RU2602502C2 - Method of producing radiopharmaceuticals of poly-n-vinylamides class with metals of manganese group - Google Patents

Method of producing radiopharmaceuticals of poly-n-vinylamides class with metals of manganese group

Info

Publication number
RU2602502C2
RU2602502C2 RU2015107600A RU2015107600A RU2602502C2 RU 2602502 C2 RU2602502 C2 RU 2602502C2 RU 2015107600 A RU2015107600 A RU 2015107600A RU 2015107600 A RU2015107600 A RU 2015107600A RU 2602502 C2 RU2602502 C2 RU 2602502C2
Authority
RU
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
carrier
mol
polymer
copolymer
used
Prior art date
Application number
RU2015107600A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2015107600A (en )
Inventor
Ирина Иосифовна Гаврилова
Ольга Владимировна Назарова
Евгений Федорович Панарин
Николай Иванович Горшков
Валерий Дмитриевич Красиков
Юрий Владимирович Похвощев
Андрей Юрьевич Мурко
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/06Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08FMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10N-Vinyl-pyrrolidone
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08FMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/42Introducing metal atoms or metal-containing groups

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to a method of producing radiopharmaceuticals class poly-N-vinylamides with metals of manganese subgroup. Method involves synthesis of a radioisotopes-carrier polymer containing amino groups and performing radio-labelling. Polymer-carrier used is a water-soluble copolymer of N-vinylpyrrolidone with vinyl/allylamine with the molecular weight of 3,000-60,000 Da, the content of N-vinylpyrrolidone of m=20-70 mol% and vinyl/allylamine of n=80-30 mol%, the content of primary amino groups of 5-25 mol%. Radioisotope used are compounds of transition metals in the form of permetallates (MO4-): 99mTcO4- or 186, 188ReO4-. Herewith the reaction of the copolymer-carrier with the radioisotope is performed by direct incorporation in water or an aqueous-alcoholic solution in an inert gas atmosphere at the temperature of 30-97 °C, pH 1÷5.5 and the concentration of the copolymer-carrier in the solution of 5-20 wt% for 0.1-1.0 hours to produce a metal-polymer conjugate of the following general formula:
Figure 00000006
, where m, n are the numbers of repeating links of N-vinylpyrrolidone and vinyl/allylamine respectively x=0, 1, M=99mTc, 186, 188Re.
EFFECT: invention enables to obtain hybrid water-soluble macromolecular carriers of radioisotopes used for organism neoplasm diagnostics by single-photon emission tomography methods.
1 cl, 5 ex

Description

Предложение относится к области химии высокомолекулярных соединений и ядерной медицины и относится к области создания полимеров-носителей для таргетного транспорта радиоактивных изотопов (радиотрейсеров, радиофармпрепаратов (РФП)) с целью диагностики новообразований организма методами однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) с регистрацией однофотонного бета-излучения с Τ 1/2 =60 мин и энергией Εγ 142.7 кЭВ (радионуклид технеций-99m) и терапии новообразований организма (радионуклид рений-188, Т 1/2 =17.00 ч, Е β =1965.4 кЭВ). The proposal relates to the field of macromolecular chemistry and nuclear medicine, and relates to the field of carrier polymers for the targeted transport of radioactive isotopes (radiotracers, radiopharmaceuticals (RFP)) in order to diagnose the body's tumors based single-photon emission tomography (SPECT) with the registration-photon beta radiation Τ 1/2 = 60 min and the energy Εγ 142.7 keV (radionuclide is technetium-99m) and therapy of tumors body (radionuclide rhenium-188, T 1/2 = 17.00, E β = 1965.4 keV).

Радиоактивные изотопы технеция-99m и рения-188 в настоящее время широко приняты в клинической практике для диагностики и терапии новообразований скелета, механизмов развития опухолей различной этимологии, а также воспалительных заболеваний. Radioactive isotopes of technetium-99m and rhenium-188 is currently widely accepted in clinical practice for the diagnosis and therapy of skeletal tumors, tumors of different mechanisms etymology and inflammatory diseases. В настоящее время известны способы введения изотопов этих металлов в состав низкомолекулярных носителей радиоактивных изотопов металлов [US 20050169838, 2005; Currently known methods of introducing isotopes of these metals in the composition of low molecular weight carriers of radioactive metal isotopes [US 20050169838, 2005; US 5102990, 1992]. US 5102990, 1992]. В качестве носителей для радиоактивных изотопов металлов используются пептиды, стероиды, рецепторные лиганды, жирные кислоты, антитела и др. [US 7179444 B2, 2009; As carriers for radioactive isotopes of metals used peptides, steroids, receptor ligands, fatty acids, antibodies, etc. [US 7179444 B2, 2009.; EP 1797904 В1, 2010; EP 1797904 B1, 2010; EP 1051980 А2, 1999]. EP 1051980 A2, 1999].

В настоящее время в медицинской практике более 80% исследований, проводимых методом ОФЭКТ, приходится на долю радионуклида технеция-99m ( 99m Тс) по причине его доступности (коммерческие генераторы), оптимальным излучательным характеристикам и достаточно большому периоду полураспада (Т 1/2 6 ч., Εγ 142.7 кЭВ) [М. Currently, more than 80% of research in medical practice carried out by SPECT, accounted for the radionuclide technetium-99m (99m Tc) due to its availability (commercial generators), optimum emission characteristics and a sufficiently long half-life (T 1/2 6 hours ., Εγ 142.7 keV) [M. Welch, M. Redwanly Handbook of Radiopharmaceuticals, 2003]. Welch, M. Redwanly Handbook of Radiopharmaceuticals, 2003].

Существенным недостатком введения тяжелых металлов в состав малых молекул (например, коротких пептидов) является неизбежное нарушение природных транспортных свойств малых молекул. A major shortcoming of introducing heavy metals into the small molecules (e.g., small peptides) is inevitable breach natural transport properties of small molecules. Удачными, но незакономерными примерами являются принятые в мировой клинической практике РФП, такие как, например, In-111 Octreoscan [US 5753627 and 5776894, 1998] и Ga-68 DOTATOC [EP 2663571 A1, 2013]. Successful, but irregularities examples are accepted worldwide clinical practice radiopharmaceuticals, such as, for example, In-111 Octreoscan [US 5753627 and 5776894, 1998] and 68 Ga-DOTATOC [EP 2,663,571 A1, 2013].

Разумной альтернативой коротким пептидам являются макромолекулы с высокой молекулярной массой (белки, антитела), поскольку введение тяжелого металла не отражается существенным образом на свойствах полученного конъюгата, например Y-90 (In-111) Zevalin® (ibritumomab tiuxetan) [US 5736137, 1998; Reasonable alternative shorter peptides are macromolecules with a high molecular weight (proteins, antibodies) since the introduction of heavy metal does not affect significantly the properties of the resulting conjugate, such as Y-90 (In-111) Zevalin® (ibritumomab tiuxetan) [US 5,736,137, 1998; US 5776456, 1998; US 5776456, 1998; US 5843439, 1998; US 5843439, 1998; US 6207858, 1999; US 6207858, 1999; US 6399061, 2002; US 6399061, 2002; US 6682734, 2004; US 6682734, 2004; US 6994840, 2006; US 6994840, 2006; US 7229620, 2007; US 7229620, 2007; US 7381560, 2008; US 7381560, 2008; US 7422739, 2008]. US 7422739, 2008].

Один из существенных недостатков приводимых аналогов - это введение объемного мультидентатного бифункционального хелатного узла для связывания радиоактивного металла, что также может приводить к нарушению нативных свойств биологически активной молекулы-транспортера радиоактивного металла. One of the significant drawbacks cited analogues - is the introduction of bulk bifunctional chelating multidentate binding site for radioactive metal, which may also lead to disruption of the native biologically active properties radiometal transporter molecule.

Близкими к способу являются также немодифицированные полимерные структуры, такие как циклопептиды [US 7666392, 2010], макроциклические конъюгаты [US 20110293517, 2009], линейные полиэтиленоксиды [US 5583206, 1996], графтированные декстраны [Mol. Close to the method are also unmodified polymer structures such as cyclopeptides [US 7666392, 2010], macrocyclic conjugates [US 20110293517 2009] Linear polyethylene [US 5583206, 1996], dextrans graftirovannye [Mol. Pharmaceutics, 2011, 8 (2), рр 609-620], синтетические биологически активные полимеры [US 6352682, 2002; Pharmaceutics, 2011, 8 (2), pp 609-620], synthetic biologically active polymers [US 6352682, 2002; US 20080064841, 2007; US 20080064841, 2007; US 7951846, 2011], из которых наиболее близкими является способ из патента US 7951846. US 7951846, 2011], the most close is the method of US patent 7951846.

Существенными недостатками прототипа являются: сложная процедура выделения, очистки и идентификации биологически активных молекул-носителей радиоактивного изотопа; Essential drawbacks of the prototype are: complicated procedure isolation, purification and identification of biologically active carrier molecules of a radioactive isotope; неконтролируемое введение хелатных узлов для связывания металла по причине наличия большого количества свободных активных функциональных амино- и карбоксильных групп; uncontrolled introduction of chelating units for metal binding due to the presence of large amounts of free reactive functional amino and carboxyl groups; крайне высокая стоимость конечных РФП. extremely high cost of the final RFP.

Технической задачей и положительным результатом заявляемого способа является получение водорастворимых полимерных комплексов, меченных радиоактивными изотопами технеция-99m и рения-188, для терапии и диагностики новообразований организма с использованием в качестве полимеров-носителей синтетических водорастворимых поликатионов - сополимеров N-виниламидов (N-винилпирролидона (ВП)) и N-виниламина (ВА), N-аллиламина (АА), содержащих свободные протонированные аминогруппы, способные к образованию стабильных Ван-дер-Ваальсовых связей с пермета An object and a positive result of the claimed method is to obtain water-soluble polymer complexes, radiolabelled technetium-99m and rhenium-188 for the therapy and diagnosis of body tumors using as the polymer carrier of synthetic water-soluble polycations - copolymers of N-vinylamides (N-vinylpyrrolidone ( VI)) and N-vinylamine (BA), N-allylamine (AA) containing free protonated amino groups capable of forming stable Van der Waals bonds with Permet ллат-ионами ( llat ions ( 99m 99m TcO TcO 4 4 - -

Figure 00000001
, . 188 188 ReO ReO 4 4 - -
Figure 00000002
). ).

Известны подобные металл-полимерные комплексы с хитозанами, устойчивые в широком диапазоне pH, а также в присутствии различных конкурентных комплексообразователей [Stumm W, Morgan JJ., Aquatic chemistry. Known such metal-polymer complexes with chitosan that are stable in a wide pH range and also in the presence of various competitive complexing [Stumm W, Morgan JJ., Aquatic chemistry. New York: Wiley; New York: Wiley; 1996. p. 1996. p. 516, Park JW, Park MO, Park KK,. 516, Park JW, Park MO, Park KK ,. Bull Korean Chem Soc 1984; Bull Korean Chem Soc 1984; Vol. Vol. 5, No 3, p. 5, No 3, p. 108-112]. 108-112].

Сополимеры-носители отличаются тем, что используются сложные сополимеры на основе класса N-виниламидов, содержащие протонированные аминогруппы (1-20 мол. %.) с молекулярной массой (5-100 кДа). Copolymers carrier characterized in that use complex copolymers based on class N-vinylamides having protonated amino groups, (1-20 mol.%.) With a molecular weight (5-100 kDa).

Получаемые полимерные металлокомплексы отличаются также тем, что в отличие от большинства РФП на основе радионуклидов технеция-99m рения-188 не требуют восстановления исходных перметаллатов до низковалентного состояния (+5-+1). The resulting polymeric metal complexes characterized by the fact that, unlike most of radiopharmaceuticals based on technetium-99m radionuclide rhenium-188 do not require to restore the original permetallatov low valent state (+ 5- + 1).

Способ отличается тем, что взаимодействие полимера-носителя с радиоактивным компонентом с концентрацией полимера 1-20% масс. The method is characterized in that the reaction of the polymer carrier with the radioactive component with a polymer concentration of 1-20 wt%. проводят в водном растворе полимера-носителя с низким значением pH (1-2) с удельной активностью перметаллат-иона 1-4 ГБк/мл генераторного элюата. carried in a carrier polymer aqueous solution with a low pH (1-2) with a specific activity of 1-4 permetallat ion GBq / ml generator eluate.

В результате радиохимического синтеза продуцируются биологически активные сополимерные структуры, меченные радиоактивными изотопами металлов, с различными гидродинамическими характеристиками, зависящими от количества активных аминогрупп и молекулярной массы сополимера. As a result, the radiochemical synthesis produced biologically active copolymer structure labeled with radioactive isotopes of metals with different hydrodynamic characteristics depending on the number of active amino groups and the molecular weight of the copolymer.

Поставленная техническая задача решена описываемым способом получения радиофармпрепаратов класса поли-N-виниламидов с металлами группы марганца, включающим синтез полимера-носителя радиоизотопов, содержащего аминогруппы и выполнение процесса радиомечения, при этом в качестве полимера-носителя используют водорастворимый сополимер N-винилпирролидона с аллиламином с молекулярной массой 3000-60000 Да, содержанием N-винилпирролидона m=20-70 мол. The stated technical problem is solved by a method for producing radiopharmaceuticals class of poly-N-vinylamides with manganese group metals, including synthesis carrier polymer radioisotopes containing amino groups and perform radiolabeling process, wherein as the carrier polymer is a water soluble copolymer of N-vinylpyrrolidone with allylamine molecular Yes weight 3000-60000, the content of N-vinylpyrrolidone m = 20-70 mol. % и аллиламина n=80-30 мол. And allylamine% n = 80-30 mole. %, содержанием первичных аминогрупп 5-25 мол. %, The content of primary amino groups of 5-25 mol. %, а в качестве радиоизотопа используют соединения переходных металлов в форме перметаллатов: %, And the radioisotope used as a transition metal compound in the form permetallatov: 99m 99m TcO TcO 4 4 - -

Figure 00000001
или or 188 188 Re Re O O 4 4 - / / 186 186 Re Re O O 4 4 -
Figure 00000003
, при этом взаимодействие сополимера-носителя с радиоизотопом проводят прямой инкорпорацией в воде иди водно-спиртовом растворе в атмосфере инертного газа при температуре 30-97°C, pH 1÷5.5 и концентрации сополимера-носителя в растворе 5-20 масс. , The interaction of the carrier copolymer with direct incorporation of radioisotope is carried into the water go hydroalcoholic solution in an inert gas atmosphere at a temperature of 30-97 ° C, pH 1 ÷ 5.5 and the carrier concentration of the copolymer in a solution of 5-20 wt. % в течение 0,1-1,0 часа с получением металл-полимерного конъюгата следующей общей формулы: % Within 0.1-1.0 hours to obtain a metal-polymer conjugate of the following general formula:

Figure 00000004
, .

где m, n - число повторяющихся звеньев N-винилпирроилдона и аллиламина соответственно wherein m, n - number of repeating units and N-allylamine respectively vinilpirroildona

В предлагаемом способе осуществляют получение сополимера-носителя, который включает на первой стадии сополимеризацию ВП и ВФА/АА и на второй стадии - связывание свободных аминогрупп гибкоцепного статистического сополимера с генераторными радионуклидами технеция-99m и рения-188 в кислых средах при последующей нейтрализации целевого препарата до значений pH, близких к физиологическим (pH 6.0-7.5), стабильных в течение 24 ч, как минимум. In the proposed method is carried out obtaining the carrier copolymer which comprises in a first step copolymerization VI and VFA / AA and the second step - the binding of the free amines of flexible-chain random copolymer with generating radionuclides technetium-99m and rhenium-188 in acid media during the subsequent neutralization of the expected product to pH values ​​close to physiological (pH 6.0-7.5), stable for 24 hours, at least.

Следует отметить, что в отличие от приведенных аналогов радиохимический синтез целевого полимерного препарата по предлагаемому способу позволяет достигать 90-95% выхода радиохимического синтеза по It should be noted that unlike the above analogs radiochemical synthesis of the desired polymeric product according to the proposed method allows to achieve 90-95% radiochemical yield synthesis of 99m 99m TcO TcO 4 4 - - / / 188 188 Re Re O O 4 4 -

Figure 00000005
, в зависимости от pH, концентрации полимера и времени реакции, и не требует дополнительной очистки конечного продукта, что является существенным преимуществом по отношению к существующим аналогам. Depending on pH, polymer concentration and reaction time, and does not require additional purification of the final product, which is a significant advantage over existing analogues.

Излагаемая сущность данного способа раскрывается ниже на примерах его экспериментального осуществления. Describes the essence of the method disclosed below by examples of its experimental realization.

Пример 1. Методика синтеза полимера-носителя (предшественника) ВП-ВА. EXAMPLE 1 Method of synthesis of the carrier polymer (precursor) VP-VA.

Сополимеризацию проводили в атмосфере аргона при 60°C в этаноле в течение 48 ч. Массовая концентрация мономеров составляла 50 масс. The copolymerization was carried out under argon at 60 ° C in ethanol for 48 hours. The mass concentration of the monomers was 50 wt. %, концентрация инициатора АИБН (2, 2 - динитрил азоизомасляной кислоты) - 1 масс. %, The concentration of initiator AIBN (2, 2 - azoizomaslyanoy acid dinitrile) - 1 wt. % от содержания мономера. % Of the monomer content. Полимеры выделяли осаждением в диэтиловый эфир и очищали диализом на мембране с пределом исключения 1000 Да (Spectra/Por 7, USA) водным 2% раствором NaCl в течение 24 ч и водой также в течение 24 ч. Затем сополимеры подвергали лиофильной сушке. Polymers were isolated by precipitation into diethyl ether and purified by dialysis at a membrane with the exclusion limit of 1000 Da (Spectra / Por 7, USA) aqueous 2% NaCl solution for 24 hours and water also for 24 h. The copolymers were subjected to freeze-drying.

Пример 2. Радиомечение полимерного носителя радионуклидами технеция-99m и рения-188 проводили по оптимизированному протоколу. Example 2. Radiolabeled polymer carrier radionuclides technetium-99m and rhenium-188 were performed on the optimized protocol.

Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-АА (13 кДа) (С=10 -2 М, 0.3 мл). Generator eluate technetium-99m / rhenium-188 (manufactured by JSC "Cyclotron" Obninsk or FSUE NPO "Radium Institute. Khlopin") with specific activity of 1.4 GBq / ml (0.3 ml) to pH 7.0 Water poured EP-AA solution (13 kD) (C = 10 -2 M, 0.3 ml). Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при 80°C. The reaction mixture was heated for 30 minutes at 80 ° C. Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. It is shown that the initial permetallat communicates fully with the copolymer substrate. Rf металл-полимерного комплекса составляет ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 М HCl (90:10). Rf metal-polymer complex is ≈0.6 towards permetallatu (Rf≈1) eluting system in acetonitrile-0.1 M HCl (90:10). Выход радиохимической реакции составлял 90%. Radiochemical yield of the reaction was 90%.

Пример 3. Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-ВА (40 кДа) (С=10 -2 М, 0.3 мл). Example 3. Generator eluate technetium-99m / rhenium-188 (manufactured by JSC "Cyclotron" Obninsk or FSUE NPO "Radium Institute. Khlopin") with specific activity of 1.4 GBq / ml (0.3 ml) with pH 7.0 the aqueous solution was poured VP-VA (40 kD) (C = 10 -2 M, 0.3 ml). Реакционную смесь нагревали в течение 50 мин при 90°C. The reaction mixture was heated for 50 minutes at 90 ° C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 (Merck, Германия). Control over the progress of the reaction by TLC on Kieselgel 60 plates (Merck, Germany). Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. It is shown that the initial permetallat communicates fully with the copolymer substrate. Rf металл-полимерного комплекса составлял ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 М HCl (90:10). Rf metal-polymer complex was ≈0.6 towards permetallatu (Rf≈1) eluting system in acetonitrile-0.1 M HCl (90:10). Выход радиохимической реакции составлял 95%. Radiochemical yield of the reaction was 95%.

Пример 4. Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-АА (40 кДа) (С=10 -1 М, 0.3 мл). Example 4. Generator eluate technetium-99m / rhenium-188 (manufactured by JSC "Cyclotron" Obninsk or FSUE NPO "Radium Institute. Khlopin") with specific activity of 4.1 GBq / ml (0.3 ml) with pH 7.0 the aqueous solution was poured VI-AA (40 kDa) (P = 10 -1 M, 0.3 ml). Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 70°C. The reaction mixture was heated for 20 minutes at 70 ° C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 (Merck, Германия). Control over the progress of the reaction by TLC on Kieselgel 60 plates (Merck, Germany). Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. It is shown that the initial permetallat communicates fully with the copolymer substrate. Rf металл-полимерного комплекса составлял ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 M HCl (80:20). Rf metal-polymer complex was ≈0.6 towards permetallatu (Rf≈1) eluting in an acetonitrile-0.1 M HCl system (80:20). Выход радиохимической реакции составлял 60%. Radiochemical yield of the reaction was 60%.

Пример 5. Генераторный элюат технеция-99m/рения-188 (производство ЗАО «Циклотрон», Обнинск или ФГУП НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина») с удельной активностью 1-4 ГБк/мл (0.3 мл) с pH 7.0 приливали водному раствору ВП-ВА (100 кДа) (С=10 -1 М, 0.3 мл). Example 5. Generator eluate technetium-99m / rhenium-188 (manufactured by JSC "Cyclotron" Obninsk or FSUE NPO "Radium Institute. Khlopin") with specific activity of 4.1 GBq / ml (0.3 ml) with pH 7.0 the aqueous solution was poured VP-VA (100 kDa) (P = 10 -1 M, 0.3 ml). Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 70°C. The reaction mixture was heated for 20 minutes at 70 ° C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 (Merck, Германия). Control over the progress of the reaction by TLC on Kieselgel 60 plates (Merck, Germany). Показано, что исходный перметаллат связывается полностью с сополимерным субстратом. It is shown that the initial permetallat communicates fully with the copolymer substrate. Rf металл-полимерного комплекса составлял ≈0.6 по отношению к перметаллату (Rf≈1) в элюирующей системе ацетонитрил-0.1 M HCl (80:10). Rf metal-polymer complex was ≈0.6 towards permetallatu (Rf≈1) eluting in an acetonitrile-0.1 M HCl system (80:10). Выход радиохимической реакции составлял 85%. Radiochemical yield of the reaction was 85%.

Таким образом, разработанные водорастворимые полимерные комплексы радиоизотопов на основе сополимеров N-виниламидов (N-винилпирролидона (ВП)), N-виниламина (ВА) и N-аллиламина (АА), содержащие протонированные аминогруппы, и способ их получения позволяет создать новые макромолекулярные радиотрейсеры, не требующие восстановления перметаллатов подгруппы марганца до низковалентных состояний. Thus, the developed water-soluble polymeric complexes of radionuclides on the basis of copolymers of N-vinylamides (N-vinylpyrrolidone (VP)), N-vinylamine (BA) and N-allylamine (AA) having protonated amino groups, and their method of preparation allows to create new macromolecular radiotracers not requiring the recovery of manganese permetallatov subgroups to low valent states. Это свидетельствует о соответствии данного технического решения всем требуемым критериям изобретения, защищаемыми патентом. This indicates this technical solutions according to all required criteria invention protected by the patent.

Claims (1)

  1. Способ получения радиофармпрепаратов класса поли-N-виниламидов с металлами подгруппы марганца, включающий синтез полимера-носителя радиоизотопов, содержащего аминогруппы, и выполнение процесса радиомечения, отличающийся тем, что в качестве полимера-носителя используют водорастворимый сополимер N-винилпирролидона с винил/аллиламином с молекулярной массой 3000-60000 Да, содержанием N-винилпирролидона m=20-70 мол.% и винил/аллиламина n=80-30 мол.%, содержанием первичных аминогрупп 5-25 мол.%, а в качестве радиоизотопа используют соединения переходных A process for preparing radiopharmaceuticals class of poly-N-vinylamides with metals manganese subgroup comprising synthesis support resin of radioisotopes comprising an amino group, and performing radiolabeling process, characterized in that in use a water-soluble copolymer of N-vinylpyrrolidone with vinyl / allyl amine with a molecular as carrier polymer Yes weight 3000-60000, the content of N-vinylpyrrolidone m = 20-70 mol.% and vinyl / allylamine n = 80-30 mol.%, the content of primary amino groups of 5-25 mol.%, and in use as compounds of transition radioisotope еталлов в форме перметаллатов (MO 4 - ): 99m TcO 4 - или 186, 188 ReO 4 - , при этом взаимодействие сополимера-носителя с радиоизотопом проводят прямой инкорпорацией в воде иди водно-спиртовом растворе в атмосфере инертного газа при температуре 30-97°С, рН 1÷5.5 и концентрации сополимера-носителя в растворе 5-20 масс.% в течение 0,1-1,0 часа с получением металл-полимерного конъюгата следующей общей формулы: Ferrous materials permetallatov form (MO 4 -): 99m TcO 4 - or 186, 188 ReO 4 -, wherein the interaction of the carrier copolymer with direct incorporation of radioisotope is carried into the water go hydroalcoholic solution in an inert gas atmosphere at a temperature of 30-97 ° C., pH 1 ÷ 5.5 and the carrier concentration of the copolymer in a solution of 5-20 wt% for 0.1-1.0 hours to obtain a metal-polymer conjugate of the following general formula.:
    Figure 00000006
    , где m, n - число повторяющихся звеньев N-винилпирролидона и винил/аллиламина соответственно, x=0, 1, M= 99m Tc, 186, 188 Re. Where m, n - the number of repeating units of N-vinylpyrrolidone and vinyl / allylamine respectively, x = 0, 1, M = 99m Tc, 186, 188 Re.
RU2015107600A 2015-03-05 2015-03-05 Method of producing radiopharmaceuticals of poly-n-vinylamides class with metals of manganese group RU2602502C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015107600A RU2602502C2 (en) 2015-03-05 2015-03-05 Method of producing radiopharmaceuticals of poly-n-vinylamides class with metals of manganese group

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015107600A RU2602502C2 (en) 2015-03-05 2015-03-05 Method of producing radiopharmaceuticals of poly-n-vinylamides class with metals of manganese group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015107600A true RU2015107600A (en) 2016-09-20
RU2602502C2 true RU2602502C2 (en) 2016-11-20

Family

ID=56891838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015107600A RU2602502C2 (en) 2015-03-05 2015-03-05 Method of producing radiopharmaceuticals of poly-n-vinylamides class with metals of manganese group

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2602502C2 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583206A (en) * 1992-10-14 1996-12-10 Sterling Winthrop Chelating polymers
US6352682B2 (en) * 1996-03-11 2002-03-05 Focal, Inc. Polymeric delivery of radionuclides and radiopharmaceuticals
US20080064841A1 (en) * 2006-07-07 2008-03-13 Urs Hafeli Polymerization Using Ligand-Initiators and Ligand-Terminators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583206A (en) * 1992-10-14 1996-12-10 Sterling Winthrop Chelating polymers
US6352682B2 (en) * 1996-03-11 2002-03-05 Focal, Inc. Polymeric delivery of radionuclides and radiopharmaceuticals
US20080064841A1 (en) * 2006-07-07 2008-03-13 Urs Hafeli Polymerization Using Ligand-Initiators and Ligand-Terminators

Also Published As

Publication number Publication date Type
RU2015107600A (en) 2016-09-20 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Reichert et al. Metal complexes as diagnostic tools
Rossin et al. ^ sup 64^ Cu-Labeled Folate-Conjugated Shell Cross-Linked Nanoparticles for Tumor Imaging and Radiotherapy: Synthesis, Radiolabeling, and Biologic Evaluation
Holland et al. Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89
Behr et al. Reduction of renal uptake of monoclonal antibody fragments by amino acid infusion
Zhang et al. Synthesis, biodistribution, and microsingle photon emission computed tomography (SPECT) imaging study of technetium-99m labeled PEGylated dendrimer poly (amidoamine)(PAMAM)− folic acid conjugates
Wadas et al. Copper chelation chemistry and its role in copper radiopharmaceuticals
Donnelly The role of coordination chemistry in the development of copper and rhenium radiopharmaceuticals
Fernandez-Hervas et al. In vitro evaluation of alginate beads of a diclofenac salt
Garg et al. Fluorine-18 labeling of monoclonal antibodies and fragments with preservation of immunoreactivity
US5968499A (en) Polymeric compounds
US4115540A (en) Radiodiagnostic agent
Khan et al. Fabrication of {198Au0} radioactive composite nanodevices and their use for nanobrachytherapy
Parrott et al. Synthesis, radiolabeling, and bio-imaging of high-generation polyester dendrimers
Guerrero et al. Synthesis and in vivo evaluation of the biodistribution of a 18F-labeled conjugate gold-nanoparticle-peptide with potential biomedical application
Griffiths et al. Reagents and Methods for PET Using Bispecific Antibody Pretargeting and^ sup 68^ Ga-Radiolabeled Bivalent Hapten-Peptide-Chelate Conjugates
US20030206857A1 (en) Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning
Szymański et al. Development of copper based drugs, radiopharmaceuticals and medical materials
US20060014938A1 (en) Stable aqueous colloidal lanthanide oxides
Rossin et al. Diels-Alder reaction for tumor pretargeting: in vivo chemistry can boost tumor radiation dose compared with directly labeled antibody
Rogers et al. In vitro and in vivo evaluation of a 64Cu-labeled polyethylene glycol-bombesin conjugate
McQuade et al. Positron-emitting isotopes produced on biomedical cyclotrons
Diener et al. 212Pb@ C60 and its water-soluble derivatives: synthesis, stability, and suitability for radioimmunotherapy
JPH09165328A (en) Microsphere and composition for medicine containing the same
Reddy et al. Enhanced tumour uptake of doxorubicin loaded poly (butyl cyanoacrylate) nanoparticles in mice bearing Dalton's lymphoma tumour
Anderson et al. Cross-bridged macrocyclic chelators for stable complexation of copper radionuclides for PET imaging