцитов. При определении содержания в крови ретикулоцитов 20 мкл крови помещали в пробирку с 3,98 мл раствора В.Н. Петерса. Подсчет ретикулоцитов осуществляли при помощи оптической микроскопии (Olympus «СХ21», Филиппины).In addition, the content of reticulocytes was determined in the blood of experimental animals. When determining the content of reticulocytes in the blood, 20 μl of blood was placed in a tube with 3.98 ml of a solution of V.N. Peters. Reticulocyte counts were performed using optical microscopy (Olympus "CX21", Philippines).
Определение индекса роста опухолевого узла (ИР)Determination of the growth index of the tumor node (IR)
ИР=Vn/Vo (Vn - 14-e или 21-е сутки после перевивки клеток карциномы Льюис, Vo-замер опухолевого узла на 7 сутки роста опухоли).IR = Vn / Vo (Vn is the 14th or 21st day after transplantation of Lewis carcinoma cells, Vo-measurement of the tumor node on the 7th day of tumor growth).
Размер опухоли определяли: 
Подсчет количества метастазов на легкомCounting lung metastases
Мышей умерщвляли дислокацией шейных позвонков. Извлекали легкие и фиксировали их в растворе Буэна, представляющем собой смесь насыщенного водного раствора пикриновой кислоты, формалина и ледяной уксусной кислоты в соотношении 15:5:1, а затем подсчитывали число макроскопически видимых на поверхности легкого метастазов.Mice were killed by the dislocation of the cervical vertebrae. The lungs were removed and fixed in a Buen solution, which was a mixture of a saturated aqueous solution of picric acid, formalin and glacial acetic acid in a ratio of 15: 5: 1, and then the number of metastases that were macroscopically visible on the surface of the lung was counted.
Статистическая обработка результатов экспериментовStatistical processing of experimental results
Для всех полученных вариационных рядов были подсчитаны средние арифметические значения и их стандартные ошибки. Для определения значимости межгрупповых различий были использованы параметрические критерии (t - критерий Стьюдента, F - критерий Фишера) и непараметрические (Вилкоксона-Манна-Уитни, медианный критерий Кси-квадрат р<0,05, если кси-квадрат >3,84 и ранговый критерий Вардена р<0,05, если значение >1,96). Различия между группами признавали статистически значимыми при значении интеграла вероятности р, не превышающем 0,05. Статистический анализ проводился с помощью программы Origin 6.0 («MicroCal Softwares США).For all obtained variational series, arithmetic mean values and their standard errors were calculated. To determine the significance of intergroup differences, we used parametric criteria (t - Student's test, F - Fisher's test) and nonparametric (Wilcoxon-Mann-Whitney, median Xi-square criterion p <0.05, if xi-square> 3.84 and rank Warden's test, p <0.05, if value> 1.96). Differences between groups were recognized as statistically significant when the probability integral p did not exceed 0.05. Statistical analysis was performed using the Origin 6.0 software (MicroCal Softwares USA).
Результаты проведенных свидетельствуют, что соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен проявляет адъювантные свойства по ингибированию роста и метастазирования перевитой опухоли легочной карциномы Льюис при локальном облучении в дозе 15 Гр.The results indicate that the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene exhibits adjuvant properties in inhibiting the growth and metastasis of an inoculated tumor of Lewis pulmonary carcinoma with local irradiation at a dose of 15 Gy.
Мыши-опухоленосители (контроль)Tumor-bearing mice (control)
Объем опухолевого узла у мышей этой группы к 21-м суткам роста достигает 4280 мм3. Индекс роста (ИР) опухолевого узла у мышей-опухоленосителей к 14-м суткам составлял 8, а к 21-м суткам 20. Количество метастазов на поверхности легких - 33±6.The volume of the tumor node in mice of this group by the 21st day of growth reaches 4280 mm 3 . The growth index (IR) of the tumor node in tumor-bearing mice by the 14th day was 8, and by the
Мыши-опухоленосители + облучение 15 Гр.Tumor-bearing mice + irradiation of 15 Gy.
ИР опухолевого узла у животных этой группы снижается до 5. То есть локальное воздействие облучения в дозе 15 Гр приводит к ингибированию роста опухоли на 35%, а к 21 суткам на 46% ИР - 10,8 (объем опухолевого узла уменьшается в 1,9 раз - 2770 мм3). Количество метастазов на поверхности легких - 41±6 (табл. 6 и 7).The IR of the tumor node in animals of this group decreases to 5. That is, the local exposure to radiation at a dose of 15 Gy leads to inhibition of tumor growth by 35%, and by 21% by 46%, IR - 10.8 (the volume of the tumor node decreases by 1.9 times - 2770 mm 3 ). The number of metastases on the surface of the lungs is 41 ± 6 (Tables 6 and 7).
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в дозе 5 мг/кг при самостоятельном применении и в сочетании с радиотерапией.The compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene at a dose of 5 mg / kg with independent use and in combination with radiotherapy.
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в дозе 5 мг/кг на 14-е сутки роста опухоли способен статистически значимо ингибировать ИР на 28% (ИР - 5,8), а сочетании с облучением на 51% (ИР 4). К концу срока наблюдения (21-е сутки) зарегистрировали тенденцию к снижению роста опухолевого узла при самостоятельном применении изучаемого соединения, а при совместном с локальным облучением - ИР статистически значимо ниже (8,4), чем в группе «Контроль +15 ГР» (10,8). Следует отметить, что количество видимых метастазов на поверхности легких в этих опытных группах не отличалось от соответствующих групп контроля.The compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene at a dose of 5 mg / kg on the 14th day of tumor growth is able to statistically significantly inhibit IR by 28% (IR - 5.8), and in combination with irradiation by 51% (IR 4) . By the end of the observation period (21st day), a tendency to a decrease in the growth of the tumor node was recorded with the use of the compound under study, and when combined with local exposure, the IR was statistically significantly lower (8.4) than in the “Control +15 GR” group ( 10.8). It should be noted that the number of visible metastases on the surface of the lungs in these experimental groups did not differ from the corresponding control groups.
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в дозе 100 мг/кг при самостоятельном применении и в сочетании с радиотерапией (15 Гр)The compound 9-phenyl-sym-octahydroselen-xanthene at a dose of 100 mg / kg when used alone and in combination with radiotherapy (15 Gy)
При лечении мышей-опухоленосителей соединением 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в дозе 100 мг/кг зарегистрировали тенденцию к снижению роста опухоли (ИР на 14-е сутки роста опухоли - 6,5, а на 21-е - 16,8). В комплексе с радиотерапией отмечается наибольшее (статистически значимое) торможение роста опухоли на 14-е сутки - 52% (ИР - 3,9), а на 21-е сутки 61% (ИР - 7,9). В этой группе «соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в дозе 100 мг/кг на 3 сутки +15 Гр» отмечается не только подавление роста первичного очага опухоли, но и статистически значимое ингибирование метастазирования на 39%. На 21-е сутки количество метастазов на поверхности легких - 25, тогда как в группе «Контроль +15 Гр» - 41.In the treatment of tumor-bearing mice with 9-phenyl-sim-octahydroseleno-xanthene at a dose of 100 mg / kg, a tendency to decrease in tumor growth was recorded (IR on the 14th day of tumor growth - 6.5, and on the 21st - 16.8 ) In combination with radiotherapy, the greatest (statistically significant) inhibition of tumor growth on the 14th day is 52% (IR - 3.9), and on the 21st day 61% (IR - 7.9). In this group, the “compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene at a dose of 100 mg / kg on
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен курс = 300 мг/кг (100 мг/кг на 5, 10 и 14 сутки) + 15 ГрCompound 9-phenyl-sym-octahydroselen-xanthene course = 300 mg / kg (100 mg / kg on the 5th, 10th and 14th day) + 15 Gy
При данной схеме лечения мышей обнаружено не только статистически значимое замедление роста опухолевого узла на 14-е сутки на 52% (ИР - 3,9), а на 21-е на 58% (ИР - 8,4), но и статистически значимое снижение количества метастазов в легких на 32% (табл. 6 и 7).With this treatment regimen for mice, not only a statistically significant slowdown in the growth of the tumor node was found on the 14th day by 52% (IR - 3.9), but on the 21st by 58% (IR - 8.4), but also statistically significant a decrease in the number of metastases in the lungs by 32% (Tables 6 and 7).
* значимость различий (р≤0,05) по отношению к показателям группы «Контроль»;* the significance of differences (p≤0.05) in relation to the indicators of the “Control” group;
# значимость различий (р≤0,05) по отношению к показателям группы «Контроль +15 Гр»# significance of differences (p≤0.05) in relation to the indicators of the “Control +15 Gy” group
Р<0,05, если х2>3,84 или X>1,96P <0.05 if x 2 > 3.84 or X> 1.96
* значимость различий (р≤0,05) по отношению к показателям группы «Контроль»;* the significance of differences (p≤0.05) in relation to the indicators of the “Control” group;
# значимость различий (р≤0,05) по отношению к показателям группы «Контроль + 15 Гр»;# significance of differences (p≤0.05) in relation to the indicators of the “Control + 15 Gy” group;
Р<0.05, если x2>3,84 или X>1,96.P <0.05 if x 2 > 3.84 or X> 1.96.
Таким образом, 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в изолированном применении статистически значимо увеличивает количество ретикулоцитов к 21 суткам после перевивки опухоли, что свидетельствует о наличии у данного соединения гемостимулирующих свойств в отношении эритропоэза.Thus, in isolated use, 9-phenyl-simm-octahydroseleno-xanthene statistically significantly increases the number of reticulocytes by 21 days after tumor inoculation, which indicates the presence of hemostimulating properties with respect to erythropoiesis in this compound.
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен оказывает влияние на снижение темпов роста легочной карциномы Льюис. При изолированном применении данного соединения наблюдается тенденция к снижению ИР опухоли, которая прослеживается как на 4, так и на 11 сутки после локального облучения (14 и 21 сутки после перевивки опухоли соответственно). При этом статистически значимое снижение ИР опухоли выявляется на 4 сутки после локального облучения (14 сутки после перевивки опухоли) при применении соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в дозе 5 мг/кг массы тела мыши. В случае применения изучаемого соединения в сочетании с локальным облучением опухоли в дозе 15 Гр, во всех исследованных случаях ИР опухоли статистически достоверно снижен по сравнению с группой, подверженной локальному облучению без применения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена.The compound 9-phenyl-sym-octahydroselen-xanthene has an effect on the decrease in the growth rate of Lewis pulmonary carcinoma. With the isolated use of this compound, there is a tendency to a decrease in the IR of the tumor, which can be observed both on the 4th and 11th days after local exposure (14 and 21 days after the inoculation of the tumor, respectively). In this case, a statistically significant decrease in tumor IR is detected on the 4th day after local exposure (14th day after tumor inoculation) when using the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene at a dose of 5 mg / kg of mouse body weight. In the case of using the studied compound in combination with local irradiation of the tumor at a dose of 15 Gy, in all the studied cases, the IR of the tumor is statistically significantly reduced compared to the group exposed to local irradiation without the use of 9-phenyl-sym-octahydroselen-xanthene.
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен влияет на уровень метастазирования легочной карциномы Льюис. Применение соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в высоких дозах (100 мг/кг однократно и курс 300 мг/кг) на фоне радиотерапии статистически значимо снижает количество метастазов в легких. Примечательно, что соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен, проявляя антиоксидантные свойства при применении одновременно с локальным облучением опухоли, не приводит к снижению эффективности радиотерапии, в отличие от большинства других антиоксидантов.The 9-phenyl-sym-octahydroselen-xanthene compound affects the metastatic level of Lewis pulmonary carcinoma. The use of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene in high doses (100 mg / kg once and a course of 300 mg / kg) on the background of radiotherapy statistically significantly reduces the number of metastases in the lungs. It is noteworthy that the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene, exhibiting antioxidant properties when used simultaneously with local tumor irradiation, does not reduce the effectiveness of radiotherapy, unlike most other antioxidants.
Полученные данные в целом свидетельствуют о наличии у 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантена радиомодифицирующих свойств, что указывает на целесообразность дальнейшей разработки данного соединения в качестве адъюванта радиотерапии. Наблюдаемое в отдаленные сроки увеличение количества ретикулоцитов свидетельствует о возможной активации эритропоэза под действием соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен.The data obtained generally indicate the presence of radio-modifying properties in 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene, which indicates the advisability of further development of this compound as an adjuvant of radiotherapy. The increase in the number of reticulocytes observed in the long term indicates the possible activation of erythropoiesis under the action of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanten.
Пример 4. Проведены исследования протекторного действия соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен по способности защищать хромосомы лимфоцитов человека от генотоксического действия ионизирующего излучения.Example 4. Studies of the protective effect of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene on the ability to protect the chromosomes of human lymphocytes from the genotoxic effect of ionizing radiation.
В in vitro экспериментах была оценена способность соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен защищать геном лимфоцитов человека от генотоксического действия ионизирующего излучения, в том числе и при облучении лимфоцитов на наиболее радиочувствительной G2 стадии клеточного цикла. Для проведения цитогенетического анализа хромосомных аберраций в лимфоцитах использовали гепаринизированную кровь, которую получали от доноров обоего пола. Эритроциты осаждали с помощью желатины, а плазму, содержащую лейкоциты, отделяли от осадка и смешивали с тремя объемами культуральной среды. Состав культуральной среды: 80% среды RPMI с глютамином, антибиотиками и 20% сыворотки крупного рогатого скота. Лимфоциты в периферической крови представляют естественно синхронизированную популяцию клеток, более 90% которых находится в состоянии покоя на стадии G0. Для стимуляции деления лимфоцитов использовали ФГА фирмы «ПАНЭКО», Россия в концентрации 10-20 мг на 1 мл культуральной среды. Культуру лимфоцитов инкубировали при 37°С в течение 48 часов в присутствии 5% СО2. Как показали специальные исследования, эти условия обеспечивали максимальное содержание в культуре лимфоцитов, находящихся на G2 стадии. За 2 часа до окончания инкубации для накопления метафазных пластинок в среду добавляли демекальцин. Через 2 часа клетки осаждали центрифугированием, гипотонизировали 0.075 М хлористым калием и фиксировали смесью ледяной уксусной кислоты и абсолютного спирта (соотношение 1:3). Цитологические препараты готовили, нанося суспензию фиксированных клеток на предметное стекло с последующим высушиванием над пламенем и окраской азур-эозином. На препаратах подсчитывали аберрации хромосомного и хроматидного типа, определяли процент метафаз с аберрациями.In in vitro experiments, the ability of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound to protect the human lymphocyte genome from the genotoxic effect of ionizing radiation, including the irradiation of lymphocytes at the most radiosensitive G2 stage of the cell cycle, was evaluated. For cytogenetic analysis of chromosomal aberrations in lymphocytes, heparinized blood was used, which was obtained from donors of both sexes. Red blood cells were precipitated using gelatin, and plasma containing white blood cells was separated from the sediment and mixed with three volumes of culture medium. The composition of the culture medium: 80% RPMI medium with glutamine, antibiotics and 20% cattle serum. Lymphocytes in peripheral blood represent a naturally synchronized population of cells, more than 90% of which are at rest at the G0 stage. To stimulate the division of lymphocytes, PHA from PANECO, Russia, was used at a concentration of 10-20 mg per 1 ml of culture medium. The lymphocyte culture was incubated at 37 ° C for 48 hours in the presence of 5% CO 2 . As special studies have shown, these conditions provided the maximum content in the culture of lymphocytes located at the G2 stage. 2 hours before the end of incubation, demecalcin was added to the medium to accumulate metaphase plates. After 2 hours, the cells were precipitated by centrifugation, hypotonized with 0.075 M potassium chloride and fixed with a mixture of glacial acetic acid and absolute alcohol (1: 3 ratio). Cytological preparations were prepared by applying a suspension of fixed cells to a glass slide, followed by drying over a flame and staining with azure-eosin. On preparations, aberrations of the chromosomal and chromatid type were calculated, and the percentage of metaphases with aberrations was determined.
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в конечной концентрации 0,0044% вносили в среду для культивирования за 30 минут до облучения и оставляли на 2 часа в среде с облученными на стадии G2 клетками до их фиксации. При облучении клеток на стадии G0 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен вносили в суспензию находящихся в стационарной фазе клеток за 30 минут до облучения, облучали и затем инкубировали изучаемое соединение с облученными клетками при 37°С с 5% СО2 - в течение 24 часов до фиксации клеток. В таблице 8 приведены полученные результаты цитогенетических исследований.The compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene at a final concentration of 0.0044% was introduced into the culture medium 30 minutes before irradiation and left for 2 hours in the medium with cells irradiated in stage G2 until they were fixed. When cells were irradiated at the G0 stage, 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene was introduced into the suspension of cells in the stationary phase 30 minutes before irradiation, the compound studied was irradiated and then incubated at 37 ° C with 5% CO 2 - for 24 hours before cell fixation. Table 8 shows the results of cytogenetic studies.
Результаты цитогенетического анализа показали, что дозы облучения 0,5 Гр и 1 Гр достоверно увеличивают уровень повреждения хромосом у клеток, облученных на стадий G2 клеточного цикла без и в присутствии соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен. Результаты дисперсионного анализа показали, что соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен достоверно (р=0,033) защищает геном клеток лимфоцитов человека от генотоксического действия ионизирующего излучения (табл. 8).The results of cytogenetic analysis showed that irradiation doses of 0.5 Gy and 1 Gy significantly increase the level of chromosome damage in cells irradiated at the stages G2 of the cell cycle without and in the presence of 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound. Analysis of variance showed that the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound reliably (p = 0.033) protects the human lymphocyte cell genome from the genotoxic effect of ionizing radiation (Table 8).
Примечание.x) достоверное (Р<0,05) отличие от данных, полученных при облучении без соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен;Note. x) a significant (P <0.05) difference from the data obtained by irradiation without the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene;
*)достоверное (Р<0,05) отличие от данных, полученных при анализе необлученных образцов. *) significant (P <0.05) difference from the data obtained in the analysis of unirradiated samples.
Защитное действие соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен в отношении тканей продемонстрировано в его способности достоверно снижать частоту образования хромосомных аберраций в лимфоцитах из периферической крови человека.The protective effect of the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound on tissues has been demonstrated in its ability to reliably reduce the frequency of chromosomal aberrations in lymphocytes from human peripheral blood.
Соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен при совместном, одновременном применении с химиопрепаратами и облучением не защищает опухолевые клетки от действия излучения и химиотерапии. Этот эффект вероятно связан с цитостатическим действием соединения 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен.The joint 9-phenyl-sym-octahydroselen-xanthene, when used simultaneously with chemotherapy and radiation, does not protect tumor cells from the effects of radiation and chemotherapy. This effect is probably associated with the cytostatic effect of the compound 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene.
Таким образом, соединение 9-фенил-симм-октагидроселено-ксантен можно рекомендовать в качестве средства, обладающего адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей.Thus, the 9-phenyl-sym-octahydroseleno-xanthene compound can be recommended as an adjuvant in the radio- and chemotherapy of tumors.
Предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, обладающих адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей.The present invention expands the arsenal of agents with adjuvant effects in the radio and chemotherapy of tumors.
Claims (2)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015141959A RU2646497C2 (en) | 2015-10-02 | 2015-10-02 | Means of simultaneous protective action in relation to healthy organs and tissue and adjuvant action in radio and chemotherapy of tumours |
| EA201890865A EA201890865A1 (en) | 2015-10-02 | 2016-09-30 | A MEANS OF A SIMULTANEOUSLY PROTECTIVE ACTION AGAINST HEALTHY ORGANS AND TISSUES AND ADJUVANT ACTIONS UNDER RADIO AND CHEMOTHERAPY OF TUMOR |
| PCT/RU2016/050045 WO2017058063A1 (en) | 2015-10-02 | 2016-09-30 | Agent having both a protective effect on healthy organs and tissues and an adjuvant effect during radiotherapy and chemotherapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015141959A RU2646497C2 (en) | 2015-10-02 | 2015-10-02 | Means of simultaneous protective action in relation to healthy organs and tissue and adjuvant action in radio and chemotherapy of tumours |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015141959A RU2015141959A (en) | 2017-04-04 |
| RU2646497C2 true RU2646497C2 (en) | 2018-03-05 |
Family
ID=58427748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015141959A RU2646497C2 (en) | 2015-10-02 | 2015-10-02 | Means of simultaneous protective action in relation to healthy organs and tissue and adjuvant action in radio and chemotherapy of tumours |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA201890865A1 (en) |
| RU (1) | RU2646497C2 (en) |
| WO (1) | WO2017058063A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281007C2 (en) * | 2004-12-06 | 2006-08-10 | Геннадий Иванович Боряев | Method for production of bioactive substance selenopyran, selenopyran and products containing the same |
| RU2317074C1 (en) * | 2006-03-16 | 2008-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Hematopoietic precursor cell differentiation inhibitor |
| WO2012115538A1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2374238C1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-11-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" | Alpha-crystalline form of substituted selenoxanthenes and method of producing said form |
-
2015
- 2015-10-02 RU RU2015141959A patent/RU2646497C2/en active
-
2016
- 2016-09-30 WO PCT/RU2016/050045 patent/WO2017058063A1/en active Application Filing
- 2016-09-30 EA EA201890865A patent/EA201890865A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281007C2 (en) * | 2004-12-06 | 2006-08-10 | Геннадий Иванович Боряев | Method for production of bioactive substance selenopyran, selenopyran and products containing the same |
| RU2317074C1 (en) * | 2006-03-16 | 2008-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" | Hematopoietic precursor cell differentiation inhibitor |
| WO2012115538A1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clathrate complex of cyclodextrin or arabinogalactan with 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| А.А Демидов и др. Сенсибилизаторы на основе наноструктурированных селеносодержащих гетероциклов // С.овременные проблемы науки и образования. - 2013. - N 5. * |
| А.А Демидов и др. Сенсибилизаторы на основе наноструктурированных селеносодержащих гетероциклов // С.овременные проблемы науки и образования. - 2013. - N 5. Н.А. Голубкина и др. Оценка селенового статуса организма при приеме селенопирана // Микроэлементы в медицине. - 2005. - N6(2). - С. 33-36. * |
| В.А. Галочкин и др. Органические и минеральные формы селена, их метаболизм, биологическая доступность и роль в организме // Сельскохозяйственная биология. - 2011. - N 4. - С. 3-15. * |
| Н.А. Голубкина и др. Оценка селенового статуса организма при приеме селенопирана // Микроэлементы в медицине. - 2005. - N6(2). - С. 33-36. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015141959A (en) | 2017-04-04 |
| EA201890865A1 (en) | 2018-08-31 |
| WO2017058063A1 (en) | 2017-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Maestroni et al. | Hematopoietic rescue via T-cell-dependent, endogenous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induced by the pineal neurohormone melatonin in tumor-bearing mice | |
| JP4062664B2 (en) | Nordihydroguaiaretic acid derivatives for use in the treatment of tumors | |
| EP3034076B1 (en) | Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine | |
| Overgaard | Effect of misonidazole and hyperthermia on the radiosensitivity of a C3H mouse mammary carcinoma and its surrounding normal tissue | |
| Moslehi et al. | Modulation of the immune system by melatonin; implications for cancer therapy | |
| IL140412A (en) | L-lys -l-glu dipeptides for pharmaceutical preparations | |
| CN111417391B (en) | Materials and methods for inhibiting tumor growth | |
| Bleday et al. | Inhibition of rat colon tumor isograft growth with dequalinium chloride | |
| RU2646497C2 (en) | Means of simultaneous protective action in relation to healthy organs and tissue and adjuvant action in radio and chemotherapy of tumours | |
| KR20220114532A (en) | Methods and compositions for the treatment of cancer | |
| Crescenti et al. | Radioprotection of sensitive rat tissues by oligoelements Se, Zn, Mn plus Lachesis muta venom | |
| CN116726021A (en) | Combined medicine of DRP1 inhibitor and iron death inducer and anti-tumor application thereof | |
| CN106854223B (en) | Mustargen quercetin derivative and its preparation method and application | |
| KR102694803B1 (en) | Combination of A-nor-5α-androstane compound drugs and anticancer agents | |
| RU2317074C1 (en) | Hematopoietic precursor cell differentiation inhibitor | |
| RU2240793C1 (en) | Anti-tumor agent | |
| EP2957287B1 (en) | Radiation/chemotherapy sensitizer to be used for intratumoral local injection and for controlled release of hydrogen peroxide with hydrogel as carrier | |
| RU2782931C2 (en) | Indol-3-carboxic acid derivatives with anti-tumor activity | |
| BRPI0711567A2 (en) | use of an immunomodulatory compound for melanoma treatment | |
| CN110856717A (en) | Tumor immunomodulator and application thereof | |
| RU2804771C1 (en) | Complex antiangiogenic and hypoxia-targeted antitumor agent | |
| EP3165226B1 (en) | Protein-polypeptide complex for use in treating patients having cancerous diseases. | |
| CN116617222B (en) | Application of small molecular ion channel blocker MK-801 in preparation of medicines for treating tumors or resisting infection | |
| US12037309B2 (en) | Compound, agent and composition for the suppression of cancer growth | |
| RU2320334C1 (en) | Preparation for inhibiting tumor growth and method for inhibiting tumor growth in experiment |