RU2575844C2 - Bab triblock polymers having improved release characteristics - Google Patents

Bab triblock polymers having improved release characteristics Download PDF

Info

Publication number
RU2575844C2
RU2575844C2 RU2012111985/04A RU2012111985A RU2575844C2 RU 2575844 C2 RU2575844 C2 RU 2575844C2 RU 2012111985/04 A RU2012111985/04 A RU 2012111985/04A RU 2012111985 A RU2012111985 A RU 2012111985A RU 2575844 C2 RU2575844 C2 RU 2575844C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
block
block copolymer
bab
copolymer
composition
Prior art date
Application number
RU2012111985/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2012111985A (en
Inventor
Кирк Д. ФОВЕРС
Рамеш РАТИ
Ай-Жи ПЬЯО
Original Assignee
Протерикс Медисинс Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US24377609P priority Critical
Priority to US61/243,776 priority
Priority to US12/580,747 priority
Priority to US61/275,716 priority
Priority to US27571609P priority
Priority to US58074709A priority
Application filed by Протерикс Медисинс Дивелопмент Лимитед filed Critical Протерикс Медисинс Дивелопмент Лимитед
Priority to PCT/US2010/049530 priority patent/WO2011035264A1/en
Publication of RU2012111985A publication Critical patent/RU2012111985A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2575844C2 publication Critical patent/RU2575844C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: described BAB block copolymer includes: (a) about 60 to 85 wt % of a biodegradable, hydrophobic block A comprising a biodegradable polyester; and (b) about 15 to 40 wt % of a biodegradable, hydrophilic block B comprising polyethylene glycol, wherein the weight-average molecular weight of each block B is between 300 and 1000 Da; The BAB block copolymer has weight-average molecular weight Mw ranging from 5000 to 8000 Da and the ratio of block A to block B is 2.45, 2.50, 2.60 or 2.70. The block copolymer is capable of exhibiting reverse thermal gellation properties when formed in an aqueous solution. Also described is a composition of said block copolymer for administering a medicinal agent, as well as a method of producing same. Described is an aqueous composition of said block copolymer. Also described is a method of administering at least one medicinal agent to a warm blooded animal in a controlled release form, which comprises: (a) providing an aqueous composition of the BAB copolymer, comprising: (i) about 60 to 85 wt % of a biodegradable, hydrophobic block A comprising a biodegradable polyester; and (ii) about 15 to 40 wt % of a biodegradable, hydrophilic block B comprising polyethylene glycol, wherein the weight-average molecular weight of each block B is between 300 and 1000 Da; where the weight-average molecular weight Mw of the BAB block copolymer ranges from 5000 to 8000 Da and the ratio of block A to block B is 2.45, 2.50, 2.60 or 2.70, wherein the BAB block copolymer is exhibits reverse thermal gellation properties; and (b) administering said composition to a warm blooded animal.
EFFECT: obtaining low-molecular weight block copolymers, having reverse thermal gellation properties and improved drug release characteristics.
15 cl, 2 dwg, 2 tbl, 4 ex

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ BACKGROUND

(a) Область техники (A) Field of the Invention

Изобретение относится к биологически разлагаемым и биологически поглощаемым блочным сополимерам BAB, которые демонстрируют свойства обратного теплового гелеобразования под действием повышенных температур, в частности под воздействием температуры тела в момент введения или непосредственно перед этим. The invention relates to a biodegradable and biologically absorbable block copolymers BAB, which exhibit reverse thermal gelation properties under the action of elevated temperatures, in particular under the influence of body temperature at the time of administration, or immediately before this. Раскрываемые полимеры успешно используются, например, при парентеральном введении лекарств. The disclosed polymers have been used successfully, for example, by parenteral administration of drugs.

(b) Описание ближайших аналогов (B) Description of the closest analogues

Биологически разлагаемые блочные сополимеры, демонстрирующие обратное тепловое гелеобразование раскрыты в Патентах США №№6201072; Biodegradable block copolymers exhibiting reverse thermal gelation are disclosed in U.S. Patent №№6201072; 6117949; 6117949; и 6004573, выданных Рати (Rathi) и др., и 5702717, выданном Ча (Cha) и др., каждый из которых включен в настоящий патент посредством ссылки. and 6004573 issued to Rati (Rathi) et al., and 5,702,717 issued to Cha (Cha) et al., each of which is incorporated into the present patent application by reference. Эти полимерные составы существуют в виде жидкого раствора при низких температурах, затем обратимо образуют гель при физиологически значимых температурах и обеспечивают хорошие характеристики высвобождения лекарства. These polymer compositions are in the form of a liquid solution at low temperatures, then reversibly form gels at physiologically relevant temperatures, and provide good drug release characteristics. Эти составы включают биологически разлагаемые блочные сополимеры типа ABA или BAB, имеющие средневесовую молекулярную массу приблизительно от 2000 до 4990, а также включают приблизительно от 51 до 83 мас.% гидрофобного полимерного блока A, содержащего биологически разлагаемый сложный полиэфир и приблизительно от 17 до 49 мас.% гидрофильного полимерного блока B, состоящего из полиэтиленгликоля. These compositions include biodegradable block copolymers of the type ABA or BAB, having a weight average molecular weight from about 2000 to 4990 and comprise from about 51 to 83 wt.% Of a hydrophobic polymer block A, comprising a biodegradable polyester and about 17 to 49 weight .% of the hydrophilic polymer block B, composed of PEG. В Патентах США №№7018645 и 7135190, выданных Пиао (Piao) и др., раскрываются смеси трехблочных сополимеров, демонстрирующих аналогичные свойства обратного теплового гелеобразования. U.S. Patent №№7018645 and 7,135,190 issued to Piao (Piao) et al., Discloses a mixture of triblock copolymers demonstrating similar properties of reverse thermal gelation.

В Патентах Рати раскрываются блочные сополимеры BAB, обладающие свойствами обратного теплового гелеобразования. The patent discloses Rati BAB block copolymers possessing reverse thermal gelation properties. В соответствии с Патентом ′949 трехблочные сополимеры BAB были синтезированы с использованием того же самого блока B полиэтиленгликоля (ПЭГ) с любого конца (Mw=550), но с переменным содержанием поли(лактидов) и/или поли(гликолидов). According to Patent '949 BAB triblock copolymers were synthesized using the same block B of polyethylene glycol (PEG) at either end (Mw = 550) but varying the poly (lactide) and / or poly (glycolides). ПЭГ и сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) были связаны друг с другом звеньями сложного эфира, уретана или комбинации сложного эфира и уретана. PEG and copolymer of lactic and glycolic acids (PLGA) have been associated with each other functioning ester, urethane, or a combination of ester and urethane. Прежние блочные сополимеры BAB, описанные в патентах Рати, имели средневесовую молекулярную массу M w в диапазоне от 2000 до 4990. В приведенной ниже таблице перечислены характеристики трехблочных сополимеров BAB, раскрытые в патентах Рати. Former BAB block copolymers disclosed in Patent Rati had a weight average molecular weight M w in the range from 2000 to 4990. The following table lists the characteristics of BAB triblock copolymers, as disclosed in Rati.

Figure 00000001

Все трехблочные сополимеры ПЭГ-PLGA-ПЭГ, перечисленные в приведенной выше таблице, обладали свойствами обратного теплового гелеобразования. All triblock copolymers of PEG-PLGA-PEG, listed in the table possessed reverse thermal gelation properties given above. Температуры перехода раствор/гель для вышеперечисленных трехблочных полимеров составляли 36, 34, 30 и 26°C соответственно. Transition temperature solution / gel for the above triblock polymers were 36, 34, 30 and 26 ° C respectively. Несмотря на то, что патенты Рати демонстрировали хорошие характеристики высвобождения лекарства для трехблочных сополимеров ABA, имеющих средневесовую молекулярную массу М w в диапазоне от 2000-4990 Да, в патентах Рати не описывались характеристики высвобождения раскрытых трехблочных сополимеров BAB. Despite the fact that Rati patents demonstrate good drug release characteristics for triblock copolymers ABA, having a weight average molecular weight M w in the range of 2000-4990 Yes in patents described Rati not release characteristics disclosed BAB triblock copolymers. Кроме того, характеристики высвобождения не были исследованы по отношению к гидрофильным соединениям. In addition, release characteristics were not studied with respect to hydrophilic compounds. Было обнаружено, что характеристики высвобождения прежних трехблочных сополимерных составов для гидрофильных активных веществ непригодны для многих применений, связанных с контролируемым высвобождением. It was found that the release characteristics of previous triblock copolymer compositions for hydrophilic active compounds are unsuitable for many applications related to controlled release.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION

Разработаны новые восстанавливаемые трехблочные сополимеры BAB, демонстрирующие свойства обратного теплового гелеобразования и обладающие улучшенными характеристиками высвобождения лекарства, в частности, для гидрофильных активных веществ. Novel recoverable triblock copolymers BAB, demonstrating the reverse thermal gelation properties and having improved drug release characteristics, particularly for hydrophilic active substances. Было обнаружено, что трехблочные сополимеры BAB изобретения обладают преимуществами по отношению к трехблочным сополимерам ABA, что касается обеспечения термообратимого полимерного состава с контролируемым высвобождением, в частности к тем, которые демонстрируют желаемые характеристики высвобождения при использовании с гидрофильными активными веществами. It was found that BAB triblock copolymers of the invention have advantages in relation to the triblock copolymer ABA, regards ensuring thermoreversible polymer composition with controlled release, in particular those which exhibit desired release characteristics, when used with hydrophilic actives. Изобретатели также установили, что увеличение отношения количества PLG/ПЭГ и возрастание молекулярной массы блочных сополимеров BAB по отношению к известным составам блочных сополимеров BAB оказывает существенное влияние на характеристики высвобождения лекарства блочным сополимером BAB, в частности, в случае гидрофильных активных веществ. The inventors have also found that increasing the ratio of amount of PLG / PEG and the increase in molecular weight BAB block copolymers, relative to known compositions BAB block copolymers have a significant impact on the drug release characteristics of BAB block copolymer, in particular in the case of hydrophilic active agents. Прежняя работа по отношению к трехблочным ABA и BAB навела на мысль, что характеристики высвобождения для обоих полимеров были бы сходными, и что один и тот же диапазон трехблочных молекулярных масс был бы пригодным для трехблочных сополимеров как BAB, так и ABA. Previous work with respect to the ABA triblock and BAB prompted the idea that the release characteristics of both polymers would be similar, and that one and the same triblock molecular weight range would be suitable for both BAB triblock copolymers, and ABA. Однако изобретатели обнаружили, что диапазон трехблочной молекулярной массы для термообратимых трехблочных составов BAB отличается от того, который имел место для трехблочных сополимеров ABA. However, the inventors have found that the range of molecular weight for the triblock thermoreversible BAB triblock compositions differs from that which was the case for ABA triblock copolymers.

Целью изобретения является предоставление систем доставки лекарственных средств на основе трехблочных сополимеров с низкой молекулярной массой, которые являются биологически разлагаемыми, демонстрируют поведение обратного теплового гелеобразования, а именно существуют в виде жидкого раствора при низких температурах, обратимо формируют гели при физиологически значимых температурах и обеспечивают улучшенные характеристики высвобождения лекарства по отношению к прежним трехблочные сополимеры BAB и ABA. The aim of the invention to provide drug delivery systems based triblock copolymers with low molecular weight that are biodegradable, exhibit a behavior reverse thermal gelation, namely, exist as a liquid solution at low temperatures, reversibly form gels at physiologically relevant temperatures, and provide improved performance drug release with respect to the former and BAB triblock copolymers ABA.

Еще одна цель изобретения заключается в предоставлении метода для парентерального введения лекарств в биологически разлагаемой полимерной матрице, приводящего к формированию в организме гелевого депо, из которого высвобождаются лекарства, такого, чтобы полимеры демонстрировали улучшенные характеристики высвобождения лекарства по отношению к прежним трехблочным сополимерам BAB и ABA. Another object of the invention is to provide a method for the parenteral administration of drugs in a biodegradable polymeric matrix resulting in the formation of the body of gel depot, from which released drug, such that the polymers exhibited improved release characteristics of the drug with respect to the previous triblock copolymers BAB and ABA.

Дальнейшая цель изобретения заключается в предоставлении системы доставки лекарственных средств для парентерального или внутриопухолевого введения гидрофильных и гидрофобных лекарственных средств, пептидных и белковых лекарственных средств, гормонов, генов/нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов и противораковых веществ. A further object of the invention is to provide a drug delivery system for parenteral or intratumoral administration of hydrophilic and hydrophobic drugs, peptide and protein drugs, hormones, genes / nucleic acids, oligonucleotides and anti-cancer agents. Классы противораковых средств включают, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики, гормональные средства, средства, предотвращающие новообразование кровеносных сосудов, или нитрозомочевины. Classes of anticancer agents include, e.g., alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, hormonal agents, to prevent vascularization, or the nitrosoureas.

Эти и другие цели могут достигаться с использованием блочного сополимера BAB, при этом указанный блочный сополимер, содержит: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; These and other objects can be achieved by using the block copolymer BAB, wherein said block copolymer comprises: i) from about 60 to 85 wt% of a biodegradable hydrophobic block A, comprising biodegradable polyester;. и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B принимает значения в диапазоне от 300 до 1000 Да, в котором блочный сополимер BAB имеет молекулярную массу в диапазоне от 5000 до 8000 и способен демонстрировать свойства обратного теплового гелеобразования при образовании в водном полимерном растворе. and ii) from about 15 to 40 wt.% of the biodegradable hydrophilic block B, comprising a polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B has values ​​in the range of from 300 to 1000 Da, wherein the block copolymer BAB has a molecular weight ranging from 5000 to 8000 and is capable of demonstrating properties of reverse thermal gelation during the formation of the polymer in aqueous solution. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B - в диапазоне от 25 до 33%. The block copolymer preferably has a content of block A in the range from 65 to 80% and the content of block B of the copolymer in the range from 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a content of block A in the range from 67 to 75% and the content of block B - range from 25 to 33%. Среднечисленная молекулярная масса M n блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да. The number average molecular weight M n of the block copolymer preferably is from 3800 to 5000 daltons and more preferably 4000 to 4600 Da.

Эти и другие цели могут достигаться с использованием водосодержащего состава блочного сополимера BAB, при этом указанный состав содержит: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; These and other objects can be achieved by using the water-containing composition of the block copolymer BAB, wherein said composition comprises: i) from about 60 to 85 wt% of a biodegradable hydrophobic block A, comprising biodegradable polyester;. и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в диапазоне от 300 до 1000 Да; ., And ii) from about 15 to 40% by weight of the biodegradable hydrophilic block B, comprising a polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 Daltons; в котором состав блочного сополимера BAB имеет величину Mw в диапазоне от 5000 до 8000 и демонстрирует свойства обратного теплового гелеобразования. wherein the composition of the block copolymer is of the BAB Mw ranging from 5000 to 8000 and exhibits properties of reverse thermal gelation. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера - в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B в диапазоне от 25 до 33%. The block copolymer preferably has a content of block A in the range from 65 to 80% and the content of block B of the copolymer - in the range from 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a content of block A in the range from 67 to 75% and the content of block B in the range from 25 to 33%. Среднечисленная молекулярная масса M n блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да. The number average molecular weight M n of the block copolymer preferably is from 3800 to 5000 daltons and more preferably 4000 to 4600 Da.

Эти и другие цели могут быть достигнуты с использованием метода для введения, как минимум, одного лекарственного средства теплокровному животному в форме с контролируемым высвобождением, которая включает: (1) предоставление водосодержащего состава блочного сополимера BAB, содержащего: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; These and other objectives can be achieved using a method for introducing at least one drug to a warm blooded animal in a controlled release formulation which includes: (1) providing a water-containing composition of the block copolymer, BAB, comprising: i) from about 60 to 85 weight .% of the biodegradable hydrophobic block A, comprising biodegradable polyester; и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B принимает значения в диапазоне от 300 до 1000 Да; ., And ii) from about 15 to 40% by weight of the biodegradable hydrophilic block B, comprising a polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B has values ​​in the range of from 300 to 1000 Daltons; в котором состав блочного сополимера BAB имеет значение Mw в диапазоне от 5000 до 8000 и демонстрирует свойства обратного теплового гелеобразования; wherein the composition has a BAB block copolymer Mw value in the range from 5000 to 8000 and exhibits properties of reverse thermal gelation; и (2) введение указанного состава теплокровному животному. and (2) administering said composition to a warm-blooded animal. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B - в диапазоне от 25 до 33%. The block copolymer preferably has a content of block A in the range from 65 to 80% and the content of block B of the copolymer in the range from 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a content of block A in the range from 67 to 75% and the content of block B - range from 25 to 33%. Среднечисленная молекулярная масса M n блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да. The number average molecular weight M n of the block copolymer preferably is from 3800 to 5000 daltons and more preferably 4000 to 4600 Da.

Эти и другие цели могут быть достигнуты с использованием метода приготовления состава блочного сополимера BAB, который включает: (1) предоставление состава блочного сополимера BAB, содержащего: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; These and other objectives can be achieved using the method of preparation of the composition of a block copolymer, BAB, which comprises: (1) providing the composition of the block copolymer, BAB, comprising: i) from about 60 to 85 wt% of a biodegradable hydrophobic block A, comprising a biologically degradable complex. polyester; и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B принимает значения в диапазоне от 300 до 1000 Да; ., And ii) from about 15 to 40% by weight of the biodegradable hydrophilic block B, comprising a polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B has values ​​in the range of from 300 to 1000 Daltons; в котором состав блочного сополимера BAB имеет значение Mw в диапазоне от 5000 до 8000 и способен демонстрировать свойства обратного теплового гелеобразования при формировании в водном растворе полимеров; wherein the composition has a BAB block copolymer Mw value in the range from 5000 to 8000 and is able to exhibit reverse thermal gelation properties when forming polymers in aqueous solution; и (2) лиофильную сушку указанного блочного сополимера, в котором блочный сополимер способен демонстрировать эталонное тепловое гелеобразование при формировании в виде водного раствора полимеров. and (2) freeze-drying said block copolymer, wherein the block copolymer is capable of demonstrating a reference thermal gelation in the formation of polymers in an aqueous solution. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B - в диапазоне от 25 до 33%. The block copolymer preferably has a content of block A in the range from 65 to 80% and the content of block B of the copolymer in the range from 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a content of block A in the range from 67 to 75% and the content of block B - range from 25 to 33%. Среднечисленная молекулярная масса M n блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да. The number average molecular weight M n of the block copolymer preferably is from 3800 to 5000 daltons and more preferably 4000 to 4600 Da.

Краткое описание чертежей BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

На фиг. FIG. 1 приводится сравнение профиля высвобождения состава полимера, соответствующего примеру с блочным сополимером ABA ReGel. 1 shows a comparison of the release profile of the polymer composition, according to an example with a block copolymer of ABA ReGel.

На фиг. FIG. 2 приводится сравнение высвобождение гидрофильной макромолекулы составами блочного сополимера BAB из указанных примеров. 2 compares the release of hydrophilic macromolecules BAB block copolymer formulations of these examples.

Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS

Дополнительные цели и преимущества изобретения станут явными из нижеследующего краткого и подробного описания различных вариантов его воплощения. Additional objects and advantages of the invention will become apparent from the following summary and detailed description of various embodiments thereof. При использовании в настоящем описании приведенные ниже термины должны иметь следующие значения: When used herein, the following terms shall have the meanings given below:

«Парентеральный» должен включать внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрибрюшной, подкожный, внутриопухолевый, внутричерепной (или вводимый в полость иссеченной опухоли), внутрисуставной, интратекальный, интрамедуллярный, глазной и в той степени, в которой это может быть реализовано, внутривенный и внутриартериальный. "Parenteral" shall include intramuscular, intraperitoneal, intra-abdominal, subcutaneous, intratumoral, intracranial (or injected into the cavity of the dissected tumors), intraarticular, intrathecal, intramedullary, ophthalmic and to the extent to which this can be realized, intravenous and intraarterial.

«Температура гелеобразования» означает температуру, при которой биологически разлагаемый блочный сополимер претерпевает обратное тепловое гелеобразование, т.е. "Gelation temperature" means the temperature at which the biodegradable block copolymer undergoes reverse thermal gelation, i.e. температуру, ниже которой блочный сополимер является растворимым в воде и выше которой блочный сополимер претерпевает фазовый переход к повышению своей вязкости или к образованию полутвердого геля. the temperature below which the block copolymer is soluble in water and above which the block copolymer undergoes phase transition to increase its viscosity or to form a semi-solid gel.

Термины «температура гелеобразования» и «температура обратного теплового гелеобразования» или аналогичные должны использоваться взаимозаменяемым образом по отношению к температуре гелеобразования. The terms "gelation temperature" and "reverse thermal gelation temperature" or the like shall be used interchangeably with respect to the gelation temperature.

«Раствор полимера», «водный раствор» и аналогичные термины при использовании по отношению к биологически разлагаемому блочному сополимеру, содержащемуся в таком растворе, должны означать раствор на водной основе, содержащий указанный блочный сополимер, растворенный в нем в функциональной концентрации, и поддерживаемый при температуре ниже температуры гелеобразования блочного сополимера. "Polymer solution", "aqueous solution" and similar terms when used in relation to a biodegradable block copolymer contained in such solution, shall mean a water-based solution containing a specified block copolymer dissolved therein at a functional concentration, and maintained at a temperature below the gelation temperature of the block copolymer.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) иногда также называется поли(этиленоксидом) (ПЭО) или поли(оксиэтиленом) и термины могут использоваться взаимозаменяемым образом для целей изобретения. Polyethylene glycol (PEG) is sometimes also called poly (ethylene oxide) (PEO) or poly (oxyethylene) and the terms can be used interchangeably for the purposes of the invention.

«Обратное тепловое гелеобразование» представляет собой явления, в ходе которых раствор блочного сополимера самопроизвольно повышает свою вязкость и во многих случаях преобразуется в полутвердый гель по мере того, как температура раствора поднимается выше температуры гелеобразования сополимера. "Reverse thermal gelation" is the phenomenon in which the block copolymer solution spontaneously increases in viscosity, and in many instances transforms into a semisolid gel to the extent that the solution temperature is raised above the gelation temperature of the copolymer. Для целей изобретения термин «гель» включает как состояние полутвердого геля, так и состояние высокой вязкости, которое существует выше температуры гелеобразования. For the purposes of the term "gel" of the invention includes both the semisolid gel state and the high viscosity, which exists above the gelation temperature. При охлаждении ниже температуры гелеобразования гель самопроизвольно возвращается в состояние раствора с меньшей вязкостью. When cooled below the gelation temperature the gel spontaneously returns to a state of lower viscosity solution. Это циклическое превращение между раствором и гелем может повторяться неограниченное число раз, поскольку переход раствор/гель не включает в себя какого-либо изменения в химическом составе полимерной системы. This cyclic transformation between the solution and the gel may be repeated any number of times, since the transition solution / gel does not involve any change in the chemical composition of the polymer system. Все взаимодействия по образованию геля являются физическими по своему характеру и не включают в себя образования или разрешения ковалентных связей. All interactions on the formation of gel are physical in nature and do not include or permit the formation of covalent bonds.

«Жидкость для доставки лекарственных средств» или «жидкость для доставки лекарственных средств, обладающая свойствами обратного теплового гелеобразования» должна означать раствор полимеров, который содержит лекарственное средство (лекарственное средство само по себе может быть растворенным или коллоидным), пригодное для введения теплокровному животному, и который образует депо лекарственного средства в форме геля, когда температура поднимается до температуры гелеобразования блочного сополимера или превышает ее. "Liquid drug delivery" or "liquid for drug delivery, having the properties of reverse thermal gelation" shall mean a polymer solution that contains drug (the drug per se can be dissolved or colloidal) suitable for administration to a warm-blooded animal, and which forms a depot of drug in gel form, when the temperature rises to the gelation temperature of the block copolymer or exceeds it.

«Депо» означает жидкость для доставки лекарственных средств после введения теплокровному животному, которая образовала гель, когда температура достигла температуры гелеобразования или превысила ее. "Depot" means a liquid drug delivery after administration of a warm-blooded animal which has formed a gel when the temperature reached a gelation temperature or exceeded it.

«Гель» означает полутвердую фазу, которая самопроизвольно возникает, когда температура «раствора полимеров» или «жидкости для доставки лекарственных средств» поднимается до температуры гелеобразования блочного сополимера или превышает ее. "Gel" means the semi-solid phase that spontaneously occurs as the temperature "polymer solution" or "liquid for drug delivery" rises to the gelation temperature of the block copolymer or exceeds it. В определенных ситуациях образованный гель может терять или поглощать воду из окружающей среды, становясь более компактным или объемистым; In certain situations, the gel formed may save or absorb water from the environment, becoming more compact and bulky; на такие гели также распространяется область изобретения. such gels also extends scope of the invention.

«Водосодержащий полимерный состав» означает либо жидкость для доставки лекарственных средств, либо гель, состоящий из водной фазы, содержащей равномерно распределенное в ней лекарственное средство и биологически разлагаемый блочный сополимер. "Water-based polymeric composition" means a liquid drug delivery, or a gel consisting of an aqueous phase containing uniformly distributed therein a drug and the biodegradable block copolymer. При температурах ниже температуры гелеобразования сополимер может быть растворимым в водной фазе и состав будет представлять собой раствор. At temperatures below the gelation temperature the copolymer may be soluble in the aqueous phase and the composition will be a solution. При температуре гелеобразования или выше ее сополимер будет затвердевать, образуя гель с водной фазой, и состав будет представлять собой гель или полутвердое вещество. At temperatures higher than its gelation or copolymer will solidify to form a gel with the water phase and the composition will be a gel or semi-solid.

«Биологически разлагаемый» означает, что блочный сополимер может химически распадаться или разлагаться в организме, образуя нетоксичные компоненты. "Biodegradable" means that the block copolymer can chemically decompose or degrade in the body to form nontoxic components. Скорость разложения может быть равной скорости высвобождения лекарственного средства или отличаться от нее. The degradation rate may be equal to the rate of drug release or differ from it.

«Лекарственное средство» должно означать любое органическое или неорганическое соединение или вещество, обладающее биологической активностью и используемое в лечебных целях или приспособленное к такому использованию. "Drug" shall mean any organic or inorganic compound or substance having bioactivity and used for medicinal purposes or adapted for such use. Белки, гормоны, противораковые средства, олигонуклеотиды, ДНК, РНК и средства генной терапии включаются в более широкое определение лекарственного средства. Proteins, hormones, anti-cancer agents, oligonucleotides, DNA, RNA and gene therapy means included in the broader definition of drug.

«Пептид», «полипептид», «олигопептид» и «белок» должны использоваться взаимозаменяемым образом по отношению к пептидпым или белковым лекарственным средствам, и использование этих терминов не должно ограничиваться какой-либо конкретной молекулярной массой, последовательностью или длиной пептидов, областью биологической активности или терапевтическим использованием за исключением особо оговоренных случаев. "Peptide," "polypeptide," "oligopeptide" and "protein" shall be used interchangeably with respect to peptidpym or protein drugs, and the use of these terms should not be limited to any particular molecular weight, sequence, or length of the peptides the biological activity of region or therapeutic use except as indicated. Такие терапевтические использования могут включать, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики, гормональные средства, средства, предотвращающие новообразование кровеносных сосудов или нитрозомочевины. Such therapeutic uses may include, e.g., alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, hormonal agents, preventing vascularization or nitrosourea.

Термин «биологически разлагаемые сложные полиэфиры» относится к любым биологически разлагаемым полиэфирам, которые преимущественно синтезируются, как минимум, из одного из следующих веществ: D,L-лактида, D-лактила, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочпой кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, ε-капролактона, ε-гидроксигексоноевой кислоты, γ-бутиролактона, γ-гидрокси-масляной кислоты, δ-валеролактона, δ-гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты или их сополимеров. The term "biologically degradable polyesters" refers to any biodegradable polyesters, which are preferably synthesized from at least one of the following substances: D, L-lactide, D-lactitol, L-lactide, D, L-lactic acid, D- lactic acid, L-molochpoy acid, glycolide, glycolic acid, ε-caprolactone, ε-gidroksigeksonoevoy acid, γ-butyrolactone, γ-hydroxy butyric acid, δ-valerolactone, δ-hydroxyvaleric acid, hydroxybutyric acids, malic acid or copolymers thereof .

Блочные сополимеры типа ВАВ могут быть синтезированы с использованием полимеризации с раскрытием кольца или конденсационной полимеризации в соответствии со схемами реакций, раскрытыми в патентах США №№5702717; BAB type block copolymers can be synthesized using ring opening polymerization, or condensation polymerization according to reaction schemes disclosed in U.S. Patents №№5702717; 6004573; 6004573; и 6117949, полностью включенными в настоящее описание посредством ссылки, приводящих к образованию монофункциональных диблоков (МеО-ПЭГ-PLG) с последующим связыванием диблочных сополимеров с использованием той же самой или отличающейся молекулярной массы, например, сложной эфирной или уретановой связи для получения трехблочного сополимера ВАВ (МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе). and 6117949, fully incorporated herein by reference, leading to the formation of monofunctional diblocks (MeO-PEG-PLG) followed by coupling diblock copolymers using the same or different molecular weight, e.g., an ester or urethane linkage to obtain a triblock copolymer, BAB (MeO-PEG-of PLG-PEG-OMe). В других случаях монофункциональные блоки В(ПЭГ) могут связываться с каждым концом блока А (полиэфиры) посредством сложных эфирных или уретановых либо аналогичных связей. In other cases monofunctional units B (PEG) can bind to each end block A (polyesters) by ester or urethane or similar linkages. В качестве альтернативы блочные сополимеры типа ВАВ можно также готовить путем реакции дифункционального гидрофобного блока А у любого конца с этиленоксидом. Alternatively BAB type block copolymers may also be prepared by reaction of a difunctional hydrophobic A block at either end with ethylene oxide. Могут использоваться процедуры конденсационной полимеризации и полимеризации с раскрытием кольца, поскольку они способны связывать монофункциональный гидрофильный блок В с любым концом дифункционального гидрофобного блока А в присутствии связующих веществ, таких как изоцианаты. Procedure may be used for condensation polymerization and ring-opening polymerization, as they are able to bind a monofunctional hydrophilic B block to either end of a difunctional hydrophobic A block in the presence of coupling agents such as isocyanates. Более того, за реакциями связи может следовать активация функциональных групп с активирующими веществами, такими как карбонилдиимидазол, янтарный ангидрид, N-гидрокси-сукцинимид и р-нитрофенил-хлороформат, и подобные им. Moreover, for communications reactions it may follow activation of functional groups with activating agents such as carbonyl diimidazole, succinic anhydride, N-hydroxy succinimide and p-nitrophenyl chloroformate, and the like.

Гидрофильный блок В образуется из ПЭГ соответствующих молекулярных масс. Hydrophilic B block is formed from PEG of appropriate molecular weights. ПЭГ был выбран в качестве гидрофильного водорастворимого блока по причине его уникальных свойств биологической совместимости, отсутствия токсичности, гидрофильности, растворимости и быстрого выведения из организма пациента. PEG was chosen as the hydrophilic water-soluble block because of its unique properties of biocompatibility, lack of toxicity, hydrophilicity, solubility and rapid clearance from a patient's body. В предпочтительном варианте воплощения компонент ПЭГ может быть выбран из смеси ПЭГ, имеющих различные средние молекулярные массы. In a preferred embodiment, the PEG component may be selected from PEG mixtures with different average molecular weights. Гидрофобные блоки А используются по причине их свойств биологической разлагаемости, биологической совместимости и растворимости. The hydrophobic A blocks are used because of their properties of biodegradability, biocompatibility and solubility. Разложение этих гидрофобных, биологически разлагаемых сложнополиэфирных блоков А in vitro и in vivo хорошо понято, и продукты разложения встречаются в природе (или имеют свойства, эквивалентные свойствам продуктов, которые встречаются в природе) или представляют собой биологически совместимые соединения, которые легко усваиваются в организме пациента и/или выводятся из него. Decomposition of these hydrophobic, biodegradable polyester blocks A in vitro and in vivo is well understood and the degradation products are naturally occurring (or have properties equivalent to those products which are found in nature) or are biocompatible compounds that are easily absorbed into the patient's body and / or are derived from it.

Концентрация, при которой блочные сополимеры растворимы при температурах ниже температуры гелеобразования, может считаться функциональной концентрацией. The concentration at which the block copolymers are soluble at temperatures below the gelation temperature may be considered as the functional concentration. В общем, концентрации блочного сополимера порядка 3% и приблизительно до 50 мас.% могут использоваться и все еще остаются функциональными. In general, the concentration of the block copolymer, and about 3% to about 50 wt.% May be used and still remain functional. Однако предпочтительными являются концентрации в диапазоне приблизительно от 5 до 40%, а наиболее предпочтительными - концентрации в диапазоне приблизительно от 10-35 мас.%. However, preferred concentrations are in the range from about 5 to 40%, and most preferred - concentration in the range of about 10-35 wt.%. Для получения осуществимого фазового перехода в гелевую фазу с сополимером требуется определенная минимальная концентрация, т.е. To obtain a workable gel phase transition with the copolymer phase requires a certain minimum concentration, i.e. 3 мас.%. 3 wt.%. В диапазонах более низких функциональных концентраций образующийся гель будет слабым, и может произойти разделение фаз. The bands lower functional concentration of the resulting gel will be weak, and may occur phase separation. Если концентрации полимера выше, может возникнуть более прочная гелевая сеть. If the polymer concentration above may be stronger gel network.

Смесь биологически разлагаемого сополимера и пептидных/белковых лекарственных средств и/или других типов лекарств может готовиться как водный раствор сополимера ниже температуры гелеобразования с образованием жидкости для доставки лекарственных средств, в которой лекарственное средство может быть полностью либо частично растворено. The mixture of the biodegradable copolymer and peptide / protein drugs, and / or other types of drugs may be prepared as an aqueous solution of the copolymer below the gelation temperature to form a liquid drug delivery in which the drug can be totally or partially dissolved. Когда лекарственное средство растворено частично или когда оно, по существу, нерастворимо, оно существует в коллоидном состоянии, таком как суспензия или эмульсия. When the drug is partially dissolved, or when it is substantially insoluble, it exists in a colloidal state such as a suspension or emulsion. Раскрываемые полимеры успешно используются при парентеральном введении, таком как внутримышечное или подкожное, внутриопухолевое, внутричерепное (или введение в полость иссеченной опухоли), внутрисуставное, интратекальное, интрамедуллярное, глазное, местное, трансдермальное, вагинальное, трансбуккальное, чресслизистое, легочное, трансуретральное, ректальное, а также введение через нос, рот или уши, после чего полимеры будут претерпевать обратимое тепловое гелеобразование, поскольку температура тела будет выше температуры гелеобразо The disclosed polymers have been successfully used in parenteral administration, such as intramuscular or subcutaneous, intratumoral, intracranial (or introduction into the cavity of excised tumors), intraarticular, intrathecal, intramedullary, ocular, topical, transdermal, vaginal, buccal, transmucosal, pulmonary, transurethral, ​​rectal, as well as administration through the nose, mouth or ears, whereupon polymers will undergo a reversible thermal gelation since body temperature will be above the gelling temperature ания. Ania.

Эта система будет приводить к минимальной токсичности и минимальному механическому раздражению окружающих тканей, благодаря биологической совместимости материалов, пластичности геля и точному контролю характеристик набухания в физиологических областях, где набухание привело бы к повреждению окружающей ткани. This system will cause minimal toxicity and minimal mechanical irritation of the surrounding tissue, due to the biocompatibility of materials, gel plasticity and precise control of swelling in physiological characteristics areas where swelling would result in damage to the surrounding tissue. Сложнополиэфирные блоки в системе будут впоследствии претерпевать полное биологическое разложение до молочной кислоты, гликолевой кислоты и других соответствующих мономеров в пределах конкретного интервала времени. The polyester blocks in the system will subsequently undergo complete biodegradation to lactic acid, glycolic acid, and other corresponding monomers within a specific time interval. Полиэтиленгликолевые блоки выводятся из организма путем экскреции. Polyethylene glycol blocks are derived from the organism by excretion. Высвобождение лекарственного средства, прочность геля, температура гелеобразования и скорость разложения могут контролироваться путем надлежащей разработки и приготовления различных блоков сополимеров, а именно через изменения процентного содержания блоков А и В по массе, молярного процентного содержания лактата и гликолята, а также молекулярной массы и полидисперсности блочных сополимеров ВАВ. The drug release, gel strength, gelation temperature and degradation rate can be controlled by proper design and preparation of the various copolymer blocks namely, through modifications of the percentage of units A and B by weight, the molar percentage of lactate and glycolate, and the molecular weight and the polydispersity of the block BAB copolymers. Высвобождение лекарственного средства может также контролироваться путем регулировки концентрации полимера в жидкости для доставки лекарственных средств. Drug release may also be controlled by adjusting the polymer concentration in the liquid drug delivery.

Форма дозировки, состоящая из раствора блочного сополимера, содержащего лекарственное средство либо в растворенном состоянии, либо в состоянии суспензии или эмульсии, вводится в организм. Dosage form, consisting of a solution of a block copolymer comprising a drug either in solution or in suspension or emulsion is introduced into the body. Затем этот состав самопроизвольно переходит в гель, благодаря свойствам обратного теплового гелеобразования блочного сополимера, образуя при этом депо лекарственного средства, когда температура состава повышается до температуры тела. Then, the composition spontaneously goes over into a gel due to the reverse thermal gelation properties of the block copolymer, forming a drug depot when the temperature of the composition rises to body temperature. Единственным ограничением, касающимся количества лекарственного средства, которое может быть введено в состав, является ограничение, связанное с его функциональностью. The only limitation with respect to the amount of drug that can be administered in a composition, a limitation related to its functionality. А именно, количество вводимого лекарственного средства может возрастать до тех пор, пока это возрастание не начнет оказывать неблагоприятное воздействие до неприемлемой степени на свойства обратного теплового гелеобразования сополимера, на свойства высвобождения лекарственного средства, или до тех пор, пока не будет оказано неблагоприятное воздействие на свойства состава до такой степени, что введение состава станет неприемлемо затруднительным. Namely, the amount of drug administered may be increased up until this increase begins to be adversely affected to an unacceptable degree on the properties of reverse thermal gelation copolymer on the properties of the drug release, or as long as will not adversely impact on the properties the composition to the extent that the introduction of the composition will become unacceptably difficult. Вообще говоря, ожидается, что в большинстве случаев лекарственное средство будет составлять приблизительно от 0,01 до 20% состава по массе, при этом диапазон концентраций приблизительно от 0,01 до 10% будет наиболее распространенным. Generally speaking, it is anticipated that in most instances the drug will be from about 0.01 to 20% by weight of the composition, wherein the concentration range from about 0.01 to 10% will be most prevalent. Эти диапазоны концентраций лекарственного средства не являются ограничивающими по отношению к изобретению. These ranges of drug concentrations are not limiting with respect to the invention. При условии сохранения функциональности, концентрации лекарственного средства, выходящие за указанные диапазоны, будут входить в область изобретения. While maintaining the functionality, concentration of the drug outside of the stated ranges will enter the scope of the invention.

Явное преимущество описанных здесь составов заключается в способности блочного сополимера к повышению растворимости многих лекарственных веществ. The apparent advantage of the compositions described herein is a block copolymer, the ability to increase the solubility of many drug substances. Комбинация гидрофобных блоков А (одного или нескольких) и гидрофильных блоков В (одного или нескольких) делает блочный сополимер амфифильным с четко выделяемыми гидрофильными и гидрофобными доменами, которые стабилизируют гидрофобные лекарства и повышают их растворимость. The combination of the hydrophobic A blocks (one or more) and hydrophilic B blocks (one or more) makes an amphiphilic block copolymer with clearly allocated hydrophilic and hydrophobic domains, hydrophobic drugs that stabilize and increase their solubility. В этом отношении данная комбинация действует во многом как мыло или поверхностно-активное вещество в проявлении как гидрофильных, так и гидрофобных свойств. In this respect, this combination acts much as a soap or surfactant in the manifestation of both hydrophilic and hydrophobic properties. Несмотря на то, что прежние трехблочные сополимеры АВА продемонстрировали преимущества, в частности, в повышении растворимости гидрофобных или плохо растворимых в воде лекарственных средств, таких как паклитаксель, было обнаружено, что характеристики высвобождения этих трехблочных сополимеров АВА для гидрофильных соединений являются неадекватными для многих случаев применения с контролируемым высвобождением. Despite the fact that previous triblock copolymers ABA demonstrated the advantages, in particular, in increasing the solubility of hydrophobic or poorly water soluble drugs such as paclitaxel, it was found that the release characteristics of the triblock ABA copolymers for hydrophilic compounds are inadequate for many applications The controlled release.

Было обнаружено, что трехблочные сополимеры ВАВ изобретения обладают преимуществами по отношению к трехблочным сополимерам АВА, что касается обеспечения термообратимого полимерного состава с контролируемым высвобождением, в частности, по отношению к гидрофильным активным веществам. It was found that BAB triblock copolymers of the invention have advantages in relation to the triblock copolymer ABA as regards a thermoreversible polymer composition providing controlled release, in particular with respect to the hydrophilic active substances. Характеристики высвобождения трехблочных сополимеров ВАВ, являющихся предметом изобретения, были исследованы по отношению к альбумин бычьей сыворотки (BSA), который представляет собой эталонный белок для предсказания поведения контролируемого высвобождения многочисленных гидрофильных белков и других гидрофильных активных веществ. The release characteristics of BAB triblock copolymers which are the subject invention have been investigated with respect to bovine serum albumin (BSA), which is a reference protein for predicting the behavior of many hydrophilic controlled release of proteins and other hydrophilic active substances. Как показано на фиг.1, являющийся прототипом трехблочный сополимер АВА ReGel, высвобождает приблизительно 95% альбумина бычьей сыворотки (BSA) в течение первых пяти суток. As shown in Figure 1, the prototype being a triblock copolymer ABA ReGel, releases about 95% bovine serum albumin (BSA) for the first five days. В противоположность ему, трехблочный ВАВ (состав №4, табл. I) продемонстрировал устойчивое высвобождение альбумина бычьей сыворотки в течение периодов, превышающих 25 суток. In contrast, BAB triblock (composition №4, see Table. I) demonstrated a sustained release of Albumin bovine serum for periods longer than 25 days. Данные на фиг. The data in FIG. 1 демонстрируют преимущество трехблочных сополимеров ВАВ для контролируемого высвобождения гидрофильных молекул, включая белки, такие как BSA, в течение продолжительных периодов времени. 1 demonstrate the advantage BAB triblock copolymers for controlled release of hydrophilic molecules, including proteins such as BSA, for extended periods of time.

Изобретатели также установили, что увеличение отношения количества полимеров молочной и гликолевой кислот (PLG/ПЭГ) и возрастание молекулярной массы блочных сополимеров ВАВ по отношению к известным составам блочных сополимеров ВАВ оказывает существенное влияние на характеристики высвобождения лекарства блочным сополимером ВАВ, в частности, в случае гидрофильных активных веществ. The inventors have also found that increasing the ratio of the number of polymers of lactic and glycolic acid (PLG / PEG) and an increase in molecular weight BAB block copolymers, relative to known compositions of block copolymers BAB has a significant influence on the release characteristics of the drug block copolymer BAB, in particular in the case of hydrophilic active substances. Прежняя работа по отношению к трехблочным АВА и ВАВ навела на мысль, что характеристики высвобождения для обоих полимеров были бы сходными, и что один и тот же диапазон трехблочных молекулярных масс был бы пригодным для трехблочных сополимеров как ВАВ, так и АВА. Previous work with respect to the ABA triblock and BAB prompted the idea that the release characteristics of both polymers would be similar, and that one and the same range triblock molecular weight would be suitable for both BAB triblock copolymers and ABA. Характеристики высвобождения трехблочных сополимеров ВАВ были исследованы по отношению к образцовой гидрофильной макромолекуле, декстрану (молекулярная масса 70000 Да). The release characteristics of BAB triblock copolymers were examined with respect to the exemplary hydrophilic macromolecule, dextran (molecular weight 70000 Da). Изобретатели обнаружили, что в тех случаях, когда соотношение PLG/ПЭГ и общая молекулярная масса поднималась в триблоках ВАВ выше уровней, которые ранее описывались, как адекватные, были получены желательные характеристики контролируемого высвобождения для гидрофильных активных веществ. The inventors have found that in those cases when the ratio of PLG / PEG molecular weight and the total rise in BAB triblock above levels that were described earlier as appropriate, the desired controlled release characteristics were obtained for the hydrophilic active substances.

В соответствии с наиболее предпочтительным аспектом изобретения, ожидается, что нижеперечисленные гидрофильные биологически активные вещества являются особенно пригодными для использования в сочетании с блочными сополимерами ВАВ, являющимися предметом изобретения, исходя из их гидрофильных характеристик: окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов (ТФР), пигментный фактор роста эпителия (PEDF) пролактин, люлиберин, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГ-РГ), агон According to a particularly preferred aspect of the invention, it is expected that the following hydrophilic biologically active agents are particularly suitable for use in conjunction with block copolymers BAB, are the subject of the invention, based on their hydrophilic characteristics: oxytocin, vasopressin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor, Factor platelet growth (PDGF), pigment epithelium growth factor (PEDF), prolactin, lyuliberin, luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), agon сты ЛГ-РГ, антагонисты ЛГ-РГ, гормоны роста (человеческий, свиной, бычий и т.д.), фактор, стимулирующий выделение гормона роста, инсулин, эритропоэтин, соматостатин, глюкагон, интерлейкины [интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-11 (ИЛ-11)], интерфероны (интерферон-α, β, или γ), гастрины (тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон), секретин, кальцитонин, энкефалины, иммуноглобулины, эндорфины, ангиотензины, тиролиберин (ТРТ), факторы некроза опухолей (ФНО), факторы роста нервов (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарпо-моноцитарны sty LH-RH, LH-RH antagonists, growth hormones (human, porcine, bovine, etc.), a factor promoting growth hormone release, insulin, erythropoietin, somatostatin, glucagon, interleukins [interleukin-2 (IL-2) , interleukin-11 (IL-11)], interferons (interferon-α, β, or γ), gastrin (tetragastrin, pentagastrin, urogastrone), secretin, calcitonin, enkephalins, immunoglobulins, endorphins, angiotensins, thyroliberin (TRT), factors tumor necrosis (TNF), nerve growth factors (NGF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), monocyte-granulotsitarpo й колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), гепариназа, hANP, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), костные морфогенетические белки (BMP), антитела и их фрагменты, ферменты, цитокины, вакцины, гозерелин, рапамицин, ритуксимаб, ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспорины и их синтетические аналоги, модификации и фармакологически активные фрагменты. minutes colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), heparinase, hANP, glucagon-like peptide (GLP-1), bone morphogenetic proteins (BMP), antibodies and fragments thereof, enzymes, cytokines, vaccines, goserelin, rapamycin, rituximab, renin, bradykinin, bacitracins, polymyxins, colistins, tyrocidine, gramicidins, cyclosporins and synthetic analogues, modifications and pharmacologically active fragments thereof.

В определенных ситуациях полимер, содержащий лекарственное средство, может вводиться в состоянии геля, а не раствора. In certain situations, the polymer containing the drug can be administered in the gel state instead of the solution. Гелеобразование может быть результатом повышения температуры раствора полимеров, в который введено лекарственное средство до уровня, превышающего температуру гелеобразовапия полимера перед введением, или может быть вызвано повышением концентрации полимера в растворе до величины, превышающей концентрацию насыщения при температуре введения, а также может быть вызвано добавлением в раствор полимеров присадок, которые приводят к его переходу в состояние геля. Gelation may result temperature increase polymer solution into which was introduced a drug to a level above the temperature of the polymer geleobrazovapiya before administration, or may be caused by an increase in the polymer concentration in the solution to above the saturation concentration at the temperature of administration, but may also be caused by the addition of solution polymers of additives which lead to its transition into the gel state. В любом случае, гель, образованный таким путем, может вводиться парентеральным способом, таким как внутримышечным или подкожным, внутриопухолевым, внутричерепным (или введением в полость иссеченной опухоли), внутрисуставным, интратекальным, интрамедуллярным, глазным, местным, трансдермальным, вагинальным, трансбуккальным, чрезслизистым, легочным, трансуретральным, ректальным, а также через нос, рот или уши. In any event, the gel thus formed may be administered parenterally, such as by intramuscular or subcutaneous, intratumoral, or intracranial (or introduction into the cavity of the dissected tumors), intraarticular, intrathecal, intramedullary, ocular, topical, transdermal, vaginal, buccal, transmucosal , pulmonary, transurethral, ​​rectal, as well as through the nose, mouth or ears.

Изобретение применимо к биологически активным веществам и лекарственным средствам всех типов, включая нуклеиновые кислоты, гормоны, противораковые средства, и предлагает необычайно эффективный способ доставки полипептидов и белков. The invention is applicable to bioactive agents and drugs of all types including nucleic acids, hormones, anticancer agents, and offers an unusually effective way to deliver polypeptides and proteins. Многие подвижные пептидные и белковые лекарственные средства поддаются связыванию в блочные сополимеры, являющиеся предметом изобретения, и для них может быть полезен описанный здесь процесс обратного теплового гелеобразования. Many movable peptide and protein drugs are amenable to binding in the block copolymers are the subject invention and they may be useful for reverse thermal gelation process described herein. Несмотря на отсутствие конкретных ограничений нижеперечисленным, примерами фармацевтически полезных полипептидов и белков могут быть эритропоэтин, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов (ТФР), пролактин, люлиберин, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГ-РГ), агонисты ЛГ-РГ, антагонисты ЛГ-РГ, гормон роста (человеческий, свиной, бычий, и т.д.), фактор, стимулирующий выделение гормона роста, инсулин, соматостатин, глюкагон, интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-α, β, или γ, г Although there are no particular restrictions mentioned below, examples of pharmaceutically useful polypeptides and proteins may be erythropoietin, oxytocin, vasopressin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor, platelet-derived growth factor (PDGF), prolactin, lyuliberin, luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), agonists of LH-RH, LH-RH antagonists, growth hormone (human, porcine, bovine, etc.), a factor promoting growth hormone release, insulin, somatostatin, glucagon, interleukin-2 (IL-2), interferon α, β, or γ, g астрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензины, тиролиберин (ТРТ), фактор некроза опухолей (ФИО), фактор роста нервов (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), гепариназа, костный морфогенетический белок (BMP), hANP, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), интерлейкин-11 (ИЛ-11), ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспо Astrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, enkephalins, endorphins, angiotensins, thyroliberin (TRT), tumor necrosis factor (SIF), nerve growth factor (NGF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), heparinase, bone morphogenetic protein (BMP), hANP, glucagon-like peptide (GLP-1), interleukin-11 (IL-11), renin, bradykinin, bacitracins, polymyxin, colistin, tyrocidine, gramicidin, tsiklospo ины или их синтетические аналоги, модификации и фармакологически активные фрагменты, ферменты, цитокины, антитела или вакцины. ins or their synthetic analogues, modifications and pharmacologically active fragments thereof, enzymes, cytokines, antibodies or vaccines.

Единственное ограничение, налагаемое на полипептидное или белковое лекарственное средство, которое может быть использовано, заключается в его функциональности. The only limitation to the polypeptide or protein drug which may be utilized is functionality. В некоторых случаях функциональность или физическая устойчивость полипептидов и белков может быть также повышена путем добавления различных присадок к блочным сополимерам ВАВ изобретения как до, так и после формирования состава лекарственного средства с полимером. In some instances, the functionality or physical stability of polypeptides and proteins can also be increased by adding various additives to BAB block copolymers of the invention both before and after formation of the composition of the drug with the polymer. Добавки могут также добавляться к водным растворам или суспензиям полипептидных или белковых лекарственных средств. Additives may also be added to aqueous solutions or suspensions of the polypeptide or protein drugs. Такие добавки, как полиолы (включая сахара), аминокислоты, поверхностно-активные вещества, полимеры, другие белки и некоторые соли могут использоваться в связи со стабилизацией самих лекарств без изменения свойств состава доставки лекарственного средства. Additives such as polyols (including sugars), amino acids, surfactants, polymers, other proteins and certain salts may be used in connection with the stabilization of drugs themselves without changing the properties of the drug delivery composition. Эти добавки могут легко включаться в блочные сополимеры, которые будут сохранять свою функциональность с свойствами обратного теплового гелеобразования. These additives can readily be incorporated into the block copolymers which will retain its functionality with inverse thermal gelation properties.

Разработки в области белковой инженерии могут обеспечить возможность повышения устойчивости, присущей пептидам или белкам. Developments in protein engineering may provide the possibility of increasing the stability inherent to peptides or proteins. Несмотря на то, что такие разработанные или модифицированные белки могут рассматриваться как новые объекты в отношении нормативных последствий, это не изменяет их пригодности для использования в изобретении. Despite the fact that such designed or modified proteins may be regarded as the new objects in relation to regulatory implications, that does not alter their suitability for use in the invention. Одним из типичных примеров модификации является пегилирование, благодаря которому устойчивость полипептидных лекарственных средств может быть существенно повышена за счет ковалентного связывания водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, с полипептидом. One of the typical examples of modification is PEGylation, whereby the stability of the polypeptide drugs can be significantly improved by covalently binding water-soluble polymers such as polyethylene glycol, with the polypeptide. Другим примером является модификация последовательности аминокислот в выражении идентичности или расположения одного или более остатков аминокислот за счет конечного и/или внутреннего добавления, удаления или замены. Another example is modification of amino acid sequences in terms of identity or location of one or more amino acid residues due to the finite and / or internal addition, deletion or replacement. Любое повышение устойчивости позволяет непрерывно высвобождать терапевтически эффективный полипептид или белок в течение продолжительного периода времени после однократного введения жидкости для доставки лекарственных средств в организм пациента. Any increase in stability enables continuous release therapeutically effective polypeptide or protein for an extended period after a single injection of the liquid drug delivery to the patient.

В дополнение к вышеперечисленным лекарствам на основе пептидов или белков могут использоваться другие лекарства, относящиеся ко всем категориям, полезным в терапевтическом и медицинском отношении. In addition to these drugs based on peptides or proteins can be used other drugs belonging to all categories, useful in the therapeutic and medically. Эти лекарства описываются в таких хорошо известных литературных справочниках, как «Мерк Индекс», «Настольный справочник врача» и «Фармакологические основы терапии». These drugs are described in such well-known literature references as the "Merck Index", "Physician desk reference" and "Pharmacological Basis of Therapeutics". Краткий список конкретных лекарственных средств представлен лишь для иллюстративных целей и не должен рассматриваться как ограничивающий: противораковые средства, такие как актиномицин D, анастрозол, азацитидин, бевацизумаб, бикалутамид, блеомицин, BCNU, бортезомиб, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, цетуксимаб, даунорубицин, дазатиниб, доцетаксель, доксорубицин, эпирубицин, эрлотиниб, эксеместан, гефитиниб, гемцитабин, гозерелин, иматиниб, STI-571, иринотекан, лапатиниб, летрозол, лейпролид, метотрексат, митомицин, оксалиплатин, паклитак Short list of specific drugs presented only for illustrative purposes and should not be construed as limiting: anti-cancer agents such as actinomycin D, anastrozole, azacytidine, bevacizumab, bicalutamide, bleomycin, BCNU, bortezomib, camptothecin, capecitabine, carboplatin, cetuximab, daunorubicin, dasatinib , docetaxel, doxorubicin, epirubicin, erlotinib, exemestane, gefitinib, gemcitabine, goserelin, imatinib, STI-571, irinotecan, lapatinib, letrozole, leuprolide, methotrexate, mitomycin, oxaliplatin, paklitak ель, пеметрексед, ритуксимаб, сорафепиб, сунитиниб, тамоксифен, таксотер, тегафур-урацил, темозоломид, трастузумаб, трипторелин, винорелбин; spruce, pemetrexed, rituximab, sorafepib, sunitinib, tamoxifen, taxotere, tegafur-uracil, temozolomide, trastuzumab, triptorelin, vinorelbine; антифизиотики, такие как оланзапин и зипрасидон; antifiziotiki such as olanzapine and ziprasidone; антибактериальные средства, такие как цефокситин; antibacterials such as cefoxitin; противоглистные средства, такие как ивермектин; anthelmintics such as ivermectin; антивирусные средства, такие как ацикловир; antivirals such as acyclovir; иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин А (средство типа циклического полипептида), стероиды и простагландины. immunosuppressive agents such as cyclosporin A (cyclic polypeptide-type agent), steroids, and prostaglandins. Дополнительные противораковые средства включают поркабазип, дакарбазин, альтертамин, дисплатин, меркаптопурин, тиогуанин, флударабина фосфат, кладрибин, пентостатин, фторурацил, цитарабин, азацитидин, винбластин, винкристин, этопозид, тенипозид, топотекан, дактиномицин, идарубинцин, пликамицин, флутамид, лейпролид, газоэрелин, аминоглутетимид, амсакрин, гидроксимочевина, аспарагиназа, митоксантрон, митотан, производное ретиноевой кислоты, амифостин фактора роста костного мозга, кармустин, ломустин, семустин, ингибитор фактора роста энд Additional anticancer agents include porkabazip, dacarbazine, altertamin, displatin, mercaptopurine, thioguanine, fludarabine phosphate, cladribine, pentostatin, fluorouracil, cytarabine, azacitidine, vinblastine, vincristine, etoposide, teniposide, topotecan, dactinomycin, idarubintsin, plicamycin, flutamide, leuprolide, gazoerelin , aminoglutethimide, amsacrine, hydroxyurea, asparaginase, mitoxantrone, mitotane, a derivative of retinoic acid, amifostine bone marrow growth factor, carmustine, lomustine, semustine, growth factor inhibitor End отелия сосудов и т.д. Hotels vessels etc.

Как указано выше, изобретение включает трехблочные сополимеры ВАВ, демонстрирующие улучшенные характеристики высвобождения лекарства по отношению к известным трехблочным сополимерам ВАВ. As indicated above, the invention comprises a BAB triblock copolymers exhibiting improved drug release characteristics relative to known BAB triblock copolymers. Было обнаружено, что для блочных сополимеров ВАВ, увеличение соотношения PLG/ПЭГ и повышение молекулярной массы блочного сополимера ВАВ оказывает существенное влияние на характеристики высвобождения лекарства блочного сополимера, конкретно, что касается гидрофильных соединений. It has been found that for BAB block copolymers, the increase ratio of PLG / PEG and increasing the molecular weight of the block copolymer BAB has a significant impact on the drug release characteristics of the block copolymer, particularly as regards hydrophilic compounds. Для иллюстрации предпочтительных вариантов воплощения изобретения был проведен синтез различных трехблочных сополимеров ВАВ. synthesis of various BAB triblock copolymers was carried out to illustrate preferred embodiments of the invention. Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют предпочтительные способы воплощения изобретения, но предназначены для использования лишь в качестве типичных примеров. The following are examples that illustrate preferred methods of the invention, but are intended for use only as typical examples.

Пример 1 EXAMPLE 1

Синтез полимера МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе (PLG/ПЭГ=2,6, L/G=72/28) Монометоксиполиэтиленгликоль (МеО-ПЭГ, молекулярная масса 550; 50 г) был добавлен к 350 мл толуола и высушен азеотропной перегонкой для удаления остатков воды. Polymer Synthesis of MeO-PEG-PLG-PEG-OMe (PLG / PEG = 2,6, L / G = 72/28) monomethoxy (MeO-PEG, molecular weight 550, 50 g) was added to 350 ml of toluene and dried azeotropically distillation to remove residual water. Конечный объем толуола в реакционной смеси составил приблизительно 200 мл. The final volume of the toluene in the reaction mixture was approximately 200 ml. Колба, в которой проводилась реакция, была охлаждена до 90°С, и был добавлен DL-лактид (98,99 г) с последующей добавкой гликолида (31,01 г). The flask in which the reaction is carried out, was cooled to 90 ° C, and was added DL-lactide (98.99 g) followed by addition of glycolide (31.01 g). После растворения DL-лактида и гликолида добавлялся каплями октоат олова (прибл. 126 мг) до начала полимеризации. After dissolution of DL-lactide and glycolide drops of stannous octoate was added (approx. 126 mg) prior to polymerization. Реакционная смесь выдерживалась при перемешивании в течение 20-22 ч при 130°С. The reaction mixture was kept under stirring for 20-22 hours at 130 ° C. Колба, в которой проводилась реакция, была охлаждена до 60°С, и был добавлен гексаметил-диизоцианат HMDI (7,65 г), после чего реакционная смесь выдерживалась в течение 18-20 ч при температуре 60°С, после чего дополнительно выдерживалась при 130°С в течение 6 ч. Толуол (прибл. 100 мл) был отогнан, и реакционная смесь была осаждена в объеме до 1400 мл безводного диэтилового эфира. The flask in which the reaction is carried out, was cooled to 60 ° C, and was added hexamethyl diisocyanate HMDI (7,65 g), after which the reaction mixture was held for 18-20 h at 60 ° C, then further maintained at 130 ° C for 6 hours. Toluene (approx. 100 mL) was distilled off and the reaction mixture was precipitated in volume to 1400 ml anhydrous diethyl ether. Диэтиловый эфир был сцежен, остаток был растворен в метиленхлориде (60 мл), и полимер был осажден в объеме до 1000 мл безводного диэтилового эфира. Diethyl ether was decanted and the residue was dissolved in methylene chloride (60 ml), and the polymer was precipitated in volume to 1000 ml anhydrous diethyl ether. Диэтиловый эфир был сцежен, и остаточные растворители были удалены в вакууме при 80-90°С с использованием вращательного испарителя. Diethyl ether was decanted and the residual solvents were removed under vacuum at 80-90 ° C using a rotary evaporator. Наконец, продукт был высушен в вакууме (<1 мм рт.ст.) при 140°С в течение 5 ч для получения 162 г полимера МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе. Finally the product was dried in vacuo (<1 mm Hg) at 140 ° C for 5 hours to obtain 162 g of the polymer MeO-PEG-PLG-PEG-OMe.

Очистка полимера BAB. Purification BAB polymer.

Полимер BAB был подвергнут дальнейшей очистке путем растворения в воде при концентрации приблизительно 20 мас.%, после чего следовало осаждение при температуре 70-80°C. BAB polymer was further purified by dissolving in water at a concentration of about 20 wt.%, Followed by precipitation at a temperature of 70-80 ° C. Надосадочная жидкость была сцежена, и к осажденной полимерной смеси было добавлено эквивалентное количество воды. The supernatant was decanted, and the precipitated polymer mixture an equivalent amount of water was added. Полимер был растворен и осажден заново при температуре 70-80°C. The polymer was dissolved and re-precipitated at a temperature of 70-80 ° C. Наконец, осажденный полимер был растворен в минимальном количестве воды и лиофилизован для получения чистого полимера. Finally, the precipitated polymer was dissolved in a minimum amount of water and lyophilized to provide the pure polymer.

Методы анализа methods of analysis

Значения средневесовой молекулярной массы и среднечисленной молекулярной массы определялись методами гель-проникающей хроматографии (ГПХ) и ядерного магнитного резонанса (ЯМР), соответственно. Values ​​of weight average molecular weight to number average molecular weight determined by gel permeation chromatography (GPC) and nuclear magnetic resonance (NMR), respectively. Соотношение лактидов/гликолидов рассчитывалось на основании данных, полученных методом ядерного магнитного резонанса. Ratio of lactide / glycolide was calculated on the basis of data obtained by Nuclear Magnetic Resonance. Анализ методом ГПХ проводился на сочетании феногеля, смешанного основания, и феногеля, колонн 500 ангстрем, калиброванных с использованием эталонов гель-проникающей хроматографии и определения интенсивности излучения, и с использованием тетрагидрофурана в качестве элюента. GPC analysis was performed on combined fenogelya mixed base and fenogelya, 500 Å columns calibrated with standards using gel permeation chromatography, and determining the radiation intensity, and using tetrahydrofuran as eluant. Спектры ядерного магнитного резонанса снимались в CDCl 3 на приборе Bruker 200 МГц. Nuclear magnetic resonance spectra were recorded in CDCl 3 on a Bruker 200 MHz instrument.

Пример 2 EXAMPLE 2

После общей процедуры, описанной в примере 1, были синтезированы блочные сополимеры типа BAB с различными соотношениями гидрофильной и гидрофобной фазы (табл. I). Following the general procedure described in Example 1, were synthesized BAB type block copolymers with different ratios of the hydrophilic and hydrophobic phase (see Table. I). Состав различных синтезированных полимеров BAB показан в табл. Composition BAB various synthesized polymers shown in Table. I. Все синтезированные блочные сополимеры (МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе) обладали свойствами обратного теплового гелеобразования. I. All synthesized block copolymer (MeO-PEG-PLG-PEG-OMe) possessed reverse thermal gelation properties.

Таблица I Table I
number Состав синтеза Composition synthesis Mn (методом ЯМР) Mn (by NMR) Mw (методом ГПХ) Mw (GPC) Температура гелеобразования (Tgel) gelation temperature (Tgel) ОТГ* OTG *
МеО-ПЭГ Mw MeO PEG Mw PLG/ПЭГ (по массе) PLG / PEG (by weight) Лактид (мол.%) Lactide (mol.%) Гликолид (мол.%) Glycolide (mol.%)
1 one 550 550 2,36 2.36 72,0 72.0 28 28 3640 3640 4611 4611 28,5 28.5 Да Yes
2 2 550 550 2,45 2.45 72,0 72.0 28 28 3889 3889 4951 4951 30,5 30.5 Да Yes
3 3 550 550 2,50 2.50 72,0 72.0 28 28 3941 3941 5658 5658 27,1 27.1 Да Yes
4 four 550 550 2,60 2.60 72,0 72.0 28 28 4044 4044 5911 5911 30,1 30.1 Да Yes
5 five 550 550 2,70 2.70 72,0 72.0 28 28 4334 4334 6510 6510 30,7 30.7 Да Yes
* ОТГ = Обратное тепловое гелеобразование. * OTG = Reverse thermal gelation.

Пример 3 EXAMPLE 3

Данный пример иллюстрирует профиль высвобождения альбумина бычьей сыворотки (эталонный белок) из геля триблочного [МеО-ПЭГ-(DL-лактид-со-гликолид)-ПЭГ-ОМе] полимера BAB in vitro. This example illustrates the release profile of bovine serum albumin (reference protein) from the gel triblock [MeO-PEG (DL-lactide-co-glycolide) -PEG-OMe] BAB in vitro polymer. Альбумин бычьей сыворотки, помеченный флуоресцеин-изотиоцианатом, был растворен в водном растворе трехблочного сополимера ВАВ (пример 4, табл. I) при концентрации 5 мг/мл. Bovine serum albumin labeled with fluorescein isothiocyanate was dissolved in a BAB triblock copolymer aqueous solution (Example 4, see Table. I) at a concentration of 5 mg / ml. Концентрация полимера ВАВ в конечной смеси составила 30 мас.%. WWA polymer concentration in the final mixture was 30 wt.%. Для испытания in vitro 0,25 г образца данной смеси было помещено в колбу и приведено в состояние равновесия при 37°С. For testing in vitro 0,25 g sample of this mixture was placed in a flask and brought to equilibrium at 37 ° C. Поскольку температура превышала температуру гелеобразования сополимера, гель образовывался на дне колбы. Since the temperature is greater than the gelation temperature of the copolymer, a gel formed on the bottom of the flask. Как только гель образовался, в колбу было добавлено 5 мл фосфатного буферного раствора, рН 7,4. Once the gel is formed, 5 ml of phosphate buffer solution was added to the flask, pH 7.4. Затем колбы были закрыты и помещены в инкубатор при температуре 37°С. Then, the flask was closed and placed in an incubator at 37 ° C. Исследование высвобождения проводилось трижды. release study was conducted three times. Образцы отбирались периодически при выполнении исследования высвобождения. Samples were taken periodically when the release study. В каждую точку времени буферный раствор высвобождения заменялся свежим. At each time point the buffer was replaced with fresh release solution. Содержание высвобожденного белка в образцах было подвергнуто анализу с использованием флюоресцентного устройства для микропланшетов. The content of released protein in the samples was subjected to analysis using a microplate fluorescence. Результаты представлены на фиг.1. The results are shown in Figure 1.

На фиг.1 приведено сравнение профиля высвобождения трехблочного ВАВ в соответствии с изобретением (состав №4, табл. I) с профилем высвобождения известного триблока АВА для альбумина бычьей сыворотки (BSA), эталонного белка, используемого для прогнозирования характеристик высвобождения гидрофильных белков и других гидрофильных активных веществ. Figure 1 shows a comparison of BAB triblock release profile according to the invention (composition №4, see Table. I) with a known release profile for ABA triblock bovine serum albumin (BSA), the reference protein used to predict the release characteristics of hydrophilic fibers and other hydrophilic active substances. Триблоком АВА, используемым для сравнительных целей, был ReGel, который раскрыт Рати и др. в патентах США №№6201072; ABA triblock, used for comparative purposes, was ReGel, which discloses Rati et al in U.S. Pat №№6201072.; 6117949; 6117949; и 6004573. Как показано на фиг. and 6004573. As shown in FIG. 1, являющийся прототипом трехблочный сополимер АВА ReGel высвобождает приблизительно 95% BSA в течение первых пяти дней. 1, the prototype being a triblock copolymer ABA ReGel releases approximately 95% BSA for the first five days. В противоположность ему, трехблочный сополимер ВАВ (состав №4, табл. I), являющийся предметом изобретения, демонстрирует устойчивое высвобождение альбумина бычьей сыворотки в течение периодов, превышающих 25 суток. In contrast, BAB triblock copolymer (composition №4, see Table. I), being the subject of the invention exhibits sustained release of Albumin bovine serum for periods longer than 25 days. Данные на фиг.1 демонстрируют преимущество трехблочных сополимеров ВАВ для контролируемого высвобождения гидрофильных молекул, включая белки, такие как BSA, в течение продолжительных периодов времени. The data in Figure 1 demonstrate the advantage BAB triblock copolymers for controlled release of hydrophilic molecules, including proteins such as BSA, for extended periods of time.

Пример 4 EXAMPLE 4

Данный пример иллюстрирует влияние состава трехблочного сополимера ВАВ на профиль высвобождения декстрана (70 кДа, эталонной макромолекулы). This example illustrates the effect of the composition on a BAB triblock copolymer release profile of dextran (70 kDa, reference macromolecule). Альбумин бычьей сыворотки, помеченный флуоресцеин-изотиоцианатом, был растворен в водных растворах различных трехблочных сополимеров ВАВ (примеры 1, 2 и 4, табл. I) при концентрации 5 мг/мл. Bovine serum albumin labeled with fluorescein isothiocyanate was dissolved in aqueous solutions of various BAB triblock copolymers (Examples 1, 2 and 4, see Table. I) at a concentration of 5 mg / ml. Концентрация полимера ВАВ в конечной смеси составила 30 мас.%. WWA polymer concentration in the final mixture was 30 wt.%. Исследование высвобождения проводилось при 37°С, как описано в примере 3, образцы подвергались анализу с использованием флюоресцентного устройства для микропланшетов. release study was conducted at 37 ° C as described in Example 3, samples were analyzed using a microplate fluorescence. Результаты представлены на фиг.2. The results are shown in Figure 2.

На фиг. FIG. 2 приведено сравнение профиля высвобождения трехблочных сополимеров ВАВ, имеющих различные соотношения PLG/ПЭГ с профилем высвобождения образцовой гидрофильной молекулы декстрана (молекулярная масса 70000 Да). 2 shows a comparison of the release profile BAB triblock copolymers having different ratios of PLG / PEG exemplary release profile of a hydrophilic molecule dextran (molecular weight 70000 Da). Изобретатели обнаружили, что увеличение соотношения PLG/ПЭГ и повышение молекулярной массы блочных сополимеров ВАВ по отношению к известным составам блочного сополимера ВАВ оказывает существенное воздействие на характеристики высвобождения лекарства блочного сополимера ВАВ, в частности, в случае гидрофильных активных веществ. The inventors have found that increasing the ratio of PLG / PEG molecular weight and increase BAB block copolymers, relative to known compositions BAB block copolymer has a significant impact on the drug release characteristics of BAB block copolymer, in particular in the case of hydrophilic active agents. Как показано на фиг. As shown in FIG. 2, трехблочный сополимер ВАВ, имеющий соотношение PLG/ПЭГ равное 2,36 высвободил более 90% декстрана в течение 10 дней, тогда, как трехблочные сополимеры ВАВ, имеющие соотношения PLG/ПЭГ, равные 2,45 и 2,60, высвободили за такой же самый период времени 45% и менее 25% соответственно. 2, BAB triblock copolymer having a ratio of PLG / PEG freed equal to 2.36% of dextran 90 in 10 days, whereas BAB triblock copolymers having the ratio of PLG / PEG equal to 2.45 and 2.60, freed of such same period 45% and less than 25%, respectively. Таким образом, данные, показанные на фиг. Thus, the data shown in FIG. 2, демонстрируют, что трехблочные сополимеры ВАВ, в соответствии с изобретением, обладают улучшенными характеристиками высвобождения, в частности, для гидрофильных веществ. 2 demonstrate that BAB triblock copolymers according to the invention have improved release characteristics, particularly for hydrophilic substances.

Вышеизложенное описание позволит специалисту в данной области создать блочные сополимеры типа ВАВ, которые образуют водные растворы, обладающие свойствами обратного теплового гелеобразования, и использовать их в области доставки лекарственных средств. The above description will enable one skilled in the art to create BAB-type block copolymers that form aqueous solutions having reverse thermal gelation properties, and their use in the field of drug delivery. Несмотря на то, в примерах проиллюстрировано, что контролируемая доставка белка демонстрирует функциональность гидрогелей, образованных из водных растворов блочных сополимеров, эти описания не предназначены для использования в качестве исчерпывающего заявления всех лекарств, которые могут использоваться с биологически разлагаемыми блочными сополимерами и вводиться в них. Although in the examples illustrated, which demonstrates the controlled delivery of the protein functionality of hydrogels formed from aqueous solutions of block copolymers, these descriptions are not intended to be an exhaustive statement of all drugs which can be used with biodegradable block copolymers and introduced into them. Определенно, ряд других лекарств, относящихся к различным классам терапевтических веществ, являются хорошо пригодными для доставки из водосодержащих составов блочных сополимеров, как описано в настоящем документе. Specifically, a number of other drugs belonging to different classes of therapeutic agents are well suited for the delivery of water-based compositions of block copolymers as described herein. Не все блочные сополимеры, которые могут быть приготовлены и которые демонстрируют свойство критического обратного теплового гелеобразования, показаны конкретно. Not all block copolymers which may be prepared, and which demonstrate the critical reverse thermal property of gelation shown specifically. Однако для специалиста в данной области совершенно очевидно, что могут быть реализованы модификации без выхода за пределы области изобретения, которая ограничена только нижеизложенными пунктами и их функциональными эквивалентами. However, one skilled in the art it is obvious that modifications may be implemented without departing from the scope of the invention which is limited only paragraphs set out below and their functional equivalents.

Claims (15)

1. Блочный сополимер BAB, включающий: 1. Block copolymer BAB, comprising:
(a) приблизительно от 60 до 85 мас.% биоразлагаемого гидрофобного блока A, включающего биоразлагаемый сложный полиэфир; (A) from about 60 to 85 wt% of a biodegradable hydrophobic block A, comprising a biodegradable polyester.; и and
(b) приблизительно от 15 до 40 мас.% биоразлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 дальтон; (B) from about 15 to 40% by weight of the biodegradable hydrophilic block B, comprising a polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 daltons.;
при этом значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 дальтон и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; where the value of weight average molecular weight Mw BAB block copolymer is from 5000 to 8000 daltons and the ratio of block A to block B is selected from the group consisting of 2.45, 2.50, 2.60 and 2.70; причем указанный блочный сополимер характеризуется способностью к обратному тепловому гелеобразованию при образовании в водном растворе. wherein said block copolymer is characterized by the ability to reverse thermal gelation in the formation in aqueous solution.
2. Блочный сополимер по п. 1, отличающийся тем, что содержание блока A сополимера находится в пределах от 65 до 80%, а содержание блока B сополимера - в пределах от 20 до 35%. 2. Block copolymer according to claim 1, characterized in that the content of the block copolymer A is in the range of from 65 to 80% and the content of the block copolymer B -. In the range from 20 to 35%.
3. Блочный сополимер по п. 1, отличающийся тем, что содержание блока A сополимера находится в пределах от 67 до 75%, а содержание блока B сополимера находится в пределах от 25 до 33%. 3. Block copolymer according to claim. 1, characterized in that the content of the block copolymer A is in the range of from 67 to 75% and the content of the block copolymer B is in the range of from 25 to 33%.
4. Блочный сополимер по п. 1, отличающийся тем, что среднечисленная молекулярная масса находится в пределах от 3800 до 5000 дальтон. 4. Block copolymer according to claim. 1, characterized in that the average molecular weight is in the range from 3800 to 5000 daltons.
5. Блочный сополимер по п. 1, отличающийся тем, что мономеры сложного полиэфира содержат остатки по меньшей мере одного из следующего: D,L-лактид, D-лактид, L-лактид, D,L-молочная кислота, D-молочная кислота, L-молочная кислота, гликолид, гликолевая кислота, ε-капролактон, ε-гидроксигексановая кислота, γ-бутиролактон, γ-гидроксимаслянная кислота, δ-валеролактон, δ-гидроксивалериановая кислота, гидроксимасляные кислоты, яблочная кислота или их сополимеры. 5. Block copolymer according to claim 1, characterized in that the monomers of the polyester contain residues of at least one of the following:. D, L-lactide, D-lactide, L-lactide, D, L-lactic acid, D-lactic acid , L-lactic acid, glycolide, glycolic acid, ε-caprolactone, ε-hydroxyhexanoic acid, γ-butyrolactone, γ-gidroksimaslyannaya acid, δ-valerolactone, δ-hydroxyvaleric acid, hydroxybutyric acid, malic acid, or copolymers thereof.
6. Композиция блочного сополимера для введения лекарственного средства, включающая сополимер по п. 1 и лекарственное средство. 6. The block copolymer composition for administration of a medicament comprising a copolymer according to claim. 1 and a drug.
7. Композиция блочного сополимера по п. 6, отличающаяся тем, что указанное лекарственное средство является полипептидом или белком, нуклеиновой кислотой или геном, гормоном, противораковым веществом или веществом, подавляющим пролиферацию клеток. 7. The block copolymer composition according to claim. 6, characterized in that said drug is a polypeptide or protein, nucleic acid or gene, hormone, anti-cancer substance or suppressing cell proliferation.
8. Композиция блочного сополимера по п. 6, отличающаяся тем, что содержание лекарственного средства в указанной композиции находится в пределах от 0,01 до 20 мас.%. 8. The block copolymer composition according to claim. 6, characterized in that the drug content of said composition ranges from 0.01 to 20 wt.%.
9. Водная композиция блочного сополимера BAB для введения лекарственного средства, включающая сополимер по п. 1. 9. An aqueous composition BAB block copolymer for drug administration, comprising a copolymer according to claim. 1.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержание блока A сополимера находится в пределах от 65 до 80%, а содержание блока B сополимера - в пределах от 20 до 35%. 10. A composition according to claim 9, characterized in that the content of the block copolymer A is in the range of from 65 to 80%, and the block copolymer B content - in the range from 20 to 35%.
11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержание блока A сополимера находится в пределах от 67 до 75%, а содержание блока B сополимера - в пределах от 25 до 33%. 11. A composition according to claim 9, characterized in that the content of the block copolymer A is in the range of from 67 to 75%, and the block copolymer B content - in the range from 25 to 33%.
12. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что среднечисленная молекулярная масса находится в пределах от 3800 до 5000 дальтон. 12. The composition of claim. 9, characterized in that the average molecular weight is in the range from 3800 to 5000 daltons.
13. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что дополнительно включает лекарственное средство. 13. The composition of claim. 9, characterized in that it further comprises a drug.
14. Способ введения по меньшей мере одного лекарственного средства теплокровному животному в контролируемо высвобождающейся форме, включающий: 14. A method of administering at least one drug to a warm blooded animal in a controlled release form comprising:
(а) обеспечение водной композиции сополимера BAB, включающей: (A) providing an aqueous copolymer composition BAB, comprising:
(i) приблизительно 60-85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, содержащего биологически разлагаемый сложный полиэфир; (I) approximately 60-85% by weight of the biodegradable hydrophobic block A, comprising a biodegradable polyester.; и and
(ii) приблизительно 15-40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, содержащего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 дальтон; . (Ii) approximately 15-40% by weight of the biodegradable hydrophilic block B, containing polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 daltons;
где значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 дальтон и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; where the value of weight average molecular weight Mw BAB block copolymer is from 5000 to 8000 daltons and the ratio of block A to block B is selected from the group consisting of 2.45, 2.50, 2.60 and 2.70; при этом указанный блочный сополимер BAB проявляет свойства обратного теплового гелеобразования; wherein said BAB block copolymer exhibits properties of reverse thermal gelation; и and
(b) введение указанного состава теплокровному животному. (B) administering said composition to a warm-blooded animal.
15. Способ получения композиции сополимера BAB, включающий: 15. A process for preparing a copolymer composition BAB, comprising:
(a) обеспечение композиции сополимера BAB, включающей: (A) providing a copolymer composition BAB, comprising:
(i) приблизительно 60-85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, содержащего биологически разлагаемый сложный полиэфир; (I) approximately 60-85% by weight of the biodegradable hydrophobic block A, comprising a biodegradable polyester.; и and
(ii) приблизительно 15-40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, содержащего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 дальтон; . (Ii) approximately 15-40% by weight of the biodegradable hydrophilic block B, containing polyethylene glycol, wherein the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 daltons;
где значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 дальтон и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; where the value of weight average molecular weight Mw BAB block copolymer is from 5000 to 8000 daltons and the ratio of block A to block B is selected from the group consisting of 2.45, 2.50, 2.60 and 2.70; при этом указанный блочный сополимер BAB способен проявлять свойства обратного теплового гелеобразования, если он образуется в водном полимерном растворе; wherein said BAB block copolymer can exhibit reverse thermal gelation properties, if it is formed in an aqueous polymer solution; и and
(b) лиофильную сушку указанного сополимера. (B) freeze drying said copolymer.
RU2012111985/04A 2009-09-18 2010-09-20 Bab triblock polymers having improved release characteristics RU2575844C2 (en)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24377609P true 2009-09-18 2009-09-18
US61/243,776 2009-09-18
US27571609P true 2009-10-16 2009-10-16
US58074709A true 2009-10-16 2009-10-16
US12/580,747 2009-10-16
US61/275,716 2009-10-16
PCT/US2010/049530 WO2011035264A1 (en) 2009-09-18 2010-09-20 Bab triblock polymers having improved release characteristics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012111985A RU2012111985A (en) 2013-10-27
RU2575844C2 true RU2575844C2 (en) 2016-02-20

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6541033B1 (en) * 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
US6589549B2 (en) * 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
RU2232779C2 (en) * 1998-10-01 2004-07-20 Макромед, Инк. Biodegradable three-block polyester/polyethylene glycol copolymers possessing low molecular mass and reversible thermal gelling properties

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541033B1 (en) * 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
RU2232779C2 (en) * 1998-10-01 2004-07-20 Макромед, Инк. Biodegradable three-block polyester/polyethylene glycol copolymers possessing low molecular mass and reversible thermal gelling properties
US6589549B2 (en) * 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhou et al. Biodegradable poly (ε-caprolactone)-poly (ethylene glycol) block copolymers: characterization and their use as drug carriers for a controlled delivery system
Jeong et al. Thermosensitive sol–gel reversible hydrogels
AU2005205409B2 (en) Boigradable multi-block co-polymers
US7790141B2 (en) Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
Breitenbach et al. Branched biodegradable polyesters for parenteral drug delivery systems
US7425322B2 (en) Responsive biomedical composites
US6984393B2 (en) Biodegradable elastomer and method of preparing same
US6592899B2 (en) PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
JP4521067B2 (en) The novel hydrogels as a base triblock copolymer, its preparation and its use
CA2353642C (en) Biocompatible crosslinked polymers
CA2294711C (en) Novel polymeric compositions
KR101101261B1 (en) Biogradable triblock copolymers, synthesis methods therefor, and hydrogels and biomaterials made there from
EP1196149B1 (en) BIODEGRADABLE POLY(ALKYLENE OXIDE)-POLY(p-DIOXANONE) BLOCK COPOLYMER SOLUBLE IN ORGANIC SOLVENTS, AND DRUG DELIVERY COMPOSITION COMPRISING SAME
RU2185393C2 (en) Polyester and polyester-base conjugate
JP4187789B2 (en) Poly (ether - ester) thermosensitive biodegradable based polymers block polymer
US7217770B2 (en) Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US20100136084A1 (en) Responsive polymeric system
US7332566B2 (en) Biocompatible crosslinked polymers with visualization agents
AU605172B2 (en) Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems
EP0842209B1 (en) Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs and tissue treatment agents
KR100746962B1 (en) Thermosensitive polyphosphazene-bioactive molecule conjugates, preparation method thereof and use thereof
KR100784485B1 (en) Biodegradable and thermosensitive polyorganophosphazene hydrogel, preparation method thereof and use thereof
JP5031974B2 (en) Biodegradable polymer solution to gel by heat
ES2269694T3 (en) Block copolymer I afifilo negatively charged as a drug carrier and complex thereof with positively charged drug.
Saito et al. New synthetic absorbable polymers as BMP carriers: Plastic properties of poly‐D, L‐lactic acid‐polyethylene glycol block copolymers