RU2338552C2 - Pharmaceutical composition for inhalation - Google Patents
Pharmaceutical composition for inhalation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2338552C2 RU2338552C2 RU2006133521/15A RU2006133521A RU2338552C2 RU 2338552 C2 RU2338552 C2 RU 2338552C2 RU 2006133521/15 A RU2006133521/15 A RU 2006133521/15A RU 2006133521 A RU2006133521 A RU 2006133521A RU 2338552 C2 RU2338552 C2 RU 2338552C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- inhalation
- biologically active
- active substance
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции и может быть отнесено также к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала.The invention relates to pharmaceutical compositions for inhalation and can also be attributed to powder pharmaceutical compositions for inhalation using finely dispersed biologically active substances on inert carriers without a binder.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
Биологически активные вещества, применяемые для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких, например, как бронхиальная астма, хронический бронхит и аналогичных им, должны глубоко проникать в легкие пациента. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо, чтобы частицы биологически активных веществ имели респирабельные размеры, другими словами, их аэродинамические диаметры не должны превышать 5-7 мкм [1]. Порошки, состоящие из частиц столь малых размеров, обладают большой поверхностной энергией. Это проявляется в их высокой адгезии к поверхностям и образовании крупных агломератов частиц в результате когезионных взаимодействий, что ухудшает текучесть порошка и делает невозможным его точное дозирование. Поэтому, на практике, как правило, используются порошковые фармацевтические композиции, состоящие из тонкодисперсных частиц биологически активных веществ респирабельных размеров и грубодисперсных частиц биологически инертных носителей, или наполнителей, как правило, крупнее 30 мкм, таких, например, как лактоза, глюкоза, маннит, ксилит, крахмал, бензоат натрия.Biologically active substances used to treat obstructive airways diseases, such as, for example, bronchial asthma, chronic bronchitis and the like, must penetrate deeply into the patient's lungs. To achieve the maximum therapeutic effect, it is necessary that the particles of biologically active substances have respirable sizes, in other words, their aerodynamic diameters should not exceed 5-7 microns [1]. Powders consisting of particles of such small sizes have a large surface energy. This is manifested in their high adhesion to surfaces and the formation of large particle agglomerates as a result of cohesive interactions, which impairs the fluidity of the powder and makes it impossible to accurately dose it. Therefore, in practice, as a rule, powder pharmaceutical compositions are used, consisting of fine particles of biologically active substances of respirable size and coarse particles of biologically inert carriers, or excipients, usually larger than 30 microns, such as, for example, lactose, glucose, mannitol, xylitol, starch, sodium benzoate.
Порошковые фармацевтические композиции вводят в легкие пациентов при помощи порошковых ингаляторов.Powdered pharmaceutical compositions are administered to the lungs of patients using powder inhalers.
Наиболее многочисленный и современный тип таких устройств представляют дозирующие порошковые ингаляторы, например, TURBUHALER фирмы ASTRA, NOVOLIZER фирмы VIATRIS, EASYHALER фирмы ORION, CLICKHALER фирмы INNOVATA BIOMED. Конструкции таких порошковых ингаляторов включают многодозный контейнер с порошковой фармацевтической композицией, из которого при помощи встроенного дозирующего механизма единичная доза порошка, отмеряемая по объемному принципу в калиброванных дозирующих отверстиях, перемещается в воздушный канал. Затем отмеренная доза порошка захватывается инспираторным потоком воздуха, создаваемым при ингаляции, диспергируется и поступает в легкие пациента.The most numerous and modern type of such devices are metered dose inhalers, for example, TURBUHALER from ASTRA, NOVOLIZER from VIATRIS, EASYHALER from ORION, CLICKHALER from INNOVATA BIOMED. The designs of such powder inhalers include a multi-dose container with a powder pharmaceutical composition, from which, using an integrated metering mechanism, a single dose of powder, measured by volume principle in calibrated metering openings, is transported into the air channel. Then, the measured dose of powder is captured by the inspiratory flow of air created by inhalation, disperses and enters the patient's lungs.
Однако при диспергировании не происходит полного разрушения агломератов частиц фармацевтической композиции, и в легкие попадает не более 20-30% от содержащегося в единичной дозе количества биологически активного вещества, а его большая часть, достигающая 80%, осаждается в ротоглотке.However, when dispersing, complete agglomeration of particles of the pharmaceutical composition does not occur, and not more than 20-30% of the amount of biologically active substance contained in a single dose enters the lungs, and most of it, reaching 80%, is deposited in the oropharynx.
Для оценки количества биологически активного вещества, попадающего в легкие in vitro, используется величина респирабельной фракции - ВРФ, то есть массовая доля частиц биологически активного вещества, в создаваемом при ингаляции аэрозоле, с аэродинамическими диаметрами менее 5-7 мкм.To estimate the amount of biologically active substance that enters the lungs in vitro, the size of the respirable fraction is used - VRF, that is, the mass fraction of particles of the biologically active substance in the aerosol created by inhalation with aerodynamic diameters of less than 5-7 microns.
На практике ВРФ определяется при помощи каскадных импакторов или жидкостных импинджеров, позволяющих выделять из пропускаемого через них аэрозоля различные фракции частиц по размерам на отдельных подложках или в раздельных объемах сорбирующей жидкости [2]. Очевидно, что помимо диспергирующей способности ингалятора, размеров частиц ингредиентов порошковой фармацевтической композиции, ВРФ зависит от физико-химических свойств, таких, например, как адгезия и когезия биологически активного вещества и его содержания в композиции.In practice, the WFD is determined using cascade impactors or liquid impingers, which make it possible to separate from the aerosol passed through them various fractions of particles in size on separate substrates or in separate volumes of the sorbing liquid [2]. It is obvious that in addition to the dispersing ability of the inhaler, the particle size of the ingredients of the powder pharmaceutical composition, the WGF depends on the physico-chemical properties, such as, for example, adhesion and cohesion of a biologically active substance and its content in the composition.
Известно, что при снижении массового содержания биологически активного вещества в порошковой фармацевтической композиции с 33 до 14% ВРФ падает с 39 до 21%, то есть почти вдвое [3].It is known that with a decrease in the mass content of the biologically active substance in the powder pharmaceutical composition from 33 to 14%, the WGF decreases from 39 to 21%, that is, almost by half [3].
Известным биологически активным веществом, относящимся к группе производных пептидов и обладающим выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием, является глутарилгистамин [4, 9]Glutaryl histamine is a known biologically active substance that belongs to the group of derivative peptides and has a pronounced anti-inflammatory, anti-allergic, anti-asthma and antiviral effect [4, 9]
Минимальное значение ВРФ, обеспечивающее терапевтически эффективную доставку ингаляционно вводимых биологически активных веществ, должно быть не менее 10% [1].The minimum value of VRF, providing a therapeutically effective delivery of inhaled administered biologically active substances, should be at least 10% [1].
Относительно предельно допустимой величины относительной погрешности дозирования - ОПД рекомендации национальных фармакопеи различаются, но в целом она не должна превышать 25%.Regarding the maximum permissible relative dosing error - OPD, the recommendations of the national pharmacopoeia vary, but in general it should not exceed 25%.
Известен «Сухой порошок для ингаляции» [5], содержащий фармацевтически инертный носитель в виде частиц неингалируемого размера и тонко измельченное фармацевтически активное вещество в виде частиц ингалируемого размера.The known “Dry powder for inhalation” [5], containing a pharmaceutically inert carrier in the form of particles of non-inhalable size and finely divided pharmaceutically active substance in the form of particles of inhalable size.
Известен «Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы» [6], содержащий действующее вещество и наполнитель, отличающийся тем, что содержит действующее вещество сальбутамола гемисукцинат или будесонид, а в качестве наполнителя бензоат натрия, или янтарную кислоту, и/или бензойную кислоту.Known "Inhalation composition for the treatment of bronchial asthma" [6], containing the active substance and an excipient, characterized in that it contains the active substance of salbutamol hemisuccinate or budesonide, and sodium benzoate or succinic acid and / or benzoic acid as a filler.
Известен «Лекарственный порошкообразный препарат для ингаляций» [7], включающий активный ингредиент и наполнитель, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используется будесонид или сальбутамол, в котором частицы размером от 2 до 15 мкм составляют не менее 90% от массы ингредиента, а в качестве наполнителя используется бензоат натрия или лактоза, в котором частицы размером от 50 до 400 мкм составляют не менее 90% от массы наполнителя, при этом количество ингредиента составляет от 0,5 до 10% от общей массы препарата.The well-known “Medicinal powder inhalation preparation” [7], comprising the active ingredient and an excipient, characterized in that budesonide or salbutamol is used as the active ingredient, in which particles from 2 to 15 μm in size comprise at least 90% by weight of the ingredient, and as a filler, sodium benzoate or lactose is used, in which particles from 50 to 400 microns in size comprise at least 90% by weight of the filler, while the amount of ingredient is from 0.5 to 10% of the total weight of the drug.
Известна также «Фармацевтическая композиция для ингаляции» [8], содержащая смесь биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ со средним размером частиц менее 10 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 200-1000 мкм, отличающаяся тем, что биологически активное вещество или смесь биологически активных веществ имеют средний размер частиц более 0,01 мкм, а указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шероховатости более 1,75, а также фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая смесь биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ со средним размером частиц 1-5 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 300-600 мкм, отличающаяся тем, что указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шероховатости более 1,75. Указанные композиции, в частности, состоят из биологически активного вещества или из смеси биологически активных веществ и носителя. Эта фармацевтическая композиция для ингаляции является ближайшим аналогом для предлагаемого изобретения.Also known is the “Pharmaceutical composition for inhalation” [8], containing a mixture of a biologically active substance or a mixture of biologically active substances with an average particle size of less than 10 microns with a physiologically compatible carrier or a mixture of carriers with an average particle size of 200-1000 microns, characterized in that it is biologically the active substance or mixture of biologically active substances has an average particle size of more than 0.01 μm, and the specified carrier or mixture of carriers has a roughness coefficient of more than 1.75, as well as a pharmaceutical composition inhalation containing a mixture of a biologically active substance or a mixture of biologically active substances with an average particle size of 1-5 microns with a physiologically compatible carrier or a mixture of carriers with an average particle size of 300-600 microns, characterized in that the carrier or mixture of carriers has a roughness coefficient more than 1.75. These compositions, in particular, consist of a biologically active substance or a mixture of biologically active substances and a carrier. This pharmaceutical composition for inhalation is the closest analogue to the invention.
Все перечисленные выше аналоги - [3-8] включают разные биологически активные вещества и носители или наполнители с различными размерами частиц, однако проблема подбора состава ингредиентов, а также оптимизация размера частиц биологически активных веществ и носителей для порошковых фармацевтических ингаляционных композиций остаются актуальными.All of the above analogues - [3-8] include different biologically active substances and carriers or excipients with different particle sizes, however, the problem of selecting the composition of the ingredients, as well as optimizing the particle size of the biologically active substances and carriers for powder pharmaceutical inhalation compositions remain relevant.
Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое изобретение, является создание такой фармацевтической композиции для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперстных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя, обеспечивали бы максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество должно содержать такой компонент, который обладал бы выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием.The technical result to which the invention is directed is the creation of such a pharmaceutical composition for inhalation, in which the mass content of fine particles of biologically active substances of respirable size in combination with coarsely dispersed, non-respirable particles of an inert carrier would provide the maximum value of the respirable fraction during inhalation, s taking into account the dosage error, while the biologically active substance must contain such a composition NT, which would have a pronounced anti-inflammatory, anti-allergic, anti-asthma and antiviral effect.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет от 1-50%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров: 100% частиц по массе менее 10 мкм, 97% - менее 5 мкм, массовый медианный аэродинамический диаметр частиц составляет 2,0-2,5 мкм, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя, например лактозой, глюкозой, маннитом, ксилитом, крахмалом, бензоатом натрия, с частицами нереспирабельных размеров: 100% частиц по массе менее 300 мкм, 90% - менее 200 мкм и не более 10% - менее 90 мкм, массовый медианный диаметр частиц составляет около 150 мкм, полученную фармацевтическую композицию для ингаляции, с различными значениями массового содержания глутарилгистамина 1; 5; 10; 20; 30 и 50% помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Глутарилгистамин представляет по химической структуреIn the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is from 1-50%, while glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size: 100% of the particles by weight less than 10 microns, 97% - less than 5 microns, mass median aerodynamic particle diameter is 2.0 -2.5 μm, then micronized glutaryl histamine powder is mixed with a coarse powder of a biologically inert carrier, for example, lactose, glucose, mannitol, xylitol, starch, sodium benzoate, with particles of non-respirable size trench 100% of the particles by weight less than 300 .mu.m, 90% - less than 200 microns and no more than 10% - less than 90 microns mass median particle diameter of about 150 microns, the resulting pharmaceutical composition for inhalation, with different values of
Пример 1.Example 1
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 1%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - ксилитом, массовое содержание составляет 99%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 1%, while glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with coarse powder of a biologically inert carrier, xylitol, the mass content is 99%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 2.Example 2
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 5%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - глюкозой, с массовым содержанием 95%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 5%, while glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with a coarse powder of a biologically inert carrier - glucose, with a mass content of 95%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 3.Example 3
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 10%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - маннитом, с массовым содержанием 90%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 10%, while glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with coarse powder of a biologically inert carrier, mannitol, with a mass content of 90%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 4.Example 4
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 50%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - бензоатом натрия, с массовым содержанием 50%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 50%, while the glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with a coarse powder of a biologically inert carrier, sodium benzoate, with a mass content of 50%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 5.Example 5
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 6%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 94%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 6%, while glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with a coarse powder of a biologically inert carrier - lactose, with a mass content of 94%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 6.Example 6
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 12%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 88%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции, помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 12%, while glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with coarse powder of a biologically inert carrier - lactose, with a mass content of 88%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 7.Example 7
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 19%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 81%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 19%, while the glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with a coarse powder of a biologically inert carrier - lactose, with a mass content of 81%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
Пример 8.Example 8
В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 32%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 68%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора.In the proposed pharmaceutical composition for inhalation, the mass content of glutaryl histamine is 32%, while the glutaryl histamine is crushed to particles of respirable size, then the micronized powder of glutaryl histamine is mixed with a coarse powder of a biologically inert carrier - lactose, with a mass content of 68%, with particles of non-respirable sizes. The resulting pharmaceutical composition for inhalation is placed in a container of a metered-dose powder inhaler.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that a pharmaceutical composition for inhalation is proposed, including a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
При помощи пятикаскадного жидкостного импинджера, рекомендуемого фармакопей Европы, соединенного с дозирующим порошковым ингалятором, при объемной скорости воздуха 60 л/мин определяют ВРФ глутарилгистамина и относительную погрешность дозирования - ОПД как среднее квадратичное отклонение от величины средней дозы.Using a five-cascade liquid impinger, recommended by the European Pharmacopoeia, connected to a metered-dose powder inhaler, the air volumetric velocity of glutaryl histamine and the relative dosing error, the OPD, are determined as the mean square deviation from the average dose at an air volumetric rate of 60 l / min.
Количество глутарилгистамина, осажденного в различных каскадах жидкостного импинджера, определяют при помощи высокоэффективного жидкостного хроматографа с УФ-дектором. ВРФ как массовую долю частиц глутарилгистамина с аэродинамическими диаметрами менее 5 мкм определяют по кривым кумулятивного распределения массы частиц по размерам, получаемым при помощи каскадного жидкостного импинджера.The amount of glutaryl histamine deposited in various stages of the liquid impinger is determined using a high-performance liquid chromatograph with a UV detector. VRF as the mass fraction of glutaryl histamine particles with aerodynamic diameters of less than 5 μm is determined by the cumulative particle mass distribution curves of the sizes obtained using the cascade liquid impinger.
Основные результаты исследований полученной фармацевтической композиции для ингаляции представлены на Фиг.1. и 2.The main results of studies of the obtained pharmaceutical composition for inhalation are presented in Figure 1. and 2.
На Фиг.1 представлены зависимости ВРФ и ОПД от массового содержания глутарилгистамина - МСВ, значения которых отражены в Таблице, представленной на Фиг.2.Figure 1 presents the dependence of the WFD and the OPD on the mass content of glutaryl histamine - MSV, the values of which are reflected in the Table presented in Figure 2.
Анализируя данные, наглядно представленные на Фиг.1 и 2, можно заключить, что с увеличением МСВ от 1 до 50%, ВРФ монотонно возрастает от 11 до 42%, при этом наиболее значительное увеличение ВРФ - от 11 до 37% - наблюдается при возрастании МСВ от 1 до 15%. Дальнейшее увеличение МСВ не приводит к существенному возрастанию ВРФ, она возрастает в пределах 5%. Это объясняется формированием плотно заполненного монослоя частиц глутарилгистамина на поверхности грубодисперсных частиц носителя. При последующем увеличении МСВ прочность образуемых агломератов понижается, так как определяющими становятся более слабые когезионные взаимодействия.Analyzing the data graphically presented in Figs. 1 and 2, we can conclude that with an increase in MSW from 1 to 50%, the GRF monotonically increases from 11 to 42%, while the most significant increase in the GRF - from 11 to 37% - is observed with increasing MSV from 1 to 15%. A further increase in MSW does not lead to a significant increase in GRF; it increases within 5%. This is explained by the formation of a tightly filled monolayer of glutaryl histamine particles on the surface of coarse carrier particles. With a subsequent increase in MSW, the strength of the formed agglomerates decreases, since weaker cohesive interactions become decisive.
С другой стороны, увеличение МСВ ведет к снижению текучести порошковой фармацевтической композиции. Происходит неполное и нестабильное заполнение дозирующих отверстий порошкового ингалятора, в результате чего ОПД значительно возрастает от 5 до 25%.On the other hand, an increase in MSW leads to a decrease in the fluidity of the powder pharmaceutical composition. Incomplete and unstable filling of the metering holes of the powder inhaler occurs, as a result of which the OPD significantly increases from 5 to 25%.
Предложенная фармацевтическая композиция для ингаляции, в которой в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при его массовом содержании от 1 до 50%, позволяет вводить в легкие пациента терапевтически эффективные количества глутарилгистамина с ВРФ от 11 до 42%, с приемлемой точностью, ОПД не более 25%, при использовании дозирующих порошковых ингаляторов.The proposed pharmaceutical composition for inhalation, in which glutaryl histamine is used as a biologically active substance, when its mass content is from 1 to 50%, allows therapeutically effective amounts of glutaryl histamine with VRF from 11 to 42% to be entered into the patient’s lungs, with acceptable accuracy, SPD no more 25% when using metered-dose powder inhalers.
Предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют глутарилгистамин, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:A pharmaceutical composition for inhalation is proposed comprising a finely dispersed biologically active substance in the form of particles of respirable size and a coarse biologically inert carrier in the form of particles of non-respirable sizes, characterized in that glutaryl histamine is used as the biologically active substance, in the following ratio of ingredients, wt.%:
в которой массовое содержание тонкодисперстных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя обеспечивают максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество содержит такой компонент, который обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием - глутарилгистамин. Предложенная фармацевтическая композиция для ингаляции обладает выраженной фармакологической активностью,in which the mass content of fine particles of a biologically active substance of respirable size in combination with coarse, non-respirable particles of an inert carrier provides the maximum value of the respirable fraction during inhalation, taking into account the dosage error, while the biologically active substance contains such a component that has a pronounced anti-inflammatory, anti-allergic, anti-asthmatic and antiviral action - glutaryl histamine. The proposed pharmaceutical composition for inhalation has a pronounced pharmacological activity,
Таким образом, достигнут желаемый технический результат.Thus, the desired technical result is achieved.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, а именно к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала.The invention relates to pharmaceutical compositions for inhalation, namely, powder pharmaceutical compositions for inhalation using finely dispersed biologically active substances on inert carriers without a binder.
Предложена фармацевтическая композиции для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперстных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя обеспечивают максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество содержит такой компонент, который обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием - глутарилгистамин.A pharmaceutical composition for inhalation is proposed in which the mass content of fine particles of a biologically active substance of respirable size in combination with coarse, non-respirable particles of an inert carrier provides the maximum value of the respirable fraction during inhalation, taking into account the dosage error, while the biologically active substance contains such a component that It has a pronounced anti-inflammatory, anti-allergic, anti-asthmatic and anti-virus glutaryl histamine is another potent effect.
Различные виды предложенной порошковой фармацевтической композиции вводят в легкие пациентов при помощи порошковых ингаляторов. Все компоненты, входящие в состав различных видов фармацевтической композиции для ингаляции, доступны промышленному производству.Various types of the proposed powder pharmaceutical composition are administered to the lungs of patients using powder inhalers. All the components that make up the various types of pharmaceutical compositions for inhalation are available for industrial production.
Источники информацииInformation sources
1. Злобин В.Н. и др. «Критерии эффективности и основные характеристики порошковых ингаляторов». Вестник РАМН, 2004 г., Т.1, с.35-38.1. Zlobin V.N. and others. "Performance criteria and basic characteristics of powder inhalers." Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2004, vol. 1, p. 35-38.
2. Swift D.L. "Apparatus and method of measuring regional distribution of therapeutic aerosols and comparing delivery sistems." J.Aerosol Sci. 1992; 23 (Suppl. 1): S495-S498.2. Swift D.L. "Apparatus and method of measuring regional distribution of therapeutic aerosols and comparing delivery sistems." J. Aerosol Sci. 1992; 23 (Suppl. 1): S495-S498.
3. Vanderbist F. at al. "Optimization of dry powder inhaler formulation of nacystelin, a new mucoactive agent" J.Pharm. Pharmacol. 1999; 51: 1229-1234.3. Vanderbist F. at al. "Optimization of dry powder inhaler formulation of nacystelin, a new mucoactive agent" J. Pharm. Pharmacol 1999; 51: 1229-1234.
4. Патент РФ №2141483, Публ. 20.11.1999.4. RF patent No. 2141483, Publ. 11/20/1999.
5. Патент РФ №2221552, Публ. 20.01.2004.5. RF patent No. 2221552, Publ. 01/20/2004.
6. Патент РФ №2242972, Публ. 27.12.2004.6. RF patent №2242972, Publ. 12/27/2004.
7. Заявка РФ №94044114, Публ. 27.12.1996.7. RF application No. 94044114, Publ. 12/27/1996.
8. Патент РФ №2140260, Публ. 27.10.1999.8. RF patent No. 2140260, Publ. 10/27/1999.
9. Ковалева В.Л., Небольсин В.Е., Макарова О.В., Носейкина Е.М., Михайлов Л.П. «Экспериментальная и клиническая фармакология». Том 67, №4, с.30-34, 2004 г.9. Kovaleva V.L., Nebolsin V.E., Makarova O.V., Noseykina E.M., Mikhailov L.P. "Experimental and clinical pharmacology." Volume 67, No. 4, pp. 30-34, 2004
Claims (1)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006133521/15A RU2338552C2 (en) | 2006-09-19 | 2006-09-19 | Pharmaceutical composition for inhalation |
| PCT/RU2007/000506 WO2008036003A1 (en) | 2006-09-19 | 2007-09-19 | Pharmaceutical inhalation composition |
| EA200900464A EA016363B1 (en) | 2006-09-19 | 2007-09-19 | Pharmaceutical inhalation composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006133521/15A RU2338552C2 (en) | 2006-09-19 | 2006-09-19 | Pharmaceutical composition for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006133521A RU2006133521A (en) | 2008-03-27 |
| RU2338552C2 true RU2338552C2 (en) | 2008-11-20 |
Family
ID=39200744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133521/15A RU2338552C2 (en) | 2006-09-19 | 2006-09-19 | Pharmaceutical composition for inhalation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA016363B1 (en) |
| RU (1) | RU2338552C2 (en) |
| WO (1) | WO2008036003A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010134851A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases |
| RU2782532C2 (en) * | 2020-03-24 | 2022-10-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | New formulations of 2-(imidazole-4-yl)-ethanamide pentanedioic-1,5 acid for the treatment and prevention of viral diseases |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA115431C2 (en) * | 2011-10-11 | 2017-11-10 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" | Use of glutaryl histamine to treat respiratory tract infections |
| RU2518314C2 (en) * | 2012-08-30 | 2014-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Method and agent activating irf-3 for treating and preventing diseases caused by (+) rna containing viruses |
| CN103382179A (en) * | 2013-06-05 | 2013-11-06 | 四川百利药业有限责任公司 | Ingavirin polymorph and its preparation method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1283036E (en) * | 1998-11-13 | 2008-03-06 | Jagotec Ag | Multidosis dry powder inhaler with powder reservoir |
-
2006
- 2006-09-19 RU RU2006133521/15A patent/RU2338552C2/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-19 WO PCT/RU2007/000506 patent/WO2008036003A1/en active Application Filing
- 2007-09-19 EA EA200900464A patent/EA016363B1/en active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МХРА 04007294 А, 29.10.2004. Kovaleva V.L. et al. "The protector properties of a pseudopeptide drug ingamine studied on a model of brinchospasm in guinea pigs", Eksp Klin Farmakol, 2005 Mar-Apr; 68(2):21-4. Kovaleva V.L. et al. "The effect of potential drug ingamine on a model of noninfectious pneumonia", Eksp Klin Farmakol, 2004 Jul-Aug; 67(4):30-4. Ковалева В.Л. и др. Антиаллергический эффект ингамина и его аналогов при экспериментальном аллергическом рините, 13 НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС ПО БОЛЕЗНЯМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ. - СПб.: 10-14 ноября 2003. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010134851A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases |
| EA020283B1 (en) * | 2009-05-21 | 2014-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases |
| US9504673B2 (en) | 2009-05-21 | 2016-11-29 | LTD “Valenta-Intellekt” | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases |
| RU2782532C2 (en) * | 2020-03-24 | 2022-10-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | New formulations of 2-(imidazole-4-yl)-ethanamide pentanedioic-1,5 acid for the treatment and prevention of viral diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200900464A1 (en) | 2009-10-30 |
| EA016363B1 (en) | 2012-04-30 |
| WO2008036003A1 (en) | 2008-03-27 |
| RU2006133521A (en) | 2008-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2178500B1 (en) | Dry-powder medicament | |
| KR101052693B1 (en) | Method for preparing a composition for inhaling dry powder | |
| EP2221048A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| JP2005539046A (en) | Therapeutic agents and compositions comprising specific anticholinergics, beta-2 agonists, and corticosteroids | |
| Yang et al. | Drug delivery performance of the mometasone furoate dry powder inhaler | |
| KR20130140358A (en) | Dry powder for inhalation formulation comprising salmeterol xinafoate, fluticasone propionate and tiotropium bromide, and method for preparing the same | |
| US20220265549A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ensifentrine | |
| RU2338552C2 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| US20120101077A1 (en) | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers | |
| KR101369631B1 (en) | Inhalation composition | |
| RU2422144C2 (en) | Application of tiotropium salts for treatment of severe forms of persistent asthma | |
| WO2004017914A2 (en) | Inhalation composition | |
| US20090246281A1 (en) | Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers | |
| EP2821061A1 (en) | Novel inhalation formulations | |
| Momin et al. | Investigation into alternative sugars as potential carriers for dry powder formulation of budesonide | |
| CN112137957B (en) | Medicinal inhalation aerosol and preparation method thereof | |
| CN107095875B (en) | Salmeterol xinafoate and fluticasone propionate compound powder inhalant composition | |
| WO2022146257A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| EA031373B1 (en) | Process for preparing inhalation formulations | |
| WO2022045993A1 (en) | A production method of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2024010538A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| WO2024010539A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| KR20230039894A (en) | Inhalable Pharmaceutical Composition Used For Preventing or Treating COVID-19 INFECTION DISEASE | |
| WO2022146255A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| Raval et al. | In Vitro Aerosol Measurements of the Novel Single Dose Reusable Dry Power Inhaler with Combination of Long-Acting Bronchodilator and Inhalated Corticosteroid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20080226 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090920 |