RU2623082C1

RU2623082C1 - Method for arterial rigidity correction in patients with rheumatoid arthritis

Info

Publication number: RU2623082C1
Application number: RU2016127968A
Authority: RU
Inventors: Лариса Александровна Князева; Лариса Ивановна Князева; Игорь Иванович Горяйнов; Наталья Сергеевна Мещерина; Марина Александровна Степченко
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2016-07-11
Publication date: 2017-06-21

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method includes introduction of Golimumab at a dose of 50 mg SC 1 times in 4 weeks on the same day to a patient with active disease and ineffectiveness of previous therapy with methotrexate and/or other synthetic DMARDs as a basic anti-inflammatory therapy.

EFFECT: reduction of arterial stiffness in this category of patients due to vasoprotective action of Golimumab both on large elastic-type vessels and small muscle type arteries.

1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии и кардиологии.The invention relates to medicine, in particular to rheumatology and cardiology.

Ревматоидный артрит является самым распространенным системным аутоиммунным ревматическим заболеванием, в основе развития которого лежит хроническое персистирующее воспаление синовиальной оболочки суставов с широким спектром внесуставных (системных) проявлений. Данные мета-анализов и ряда публикаций свидетельствуют, что ревматоидный артрит ассоциируется с увеличением на 50-60% риска сердечно-сосудистой летальности (Cardiovascular risk factor management in patients with RA compared to matched non-RA patients / Evo Alemao [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2016. - May, 55(5). - P. 809-816). При этом сердечно-сосудистая патология рассматривается как одно из внесуставных проявлений заболевания, а активность аутоиммунного воспаления обсуждается в качестве нового фактора риска атеросклеротического поражения сосудов. Поэтому важными характеристиками препаратов патогенетической терапии наряду с высокой противовоспалительной и болезнь-модифицирующей активностью является наличие свойств влиять на развитие и прогрессирование субклинического атеросклероза, диагностическими маркерами которого являются снижение эластичности и повышение резистентности артериальной стенки.Rheumatoid arthritis is the most common systemic autoimmune rheumatic disease, which is based on chronic persistent inflammation of the synovial membrane of the joints with a wide range of extra-articular (systemic) manifestations. Data from meta-analyzes and a number of publications indicate that rheumatoid arthritis is associated with a 50-60% increased risk of cardiovascular mortality (Cardiovascular risk factor management in patients with RA compared to matched non-RA patients / Evo Alemao [et al.] / / Rheumatology (Oxford). - 2016 .-- May, 55 (5). - P. 809-816). In this case, cardiovascular pathology is considered as one of the extra-articular manifestations of the disease, and the activity of autoimmune inflammation is discussed as a new risk factor for atherosclerotic vascular lesions. Therefore, important characteristics of pathogenetic therapy drugs along with high anti-inflammatory and disease-modifying activity are the presence of properties to influence the development and progression of subclinical atherosclerosis, the diagnostic markers of which are decreased elasticity and increased arterial wall resistance.

В соответствии с концепцией «treat tо target» основной целью фармакотерапии ревматоидного артрита является достижение ремиссии (или низкой активности) (EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update / Josef S. Smolen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - 73. - P. 492-509), снижение риска коморбидных заболеваний, ухудшающих качество жизни пациентов и прогноз (Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». - 2014 (часть 1) / Е.Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №52(5). - С. 477-494). В связи с чем особое значение имеет изучение кардиоваскулярных эффектов новой группы базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), классифицируемых как генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в частности ингибиторов ФНО-α, поскольку до настоящего времени их влияние на прогрессирование атеросклероза при РА остается дискутабельным. Решение этой проблемы направлено на развитие персонизированного подхода к назначению ГИБП, позволяющего оптимизировать терапию, что сопряжено с уменьшением риска кардиоваскулярных осложнений, улучшением прогноза у больных ревматоидным артритом, позитивным влиянием на фармакоэкономическую составляющую применяемой терапии.In accordance with the treat to target concept, the main goal of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis is to achieve remission (or low activity) (EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update / Josef S. Smolen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - 73. - P. 492-509), reducing the risk of comorbid diseases that worsen the quality of life of patients and prognosis (Draft recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis of the All-Russian public organization "Association of Rheumatologists of Russia ". - 2014 (part 1) / EL Nasonov [et al.] // Scientific and practical roar Matology. - 2014. - No. 52 (5). - S. 477-494). In this connection, the study of the cardiovascular effects of a new group of basic anti-inflammatory drugs (BPV), classified as genetically engineered biological drugs (HIBP), in particular TNF-α inhibitors, is of particular importance, since until now their effect on the progression of atherosclerosis in RA remains debatable . The solution to this problem is aimed at developing a personalized approach to the prescription of HIBP, which allows to optimize therapy, which is associated with a reduced risk of cardiovascular complications, improved prognosis in patients with rheumatoid arthritis, and a positive effect on the pharmacoeconomic component of the therapy used.

В качестве прототипа предлагаемого способа коррекции кардиоваскулярного риска и структурно-функциональных нарушений артериального русла при ревматоидном артрите можно рассматривать использование ингибиторов ФНО-α, в частности этанерцепта и инфликсимаба (Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review / Sarah L. Westlake [et al.] // Rheumatology. - 2011. - Vol. 50(5). - P. 518-531), которые являются одними из препаратов «первой линии» при недостаточном ответе на метотрексат и/или другие синтетические БПВП. В ряде работ установлено уменьшение толщины КИМ сонных артерий и снижение такого предиктора ССО, как скорость распространения пульсовой волны на фоне терапии ингибиторами ФНО-α при PA (Infliximab improves vascular stiffness in patients with rheumatoid arthritis / M. Wong [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, N 8. - P. 1277-1284; Maki-Petaja, K.M. Anti-inflammatory drugs and statins for arterial stiffness reduction / K.M. Maki-Petaja, I.B. Wilkinson // Curr. Pharm. Des. - 2009. -Vol. 15, N 3. - P. 290-303; Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy / K.M. Maki-Petaja [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 1185-1192; TNF-alpha antagonists reduce arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis and related arthropaties: a controlled study / K. Angel [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67 (Suppl. 21). - P. 160; Мещерина, H.C. Подходы к коррекции активности иммунного воспаления и ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных ревматоидным артритом генно-инженерными биологическими препаратами: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.03.09 / Н.С. Мещерина. - Курск, 2014. - 46 с.).The use of TNF-α inhibitors, in particular, etanercept and infliximab (Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic, can be considered as a prototype of the proposed method for the correction of cardiovascular risk and structural and functional disorders of the arterial bed with rheumatoid arthritis). literature review / Sarah L. Westlake [et al.] // Rheumatology. - 2011. - Vol. 50 (5). - P. 518-531), which are some of the first-line drugs with insufficient response to methotrexate and / or other synthetic BPVP. A number of studies have established a decrease in the thickness of the CMM of the carotid arteries and a decrease in such a predictor of CCO as the pulse wave velocity during therapy with TNF-α inhibitors in PA (Infliximab improves vascular stiffness in patients with rheumatoid arthritis / M. Wong [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, N 8. - P. 1277-1284; Maki-Petaja, KM Anti-inflammatory drugs and statins for arterial stiffness reduction / KM Maki-Petaja, IB Wilkinson // Curr Pharmaceutical Des. - 2009. Vol. 15, N 3. - P. 290-303; Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy / KM Maki -Petaja [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 1185-1192; TNF-alpha antagonists reduce arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis and related arthropa ties: a controlled study / K. Angel [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67 (Suppl. 21). - P. 160; Mescherina, HC Approaches to the correction of the activity of immune inflammation and remodeling of the cardiovascular bed in patients with rheumatoid arthritis by genetically engineered biological preparations: author. dis. ... Dr. honey. Sciences: 14.03.09 / N.S. Meshcherin. - Kursk, 2014 .-- 46 p.).

Однако указанный прототип имеет ряд недостатков, в частности, существует мнение о проатерогенном влиянии инфликсимаба на липидный спектр крови (Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis / L.S. Tam [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 26, N 9. - P. 1495-1498; Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / M.A. Gonzalez-Gay [et al.] // Ann. NY. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193. - P. 153-159; Modulation of lipoprotein plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis / C. Popa [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, N 11. - P 1503-1507; Randomized, double blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure [AT TACH] trial / E.S. Chung [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3133-3140), отсутствии действия на толщину КИМ и артериальную ригидность у больных РА с ССЗ (Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред. Е.Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. - 552 с.; Новикова, Д.С. Безболевая ишемия миокарда, нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артерий у женщин с ревматоидным артритом: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.22, 14.01.05 / Д.С. Новикова. - М., 2013. - 58 с.; Gonzalez-Gay, М.А. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / M.A. Gonzalez-Gay, C. Gonzalez-Juanatey, T.R. Vazguez-Rodriguez // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193, N 1. - P. 153-159; The association between functional and morphological assessments of endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study [Electronic resource] / A. Sandoo [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15. - P. R107). Напротив, согласно данным других исследований инфликсимаб не вызывает проатерогенных изменений липидного спектра крови у больных РА (Линева, О.Г. Кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов ФНОα и анти-В-клеточной терапии) у больных РА: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.22 / О.Г. Линева. - М., 2012. - 22 с.).However, this prototype has several disadvantages, in particular, there is an opinion about the pro-atherogenic effect of infliximab on the blood lipid spectrum (Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis / LS Tam [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 26, N 9. - P. 1495-1498; Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / MA Gonzalez-Gay [et al.] // Ann. NY. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193. - P. 153-159; Modulation of lipoprotein plasma concentration during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis / C. Popa [et al.] // Ann Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, N 11. - P 1503-1507; Randomized, double blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure [AT TACH] trial / E.S. Chung [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3133-3140), the absence of an effect on the thickness of CMM and arterial stiffness in patients with RA with CVD (Genetically engineered biological products in the treatment of rheumatoid arthritis / edited by E. L. Nasonov. - M .: IMA-PRESS , 2013. - 552 p .; Novikova, DS Painless myocardial ischemia, disorders of the autonomic regulation of cardiac activity and elastic properties of arteries in women with rheumatoid arthritis: abstract of dissertation ... Dr. med. Sciences: 14.01.22, 14.01 .05 / D.S. Novikova. - M., 2013 .-- 58 p .; Gonzalez-Gay, M.A. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / MA Gonzalez-Gay, C. Gonzalez-Juanatey, TR Vazguez-Rodriguez // Ann. NY Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193, N 1. - P. 153-159; The association between functional and morphological assessments of endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study [Electronic resource] / A Sandoo [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2013 .-- Vol. 15. - P. R107). On the contrary, according to other studies, infliximab does not cause pro-atherogenic changes in the blood lipid spectrum in patients with RA (Lineva, O.G. Cardiovascular effects of genetically engineered biological products (TNF-α inhibitors and anti-B cell therapy) in patients with RA: abstract of dis. ... Candidate of Medical Sciences: 01/14/22 / OG Lineva. - M., 2012. - 22 p.).

Среди группы ингибиторов ФНО-α голимумаб, относительно недавно (в 2012 году) зарегистрированный в Российской Федерации, занимает особое положение в связи с высокой клинической эффективностью, хорошей переносимостью и безопасностью, доказанными в рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (Чичасова Н.В. Ингибитор фактора некроза опухоли-α голимумаб в лечении ревматоидного артрита / Н.В. Чичасова // Современная ревматология. - 2014. - №4. - С. 76-85).Among the group of TNF-α inhibitors, golimumab, relatively recently (in 2012) registered in the Russian Federation, occupies a special position due to the high clinical efficacy, good tolerability and safety, proven in randomized placebo-controlled studies (Chichasova N.V. Tumor necrosis factor inhibitor -α golimumab in the treatment of rheumatoid arthritis / N.V. Chichasova // Modern rheumatology. - 2014. - No. 4. - S. 76-85).

Кроме того, установлено, что преимуществом голимумаба, несмотря на принципиальное сходство с другими генно-инженерными биологическими препаратами из категории моноклональных антител, является значительно меньшая частота обнаружения антител к препарату, высокая стойкость сывороточной концентрации и стабильность достигнутого уровня клинического ответа (Каратеев Д.Е. Голимумаб в лечении воспалительных заболеваний: роль иммуногенности / Д.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2015. - №9(4). - С. 20-24).In addition, it was found that the advantage of golimumab, despite the fundamental similarity with other genetically engineered biological preparations from the category of monoclonal antibodies, is a significantly lower frequency of detection of antibodies to the drug, high resistance to serum concentration and the stability of the achieved level of clinical response (Karateev D.E. Golimumab in the treatment of inflammatory diseases: the role of immunogenicity / D.E. Karateev // Modern Rheumatology. - 2015. - No. 9 (4). - P. 20-24).

Установлено, что аффинность голимумаба к растворимому ФНО, определенная in vitro, превышает таковую инфликсимаба в 2,4 раза (Shealy D, Cai A, Lacy A, et al. Characterisation of golimumab (CNTO 148), a novel monoclonal antibody specific for human TNFα. Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 151), что определяет высокую его активность связывать и нейтрализовать и растворимые, и мембранно-связанные формы ФНО (Voulgari PV. Emerging drugs for rheumatoid arthritis. Expert Opin Emerg Drags. - 2008. - Vol. 13. - P. 175-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1517/14728214.13.l.175) Поэтому голимумаб рассматривается в качестве альтернативы первого ингибитора ФНО-α.The in vitro affinity of golimumab for soluble TNF was found to be 2.4 times that of infliximab (Shealy D, Cai A, Lacy A, et al. Characterization of golimumab (CNTO 148), a novel monoclonal antibody specific for human TNFα . Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 151), which determines its high activity to bind and neutralize both soluble and membrane-bound forms of TNF (Voulgari PV. Emerging drugs for rheumatoid arthritis. Expert Opin Emerg Drags . - 2008. - Vol. 13. - P. 175-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1517/14728214.13.l.175) Therefore, golimumab is considered as an alternative to the first TNF-α inhibitor.

Однако следует отметить, что данные, касающиеся влияния голимумаба на снижение кардиоваскулярного риска, крайне немногочисленны и противоречивы.However, it should be noted that the data regarding the effect of golimumab on reducing cardiovascular risk are extremely few and contradictory.

Так, эффекты голимумаба на липидный спектр и маркеры воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, интерлейкин-6, интерлейкин-8, молекулы адгезии и васкулоэндотелиальный фактор роста) были изучены в ходе рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях GO-BEFORE и CO-FORWARD. Полученные результаты свидетельствуют, что у больных РА, получавших комбинацию голимумаб и метотрексат, несмотря на некоторое увеличение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), индекс атерогенности, как правило, оставался стабильным, наблюдались благоприятные изменения в субфракции ЛПНП и положительная динамика в изменении концентрации воспалительных маркеров. При этом авторы полагают, что контроль активности воспаления при РА может положительно сказываться на маркерах сердечно-сосудистых заболеваний, однако для оценки влияния голимумаба на кардиоваскулярный риск необходимы долгосрочные исследования с большей численностью обследованных (Effects of golimumab, an anti-tumour necrosis factor-α human monoclonal antibody, on lipids and markers of inflammation / B.W. Kirkham [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73. - P. 161-169. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202089).Thus, the effects of golimumab on the lipid spectrum and markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6, interleukin-8, adhesion molecules and vasculoendothelial growth factor) were studied in a randomized double-blind, placebo-controlled study of GO-BEFORE and CO-FORWARD. The results obtained indicate that in patients with RA who received a combination of golimumab and methotrexate, despite a slight increase in the level of total cholesterol and low density lipoproteins (LDL), the atherogenic index usually remained stable, favorable changes in LDL subfraction and positive dynamics in change were observed concentration of inflammatory markers. At the same time, the authors believe that monitoring the activity of inflammation in RA can have a positive effect on markers of cardiovascular diseases, however, to evaluate the effect of golimumab on cardiovascular risk, long-term studies with a larger number of patients are required (Effects of golimumab, an anti-tumor necrosis factor-α human monoclonal antibody, on lipids and markers of inflammation / BW Kirkham [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73. - P. 161-169. doi: 10.1136 / annrheumdis-2012-202089) .

Кроме того, в исследованиях GO-BEFORE, CO-FORWARD, а также GO-AFTER после 52 недель комбинированной терапии голимумабом и метотрексатом были получены чрезвычайно вариабельные и разнонаправленные изменения толщины КИМ, отмечалась некоторая тенденция к ее увеличению (Golimumab and cardiovascular disease: carotid artery ultrasound evaluation and cardiovascular adverse events / J. Bathon [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69 (Suppl 3). - P. 464). В то же время в другой работе продемонстрированы неубедительные доказательства влияния длительной терапии голимумабом на толщину КИМ общей сонной артерии, также не было обнаружено увеличение или снижение значимых кардиоваскулярных событий (Effect of Golimumab on Carotid Atherosclerotic Disease Measures and Cardiovascular Events in Inflammatory Arthritides / M.C. Wasko [et al.] // Journal of Clinical Rheumatology. - January 2014 - Vol. 20, Issue 1. - P. 1-10. doi:10.1097/RHU.0000000000000053).In addition, in the GO-BEFORE, CO-FORWARD, and GO-AFTER studies, after 52 weeks of combined therapy with golimumab and methotrexate, extremely variable and multidirectional changes in the thickness of the CMM were obtained, there was a slight tendency to its increase (Golimumab and cardiovascular disease: carotid artery ultrasound evaluation and cardiovascular adverse events / J. Bathon [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69 (Suppl 3). - P. 464). At the same time, another paper showed inconclusive evidence of the effect of long-term therapy with golimumab on the thickness of CMM of the common carotid artery, and no increase or decrease in significant cardiovascular events (Effect of Golimumab on Carotid Atherosclerotic Disease Measures and Cardiovascular Events in Inflammatory Arthritides / MC Wasko [ et al.] // Journal of Clinical Rheumatology. - January 2014 - Vol. 20, Issue 1. - P. 1-10. doi: 10.1097 / RHU.0000000000000053).

Таким образом, до настоящего времени отсутствуют достоверные подтверждения влияния голимумаба на ранние проявления и выраженность атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите, что не позволяет вынести окончательное суждение о действии препарата на структурно-функциональное состояние артериального русла.Thus, to date, there is no reliable evidence of the effect of golimumab on the early manifestations and severity of atherosclerotic vascular lesions in rheumatoid arthritis, which does not allow a final judgment on the effect of the drug on the structural and functional state of the arterial bed.

Техническим результатом изобретения является разработка способа коррекции артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом.The technical result of the invention is the development of a method for the correction of arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis.

Технический результат достигается тем, что для уменьшения артериальной ригидности в качестве базисной противовоспалительной терапии больным ревматоидным артритом назначают голимумаб в дозе 50 мг подкожно 1 раз в 4 недели в один и тот же день, который наряду с иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным эффектами, обладает вазопротективным действием, как на крупные сосуды эластического типа (уменьшение толщины КИМ и индекса жесткости ОСА, снижение индексов аугментации и жесткости), так и на мелкие артерии мышечного типа (снижение индекса отражения).The technical result is achieved by the fact that to reduce arterial stiffness as a basic anti-inflammatory therapy, patients with rheumatoid arthritis are prescribed golimumab at a dose of 50 mg subcutaneously once every 4 weeks on the same day, which, along with immunomodulating (immunosuppressive) and anti-inflammatory effects, has a vasoprotective action both on large vessels of the elastic type (decrease in the thickness of the CMM and the stiffness index of the OCA, decrease in the index of augmentation and stiffness), and on small arteries of muscle ty pa (decrease in reflection index).

Способ осуществляется следующим образом: после установления диагноза больному ревматоидным артритом с активным течением заболевания и неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом и/или другими синтетическими БПВП, для уменьшения артериальной ригидности в качестве базисной противовоспалительной терапии назначают голимумаб в дозе 50 мг подкожно 1 раз в 4 недели в один и тот же день.The method is as follows: after a diagnosis is established for a patient with rheumatoid arthritis with an active course of the disease and the ineffectiveness of previous therapy with methotrexate and / or other synthetic BPV, golimumab is prescribed as a basic anti-inflammatory therapy in a dose of 50 mg subcutaneously once every 4 weeks in one and the same day.

Клиническая апробация предлагаемого метода проведена у 38 больных ревматоидным артритом молодого и среднего возраста без кардиоваскулярной патологии. Среди обследованных больных было 28 женщин и 10 мужчин, средний возраст которых составил 36,1 [26,3; 47,8] года, средняя длительность болезни - 18,2 [9,6; 35,6] мес. У 3 пациентов наблюдалась умеренная активность заболевания по DAS28, высокая активность имела место у 35 больных. У 79% (n=30) больных была II и у 21% (n=8) - III рентгенологическая стадия по Штейнброккеру. До включения в исследование пациенты получали предшествующую терапию БПВП: метотрексат - 63,1% (n=24), сульфасалазин - 5,2% (n=2), лефлуномид - 31,5% (n=12), а также нестероидные противовоспалительные препараты - 42,1% (n=16) и глюкокортикоиды - 26,3% (n=10). Все больные РА, включенные в исследование, были «наивными» по терапии ГИБП. Системные проявления заболевания были определены у 30 (79%) больных, среди которых наиболее часто встречались ревматоидные узелки (n=10) и амиотрофический синдром (n=21), также наблюдались анемия (n=3), нейропатия (n=2) и капиллярит (n=2).Clinical testing of the proposed method was carried out in 38 patients with rheumatoid arthritis of young and middle age without cardiovascular pathology. Among the examined patients there were 28 women and 10 men, the average age of which was 36.1 [26.3; 47.8] years, the average duration of the disease is 18.2 [9.6; 35.6] months In 3 patients, moderate DAS28 disease activity was observed; high activity occurred in 35 patients. In 79% (n = 30) of patients, there was II and in 21% (n = 8) - III radiological stage according to Steinbrocker. Prior to inclusion in the study, patients received previous treatment for HDPE: methotrexate - 63.1% (n = 24), sulfasalazine - 5.2% (n = 2), leflunomide - 31.5% (n = 12), as well as non-steroidal anti-inflammatory drugs drugs - 42.1% (n = 16) and glucocorticoids - 26.3% (n = 10). All RA patients included in the study were “naive” in the treatment of GBI. Systemic manifestations of the disease were identified in 30 (79%) patients, among which rheumatoid nodules (n = 10) and amyotrophic syndrome (n = 21) were most common, anemia (n = 3), neuropathy (n = 2) and capillary (n = 2).

Среди пациентов, включенных в исследование, у 8 (21%) больных имел место отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям семейный анамнез, при оценке по модифицированной шкале SCORE, адаптированной для больных РА, в соответствии с рекомендациями EULAR и Клиническими рекомендациями по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хроническими воспалительными артритами (http://rheumatolog.ru/system/files/pdf/nacrec/natrec20.pdf) определен умеренный (n=20) или низкий (n=18) суммарный кардиоваскулярный риск. У 26 пациентов имел место РФ/АЦЦП-серонегативный субтип заболевания, 20 больных ревматоидным артритом были серопозитивны по РФ и/или АЦЦП.Among the patients included in the study, 8 (21%) patients had a family history of cardiovascular disease, as assessed by a modified SCORE scale adapted for RA patients, in accordance with the EULAR recommendations and Clinical recommendations for reducing cardiovascular risk vascular complications in patients with chronic inflammatory arthritis (http://rheumatolog.ru/system/files/pdf/nacrec/natrec20.pdf) defined moderate (n = 20) or low (n = 18) total cardiovascular risk. In 26 patients, there was an RF / ADCP-seronegative subtype of the disease, 20 patients with rheumatoid arthritis were seropositive in the RF and / or ADCP.

Группу контроля составили 26 здоровых лиц в возрасте 38,8 [31,6; 46,7] лет (из них 19 (73%) женщин и 7 (27%) мужчин).The control group consisted of 26 healthy individuals aged 38.8 [31.6; 46.7] years (of which 19 (73%) are women and 7 (27%) are men).

Для оценки структурно-функционального состояния артериального русла выполняли визуализацию сонных артерий с использованием метода дуплексного сканирования в М- и В-режимах после 10 минутного отдыха пациента на ультразвуковом комплексе Acuson X /10, оснащенного линейным датчиком 7,5 МГц. Измерение толщины КИМ ОСА осуществлялось в В-режиме в соответствии со стандартным протоколом (Кардиоваскулярная профилактика: нац. рек. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №10, прил. 2. - 64 с.). В соответствии с рекомендациям ASE Consensus Statement для оценки толщины КИМ использовались средние значения, полученные в Carotid Atherosclerosis Progression Study, где показатели выше 75-й процентили в соответствующей возрастной группе считались высокими и соответствовали увеличению кардиоваскулярного риска (Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: A consensus statement from the American society of echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society for vascular medicine / J.H. Stein [et al.] // J. Am. Soc. Echocar. - 2008. - Vol. 21, N 2. - P. 93-111). Оценка структурно-функциональных свойств OCA включала определение индекса жесткости (stiffnes index β), характеризующего локальную ригидность сосудистого русла, который вычисляли по формуле: β=log (САД/ДАД)/(ΔД/Д) (усл. ед.), где Д - диаметр общей сонной артерии в диастолу; ΔД - разница диаметров общей сонной артерии в систолу и диастолу; САД - систолическое артериальное давление (АД); ДАД - диастолическое АД (Kawasaki Т, Sasayama S, Yagi S. Noninvasive measurement of the age related changes in stiffness if major branches of the human arteries. Cardiovasc Res 1987; 144: 345-52).To assess the structural and functional state of the arterial bed, carotid arteries were visualized using the duplex scanning method in M- and B-modes after a 10-minute rest of the patient on an Acuson X / 10 ultrasound complex equipped with a 7.5 MHz linear sensor. The thickness of the CMM OSA was measured in B-mode in accordance with the standard protocol (Cardiovascular prophylaxis: national rivers. // Cardiovascular therapy and prophylaxis. - 2011. - No. 10, adj. 2. - 64 p.). In accordance with the recommendations of the ASE Consensus Statement, the average values obtained in the Carotid Atherosclerosis Progression Study were used to estimate the CMM thickness, where indicators above the 75th percentile in the corresponding age group were considered high and corresponded to an increase in cardiovascular risk (Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: A consensus statement from the American society of echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society for vascular medicine / JH Stein [et al.] // J. Am. Soc. Echocar. - 2008. - Vol. 21, N 2. - P. 93-111). Assessment of the structural and functional properties of OCA included the determination of stiffness index β (stiffnes index β), which characterizes the local rigidity of the vascular bed, which was calculated by the formula: β = log (SBP / DBP) / (ΔD / D) (conventional units), where D - diameter of the common carotid artery in diastole; ΔD - the difference in diameters of the common carotid artery in systole and diastole; GARDEN - systolic blood pressure (BP); DBP - diastolic blood pressure (Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S. Noninvasive measurement of the age related changes in stiffness if major branches of the human arteries. Cardiovasc Res 1987; 144: 345-52).

Исследование региональной артериальной ригидности осуществлялось на основе контурного анализа пульсовой волны, регистрируемой методом фотоплетизмографии на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и следующим протоколом: тест проводился в затемненной комнате после 15 минутного отдыха, в утренние часы, натощак, в удобном сидячем положении с неподвижными кистями с фотоплетизмографическими датчиками на концевых фалангах указательных пальцев. За 24 часа до исследования исключался прием кофеина, алкоголя и других стимуляторов, физические нагрузки и курение. По результатам контурного анализа пульсовой волны анализировали такие параметры, как индекс жесткости (SI, stiffness index), индекс отражения (RI, reflection index), индекс аугментации (Alp, augmentation index), центральное систолическое давление - прогноз (Spa, SystolicPressureAortic - prognosis).The study of regional arterial stiffness was carried out on the basis of a contour analysis of a pulse wave recorded by photoplethysmography on the AngioScan-01 apparatus (AngioScan-Electronics LLC, Russia) in accordance with the requirements for the preparation of the test subject and the following protocol: the test was carried out in a darkened room after 15 minutes of rest, in the morning, on an empty stomach, in a comfortable sitting position with fixed hands with photoplethysmographic sensors on the terminal phalanges of the index fingers. 24 hours before the study, caffeine, alcohol and other stimulants, physical activity and smoking were excluded. Based on the results of the pulse wave contour analysis, such parameters as stiffness index (SI, stiffness index), reflection index (RI, reflection index), augmentation index (Alp, augmentation index), central systolic pressure - prognosis (Spa, SystolicPressureAortic - prognosis) were analyzed. .

Анализ результативности вмешательства базировался на промежуточных «суррогатных» критериях. Для оценки клинической эффективности терапии использовали критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS28. Оценку структурно-функциональных параметров артериального русла у больных РА проводили дважды: до лечения и после 52 недель терапии голимумабом.Analysis of the effectiveness of the intervention was based on intermediate "surrogate" criteria. EULAR criteria based on the dynamics of the DAS28 index were used to evaluate the clinical efficacy of therapy. The structural and functional parameters of the arterial bed in patients with RA were assessed twice: before treatment and after 52 weeks of treatment with golimumab.

На фоне применения голимумаба было установлено значимое снижение DAS28, начиная с 8-й недели лечения, к концу наблюдения хороший/умеренный эффект по критериям EULAR был достигнут у 79% больных (n=30), ремиссия наблюдалась у 40% пациентов с РА (n=Т5).Against the background of using golimumab, a significant decrease in DAS28 was found, starting from the 8th week of treatment, by the end of the observation, a good / moderate effect according to EULAR criteria was achieved in 79% of patients (n = 30), remission was observed in 40% of patients with RA (n = T5).

Определение структурно-функциональных показателей ОСА после лечения голимумабом показало, что среди больных ревматоидным артритом имело место уменьшение количества пациентов с толщиной КИМ ОСА, превышавшей значение 75-й процентили, высокий кардиоваскулярный риск сохранялся у 8 (21%) больных vs 30 (79%) пациентов до лечения. Анализ морфофункциональных показателей ОСА у больных ревматоидным артритом показал уменьшение среднегрупповых значений толщины КИМ ОСА в среднем на 31% (р<0,01), индекс жесткости ОСА снизился на 25% (р<0,05).The determination of the structural and functional parameters of OCA after treatment with golimumab showed that among patients with rheumatoid arthritis there was a decrease in the number of patients with a CMA of OCA exceeding the value of the 75th percentile, a high cardiovascular risk remained in 8 (21%) patients vs 30 (79%) patients before treatment. Analysis of the morphological and functional parameters of OCA in patients with rheumatoid arthritis showed a decrease in the mean group values of the thickness of CMM OCA on average by 31% (p <0.01), the rigidity index of OCA decreased by 25% (p <0.05).

Установлено, что после терапии голимумабом у больных ревматоидным артритом индекс аугментации уменьшился в 2,8 раза (р=0,001) и приобрел отрицательное значение (см. таблицу). Также у обследованных больных на фоне терапии голимумабом было достигнуто уменьшение до контрольных значений индекса жесткости (SI), отражающего среднюю СРПВ по крупным резистивным сосудам, и индекса отражения (RI), который характеризует тонус мелких мышечных артерий и определяет наличие спазма, являющегося важным компонентом патогенеза ССЗ. Кроме того, выявлено, что у больных ревматоидным артритом изменения индекса SI не зависели от уровня АД в проксимальном отделе аорты и брахиоцефальных сосудах, потому как величина Spa у обследованного контингента ни исходно, ни после проведенной терапии не имела статистически значимых межгрупповых отличий.It was established that after therapy with golimumab in patients with rheumatoid arthritis, the augmentation index decreased by 2.8 times (p = 0.001) and acquired a negative value (see table). Also, in the examined patients, during the treatment with golimumab, a stiffness index (SI) was reduced to control values, which reflects the average PWV for large resistive vessels, and reflection index (RI), which characterizes the tone of small muscle arteries and determines the presence of spasm, which is an important component of pathogenesis CVD. In addition, it was found that in patients with rheumatoid arthritis, changes in the SI index did not depend on the level of blood pressure in the proximal aorta and brachiocephalic vessels, because the Spa value in the examined population did not have any statistically significant intergroup differences.

Клинический пример. Больной Н., 34 года, поступил в ревматологическое отделение с жалобами на припухлость мелких суставов обеих кистей, ограничение движения в них, утреннюю скованность, сохраняющуюся до обеда; немотивированное снижение веса, слабость, повышение температуры тела до 37,8°С.Clinical example. Patient N., 34 years old, was admitted to the rheumatology department with complaints of swelling of the small joints of both hands, limitation of movement in them, morning stiffness that persists until noon; unmotivated weight loss, weakness, fever up to 37.8 ° C.

Из анамнеза: считает себя больным около года, принимает НПВП с непродолжительным эффектом, метотрексат 25 мг в неделю, фолиевую кислоту 5 мг.From the anamnesis: considers himself sick for about a year, takes NSAIDs with a short-term effect, methotrexate 25 mg per week, folic acid 5 mg.

Объективно: пониженного питания, кожные покровы бледные, отмечается припухлость лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов обеих кистей, гипертермия кожи над ними, положительный симптом поперечного сжатия кисти, ограничение движений; на разгибательной поверхности проксимальных межфаланговых суставов 2-го и 3-го пальцев правой кисти ревматоидные узелки; имеет место дефигурация коленных и голеностопных суставов, повышение температуры кожи над ними, ограничение объема движений из-за болей. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. ЧСС-78 уд. в мин, АД - 130/70 мм рт.ст. Живот мягкий безболезненный. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется.Objectively: low nutrition, the skin is pale, swelling of the wrist, metacarpophalangeal and proximal interphalangeal joints of both hands, hyperthermia of the skin above them, a positive symptom of lateral compression of the hand, restriction of movements; on the extensor surface of the proximal interphalangeal joints of the 2nd and 3rd fingers of the right hand rheumatoid nodules; there is a configuration of the knee and ankle joints, an increase in skin temperature above them, a limitation of range of motion due to pain. The respiration in the lungs is vesicular, no wheezing. Heart sounds are clear, the rhythm is correct. HR-78 beats in minutes, blood pressure - 130/70 mm Hg The abdomen is soft, painless. The liver is not enlarged, the spleen is not palpable.

При обследовании:On examination:

- общий анализ крови: эр. - 2,8⋅10¹² /л, Нв - 110 г/л, ЦП - 0,95; тромб. - 352⋅10⁹ /л, лейк. - 8,4⋅10⁹/л, п - 6%, с - 68%, э - 1%, лимф. - 21%, мон. - 4%, СОЭ - 48 мм/ч.- general blood test: er. - 2.8⋅10 ¹² / l, HB - 110 g / l, CPU - 0.95; thrombus. - 352⋅10 ⁹ / l, lake. - 8.4⋅10 ⁹ / l, p - 6%, s - 68%, e - 1%, lymph. - 21%, mon - 4%, ESR - 48 mm / h.

- ИФА сыворотки крови: АЦЦП - 21 Ед/мл (N≤5 Ед/мл), РФ - 64 МЕ/мл (N≤20 МЕ/мл);- ELISA of blood serum: ATsPP - 21 U / ml (N≤5 U / ml), RF - 64 IU / ml (N≤20 IU / ml);

- рентгенография кистей и стоп: околосуставной остеопороз, щели кистевых суставов сужены, множественные эрозии.- Radiography of the hands and feet: periarticular osteoporosis, cracks in the wrist joints narrowed, multiple erosion.

Заключение: Ревматоидный артрит, серопозитивный по РФ и АЦЦП, активность III (DAS28 - 7,06), развернутая стадия, эрозивный вариант, III стадия по Штейнброккеру, с системными проявлениями: анемия, ревматоидные узелки, лихорадка, ФК II.Conclusion: Rheumatoid arthritis, seropositive for the Russian Federation and ADCP, activity III (DAS28 - 7.06), advanced stage, erosive variant, stage III according to Steinbrocker, with systemic manifestations: anemia, rheumatoid nodules, fever, FC II.

В рамках апробации метода выполнены:As part of the testing of the method:

- дуплексное сканирование сонных артерий: ход сонных артерий без значимых деформаций, просвет без патологических включений с обеих сторон, гемодинамика кровотока с обеих сторон не изменена. Средний диаметр левой ОСА - 5,7 мм, правой ОСА - 5,1 мм. Эхогенность КИМ повышена, дифференцировка на слои сохранена, в типичном месте ОСА утолщена - до 1,1 мм слева и 1,2 мм справа;- duplex scanning of the carotid arteries: the course of the carotid arteries without significant deformations, the lumen without pathological inclusions on both sides, the hemodynamics of blood flow on both sides is not changed. The average diameter of the left OCA is 5.7 mm, the right OCA is 5.1 mm. Echogenicity of CMM is increased, differentiation into layers is preserved, in a typical place, the OSA is thickened - up to 1.1 mm on the left and 1.2 mm on the right;

- контурный анализ пульсовой волны: ЧСС - 75 уд/мин, возраст сосудистой системы - 72 года, тип кривой - А: 100%, AIp - 28,4%, SI - 9,1 м/сек, RI - 62,1%, Spa - 128 мм рт.ст.- pulse wave contour analysis: heart rate - 75 beats / min, vascular system age - 72 years, curve type - A: 100%, AIp - 28.4%, SI - 9.1 m / s, RI - 62.1% , Spa - 128 mmHg

В качестве базисной терапии назначен голимумаб в дозе 50 мг подкожно 1 раз в 4 недели в один и тот же день.As a basic therapy, golimumab is prescribed at a dose of 50 mg subcutaneously 1 time in 4 weeks on the same day.

На фоне терапии голимумабом через 52 недели имело место статистически значимое снижение СОЭ с 48 мм/ч до 12 мм/ч и СРБ с 15,6 мг % до 1,2 мг %, уровень АЦЦП уменьшился до 7 Ед/мл, IgM РФ в сыворотке крови - 10 МЕ/мл.Against the background of golimumab therapy, after 52 weeks, there was a statistically significant decrease in ESR from 48 mm / h to 12 mm / h and CRP from 15.6 mg% to 1.2 mg%, the level of ACCP decreased to 7 Units / ml, RF IgM blood serum - 10 IU / ml.

Начиная с 6-й недели лечения отмечалась положительная динамика DAS28, к концу наблюдения DAS28 составил 1,8 балла, что свидетельствует о достижении ремиссии РА.Starting from the 6th week of treatment, positive dynamics of DAS28 was observed; by the end of the observation, DAS28 was 1.8 points, which indicates the achievement of RA remission.

При дуплексном сканировании сонных артерий: ход сонных артерий без значимых деформаций, просвет без патологических включений с обеих сторон, гемодинамика кровотока с обеих сторон не изменена. Средний диаметр левой ОСА - 5,4 мм, правой - 5,2 мм. Эхогенность КИМ повышена, дифференцировка на слои сохранена, в типичном месте ОСА не утолщена - до 0,7 мм слева, до 0,8 мм справа.When duplex scanning of the carotid arteries: the course of the carotid arteries without significant deformations, the lumen without pathological inclusions on both sides, the hemodynamics of blood flow on both sides is not changed. The average diameter of the left OSA is 5.4 mm, the right is 5.2 mm. The echogenicity of the CMM is increased, the differentiation into layers is preserved, in a typical place the OCA is not thickened - up to 0.7 mm on the left, up to 0.8 mm on the right.

При контурном анализе пульсовой волны: ЧСС - 76 уд/мин, возраст сосудистой системы - 45 лет, тип кривой - В: 20%; С: 80%, AIp - -8,9%, SI - 7,2 м/сек, RI - 32,7%, Spa - 124 мм рт.ст.In the contour analysis of the pulse wave: heart rate - 76 beats / min, the age of the vascular system - 45 years, the type of curve - B: 20%; C: 80%, AIp - -8.9%, SI - 7.2 m / s, RI - 32.7%, Spa - 124 mmHg

Таким образом, приведенная клиническая ситуация свидетельствует, что голимумаб, наряду с иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным эффектами, обладает вазопротективным действием на крупные сосуды эластического типа (уменьшение толщины КИМ и индекса жесткости ОСА, снижение индексов аугментации и жесткости) и на мелкие артерии мышечного типа (снижение индекса отражения). Достигнутое уменьшение признаков субклинического поражения артериального русла под влиянием терапии голимумабом потенциально связано со снижением кардиоваскулярного риска на фоне контроля хронического воспаления при ревматоидном артрите, что открывает перспективы для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, улучшения прогноза и качества жизни данной категории больных.Thus, the presented clinical situation indicates that golimumab, along with immunomodulatory (immunosuppressive) and anti-inflammatory effects, has a vasoprotective effect on large vessels of the elastic type (decrease in CMM thickness and OSA stiffness index, decrease in augmentation and stiffness indices) and on small muscle arteries (decrease in reflection index). The achieved decrease in the signs of subclinical damage to the arterial bed under the influence of golimumab therapy is potentially associated with a decrease in cardiovascular risk against the background of controlling chronic inflammation in rheumatoid arthritis, which opens up prospects for the prevention of cardiovascular diseases, improving the prognosis and quality of life of this category of patients.

Claims

A method for the correction of arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis, including the assessment of the vasoprotective effect of basic anti-inflammatory drugs, characterized in that for a patient with an active course of the disease and the ineffectiveness of previous therapy with methotrexate and / or other synthetic BPV, golimumab is prescribed as a basic anti-inflammatory therapy in a dose of 50 mg 1 time in 4 weeks on the same day.