RU2578409C1

RU2578409C1 - Method for prevention of anaemia in patients with chronic hepatitis c and receiving combined antiviral therapy

Info

Publication number: RU2578409C1
Application number: RU2014152607/15A
Authority: RU
Inventors: Юрий Михайлович Амбалов; Денис Владимирович Донцов; Михаил Андреевич Пройдаков; Александр Владимирович Малибашев; Лидия Дмитриевна Левина; Анна Петровна Коваленко; Нонна Ильясовна Мамедова; Светлана Дмитриевна Перепечай; Ирина Юрьевна Хоменко
Original assignee: Юрий Михайлович Амбалов; Денис Владимирович Донцов
Priority date: 2014-12-24
Filing date: 2014-12-24
Publication date: 2016-03-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine and aims at prevention of anaemia, developing in patients with chronic hepatitis C (CHC) as result of combination antiviral therapy (CAT). CHC patient in need of CAT and having high risk of the CAT-associated anaemia, exactly 10 days before CAT is subjected to daily intravenous introduction of 20.0 ml of auto blood hemolysate (ABH). During whole course of CAT intravenous introduction of ABH is continued in same dosage once in 7 days, wherein patient's median cubital vein of 10.0 ml of blood in syringe 20.0 ml at 50 % pre-filled with distilled water, and then, leaving puncture needle ABH formed in syringe is introduced back into vascular bed.

EFFECT: method enables reducing the probability of developing severe CAT-associated anaemia.

1 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно инфекционным болезням, и может быть использовано для профилактики анемии, развивающейся у больных хроническим гепатитом С (ХГС) в результате проведения комбинированной противовирусной терапии (КПТ).The invention relates to medicine, namely to infectious diseases, and can be used to prevent anemia developing in patients with chronic hepatitis C (CHC) as a result of combined antiviral therapy (CBT).

ХГС является, как известно, одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека и характеризуется выраженной склонностью к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [8, 9]. Лишь применение современной КПТ с использованием препаратов интерферона-α (ИФН-α) и рибавирина позволяет добиться у многих пациентов полной элиминации вируса гепатита С (HCV) и обеспечить тем самым предупреждение неблагоприятных исходов заболевания [1, 2, 7].CHC is, as you know, one of the most common infectious diseases in humans and is characterized by a pronounced tendency to form liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma [8, 9]. Only the use of modern CBT with the use of interferon-α (IFN-α) and ribavirin preparations allows achieving complete elimination of hepatitis C virus (HCV) in many patients and thereby preventing the adverse outcomes of the disease [1, 2, 7].

Актуальной проблемой противовирусной терапии ХГС остается, однако, развитие такого нежелательного явления, как КПТ-ассоциированная анемия [3-6, 10, 12]. В зависимости от концентрации гемоглобина (Hb) в крови различают легкую (Hb 10,0-11,9 г/дл), умеренную (Hb 8,0-9,9 г/дл) и тяжелую (Hb<8,0 г/дл) степени КПТ-ассоциированной анемии [4]. Согласно современным данным развитие тяжелой анемии является одним из лимитирующих факторов достижения устойчивого вирусологического ответа у лиц, страдающих хронической HCV-инфекцией [3].The actual problem of antiviral therapy of chronic hepatitis C, however, remains the development of such an undesirable phenomenon as CBT-associated anemia [3-6, 10, 12]. Depending on the concentration of hemoglobin (Hb) in the blood, mild (Hb 10.0-11.9 g / dl), moderate (Hb 8.0-9.9 g / dl) and severe (Hb <8.0 g / d) the degree of CBT-associated anemia [4]. According to modern data, the development of severe anemia is one of the limiting factors for achieving a stable virological response in people suffering from chronic HCV infection [3].

До настоящего времени способы профилактики КПТ-ассоциированной анемии у больных ХГС не разработаны. Существующие же способы коррекции данного нежелательного явления направлены на борьбу с уже развившейся КПТ-ассоциированной анемией [1, 4-6, 10, 11, 13]. При этом первый метод заключается либо в уменьшении терапевтической дозы, либо же в полном прекращении приема препаратов рибавирина, что в обоих случаях приводит к резкому снижению эффективности КПТ [1, 4-6]. Второй способ предусматривает назначение пациентам фармакологических средств, относящихся к группе кроветворных факторов роста, в частности - препаратов рекомбинантного эритропоэтина [4, 10, 11, 13]. Недостатками данного метода являются отсутствие четких алгоритмов по применению препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных ХГС [11], развитие дополнительных побочных эффектов и повышение общей стоимости курсового лечения.To date, methods for the prevention of CBT-associated anemia in patients with chronic hepatitis C have not been developed. Existing methods for correcting this undesirable phenomenon are aimed at combating the already developed CBT-associated anemia [1, 4-6, 10, 11, 13]. In this case, the first method consists in either reducing the therapeutic dose, or completely stop taking ribavirin preparations, which in both cases leads to a sharp decrease in the effectiveness of CBT [1, 4-6]. The second method involves prescribing to patients pharmacological agents belonging to the group of hematopoietic growth factors, in particular, recombinant erythropoietin preparations [4, 10, 11, 13]. The disadvantages of this method are the lack of clear algorithms for the use of recombinant erythropoietin drugs in patients with chronic hepatitis C [11], the development of additional side effects and an increase in the total cost of course treatment.

Цель изобретения - разработать способ профилактики КПТ-ассоциированной анемии у больных хроническим гепатитом С.The purpose of the invention is to develop a method for the prevention of CBT-associated anemia in patients with chronic hepatitis C.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является использование гемолизата аутокрови (ГАК) у больных ХГС для предотвращения развития анемии в ходе КПТ.The technical result of the invention is the use of autologous hemolysate (HAC) in patients with chronic hepatitis C to prevent the development of anemia during CBT.

Поставленная задача достигается тем, что, в соответствии с изобретением, больным ХГС ровно за 10 дней до начала КПТ проводят ежедневное внутривенное введение 20,0 мл гемолизата аутокрови (ГАК); с момента начала и на протяжении всего курса КПТ внутривенное введение ГАК продолжают в той же дозе, но уже один раз в 7 дней, при этом в процессе внутривенного введения ГАК у пациента из локтевой вены забирают 10,0 мл крови в шприц объемом 20,0 мл, предварительно заполненный на 50% дистиллированной водой, а затем, не вынимая пункционной иглы, образовавшийся в шприце ГАК, вводят обратно в сосудистое русло.The task is achieved in that, in accordance with the invention, patients with chronic hepatitis C exactly 10 days before the start of CBT spend daily intravenous administration of 20.0 ml of hemolysate autologous blood (HAC); from the beginning and throughout the course of CBT, intravenous administration of HAC continues at the same dose, but once every 7 days, while during the intravenous administration of HAC, 10.0 ml of blood is taken from the cubital vein into a 20.0 syringe ml, pre-filled with 50% distilled water, and then, without removing the puncture needle, formed in the syringe HAC, injected back into the vascular bed.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом. Больным ХГС, нуждающимся в проведении КПТ и имеющим при этом высокий риск развития КПТ-ассоциированной анемии, ровно за 10 дней до начала противовирусной терапии начинают проводить ежедневное внутривенное введение 20,0 мл ГАК. С момента начала КПТ внутривенное введение ГАК продолжают в той же дозе, но уже один раз в 7 дней на протяжении всего курса противовирусной терапии. Методика внутривенного введения ГАК заключается в том, что пациенту на область нижней трети плеча накладывают жгут, пунктируют локтевую вену и в шприц объемом 20,0 мл, предварительно заполненным на 50% дистиллированной водой, забирают 10,0 мл крови. После этого, не вынимая пункционной иглы, снимают жгут и образовавшийся в шприце ГАК вводят обратно в сосудистое русло.The inventive method is as follows. Patients with chronic hepatitis C who require CBT and who have a high risk of developing CBT-associated anemia, begin exactly 10 days before the start of antiviral therapy with 20.0 ml of HAC daily. Since the start of CBT, intravenous administration of HAC is continued at the same dose, but once every 7 days throughout the entire course of antiviral therapy. The method of intravenous administration of HAC is that a tourniquet is applied to the patient on the lower third of the shoulder, the ulnar vein is punctured, and 10.0 ml of blood is taken into a syringe with a volume of 20.0 ml, pre-filled with 50% distilled water. After that, without removing the puncture needle, the tourniquet is removed and the HAC formed in the syringe is introduced back into the vascular bed.

Тем самым, благодаря разработанной нами методике внутривенного введения ГАК, удалось избежать развития у пациентов постинъекционных абсцессов в местах введения ГАК, что положительно отражается на эффективности проводимой противовирусной терапии в целом.Thus, thanks to the developed method of intravenous administration of HAC, we managed to avoid the development of patients with post-injection abscesses at the sites of HAC administration, which positively affects the effectiveness of the antiviral therapy as a whole.

Для объективной оценки эффективности предложенного нами способа методом рандомизации, по случайному признаку были сформированы две группы больных ХГС, нуждавшихся в противовирусном лечении. 1-я группа включала в себя 94, вторая - 113 человек. По своим исходным клинико-лабораторным показателям обе группы, как и следовало ожидать, были вполне сопоставимы.For an objective assessment of the effectiveness of our proposed method by randomization, two groups of patients with chronic hepatitis C who needed antiviral treatment were formed on a random basis. The first group included 94, the second - 113 people. According to their initial clinical and laboratory parameters, both groups, as one would expect, were quite comparable.

Пациентам 1-й группы этиотропная терапия ХГС проводилась по стандартной схеме. Во 2-й группе больных ХГС, назначение препаратов ИНФ-α и рибавирина осуществлялось на фоне комплексного приема ГАК в соответствии с заявляемым способом.Patients of the 1st group etiotropic therapy of chronic hepatitis C was carried out according to the standard scheme. In the 2nd group of patients with chronic hepatitis C, the appointment of drugs INF-α and ribavirin was carried out against the background of complex administration of HAC in accordance with the claimed method.

Как видно на представленной ниже таблице, удельный вес больных ХГС с развившейся КПТ-ассоциированной анемией в 1-й и во 2-й группе оказался практически идентичным (>0,05). Однако процентное содержание больных ХГС с легкой степенью КПТ-ассоциированной анемии оказалось достоверно выше во 2-й группе испытуемых лиц (р<0,01). Частота же развития умеренной и тяжелой степени КПТ-ассоциированной анемии у пациентов, получавших ГАК, наоборот, была значительно ниже (р<0,05 и р<0,01 соответственно).As can be seen in the table below, the proportion of patients with chronic hepatitis C with developed CBT-associated anemia in the 1st and 2nd group was almost identical (> 0.05). However, the percentage of patients with chronic hepatitis C with mild CBT-associated anemia was significantly higher in the 2nd group of subjects (p <0.01). The incidence of moderate to severe CBT-associated anemia in patients treated with HAC, on the contrary, was significantly lower (p <0.05 and p <0.01, respectively).

Таким образом, проведенный статистический анализ показал, что клиническая эффективность ГАК заключается, прежде всего, в достоверном снижении удельного веса пациентов с тяжелой КПТ-ассоциированной анемией, которая и оказывает негативное влияние на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС.Thus, the statistical analysis showed that the clinical efficacy of HAC consists, first of all, in a significant decrease in the specific gravity of patients with severe CBT-associated anemia, which negatively affects the frequency of achieving a stable virologic response in patients with chronic hepatitis C.

В результате выполненного сравнительного анализа было установлено, что частота развития умеренной и тяжелой степени анемии в группе пациентов, получавших КПТ параллельно с ГАК, оказалась достоверно ниже, нежели у лиц, получавших КПТ по стандартной схеме (р<0,05 и р<0,01 соответственно).As a result of the comparative analysis, it was found that the incidence of moderate to severe anemia in the group of patients receiving CBT in parallel with HAC was significantly lower than in individuals receiving CBT according to the standard scheme (p <0.05 and p <0, 01 respectively).

Практическая реализуемость изобретения иллюстрируется следующим клиническим примером.The feasibility of the invention is illustrated by the following clinical example.

Больная К, 59 лет, поступила в Гепатологический центр г. Ростова-на-Дону с верифицированным диагнозом - ХГС, генотип HCV - 1b, для проведения начального этапа противовирусной терапии. Исходные показатели (до начала лечения) оказались равны: индекс массы тела 37, уровень вирусной нагрузки - 3 200000 МЕ/мл; индекс фиброза - 4 балла (F₄). Больной была назначена КПТ по схеме: ребетол - 1200 мг в сутки перорально, пегасис - 180 мкг в неделю подкожно. Планируемая продолжительность противовирусного лечения - 48 недель. Концентрация гемоглобина (Hb) в крови на старте терапии составила 12,1 г/дл. Учитывая высокую степень вероятности развития у данной пациентки тяжелой степени КПТ-ассоциированной анемии, противовирусная терапия выполнялась ей параллельно с внутривенным введением ГАК в соответствии заявляемым способом. Минимальное значение Нb, которое было зафиксировано у больной за весь период проведения КПТ, составило 11,3 г/дл, что соответствовало легкой степени анемии. Таким образом, благодаря разработанным профилактическим мероприятиям, нам удалось предотвратить развитие у пациентки ожидаемой тяжелой степени КПТ-ассоциированной анемии, что позволило провести ей полный курс КПТ и получить в итоге устойчивый вирусологический ответ через 24 недели после завершения противовирусного лечения.Patient K, 59 years old, was admitted to the Hepatology Center of Rostov-on-Don with a verified diagnosis of CHC, the HCV genotype is 1b, for the initial stage of antiviral therapy. Initial indicators (before treatment) were equal: body mass index 37, the level of viral load - 3,200,000 IU / ml; fibrosis index - 4 points (F ₄ ). The patient was prescribed CBT according to the scheme: Rebetol - 1200 mg per day orally, Pegasis - 180 mcg per week subcutaneously. The planned duration of antiviral treatment is 48 weeks. The concentration of hemoglobin (Hb) in the blood at the start of therapy was 12.1 g / dl. Given the high likelihood of developing a severe degree of CBT-associated anemia in this patient, antiviral therapy was carried out in parallel with the intravenous administration of HAC in accordance with the claimed method. The minimum value of Hb, which was recorded in the patient for the entire period of CBT, was 11.3 g / dl, which corresponded to mild anemia. Thus, thanks to the developed preventive measures, we were able to prevent the patient from developing the expected severe degree of CBT-associated anemia, which allowed her to undergo a full course of CBT and finally obtain a stable virological response 24 weeks after completion of the antiviral treatment.

Список использованной литературыList of references

1. Авдеева М.Г. Вирусные гепатиты - стратегия и тактика терапии, организация медицинской помощи: пособие для врачей / М.Г. Авдеева, В.Н. Городин, Е.Н. Редько и др. - Краснодар: Изд-во «Качество», 2009. - 262 с.1. Avdeeva M.G. Viral hepatitis - strategy and tactics of therapy, organization of medical care: a manual for doctors / M.G. Avdeeva, V.N. Gorodin, E.N. Redko et al. - Krasnodar: “Quality” Publishing House, 2009. - 262 p.

2. Авдеева М.Г., Колесникова Н.В., Котова Н.В., Городин В.Н., Зотов С.В., Полянский А.В. Способ раннего прогнозирования исходов противовирусной терапии хронического вирусного гепатита «С» // Патент России №2480526. 2013. Бюл. №12.2. Avdeeva MG, Kolesnikova N.V., Kotova N.V., Gorodin V.N., Zotov S.V., Polyansky A.V. A method for early prediction of outcomes of antiviral therapy of chronic viral hepatitis "C" // Patent of Russia №2480526. 2013. Bull. No. 12.

3. Амбалов Ю.М., Донцов Д.В., Пройдаков М.А., Виноградова М.В., Кислов Е.О. Анемия у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию. Клинические проявления. Особенности патогенеза // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №3; URL: www.science-education.ru/117-13272 (дата обращения: 03.06.2014).3. Ambalov Yu.M., Dontsov D.V., Proydakov M.A., Vinogradova M.V., Kislov E.O. Anemia in patients with chronic hepatitis C receiving combination antiviral therapy. Clinical manifestations. Features of pathogenesis // Modern problems of science and education. - 2014. - No. 3; URL: www.science-education.ru/117-13272 (accessed: 06/03/2014).

4. Бакулин И.Г. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / И.Г. Бакулин, Ю.Г. Сандлер, А.С. Шарабанов // Гепатологический форум. - 2011. - №4. - С. 2-14.4. Bakulin I.G. Hematologic adverse events during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C / I.G. Bakulin, Yu.G. Sandler, A.S. Sharabanov // Hepatological forum. - 2011. - No. 4. - S. 2-14.

5. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, №3. - С. 76-81.5. Bueverov A.O. Prevention and correction of hematological side effects of antiviral therapy of chronic hepatitis C / A.O. Buyev // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2009. - T. 19, No. 3. - S. 76-81.

6. Жданович Л.Г. Коррекция и профилактика нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С / Л.Г. Жданович, Е.А. Карасева, К.А. Агеева // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12, №1. - С. 66-70.6. Zhdanovich L.G. Correction and prevention of adverse events in antiviral therapy of chronic hepatitis C / L.G. Zhdanovich, E.A. Karaseva, K.A. Ageeva // Infectious diseases. - 2014. - T. 12, No. 1. - S. 66-70.

7. Ивашкин В.Т. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.А. Морозова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - №1. - С. 36-44.7. Ivashkin V.T. Modern treatment regimens for patients with chronic hepatitis C / V.T. Ivashkin, M.V. Mayevskaya, M.A. Morozova // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2012. - No. 1. - S. 36-44.

8. Ивашкин В.Т. Хронический гепатит С // Наиболее распространенные заболевания желудочно-кишечного тракта и печени / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, А.В. Охлобыстин, А.О. Буеверов; под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтера, 2008. - С. 147-161.8. Ivashkin V.T. Chronic hepatitis C // The most common diseases of the gastrointestinal tract and liver / V.T. Ivashkin, T.L. Lapina, A.V. Okhlobystin, A.O. Buyers; under the general. ed. V.T. Ivashkina. - M .: Litter, 2008 .-- S. 147-161.

9. Кожевникова Г.М. Лечение хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией / Г.М. Кожевникова, В.Г. Канестри, А-Т. Абдурахманов, С.В. Моисеев // Клиническая гематология. - 2011. - №3. - С. 32-39.9. Kozhevnikova G.M. Treatment of chronic hepatitis C in patients with HIV infection / G.M. Kozhevnikova, V.G. Canestri, A.T. Abdurakhmanov S.V. Moiseev // Clinical Hematology. - 2011. - No. 3. - S. 32-39.

10. Моисеев С.В. Применение кроветворных факторов роста для улучшения результатов противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С / С.В. Моисеев, Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. - 2011. - Т. 7, №2. - С. 39-43.10. Moiseev S.V. The use of hematopoietic growth factors to improve the results of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C / C.V. Moiseev, D.T. Abdurakhmanov // Clinical hepatology. - 2011. - T. 7, No. 2. - S. 39-43.

11. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis С vius infection. J. Hepatol., 2011, 55, 245-264.11. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C vius infection. J. Hepatol., 2011, 55, 245-264.

12. Sulkowski, M. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis С virus infection / M. Sulkowski, R. Wasserman, L. Brooks // Journal Viral Hepatology. - 2004. - №11. - P. 243-250.12. Sulkowski, M. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection / M. Sulkowski, R. Wasserman, L. Brooks // Journal Viral Hepatology. - 2004. - No. 11. - P. 243-250.

13. Younossi, Z.A phase II dose finding study of darbepoetin alpha and filgrastim for the management of anaemia and neutropenia in chronic hepatitis С treatment / Z. Younossi, F. Nader, С Bai // Journal Viral Hepatology. - 2008. - Vol. 15. - P. 370-378.13. Younossi, Z. A phase II dose finding study of darbepoetin alpha and filgrastim for the management of anaemia and neutropenia in chronic hepatitis C treatment / Z. Younossi, F. Nader, C Bai // Journal Viral Hepatology. - 2008. - Vol. 15. - P. 370-378.

Claims

A method for the prevention of anemia in patients with chronic hepatitis C (CHC) receiving combination antiviral therapy (CBT), characterized in that patients with chronic hepatitis C in need of CBT and having a high risk of developing CBT-associated anemia exactly 10 days before the start of CBT spend daily intravenous administration of 20.0 ml of autologous hemolysate (HAC); from the beginning and throughout the course of CBT, intravenous administration of HAC continues at the same dose, but once every 7 days, while during the intravenous administration of HAC, 10.0 ml of blood is taken from the cubital vein into a 20.0 syringe ml, pre-filled with 50% distilled water, and then, without removing the puncture needle, the HAC formed in the syringe is injected back into the vascular bed.