RU2328275C2 - Composed tramadole of prolonged release with 24- hour action - Google Patents

Composed tramadole of prolonged release with 24- hour action Download PDF

Info

Publication number
RU2328275C2
RU2328275C2 RU2005115855/15A RU2005115855A RU2328275C2 RU 2328275 C2 RU2328275 C2 RU 2328275C2 RU 2005115855/15 A RU2005115855/15 A RU 2005115855/15A RU 2005115855 A RU2005115855 A RU 2005115855A RU 2328275 C2 RU2328275 C2 RU 2328275C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tramadol
composition
hours
administration
mg
Prior art date
Application number
RU2005115855/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2005115855A (en
Inventor
Венсан ЛЕНАР (CA)
Венсан Ленар
Патриси Лаура ОУАДЖИ-НДЖИКИ (CA)
Патрисия Лаура Оуаджи-Нджики
Джонатан БЭЙКОН (CA)
Джонатан БЭЙКОН
Рашид УЗЕРУРУ (CA)
Рашид Узеруру
Сон ЖЕРВЭ (CA)
Соня Жервэ
Милу РАХМУНИ (CA)
Милу Рахмуни
Дэймон СМИТ (CA)
Дэймон Смит
Original Assignee
Лабофарм Инк.
Лабофарм Юроп Лимитед
Лабофарм (Барбадос) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority to US28102602A priority Critical
Priority to US10/281,026 priority
Priority to US51037803P priority
Priority to US60/510,378 priority
Application filed by Лабофарм Инк., Лабофарм Юроп Лимитед, Лабофарм (Барбадос) Лимитед filed Critical Лабофарм Инк.
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32179487&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2328275(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of RU2005115855A publication Critical patent/RU2005115855A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2328275C2 publication Critical patent/RU2328275C2/en

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin

Abstract

FIELD: medicine; pharmacology.
SUBSTANCE: invention refers to solid dosed composition for pain treatment, containing: nucleus including active pharmaceutical ingredient and matrix, an coating including physical compound of polyvinyl acetate, polyvinyl pyrrolidone and active pharmaceutical ingredient, where active pharmaceutical ingredient and matrix are interconnected in such a way that release of pharmaceutical ingredient placed within nucleus from matrix is controlled, and release of composed active ingredient placed within nucleus occurs more slowly than release of active pharmaceutical ingredient placed in coating matrix. Yet nucleus and coating active pharmaceutical ingredient is the same and considered to tramadole or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt. Invention also refers to tablet containing specified composition. Composition under invention provides pain relief not later than 2 hour after primary introduction in one dosage; pain relief lasts within at least 24 hours after introduction.
EFFECT: agent is characterised by high efficiency.
14 cl, 7 dwg, 9 tbl, 6 ex

Description

Область изобретения FIELD OF THE iNVENTION

Данное изобретение относится к новой одноразового ежедневного приема фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения трамадола или его соли. The present invention relates to a novel single daily administration of a pharmaceutical composition for controlled release of tramadol or a salt thereof.

Предшествующий уровень техники BACKGROUND ART

Фармацевтические композиции трамадола Tramadol Pharmaceutical compositions

Гидрохлорид трамадола (HCl) был разработан Grunental GmbH, Германия. Tramadol hydrochloride (HCl) was developed Grunental GmbH, Germany. Он продавался в Германии с 1977 (например, Tramal™), в Соединенных Штатах как Ultram® с 1995. Эффективность и профиль безопасности трамадола HCl делает его очень подходящим для пролонгированного лечения хронической боли. It sold in Germany since 1977 (eg, Tramal ™), in the United States as Ultram® since 1995. The efficacy and safety profile of tramadol HCl make it highly suitable for the prolonged treatment of chronic pain.

Трамадол HCl является синтетическим аналгезирующим средством центрального действия, эффективность которого была показана при разнообразных состояниях острой и хронической боли. Tramadol HCl is a synthetic, centrally acting analgesic agent whose effectiveness has been shown in a variety of states of acute and chronic pain. Было показано, в частности, что трамадол HCl как в композициях немедленного, так и медленного высвобождения в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС) (Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCl in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol 1998; 25:1358-1363. Wilder-Smith CH et al. "Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's: a randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects". Pain 2001; 91:23-31.), уменьшает боль, связанную с остеоартритом (ОА). It has been shown in particular that tramadol HCl formulations both immediate and slow release in combination with non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) (Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCl in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol 1998; 25: 1358-1363 Wilder-Smith CH et al "Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's: a randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects" pain 2001;... 91:. 23-31), reduces the pain associated with osteoarthritis (OA). После перорального введения трамадол HCl быстро и почти полностью абсорбируется и тщательно метаболизируется. After oral administration, tramadol HCl is rapidly and almost completely absorbed and thoroughly metabolized. Главными метаболическими путями являются N- и O-деметилирование и глюкуронидирование или сульфонирование в печени. The main metabolic pathways are N- and O-demethylation and glucuronidation or sulfonation in the liver. Только один метаболит, моно-O-десметилтрамадол (M1), представляется фармакологически активным, обладающим приблизительно в 200 раз высшей аффинностью в отношении μ-опиоидного рецептора, чем рацемический трамадол (DeJong R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6" (comment) Pain Dig 1997; 7:245; Kogel В. et al "Involvement of metabolites in the analgesic action of tramadol" Proc. 9 th World Congress on Pain, Vienna, 1999). Only one metabolite, mono-O-desmethyl tramadol (M1), appears pharmacologically active, having about 200 times higher affinity for the μ-opioid receptor than racemic tramadol (DeJong R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6 "(comment) Pain Dig 1997; 7: 245; Kogel B. et al" Involvement of metabolites in the analgesic action of tramadol "Proc 9 th World Congress on Pain, Vienna, 1999).. У здоровых людей трамадол деметилируется полиморфным энзимом цитохромом Р450 2D6 (CYP2D6) до M1-метаболита. In healthy humans, tramadol is demethylated polymorphic enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) to the M1-metabolite.

Механизм действия трамадола HCl не понят до конца. The mechanism of action of tramadol HCl is not fully understood. На животных моделях показано, что лекарственное средство (и его активный M1-метаболит) действует как опиоидный агонист, вероятно, путем селективной активности в отношении μ-рецептора. It is shown in animal models that the drug (and its active M1-metabolite) acts as an opioid agonist, probably by selective activity against μ-receptor. В дополнение к активности опиоидного агониста трамадол HCl ингибирует обратный захват некоторых моноаминов (норэпинефрин, серотонин), которые, оказывается, способствуют аналгезирующему эффекту лекарственного средства. In addition to the opioid agonist activity, tramadol HCl inhibits re-uptake of certain monoamines (norepinephrine, serotonin) which appears contribute analgesic effect of the drug. Антиноцицептивный эффект трамадола HCl лишь частично антагонизируется налоксоном в некоторых тестах у животных и людей. Antinociceptive effect of tramadol HCl is only partially antagonized by naloxone in some tests in animals and humans. Кроме того, вследствие опиоидной агонистической активности этого лекарственного средства предполагалось, что трамадол HCl может вызывать зависимость; Furthermore, this drug due to opiate agonist activity suggested that tramadol HCl may cause addiction; однако потенциал его злоупотребления оказывается низким, и трамадол HCl не "подлежит контролю" согласно Федеральному Акту Соединенных Штатов по Контролю Веществ 1970 как включенное в список лекарственное средство. however, the potential of its misuse is low, and tramadol HCl is not "subject to control" under the Control of Substances of 1970 United States Federal Act as incorporated in the drug list.

Композиции трамадола HCl немедленного высвобождения хорошо известны в данной области. Formulations Tramadol HCl immediate release are well known in the art. Такие композиции, однако, требуют частого дозирования, чтобы обеспечить эффективное облегчение боли. Such compositions, however, require frequent dosing in order to provide effective pain relief. Недостаток соответствия режимам высокой частоты дозирования может быть результатом несоответствующих концентраций лекарственного препарата в плазме и, следовательно, менее стойкого обезболивания. Lack of compliance high frequency dosing regimens can result from inappropriate concentration of the drug in plasma and therefore less resistant analgesia. Композиции ежедневного двухразового приема являются более полезными и желательными по сравнению с композициями с немедленным высвобождением, так как они обеспечивают более длительные периоды обезболивания после введения и требуют менее частого дозирования. Compositions twice-daily reception are more useful and desirable in comparison with the immediate release formulations as they provide longer periods of analgesia after administration and require less frequent dosing. Композиции ежедневного одноразового приема являются еще более желательными для повышенной эффективности, безопасности и удобства. Compositions daily single dose are even more desirable for increased effectiveness, safety and convenience.

Решающим фактором, влияющим на скорость абсорбции, и, следовательно, безопасность и эффективность активного лекарственного ингредиента после перорального введения в организм в таблетированной или другой твердой лекарственной форме является скорость высвобождения активного лекарственного ингредиента из лекарственной формы после приема внутрь. The decisive factor in the rate of absorption, and hence, the safety and efficacy of the active drug ingredient after oral administration to an organism in a tablet or other solid dosage form is the rate of release of the active drug ingredient from the dosage form after oral administration.

Таким образом, способность ингредиентов лекарственной формы контролировать скорость высвобождения, которая составляет основу для так называемого контролируемого высвобождения, продолжительного высвобождения, замедленного высвобождения или для лекарственных препаратов пролонгированного действия, которые разработаны для создания медленного, равномерного высвобождения и абсорбции активных лекарственных ингредиентов в течение периода, составляющего часы, дни, недели или месяцы. Thus, the ability of the dosage form components to control the release rate that constitutes the basis for the so-called controlled-release, extended release, sustained release or to drugs with prolonged action, which are designed to create a slow, uniform release and absorption of active drug ingredients for a period of hours, days, weeks or months. Преимущества таких композиций с контролируемым высвобождением включают в себя уменьшение требуемой частоты введения лекарственного средства по сравнению с общепринятыми лекарственными формами с немедленным высвобождением, часто приводящее к улучшению соблюдения больным режима и схемы лечения; Advantages of controlled-release formulations include a reduction in the required administration frequency of the drug as compared with conventional dosage forms immediate release, often resulting in improved patient compliance and treatment regimens; поддержание стабильной концентрации лекарственного средства в организме, а следовательно, непрерывный терапевтический эффект в течение установленного времени; maintenance of a stable concentration of the drug in the body, and therefore, continuous therapeutic effect for a predetermined time; и уменьшение возникновения и выраженности нежелательных побочных эффектов активного средства, вызванных высокими концентрациями в плазме, которые встречаются после введения лекарственных форм с непрерывным высвобождением. and reducing the occurrence and severity of undesirable side effects of the active agent caused by the high plasma concentrations that occur after administration of formulations with sustained release.

Были предложены и разработаны многие вещества в качестве матрицы для контролируемого высвобождения активных лекарственных ингредиентов. Many substances as the matrix have been proposed and developed for the controlled release of active drug ingredients. К таким веществам относятся, например, полимерные материалы, такие как поливинилхлорид, амиды полиэтилена, этилцеллюлоза, силикон и поли (гидроксиметилметакрилат). Such substances include, for example, polymeric materials such as polyvinyl chloride, polyethylene amides, ethyl cellulose, silicone and poly (gidroksimetilmetakrilat). См., например. See., Eg. Патент США №3087860 Endicott et al.; U.S. Patent №3087860 Endicott et al .; Патент США №2987445 Lavesque et al.; U.S. Patent №2987445 Lavesque et al .; Salomon et al. Salomon et al. Pharm. Pharm. Acta Helv., 55, 174-182 (1980); Acta Helv, 55, 174-182 (1980).; Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogeis, Chap.2, pp 15-37 в Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogeis, Chap.2, pp 15-37 in Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. USA (1991); USA (1991); и Buri et al., Pharm. and Buri et al., Pharm. Acta Helv. Acta Helv. 55, 189-197 (1980). 55, 189-197 (1980).

Для целей контролируемого высвобождения применяется также высокоамилозный крахмал, в частности последние достижения были сделаны с применением сшитого высокоамилозного крахмала. For controlled release purposes is also used high amylose starch, in particular latest advances have been made using cross-linked high amylose starch. Например, в Патенте США №6284273 (Lenaerts et al.), выданном 4 сентября 2001, и №6419957 (Lenaerts et al.), выданном 16 июля 2002, описана твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением в виде таблеток, содержащих сухой порошок фармацевтического продукта и сухой порошок поперечно связанного высокоамилозного крахмала, где указанный поперечно связанный высокоамилозный крахмал представляет собой матрицу, содержащую смесь примерно из 10-60 мас.% амилопектина и примерно 40-90% амилозы. For example, U.S. Patent №6284273 (Lenaerts et al.), Issued September 4, 2001, and №6419957 (Lenaerts et al.), Issued July 16, 2002, describes a solid oral dosage form with controlled release in the form of tablets containing the dry powder pharmaceutical product and dry powder cross-linked high amylose starch, wherein said cross-linked high amylose starch is a matrix comprising a mixture of about 10-60 wt.% of amylopectin and about 40-90% amylose. В Патенте США №6607748 (Lenaerts et al.), выданном 19 августа 2003, описан способ приготовления сшитого высокоамилозного крахмала, который известен под названием Contramid ® . U.S. Patent №6607748 (Lenaerts et al.), Issued August 19, 2003, discloses a process for preparing crosslinked high amylose starch which is known under the name Contramid ®.

Композиции с продолжительным высвобождением, известные в данной области Sustained release compositions are known in the art

Были предложены композиции с продолжительным и контролируемым высвобождением, относящиеся к трамадолу HCl, и примеры таких композиций описаны в публикации Заявки на Патент США №2003/0143270, (Deboeck et al.), опубликованной 31 июля 2003; compositions have been proposed with a prolonged and controlled release formulations relating to tramadol HCl, and examples of such compositions are described in U.S. Patent №2003 / 0143270, (Deboeck et al.), published July 31 2003; Патенте США №6254887 (Miller et al.), выданном 3 июля 2001; U.S. Patent №6254887 (Miller et al.), Issued on 3 July 2001; публикации Заявки на Патент США №2001/0036477 (Miller et al.), опубликованной 1 ноября 2001; application publication No. №2001 / 0036477 (. Miller et al), published 1 November 2001; Патенте США №6326027 (Miller et al.), выданном 4 декабря 2001; U.S. Patent №6326027 (Miller et al.), Issued 4 December 2001; и Патенте США №5591452 (Miller et al.), выданном 7 января 1997; and U.S. Patent №5591452 (Miller et al.), issued January 7, 1997; и Европейском Патенте №1190712 (Vanderbist), опубликованном 27 марта 2002. and European Patent №1190712 (Vanderbist), published March 27, 2002.

Несмотря на то что на рынке существует несколько композиций трамадола HCl с контролируемым высвобождением, под которыми подразумеваются ежедневные одноразовые композиции, ни одна из них успешно не заменила ежедневные двухразовые композиции трамадола HCl. Despite the fact that in the market there are several formulations of tramadol HCl controlled release, by which is meant the daily disposable compositions, none of them successfully replaced the two-single daily formulation of tramadol HCl.

Опубликованы статьи, в которых представленны сравнительные данные между предлагаемыми "ежедневными одноразовыми" композициями трамадола HCl и трамадола HCl с немедленным высвобождением: Alder et al., "A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis, "The Journal of Rheumatology (2002) 29(10):2195-2199; Published papers in which Comparative data between proposed "daily disposable" compositions HCl tramadol HCl tramadol immediate release: Alder et al, "A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis,". The Journal of Rheumatology (2002) 29 (10): 2195-2199; и Bodalia et al., "A Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release Tramadol Capsules", Journal of Pain and Symptom Management (2003) 25(2):142-149. and Bodalia et al, "A Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release Tramadol Capsules", Journal of Pain and Symptom Management (2003) 25 (2):. 142-149.

Побочные эффекты от введения трамадола HCl Side effects from administration of tramadol HCl

К наиболее частым описанным побочным эффектам трамадола, наблюдаемым при клинических испытаниях в Соединенных Штатах, относятся запор, тошнота, головокружение/вертиго, головная боль, сонливость и рвота. The most frequently described side effects of tramadol observed in clinical trials in the United States are constipation, nausea, dizziness / vertigo, headache, somnolence and vomiting. Такие явления представляют собой типичные побочные эффекты наркотических лекарственных средств. Such phenomena are typical side effects of narcotic drugs. Эпилептические припадки и анафилактические реакции также были сообщены, хотя оцененная случаемость эпилептических припадков у пациентов, получающих трамадол HCl, составляет менее чем 1% (Kazmierczak, R., and Coley, K.: Doctor letters on prescribing: evaluation of the use of tramadol HCl." Formulary 32:977-978, 1997). Seizures and anaphylactoid reactions have also been reported, though the estimated sluchaemost seizures in patients receiving tramadol HCl, is less than 1% (Kazmierczak, R., and Coley, K .: Doctor letters on prescribing: evaluation of the use of tramadol HCl . "Formulary 32: 977-978, 1997).

Adler et al., выше, сообщают о результатах клинического исследования по сравнению однократной суточной композицией трамадола с трамадолом с немедленным высвобождением при лечении боли при остеоартрите. Adler et al., Above, report the results of a clinical study comparing once daily tramadol formulation to immediate release tramadol in the treatment of pain in osteoarthritis. Авторы сообщают о схожих профилях побочных явлений у индивидов в обеих группах лечения. The authors report a similar profile of adverse events in subjects in both treatment groups. Таблица 2 у Adler et al. Table 2 in Adler et al. указывает, что больший процент людей, которые были в группе однократного суточного лечения, выбыл из-за побочных эффектов по сравнению с теми, которые выбыли из второй группы лечения. It indicates that a greater percentage of people who were in the group once daily treatment, dropped out because of side effects compared to those who dropped out of the second treatment group.

У Bodalia et al., выше сообщается о сравнительной толерантности при ежедневной однократной дозе в 150 мг, ежедневной однократной дозе в 200 мг и при трех дозах по 50 мг композиции трамадола с нормальным высвобождением. At Bodalia et al., Reported above comparative tolerance at a daily single dose of 150 mg, once daily at a dose of 200 mg at three doses of 50 mg tramadol normal release composition. Данная статья, однако, не содержит какой-либо информации о том, как сделать композиции, которые подразумеваются как "однократные суточные", не раскрывает никаких фармакокинетических данных после однократной дозы This article, however, does not contain any information about how to make songs that are meant as a "once daily" did not disclose any pharmacokinetic data after a single dose

Цитирование или ссылка на любую ссылку в данном разделе не должно истолковываться как допущение, что такая ссылка доступна в качестве предшествующего уровня техники по отношению к настоящему изобретению. Citation or reference to any reference in this section shall not be construed as an admission that such reference is available as prior art to the present invention.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY

Объект настоящего изобретения должен предоставить улучшенную композицию трамадола с пролонгированным высвобождением с 24-часовым эффективным обезболиванием. The object of the present invention is to provide an improved tramadol sustained release formulation with 24-hour effective analgesia.

В соответствии с одним объектом настоящего изобретения предоставляется однократная суточная пероральная фармацевтическая композиция для трамадола с контролируемым высвобождением или его соли, в котором композиция при первоначальном введении обеспечивает начало обезболивающего эффекта в течение 2 часов, обезболивающий эффект которого продолжается по меньшей мере в течение 24 часов после введения. In accordance with one aspect of the present invention, a once-daily oral pharmaceutical composition for tramadol controlled release or a salt thereof, wherein the composition upon initial administration provides top analgesic effect within 2 hours, the anesthetic effect which lasts at least 24 hours after administration .

В соответствии с другим объектом настоящего изобретения предоставляется однократная суточная пероральная фармацевтическая композиция для трамадола с контролируемым высвобождением или его соли, в котором композиция при первоначальном введении одной дозы обеспечивает среднюю концентрацию в плазме по меньшей мере 100 нг/мл не позднее чем через 2 часа после введения и продолжает обеспечивать среднюю концентрацию в плазме по меньшей мере 100 нг/мл по меньшей мере в течение 22 часов после введения. In accordance with another aspect of the present invention, a once-daily oral pharmaceutical composition for tramadol controlled release or a salt thereof, wherein the composition upon initial administration of one dose provides a mean plasma concentration of at least 100 ng / ml not later than 2 hours after administration and it continues to provide a mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 22 hours after administration.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставляется однократная суточная пероральная фармацевтическая композиция для трамадола с контролируемым высвобождением или его соли, когда композиция при первоначальном введении одной дозы обеспечивает среднюю концентрацию в плазме по меньшей мере 100 нг/мл не позднее чем через 2 часа введения и продолжает обеспечивать среднюю концентрацию в плазме по меньшей мере 100 нг/мл по меньшей мере в течение 22 часов после введения, и где средняя максимальная концентрация в плазме (С max In one embodiment of the present invention, a once-daily oral pharmaceutical composition for tramadol controlled release or a salt thereof, where the composition upon initial administration of one dose provides a mean plasma concentration of at least 100 ng / ml not later than 2 chasa administration and continues provide a mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 22 hours after administration and wherein the mean maximum plasma concentration (C max ) меньше взятой 2,2 раза средней концентрации в плазме, полученной через 24 часа после введения (С 24ч ). ) Lower taken 2.2 times the mean plasma concentration obtained 24 hours after administration (C 24h).

Обозначение "λ z " соответствует вероятной константе заключительной скорости элиминации, определяемой наклоном линии регрессии в течение логарифмической фазы. Symbol "λ z" corresponds to the likely final elimination rate constant, determined by the slope of the regression line for the logarithmic phase.

Обозначение "AUC 0-max " соответствует средней площади под кривой зависимости концентрации от времени в плазме, от времени 0 до T max , и используется в качестве индикатора скорости абсорбции лекарственного средства, или образования метаболита. The designation "AUC 0-max" corresponds to the mean area under the curve of concentration vs. time in the plasma, from time 0 to T max, and used as an indicator of the rate of absorption of the drug or metabolite formation. Она рассчитывается как среднее арифметическое площади под кривой зависимости концентрации от времени в плазме, от времени 0 до T max, рассчитанное для каждого индивида, участвующего в опытах по изучению биодоступности. It is calculated as the arithmetic mean of the area under the curve of concentration vs. time in the plasma, from time 0 to T max, calculated for each individual participating in the bioavailability study experiments.

Обозначение "AUC 0-∞ " соответствует средней площади под кривой зависимости концентрации от времени в плазме, экстраполированной к бесконечности. The designation "AUC 0-∞" represents the mean area under the curve of concentration vs. time in the plasma is extrapolated to infinity. Она рассчитывается как среднее арифметическое площади под кривой зависимости концентрации от времени в плазме от времени 0, экстраполированного к бесконечности, рассчитанное для каждого индивида, участвующего в опытах по изучению биодоступности. It is calculated as the arithmetic mean of the area under the curve of concentration versus time in plasma from time 0 extrapolated to infinity, calculated for each individual participating in the bioavailability study experiments.

Термин "обезболивающий эффект" определяется для целей настоящего изобретения как обеспечивающий среднюю концентрацию в плазме крови, составляющую по меньшей мере примерно 100 нг/мл трамадола. The term "analgesic effect" is defined for purposes of the present invention as providing a mean blood plasma concentration of at least about 100 ng / mL of tramadol.

Обозначение "С' max " означает максимум наблюдаемой концентрации в плазме, рассчитанный как среднее значение индивидуальных максимальных концентраций в плазме крови. The designation "C 'max" is the maximum observed plasma concentration, calculated as the average of the individual maximum blood plasma concentrations.

Выражение "контролируемое высвобождение" определяется для целей настоящего изобретения как способ доставки перорального лекарственного средства, где скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента из композиции зависит не только от концентрации активного фармацевтического ингредиента, остающегося в композиции, и/или растворимости активного фармацевтического ингредиента в среде, окружающей композицию, и где промежуток времени и/или локализация высвобождения активного ингредиента из фармацевтической композиции вы The term "controlled release" is defined for purposes of the present invention as a method of delivering an oral medicament, wherein the release rate of the active pharmaceutical ingredient of the composition will depend not only on the concentration of active pharmaceutical ingredient remaining in the formulation and / or solubility of the active pharmaceutical ingredient in the medium surrounding the formulation and wherein the time interval and / or localization of the release of active ingredient from the pharmaceutical composition you ирается для достижения терапевтического эффекта или для целей удобства, не предлагаемых общепринятыми лекарственными формами. iraetsya to achieve a therapeutic effect, or convenience objectives not offered by conventional dosage forms.

Термин "период полувыведения" означает кажущийся период окончательного полувыведения. The term "half-life" means the apparent elimination half-life of the final period.

Термин "ПСК" означает продолжительность поддержания среднего уровня, то есть время, в течение которого концентрация трамадола выше половины С' max . The term "CPM" means the duration of maintaining the average, i.e. the time during which tramadol concentrations higher than half the C 'max. Данный показатель представляет собой индикатор формы кривой зависимости концентрации от времени в плазме. The indicator is an indicator shape of the curve of concentration vs. time in the plasma.

Термин "немедленное высвобождение" определяется для целей настоящего изобретения как высвобождение активного ингредиента из фармацевтической композиции, когда скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента из фармацевтической композиции не тормозится матрицей контролируемого высвобождения и где ингредиенты фармацевтической композиции разработаны так, что при приеме внутрь максимальное воздействие указанного активного фармацевтического ингредиента на организм происходит за минимальный период. The term "immediate release" is defined for purposes of the present invention as the release of the active ingredient from the pharmaceutical composition, when the release rate of the active pharmaceutical ingredient from the pharmaceutical composition is not inhibited matrix controlled-release and wherein the pharmaceutical composition ingredients are designed so that when administered maximum exposure of said active pharmaceutical ingredient the body takes place for a minimum period.

Термин "первоначальное введение" определяется для целей настоящего изобретения как первая однократная доза композиции, содержащая активный ингредиент, вводимый пациенту или объекту, или первая доза, вводимая пациенту или объекту после соответствующего периода выведения. The term "initial administration" is defined for purposes of the present invention as the first single dose of a composition comprising an active ingredient administered to a patient or subject or the first dose administered to a patient or subject after a suitable period of hatching.

Термин "СВН" означает среднее время нахождения в организме, которое соответствует средней величине времени нахождения молекулы трамадола в организме после перорального введения. The term "EHV" is the mean residence time in the body, which corresponds to an average value of the residence time of tramadol molecule in the body after oral administration.

Термин "средняя максимальная концентрация в плазме" (С max ) определяется для целей настоящего изобретения как максимальная средняя концентрация в плазме. The term "mean maximum plasma concentration" (C max) is defined for purposes of the present invention as the maximum mean plasma concentration.

Термин "средняя концентрация в плазме" определяется для целей настоящего изобретения как среднее арифметическое концентрации в плазме крови. The term "mean plasma concentration" is defined for purposes of the present invention as the arithmetic mean blood plasma concentration.

Обозначение "t max " соответствует промежутку времени, через которое достигается С max . The designation "t max" is the time period, which is achieved through a C max.

Обозначение "t max " соответствует промежутку времени, через которое достигается максимальная концентрация в плазме крови у каждого из индивидов, участвующих в опытах по изучению биодоступности. The designation "t max" is the time period after which a maximum concentration is achieved in the blood plasma of each of the individuals participating in the experiments on the bioavailability.

Термин "R start " означает время, при котором концентрация в плазме начинает снижаться по логарифмическому закону, т.е. The term "R start" means the time at which plasma concentrations begin to decline logarithmically, i.e. время, при котором либо завершается абсорбция лекарственного средства, либо завершается образование его метаболита. the time at which either drug absorption is completed, or ends its metabolite formation.

Слово "трамадол" так, как применяется здесь, относится к трамадолу, его стереоизомерам и его фармацевтически приемлемым солям. The word "tramadol" as used herein refers to tramadol, its stereoisomers and its pharmaceutically acceptable salts.

Термин "стабильное состояние" определяется для целей настоящего изобретения как состояние, следующее за введением многократной дозы, когда скорость элиминации лекарственного препарата соответствует скорости ввода, и концентрации лекарственных препаратов в плазме в данный момент в пределах интервала дозирования являются приблизительно одними и теми же, от одного интервала дозирования до другого. The term "steady state" is defined for purposes of the present invention as the state, following the administration of multiple doses, when elimination rate of the drug corresponding to the input speed, and concentration of drugs in the plasma at the moment within the dosing interval are approximately the same from one dosing interval to another.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Разные признаки и преимущества настоящего изобретения станут ясны при более детальном описании, приведенном ниже с ссылкой на сопровождающие чертежи: Other features and advantages of the invention will become apparent by more detailed description which follows with reference to the accompanying drawings:

Фигура 1: Схематическое представление процесса производства таблеток. Figure 1: Schematic representation of the process of the manufacture of tablets.

Фигура 2: Профили растворения композиций А, В и С: In vitro реализация композиций А, В и С: в условиях USP Типа 1; Figure 2: Dissolution profiles of compositions A, B and C: In vitro, the compositions A, B and C: under USP Type 1; натрий-фосфатный буфер, 50 мМ, рН 6,8, 100 об/мин было тестировано 6 таблеток на единицу времени. sodium phosphate buffer, 50 mM, pH 6.8, 100 rev / min was tested 6 tablets per unit time.

Фигура 3: Средние концентрации трамадола в плазме после введения однократной дозы (i) дозы 100 мг композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению (●), (ii) дозы 200 мг композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению (■), и (iii) мг дозы композиции с контролируемым высвобождением 300 согласно изобретению (▲). Figure 3: Mean tramadol concentrations in plasma after administration of a single dose of (i) a dose of 100 mg of the controlled release composition according to the invention (●), (ii) a dose of 200 mg of the controlled release composition according to the invention (■), and (iii) mg dose the controlled release composition 300 according to the invention (▲).

Фигура 4: Средние концентрации О-десметилтрамадола в плазме после введения однократной дозы, содержащей либо 100 мг ( Figure 4: Mean O-desmethyl tramadol concentrations in plasma after administration of a single dose comprising either 100 mg (

Figure 00000002
), либо 200 мг (О), либо 300 мг (Δ) активного вещества композиции трамадола (А, В и С соответственно). ) Or 200 mg (A) or 300 mg (Δ) of the active substance tramadol formulations (A, B and C, respectively).

Фигура 5: Средние концентрации трамадола в плазме после введения однократной дозы (i) 2×200 мг композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению (▲); Figure 5: Mean tramadol plasma concentrations following a single dose of (i) 2 × 200 mg controlled release composition according to the invention (▲); и (ii) Topalgic® LP 200 мг BID q12h (Δ). and (ii) Topalgic® LP 200 mg BID q12h (Δ).

Фигура 6: Средние концентрации O-десметилтрамадола в плазме после введения однократной дозы (i) 2×200 мг композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению (▲); Figure 6: Mean O-desmethyl tramadol concentrations in plasma after administration of a single dose of (i) 2 × 200 mg controlled release composition according to the invention (▲); и (ii) Topalgic® LP 200 мг BID q12h (Δ). and (ii) Topalgic® LP 200 mg BID q12h (Δ).

Фигура 7: Средняя стабильная концентрация трамадола и O-десметилтрамадола в плазме после введения (i) 200 мг дозы композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению (●&○); Figure 7: Average stable concentration of tramadol and O-desmethyl tramadol in the plasma following administration of (i) 200 mg dose controlled release composition according to the invention (● & ○); и (ii) Topalgic® LP 100 мг BID q12h (▲&Δ). and (ii) Topalgic® LP 100 mg BID q12h (▲ & Δ).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

ЯДРО CORE

Ядро таблетки согласно изобретению включает в себя по меньшей мере один активный ингредиент и матрицу, данные ингредиенты связаны таким образом, что высвобождение фармацевтического ингредиента из матрицы является контролируемым. The tablet core according to the invention comprises at least one active ingredient and a matrix, these ingredients are linked in such a way that release of the pharmaceutical ingredient from the matrix is ​​controlled. В особом варианте осуществления матрица ядра представляет собой поперечно сшитый высокоамилозный крахмал, известный под названием Contramid® и описанный совсем недавно в Патенте США №6607748 (Lenaerts et al.), выданном 19 августа 2003. Предпочтительная композиция в контексте данного изобретения представлена в описании Патента США №6607748. In a particular embodiment, the matrix core is a crosslinked high amylose starch, known under the name Contramid®, and described most recently in U.S. Patent №6607748 (Lenaerts et al.), Issued August 19, 2003. A preferred formulation in the context of the present invention is presented in U.S. Patent №6607748.

Предпочтительно ядро образовано путем перемешивания ингредиентов (в форме гранул или порошка) и затем прессования смеси для образования ядра, поверх которого последовательно формируется оболочка. Preferably, the core is formed by mixing the ingredients (in granular or powder form) and then compressing the mixture to form the core over which the shell is formed sequentially. Вес ядра может составлять любой процент веса всей композиции между 10% и 80%. core weight can be any percentage of the weight of the total composition between 10% and 80%. Предпочтительный процент зависит помимо всего прочего от общей дозировки фармацевтического средства. The preferred percentage depends inter alia on the total dosage of the pharmaceutical agent. В специальном варианте осуществления, описанном далее, таблетка содержит 100 мг трамадола гидрохлорида и ядро, составляющее примерно 26% от общего веса таблетки. In a specific embodiment described below, a tablet contains 100 mg tramadol hydrochloride and the core constitutes about 26% of the total tablet weight. В другом варианте осуществления таблетка содержит 200 мг трамадола гидрохлорида и ядро составляет примерно до 33% от общего веса таблетки. In another embodiment, a tablet contains 200 mg tramadol hydrochloride and the core makes up about 33% of the total tablet weight. В другом варианте осуществления таблетка содержит 300 мг трамадола гидрохлорида и ядро составляет 33% от общего веса таблетки. In another embodiment, a tablet contains 300 mg tramadol hydrochloride and the core is 33% of the total tablet weight.

Активное средство в ядре The active agent in the core

В ядре композиции согласно изобретению присутствует активный фармацевтический ингредиент. The core composition of the invention present the active pharmaceutical ingredient. Подходящий фармацевтический ингредиент согласно изобретению представляет собой любой такой ингредиент, который желательно должен быть доставлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением. A suitable pharmaceutical ingredient of the present invention is any such ingredient that is desired to be delivered in a dosage form with sustained release. Подробный перечень подходящих фармацевтических средств можно найти в The Merck Index, 12 th Ed. A detailed list of suitable pharmaceutical agents can be found in The Merck Index, 12 th Ed. Предпочтительно фармацевтический ингредиент является, без ограничения, гидразидом изоникотоновой кислоты, салицилатом натрия, гидрохлоридом псевдоэфедрина, сульфатом псевдоэфедрина, ацетаминофеном или диклофенаком натрия, верапамилом, глипизидом, нифедипином, фелодипином, бетагистином, альбутеролом, акривастином, омепразолом, мизопростолом, трамадолом®, оксибутинином, тримебутином, ципрофлоксацином и их солями. Preferably, the pharmaceutical ingredient is, but not limited izonikotonovoy acid hydrazide, sodium salicylate, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, acetaminophen or diclofenac sodium, verapamil, glipizide, nifedipine, felodipine, betahistine, albuterol, acrivastine, omeprazole, misoprostol, tramadolom®, oxybutynin, trimebutine , ciprofloxacin, and salts thereof. В дополнение, фармацевтическое средство может быть противогрибковым средством, как, например, кетоконазол, или обезболивающим средством, как, например, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, индометацин, дифлюнисал, напроксен, кеторолак, диклофенак, толметин, сулиндак, фенацетин, пироксикам, мефенамовая кислота, декстрометорфан, другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, включая салицилаты, их фармацевтически приемлемые соли или их смеси. In addition, the pharmaceutical agent can be an antifungal agent, such as ketoconazole, or an analgesic agent such as acetylsalicylic acid, acetaminophen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, diflunisal, naproxen, ketorolac, diclofenac, tolmetin, sulindac, phenacetin , piroxicam, mefenamic acid, dextromethorphan, other non-steroidal anti-inflammatory drugs including salicylates, pharmaceutically acceptable salts thereof or mixtures thereof. Пролекарства являются частью настоящего изобретения. Prodrugs are part of the present invention.

Растворимость лекарственного средства в водном растворе может иметь самые разнообразные значения. The solubility of the drug in the aqueous solution can have a wide variety of values. Водорастворимость лекарственного средства может составлять менее чем 10 -3 г/л, более чем 10 -3 г/л, более чем 10 -2 г/л, более чем 10 -1 г/л, более чем 1 г/л, более чем 10 г/л, более чем 100 г/л, более чем 500 г/л, более чем 1000 г/л или более чем 2000 г/л. The water solubility of the drug can be less than 10 -3 g / L, more than 10 -3 g / L, more than 10 -2 g / L, more than 10 -1 g / L, more than 1 g / L, more than 10 g / l, more than 100 g / l, more than 500 g / l, more than 1000 g / l or more than 2000 g / l. Предпочтительно растворимость составляет более чем 100 г/л. Preferably the solubility is more than 100 g / l. Более предпочтительно, чтобы растворимость составляла более 500 г/л. More preferably, the solubility is more than 500 g / l. Наиболее предпочтительно, когда растворимость составляет более 1000 г/л. Most preferably, the solubility is more than 1000 g / l.

Лекарственное средство может удовлетворять разнообразные требования к дозировке. The drug can meet a variety of dosage requirements. Например, требуемая дозировка лекарственного средства может составлять менее 1 мг/единицу дозировки, более чем 1 мг/единицу дозировки, более 10 мг/единицу дозировки, более 100 мг/единицу дозировки, более 200 мг/единицу дозировки, более 300 мг/единицу дозировки, более 400 мг/единицу дозировки, более 500 мг/единицу дозировки или более 1000 мг/единицу дозировки. For example, the desired dosage of medicament may be less than 1 mg / dosage unit, more than 1 mg / dosage unit, more than 10 mg / dosage unit, more than 100 mg / dosage unit, more than 200 mg / dosage unit, more than 300 mg / dosage unit , more than 400 mg / dosage unit, more than 500 mg / dosage unit, or more than 1000 mg / dosage unit. Предпочтительно, если лекарственное средство составляет более 50 мг/единицу дозировки. Preferably, the medicament is more than 50 mg / dosage unit. Более предпочтительно, когда лекарственное средство составляет более 100 мг/единицу дозировки или, например, более 150 мг/единицу дозировки или 200 мг/единицу дозировки, или 250 мг/единицу дозировки, или 300 мг/единицу дозировки или более. More preferably, the medicament is more than 100 mg / dosage unit, or for example more than 150 mg / dosage unit, or 200 mg / dosage unit, or 250 mg / dosage unit, or 300 mg / dosage unit, or more.

В особых вариантах осуществления ядро содержит трамадолгидрохлорид, причем ядро содержит примерно между 10% и 90% всего трамадола, присутствующего в таблетке, например примерно 45 мг 100 мг содержания активного вещества таблетки (45% всей таблетки) или примерно 90 из 200 мг содержания активного вещества таблетки (45% всей таблетки) или примерно 151 мг из 300 мг содержания активного вещества таблетки (50% всей таблетки). In certain embodiments, the core comprising tramadol hydrochloride, and the core contains between about 10% and 90% of the total tramadol present in the tablet, e.g., about 45 mg 100 mg of active substance Tablets (45% of the tablets) or about 90 from 200 mg of active substance tablets (45% of the tablets) or from about 151 mg to 300 mg of active substance tablets (50% of the tablets).

Матрица ядра core matrix

Высвобождение из композиции активного фармацевтического ингредиента, находящегося в ядре, происходит медленнее, чем высвобождение активного фармацевтического ингредиента, находящегося в матрице оболочки. The release from the formulation of an active pharmaceutical ingredient located in the core is slower than the release of an active pharmaceutical ingredient located in the membrane matrix. Предпочтительная матрица ядра представляет собой поперечно сшитый высокоамилозный крахмал, известный под названием Contramid® и описанный а патенте США №6607748. A preferred matrix is ​​a core crosslinked high amylose starch, known under the name Contramid® and described and U.S. Patent №6607748. В специальных вариантах осуществления матрица составляет примерно между 10% и примерно 90% по весу ядра, то есть отношение матрицы ядра к активному ингредиенту ядра (мас./мас.) составляет примерно между 0,1 и примерно 10 или примерно между 0,2 и примерно 9, или примерно между 0,2 и примерно 8, или примерно между 0,3 и примерно 7, или примерно между 0,4 и примерно 6, или примерно между 0,5 и примерно 5, или примерно между 0,6 и примерно 4, или примерно между 1 и примерно 4, или примерно между 1 и примерно 3, и примерно 1,5 и примерно 2,5. In certain embodiments, the matrix is ​​between about 10% and about 90% by weight of the core, i.e. the ratio of the matrix core to the active core ingredient (wt. / Wt.) Of between about 0.1 and about 10 or between about 0.2 and about 9, or between about 0.2 and about 8, or between about 0.3 and about 7, or between about 0.4 and about 6, or between about 0.5 and about 5, or between about 0.6 and about 4, or between about 1 and about 4, or between about 1 and about 3 and about 1.5 and about 2.5. В одном особом варианте осуществления ядро составляет примерно 90 мг, из которых 44 мг представлено Contramid® и 45 мг представлено трамадолгидрохлоридом. In one particular embodiment, the core is about 90 mg, of which 44 mg is presented Contramid®, and 45 mg of tramadol hydrochloride is presented. В данном случае Contramid®, таким образом, составляет примерно 49 весовых процента ядра. In this case, Contramid®, thus, is about 49 weight percent of the core.

Необязательные компоненты optional components

Ядро композиции согласно изобретению может, по желанию, включать в себя фармацевтически приемлемый носитель или растворитель. The core composition of the invention can optionally include a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Такие носители или растворители известны специалистам в данной области, и можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 14 th Ed. Such carriers or diluents are known to those skilled in the art and can be found, e.g., in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14 th Ed. (1970). (1970). Примеры таких носителей или растворителей включают в себя лактозу, крахмал, дикальцийфосфат, сульфат кальция, каолин, маннит и сахарную пудру. Examples of such carriers or diluents include lactose, starch, dicalcium phosphate, calcium sulfate, kaolin, mannitol and powdered sugar. Дополнительно, при необходимости, могут быть включены подходящие связующие вещества, смягчающие средства и расщепляющие средства. Further, if necessary, suitable binders, emollients and disintegrating agents can be included. По желанию, могут быть включены также красители, а также подсластители или вкусовые добавки. If desired, they can also be included colorants, and sweeteners or flavoring agents.

Ядро композиции согласно изобретению может, по желанию, включать в себя дополнительные ингредиенты, включая, без ограничения, диспергирующие средства, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поперечно сшитый крахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлоза натрия; The core composition of the invention may, optionally, include additional ingredients including, without limitation, dispersing agents such as microcrystalline cellulose, starch, crosslinked starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone and sodium carboxymethylcellulose; вкусовые средства; flavoring agents; красящие средства; colorants; связующие средства; binders; консерванты; preservatives; поверхностно-активные средства и пр. surface active agents and so forth.

Ядро может, по желанию, также включать в себя одно или более связующих веществ, известных рядовому специалисту в данной области. The core can, optionally, also include one or more binders known to those of ordinary skill in the art.

Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы, например, МКЦ-Ф101; Suitable forms of microcrystalline cellulose, for example, MCC-F101; МКЦ-102; MCC-102; МКЦ-105 и пр. MCC-105, and so forth.

Подходящие смягчающие вещества, такие, например, как те, которые известны специалистам, могут быть также включены. Suitable emollients, such as those known in the art, may also be included. Например, стеарат магния, растительное масло, тальк, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеариновая кислота и так далее. For example, magnesium stearate, vegetable oil, talc, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, stearic acid and so on.

Подходящие скользящие вещества, известные в данной области, могут быть также включены. Suitable glidants, known in the art may also be included. Примеры таких скользящих веществ включают в себя, без ограничения, тальк, коллоидный диоксид кремния и так далее. Examples of such glidants include, without limitation, talc, colloidal silica and so on.

Количественное соотношение proportion

Активное средство присутствует в количествах, колеблющихся примерно от 1 примерно до 90 мас.% общего веса ядра, предпочтительно примерно от 10 примерно до 70 мас.% от общей композиции ядра, более предпочтительно - примерно от 20 примерно до 60 мас.% от общей композиции ядра и, вероятно, наиболее часто - примерно от 30 примерно до 50 мас.% общей композиции ядра. The active agent is present in amounts ranging from about 1 to about 90 wt% of the total core weight, preferably from about 10 to about 70 wt% of the total core composition, more preferably, -.. From about 20 to about 60 wt% of the total composition. core, and probably most often - from about 30 to about 50 wt% of the total core composition..

Конечно, общее количество всех ингредиентов составляет 100 мас.%, и рядовые специалисты в данной области, могут изменять количества в пределах установленных диапазонов для достижения полезных композиций. Of course, the total amount of all the ingredients is 100 wt.%, And ordinary skill in the art can change amounts within specified ranges to achieve useful compositions.

Покрытие (оболочка) The coating (shell)

Покрытие лекарственной формы включает в себя физическую смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона и активного фармацевтического ингредиента(ов) оболочки. The coating of the dosage form includes a physical mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone and the active pharmaceutical ingredient (s) of the skin. Оболочка может также включать в себя поперечно сшитый высокоамилозный крахмал, например Contramid® и другие возможные ингредиенты. The shell may also include cross-linked high amylose starch, e.g. Contramid®, and other optional ingredients. В предпочтительном варианте осуществления оболочка формируется путем сухого прессования. In a preferred embodiment, the shell is formed by dry compression. Вес оболочки может составлять любой процент веса общей композиции, примерно между 10% и 90%, но предпочтительно в более высокой части данного диапазона. Weight shell may be any percentage weight of the total composition between about 10% and 90%, but preferably in the higher part of this range. Оболочка, таким образом, обычно составляет примерно между 20% и 90% (мас./мас.) таблетки согласно изобретению или примерно 25% и примерно 90% или примерно 30% и примерно 85%, или примерно 35% и примерно 85%, или примерно 40% и примерно 85%, или примерно 45% и примерно 85%, или примерно 25% и примерно 90%, или примерно 45% и примерно 90%, или примерно 50% и примерно 90%, или примерно 50% и примерно 85%, или примерно 55% и примерно 90%, или примерно 55% и примерно 85%, или примерно 55% и примерно 80%, или примерно 60% и примерно 90%, или примерно 60% и примерно 85%, или примерно 60% и примерно 80%, или при The casing thus generally approximately between 20% and 90% (wt. / Wt.) Tablets according to the invention, or about 25% and about 90% or about 30% and about 85% or about 35% and about 85%; or about 40% and about 85% or about 45% and about 85% or about 25% and about 90% or about 45% and about 90% or about 50% and about 90% or about 50%, and about 85% or about 55% and about 90% or about 55% and about 85% or about 55% and about 80% or about 60% and about 90% or about 60% and about 85%, or about 60% to about 80%, or мерно 60% и примерно 75%, или примерно 65% и примерно 90%, или примерно 65% и примерно 85%, или примерно 65% и примерно 80%, или примерно 65% и примерно 75%, или примерно 65% и примерно 70% или примерно 75%. approximately 60% and approximately 75%, or about 65% and about 90% or about 65% and about 85% or about 65% and about 80% or about 65% and about 75% or about 65% and about 70%, or about 75%.

Оболочка часто включает в себя необязательное связующее средство. The shell often includes an optional binding agent.

Поливинилацетат и поливинилпирролидон покрытия (оболочки) Polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone coating (shell)

Процентный вес смеси поливинилацетат/поливинилпирролидона в оболочке может быть заключен в широком диапазоне значений. Percent weight polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone mixture in the shell may be enclosed in a wide range of values. В зависимости от растворимости в воде активного ингредиента в оболочке, количество смеси поливинилацетат/поливинилпирролидона в оболочке может быть подобрано. Depending on the water solubility of the active ingredient in the shell, the amount of mixture of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone in the shell can be adjusted. В публикации Патента США №2001/0038852 описаны пути подбора. In patent publication US №2001 / 0038852 describes the way selection. Например, для активных ингредиентов, которые в высшей степени растворимы в воде, смесь поливинилацетат/поливинилпирролидона может составлять примерно от 20% примерно до 80 мас.% оболочки, предпочтительно примерно от 30 примерно до 65 мас.% или примерно от 40 примерно до 55 мас.%. For example, for active ingredients that are highly soluble in water, a mixture of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone can be from about 20% to about 80 wt.% Shell, preferably from about 30 to about 65 wt.% Or from about 40 to about 55 weight .%. В особом варианте осуществления, описанном ниже, Kollidon™ SR составляет примерно 45% по весу оболочки, которая составляет примерно 31% по весу трамадолгидрохлорида и примерно 23% ксантановой камеди. In a specific embodiment described below, Kollidon ™ SR is approximately 45% by weight of the shell, which is approximately 31% by weight tramadol hydrochloride and about 23% xanthan gum. Для активных ингредиентов, от умеренно растворимых до слабо растворимых в воде, количество смеси поливинилацетат/поливинилпирролидона часто меньше, как описано в публикации Патента США №2001/0038852. For active ingredients from sparingly soluble to slightly soluble in water, the amount of mixture of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone often less as described in U.S. Patent №2001 / 0038852.

Отношение веса поливинилацетата к поливинилпирролидону в смеси поливинилацетат/поливинилпирролидон может составлять широкий диапазон значений. The weight ratio of polyvinyl acetate to polyvinylpyrrolidone in a mixture of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone may be a wide range of values. Предпочтительно такое соотношение составляет примерно между 6:4 и 9:1; Preferably such ratio is between about 6: 4 and 9: 1; более вероятно - примерно между 7:3 и 6:1, еще более предпочтительно - примерно 8:2. more likely - approximately between 7: 3 and 6: 1, still more preferably - about 8: 2.

Молекулярный вес поливинилацетатного ингредиента в смеси поливинилацетат/поливинилпирролидон может составлять широкий диапазон значений. The molecular weight polyvinyl acetate ingredient in admixture polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone may be a wide range of values. Предпочтительно средний молекулярный вес поливинилацетата составляет примерно от 100 примерно до 1000000; Preferably, the average molecular weight of the polyvinyl acetate is from about 100 to about 1,000,000; или, примерно от 1000 примерно до 1000000; or from about 1,000 to about 1,000,000; или примерно от 10000 примерно до 1000000; or from about 10,000 to about 1,000,000; или примерно от 100000 примерно до 100000, или примерно 450000. or from about 100,000 to about 100,000, or about 450,000.

Молекулярный вес поливинилпирролидонового ингредиента в смеси поливинилацетат/поливинилпирролидон может составлять широкий диапазон значений. The molecular weight of the polyvinylpyrrolidone ingredient in a mixture of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone may be a wide range of values. Средний молекулярный вес поливинилпирролидона может составлять примерно от 100 примерно до 10000000; The average molecular weight of the polyvinylpyrrolidone can be from about 100 to about 10,000,000; или примерно 1000 примерно до 1000000; or about 1,000 to about 1,000,000; или примерно 5000 примерно до 500000; or about 5,000 to about 500,000; или примерно 10000 примерно до 100000; or about 10,000 to about 100,000; или примерно 50000. or about 50,000.

Смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона может быть приготовлена разнообразными способами, включая простое перемешивание порошков поливинилпирролидона и поливинилацетата. Polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone mixture can be prepared in various ways, including simply mixing powders of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate. В предпочтительном варианте осуществления такая смесь представляет собой высушенный путем распыления порошок коллоидной дисперсии раствора поливинилацетата и поливинилпирролидона. In a preferred embodiment, such mixture is dried by spraying powder of a colloidal dispersion of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone solution. По желанию, применяется лаурилсульфат натрия в качестве стабилизатора для предотвращения аггломерации во время процесса сушки распылением и/или применяется коллоидный кремний для улучшения свойств текучести смеси поливинилацетат/поливинилпирролидон. Optionally, sodium lauryl sulfate is used as a stabilizer to prevent agglomeration during spray drying process and / or colloidal silica is used to improve the flow properties a mixture of polyvinyl acetate / polyvinylpyrrolidone. По желанию, поливинилацетат и поливинилпирролидон могут быть формованы произвольно или в блок-сополимере. Optionally, polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone can be formed in a random or block copolymer.

Необязательные компоненты optional components

Подходящие связующие средства согласно изобретению включают в себя, без ограничения, растительные экстракты, смолы, синтетические или натуральные полисахариды, полипептиды, алгинаты, синтетические полимеры или их смесь. Suitable binders according to the invention include, without limitation, plant extracts, gums, synthetic or natural polysaccharides, polypeptides, alginates, synthetic polymers, or a mixture thereof.

Подходящие растительные экстракты, которые должны использоваться в качестве желатинизирующих средств, включают в себя, без ограничения, агар, ispaghula, подорожник, червец айвовый, огневку или их смесь. Suitable plant extracts to be used as gelling agents include, but are not limited to, agar, ispaghula, psyllium, quince mealybug, moth, or a mixture thereof.

Подходящие смолы, которые должны использоваться в качестве желатинизирующих средств, включают в себя, без ограничения, ксантановую камедь, гуаровую камедь, аравийскую камедь, ghatti камедь, камедь карайи, трагакантовую камедь или их смесь. Suitable resins to be used as gelling agents include, without limitation, xanthan gum, guar gum, gum arabic, ghatti gum, karaya gum, tragacanth gum or a mixture thereof.

Подходящие синтетические или натуральные гидрофильные полисахариды, используемые в качестве желатинизирующих средств, включают в себя, без ограничения, гидроксиалкилцеллюлозу, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы, декстрин, агар, каррагенан, пектин, фурцелларан, крахмал или производные крахмала, поперечносшитый высокоамилозный крахмал или их смесь. Suitable synthetic or natural hydrophilic polysaccharides, used as gelling agents include, without limitation, hydroxyalkyl cellulose, cellulose ethers, cellulose esters, nitrocelluloses, dextrin, agar, carrageenan, pectin, furcellaran, starch or starch derivatives, cross-linked high amylose starch or a mixture thereof.

Подходящие полипептиды, применяемые в качестве желатинизирующих средств, включают в себя, без ограничения, желатин, коллаген, полижелин или их смесь. Suitable polypeptides are used as gelling agents include, without limitation, gelatin, collagen, polizhelin or a mixture thereof.

Подходящие альгинаты, применяемые в качестве желатинизирующих средств, включают в себя, без ограничения, альгиновую кислоту, пропиленгликольальгинат, альгинат натрия или их смесь. Suitable alginates are used as gelling agents include, without limitation, alginic acid, propylene glycol alginate, sodium alginate or a mixture thereof.

Подходящие синтетические полимеры, применяемые в качестве желатинизирующих средств, включают в себя, без ограничения, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоли, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и их сополимеры или их смесь. Suitable synthetic polymers used as gelling agents include, without limitation, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, polyethylene glycols, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide and their copolymers or a mixture thereof.

В предпочтительном варианте осуществления желатинизирующее средство представляет собой камедь, такую как ксантановая камедь, гуаровая камедь, аравийская камедь, ghatti камедь, камедь карайи, трагакантовая камедь или их смесь, РЕО 7000000 и HPMC K100 M. In a preferred embodiment, the gelling agent is a gum such as xanthan gum, guar gum, acacia gum, ghatti gum, karaya gum, tragacanth gum or a mixture thereof, PEO 7000000 and HPMC K100 M.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления, желатинизирующее средство представляет собой ксантановую камедь. In a most preferred embodiment, the gelling agent is xanthan gum.

Активное средство в покрытии (оболочке) The active agent in the coating (shell)

Подходящий активный фармацевтический ингредиент согласно изобретению представляет собой любое активное средство, которое желательно предоставлено в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением. A suitable active pharmaceutical ingredient of the present invention is any active agent that it is desired provided in a dosage form with sustained release. Подробный перечень подходящих фармацевтических средств можно найти в The Merck Index, 12 th Ed. A detailed list of suitable pharmaceutical agents can be found in The Merck Index, 12 th Ed. Предпочтительно фармацевтический ингредиент представляет собой, без ограничения, гидразид изоникотиновой кислоты, салицилат натрия, гидрохлорид псевдоэфедрина, сульфат псевдоэфедрина, ацетоминофен или диклофенак натрия, верапамил, глипизид, нифедипин, фелодипин, бетагистин, альбутерол, акривастин, омепразол, мизопростол, трамадол®, оксибутинин, тримебутин, ципрофлоксацин и их соли. Preferably, the pharmaceutical ingredient is, without limitation, isonicotinic acid hydrazide, sodium salicylate, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, acetaminophen or diclofenac sodium, verapamil, glipizide, nifedipine, felodipine, betahistine, albuterol, acrivastine, omeprazole, misoprostol, tramadol®, oxybutynin, trimebutine, ciprofloxacin, and salts thereof. В дополнение, фармацевтическое средство может быть противогрибковым средством, как например, кетоконазол, или аналгезирующим средством, как например, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, индометацин, дифлюнисал, напроксен, кеторолак, диклофенак, толметин, сулиндак, фенацетин, пироксикам, мефенамовая кислота, декстрометорфан, другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, включая салицилаты, их фармацевтически приемлемые соли или их смеси. In addition, the pharmaceutical agent can be an antifungal agent such as ketoconazole, or an analgesic agent such as acetylsalicylic acid, acetaminophen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, diflunisal, naproxen, ketorolac, diclofenac, tolmetin, sulindac, phenacetin, piroxicam , mefenamic acid, dextromethorphan, other non-steroidal anti-inflammatory drugs including salicylates, pharmaceutically acceptable salts thereof or mixtures thereof.

Растворимость лекарственного средства в водном растворе может иметь значения в широком диапазоне. Solubility in aqueous solution of the drug may have a value in a wide range. Водорастворимость фармацевтического средства может быть менее чем 10 -3 г/л, более чем 10 -3 г/л, более чем 10 -2 г/л, более чем 10 -1 г/л, более чем 1 г/л, более чем 10 г/л, более чем 100 г/л, более чем 500 г/л, более чем 1000 г/л или более чем 2000 г/л. The water solubility of the pharmaceutical agent can be less than 10 -3 g / L, more than 10 -3 g / L, more than 10 -2 g / L, more than 10 -1 g / L, more than 1 g / L, more than 10 g / l, more than 100 g / l, more than 500 g / l, more than 1000 g / l or more than 2000 g / l. Предпочтительно растворимость составляет более чем 100 г/л. Preferably the solubility is more than 100 g / l. Более предпочтительно, если растворимость составляет более чем 500 г/л или даже 1000 г/л. More preferably, the solubility is more than 500 g / L or even 1000 g / L.

Лекарственное средство может удовлетворять разным требованиям к дозировке. The drug can satisfy the different requirements of the dosage. Например, требуемая дозировка лекарственного средства может быть менее чем 1 мг/единицу дозировки, более чем 1 мг/единицу дозировки, более чем 10 мг/единицу дозировки, более чем 100 мг/единицу дозировки, более чем 200 мг/единицу дозировки, более чем 300 мг/единицу дозировки, более чем 400 мг/единицу дозировки, более чем 500 мг/единицу дозировки или более чем 1000 мг/единицу дозировки. For example, the required dosage of a medicament might be less than 1 mg / dosage unit, more than 1 mg / dosage unit, more than 10 mg / dosage unit, more than 100 mg / dosage unit, more than 200 mg / dosage unit, more than 300 mg / dosage unit, more than 400 mg / dosage unit, more than 500 mg / dosage unit, or more than 1000 mg / dosage unit. Предпочтительно лекарственное средство составляет более чем 50 мг/единицу дозировки. Preferably, the drug is more than 50 mg / dosage unit. Более предпочтительно, если лекарственное средство составляет более чем 100 мг/единицу дозировки. More preferably, the medicament is more than 100 mg / dosage unit. Наиболее предпочтительно, лекарственное средство составляет более чем 200 мг/единицу дозировки. Most preferably, the drug is greater than 200 mg / dosage unit.

Оболочка может составлять примерно между 5% и примерно 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента, или примерно между 5% и примерно 80 мас.% api, или, примерно между 10% и примерно 70 мас.% api, или, примерно между 10% и примерно 60 мас.% api, или, примерно между 15% и примерно 50 мас.% api, или, примерно между 15% и примерно 45 мас.% api, или, примерно между 15% и примерно 40 мас.% api, или, примерно между 20% и примерно 35 мас.% api, или, примерно между 20% и примерно 30 мас.% api. The shell may be between about 5% and about 90 wt.% Of a pharmaceutically active ingredient, or between about 5% and about 80 wt.% Api, or between about 10% and about 70 wt.% Api, or between about 10% and about 60 wt.% api, or between about 15% and about 50 wt.% api, or between about 15% and about 45 wt.% api, or between about 15% and about 40 wt.% api, or between about 20% and about 35 wt.% api, or between about 20% and about 30 wt.% api.

В особых вариантах осуществления, описанных ниже, вес трамадола в 100 мг таблетке трамадола составляет примерно 21 мас.% оболочки. In specific embodiments described below, the weight of tramadol 100 mg tramadol tablet is about 21 wt.% Of the shell. Вес трамадола в 200 мг таблетке трамадола составляет примерно 31 мас.% оболочки. The weight of tramadol 200 mg tramadol tablet is about 31 wt.% Of the shell. Вес трамадола в 300 мг таблетке трамадола составляет примерно 30 мас.% оболочки. The weight of tramadol 300 mg tramadol tablet is about 30 wt.% Of the shell.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ Route of Administration

Таблетированная композиция согласно изобретению может быть введена, без ограничения, через ряд путей, таких, например, как пероральный, сублингвальный и ректальный. Tablet formulation according to the invention can be administered, without limitation, through a number of ways, such as oral, sublingual, and rectal. Предпочтительным путем введения композиций согласно изобретению является пероральный. The preferred route of administration of the compositions according to the invention is oral.

Композиции согласно изобретению, которые подходят для перорального введения, могут быть представлены в качестве дискретных единиц, таких как таблетки и гранулы. Compositions of the invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as tablets and granules. Предпочтительно композиции согласно изобретению представлены в таблетированной форме. Preferably, the compositions according to the invention are presented in a tablet form. Такие таблетки могут быть традиционно сформованы путем прессования или формования. Such tablets may be conventionally molded by compression or molding. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования смеси одного или более компонентов, описанных выше, в соответствующем устройстве. Compressed tablets may be prepared by compressing a mixture of one or more components described above in a suitable device. Формованные таблетки могут быть получены путем компрессии вышеуказанных ингредиентов в соответствующем устройстве, при этом вышеуказанные ингредиенты могут быть, если требуется, увлажнены инертным жидким растворителем. Molded tablets may be prepared by compressing the above ingredients in a suitable machine, the above ingredients can be, if desired, moistened with an inert liquid diluent. Таблетки могут быть, если требуется, покрыты (оболочкой) и/или иметь опознавательные знаки, видимые потребителю. The tablets may, if desired, coating (shell) and / or have markings visible to the consumer. Таблетка может также быть получена в разных видах, например, не покрытая оболочкой, покрытая сухой оболочкой или с пленочным покрытием, и так далее. The tablet may also be prepared in various forms, e.g., uncoated, dry coated or covered with a film coating, and so on. Таблетка может также иметь разнообразные формы (например, овальную, сферическую и т.д.) и размеры. The tablet may also have a variety of shapes (e.g., oval, spherical, etc.) and sizes. Подробное обсуждение таблеток может быть найдено в ссылках, например, в The Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Lachman et al., 3 th Ed. A detailed discussion of tablets can be found in references, such as in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Lachman et al., 3 th Ed. (Lea & Fibiger, 1986). (Lea & Fibiger, 1986).

Профиль растворения композиции с пролонгированным высвобождением The dissolution profile of a sustained release formulation

Активное средство композиции имеет следующий in vitro профиль растворения, при измерении с помощью устройства USP Типа I в 50 мМ фосфата, рН 6,8 и при перемешивании между 50 и 150 об/мин: The active agent composition has the following in vitro dissolution profile when measured with a USP Type I apparatus in 50 mM phosphate, pH 6.8 and while stirring between 50 and 150 rev / min:

средняя скорость между 10% и 30% в час средства высвобождается между 0 и 2 часами, при тестировании in vitro с применением устройства USP Типа I в 50 мМ фосфата, рН 6,8 и при перемешивании между 50 и 150 об./мин.; average rate between 10% and 30% per hour of the agent is released between 0 and 2 hours when tested in vitro using a USP Type I apparatus in 50 mM phosphate, pH 6.8 and while stirring between 50 and 150 rev. / min .; или or

между 10% и 40% средства высвобождается из композиции между 0 и примерно 2 часами измерения, примерно между 30% и 60% средства высвобождается из композиции между 2 и примерно 7 часами измерения, примерно между 50% и 80% средства высвобождается из композиции между 7 и примерно 12 часами измерения, и примерно между 80% и 100% средства высвобождается из композиции после примерно 20 часов измерения; between 10% and 40% of the agent is released from the formulation between 0 and about 2 measurements hours between about 30% and 60% of the agent is released from the formulation between 2 and about 7 Measurement hours between about 50% and 80% of the agent is released from the formulation between 7 and about 12 hours of measurement, and between about 80% and 100% of the agent is released from the formulation after about 20 hours of measurement; или, более предпочтительно, or, more preferably,

примерно между 15% и 35% средства высвобождается из композиции через 2 часа, примерно между 40% и 60% средства высвобождаемого из композиции через 7 часов, примерно между 60% и 80% средства высвобождается из композиции за 12 часов и примерно между 85% и 100% средства высвобождается из композиции при измерении через 20 часов, или between about 15% and 35% of the agent is released from the composition over 2 hours between about 40% and 60% of the agent is released from the composition over 7 hours between about 60% and 80% of the agent is released from the composition over 12 hours and between about 85% and 100% means is released from the formulation when measured after 20 hours, or

между 20% и 40% средства высвобождается из композиции через 2 часа, примерно между 40% и 60% средства высвобождается из композиции через 7 часов, примерно между 60% и 80% средства высвобождается из композиции за 12 часов и примерно между 85% и 100% средства высвобождается из композиции после 20 часов измерения. between 20% and 40% of the agent is released from the composition over 2 hours between about 40% and 60% of the agent is released from the composition over 7 hours between about 60% and 80% of the agent is released from the composition over 12 hours and between about 85% and 100 % agent released from the composition after 20 hours measurement.

Настоящее изобретение будет более легко понято путем ссылки на следующие примеры, которые даны скорее для иллюстрации изобретения, чем для ограничения его объема. The present invention will be more readily understood by reference to the following examples which are given to illustrate the invention rather than to limit its scope.

ПРИМЕРЫ EXAMPLES

Поперечно сшитый высокоамилозный крахмал, применяемый в данных примерах, создан способом, включающим в себя этапы связывания поперечными связями и химического модифицирования, с последующим желатинизированием и высушиванием. Cross-linked high amylose starch used in the these examples is created by a method comprising the steps of binding crosslinked and chemically modifying, followed by gelatinization and drying. Данный способ описан подробно в деталях в Патенте США №6607748 (Lenaerts et al.), выданном 19 августа, 2003, и известен на рынке под названием Contramid®; This process is described in detail in detail in US Patent №6607748 (Lenaerts et al.), Issued August 19, 2003, and known in the market under the name Contramid®; он описан в Примерах 1 и 2. it is described in Examples 1 and 2.

Пример 1 EXAMPLE 1

А. Перекрестное связывание A. Cross-linking

Высокоамилозный крахмал (30,0 кг), содержащий примерно 70% мас./мас. High amylose starch (30.0 kg) containing about 70% wt. / Wt. амилозы (Cl АмилоГель 03003) помещается в реактор. amylose (Cl AmiloGel 03003) is placed in the reactor. В данный реактор добавляется вода (55,0 л), содержащая гидроксид натрия (30,0 г) и сульфат натрия (2,40 кг). In this reactor is added water (55.0 L) containing sodium hydroxide (30.0 g) and sodium sulfate (2.40 kg). Результирующая суспензия нагревается до температуры 30°С. The resulting suspension is heated to a temperature of 30 ° C. Оксихлорид фосфора (22,5 г) добавляется в реакционную смесь, которая вступает в реакцию в течение 1 часа. Phosphorus oxychloride (22.5 g) was added to the reaction mixture which is reacted for 1 hour.

В. Химическая модификация, гидроксипропилирование B. Chemical Modification, hydroxypropylation

Неочищенная реакционная смесь из Части А переносится в реактор гидроксипропилирования. The crude reaction mixture from Part A is transferred into a hydroxypropylation reactor. Реакционная смесь нагревается до 40°С более 30 минут, и реакция очищается азотом. The reaction mixture was heated to 40 ° C over 30 minutes and the reaction was cleared with nitrogen. После полной очистки добавляется пропиленоксид (1,80 кг). Propylene oxide (1.80 kg) is added after complete purification. Реакционная смесь сохраняется при 40°С в течение 20 часов. The reaction mixture was stored at 40 ° C for 20 hours. Реакционная смесь нейтрализуется 0,1 н. The reaction mixture was neutralized with 0.1N. H 2 SO 4 (1:2 об./об.) до рН 5,5. H 2 SO 4 (1:. 2 v / v.) To pH 5.5. Крахмальный осадок промывают с помощью корзиночной центрифуги со скоростью 1200 об/мин. The starch pellet was washed with a basket centrifuge at 1200 rev / min. Полученный крахмальный осадок повторно эмульгируют в 35 л воды и центрифугируют второй раз. The resultant starch cake was re-emulsified in 35 l of water and centrifuged a second time. Полученный крахмальный осадок высушивают в сушилке мгновенного действия при температуре на входе 160°С и температуре на выходе 60°С. The resultant starch precipitate is dried in a dryer Snap Action at an inlet temperature of 160 ° C and an outlet temperature of 60 ° C.

С. Желатинизирование. S. gelatinization.

Модифицированный гранулярный крахмальный осадок растворяют в деминерализованной воде с образованием осадка в концентрации примерно 8% в расчете на сухое вещество. The modified granular starch cake was dissolved in demineralized water to form a precipitate at a concentration of about 8% calculated on dry substance. Результирующая суспензия имеет относительную плотность 1,032 кг/л по отношению к воде. The resulting slurry has a relative density of 1.032 kg / l with respect to water. рН модифицированной крахмальной суспензии доводится до 6,0. The pH of the modified starch slurry is adjusted to 6.0. Затем раствор нагревается до 160°С прямым введением пара (Schlick Model 825). The solution was then heated to 160 ° C by direct steam injection (Schlick Model 825). Колебания температуры составляют не более чем ±1°С. Temperature variations make up no more than ± 1 ° C. Суспензия держится в колонке для хранения в течение 4 минут при температуре 160°С и давлении примерно 5,5 бар. The slurry is held in the column for storage for 4 minutes at a temperature of 160 ° C and a pressure of about 5.5 bar. Затем давление уменьшается до атмосферного путем флэш-пропускания. The pressure is then reduced to atmospheric by flash transmittance. Затем раствор содержится при 95°С в резервуаре для хранения. The solution is then contained at 95 ° C in the storage tank.

Д. Сушка распылением D. Spray drying

Сушка суспензии из Части С осуществляется путем применения башенной распылительной сушилки Niro FSD 4, оборудованной 0,8 мм клапаном и подачей 10 л/час. Drying of the slurry from Part C is carried out by applying a tower spray dryer Niro FSD 4 equipped with 0.8 mm and a feed valve 10 l / h. Температура на входе фиксируется как 300°С, а температура на выходе - 120°С. The inlet temperature is fixed at 300 ° C and the outlet temperature - 120 ° C. Полученный порошок представляет собой вспомогательное вещество с контролируемым высвобождением со следующими свойствами: The resulting powder is excipient with a controlled release with the following properties:

Свойства properties
Содержание влаги Moisture contents 4,5% 4.5%
Объемная плотность bulk density 150 г/л 150 g / l
Кажущаяся плотность apparent density 210 г/л 210 g / l
рН pH 5,4 5.4
Пиковое значение размера частицы The peak value of the particle size 50 мкм 50 microns
(Лазерный измеритель частиц - Sympatec) (Laser Particle meter - Sympatec)

Пример 2 EXAMPLE 2

А. Перекрестное связывание A. Cross-linking

Высокоамилозный крахмал (30,0 кг), содержащий примерно 70% мас./мас. High amylose starch (30.0 kg) containing about 70% wt. / Wt. амилозы (Cl АмилоГель 03003) помещается в реактор. amylose (Cl AmiloGel 03003) is placed in the reactor. В данный реактор добавляется вода (55,0 л), содержащая гидроксид натрия (30,0 г) и сульфат натрия (2,40 кг). In this reactor is added water (55.0 L) containing sodium hydroxide (30.0 g) and sodium sulfate (2.40 kg). Результирующая суспензия нагревается до температуры 30°С. The resulting suspension is heated to a temperature of 30 ° C. Триметофосфат натрия (45 г) добавляется в реакционную смесь, которая вступает в реакцию в течение одного часа. Trimetofosfat sodium (45 g) was added to the reaction mixture which is reacted for one hour.

В. Химическая модификация, гидроксипропилирование B. Chemical Modification, hydroxypropylation

Неочищенная реакционная смесь из части А переносится в реактор гидроксипропилирования. The crude reaction mixture from Part A is transferred into a hydroxypropylation reactor. Реакционная смесь нагревается до 40°С более 30 минут, и реакция очищается азотом. The reaction mixture was heated to 40 ° C over 30 minutes and the reaction was cleared with nitrogen. После полной очистки добавляется пропиленоксид (1,80 кг). Propylene oxide (1.80 kg) is added after complete purification. Реакционная смесь сохраняется при 40°С в течение 20 часов. The reaction mixture was stored at 40 ° C for 20 hours. Реакционную смесь нейтрализуют 0,1 н. The reaction mixture was neutralized with 0.1N. H 2 SO 4 (1:2 об./об.) до рН 5,5. H 2 SO 4 (1:. 2 v / v.) To pH 5.5. Крахмальный осадок промывают с помощью корзиночной центрифуги при скорости 1200 об/мин. The starch pellet was washed with a basket centrifuge at a speed of 1200 rev / min. Полученный крахмальный осадок повторно эмульгируется в 35 л воды и центрифугируется второй раз. The resultant starch cake was re-emulsified in 35 l of water and centrifuged a second time. Полученный крахмальный осадок высушивается в сушилке мгновенного действия при температуре на входе 160°С и температуре на выходе 60°С. The resultant starch precipitate is dried in a dryer Snap Action at an inlet temperature of 160 ° C and an outlet temperature of 60 ° C.

С. Желатинизирование S. gelatinization

Модифицированный гранулярный крахмальный осадок растворяют в деминерализованной воде с образованием осадка, в концентрации примерно 8% в расчете на сухое вещество. The modified granular starch cake was dissolved in demineralized water to form a precipitate, at a concentration of about 8% calculated on dry substance. Результирующий осадок имеет относительную плотность 1,032 кг/л по отношению к воде. The resulting precipitate had a relative density of 1.032 kg / l with respect to water. рН модифицированного крахмального осадка и доводят до 6,0. The pH of the modified starch and the precipitate was adjusted to 6.0. Затем раствор нагревают до 160°С прямым введением пара (Schlick Model 825). The solution was then heated to 160 ° C by direct steam injection (Schlick Model 825). Колебания температуры составляют не более чем ±1°С. Temperature variations make up no more than ± 1 ° C. Суспензия держится в колонке для хранения в течение 4 минут при температуре 160°С и давлении примерно 5,5 бар. The slurry is held in the column for storage for 4 minutes at a temperature of 160 ° C and a pressure of about 5.5 bar. Затем давление уменьшают до атмосферного путем флэш-пропускания. The pressure is then reduced to atmospheric by flash transmittance. Затем раствор содержат при 95°С в резервуаре для хранения. The solution was then kept at 95 ° C in the storage tank.

Д. Сушка распылением D. Spray drying

Сушка суспензии из Части С осуществляется путем применения башенной распылительной сушилки Niro FSD 4, оборудованной 0,8 мм клапаном и подачей 10 л/час. Drying of the slurry from Part C is carried out by applying a tower spray dryer Niro FSD 4 equipped with 0.8 mm and a feed valve 10 l / h. Температура на входе составляет 300°С, и температура на выходе 120°С. The inlet temperature is 300 ° C and outlet temperature of 120 ° C. Полученный порошок представляет вспомогательное вещество с контролируемым высвобождением со следующими свойствами: The resulting powder auxiliary agent is a controlled-release with the following properties:

Свойства properties
Содержание влаги Moisture contents 5,2% 5,2%
Объемная плотность bulk density 103 г/л 103 g / l
Кажущаяся плотность apparent density 155 г/л 155 g / l
рН pH 5,3 5.3
Пиковое значение размера частицы The peak value of the particle size 70 мкм 70 microns
(Лазерный измеритель частиц - Sympatec) (Laser Particle meter - Sympatec)

Lubritab® представляет собой продукт, продаваемый Penwest Pharmaceuticals Co. Lubritab® is a product sold by Penwest Pharmaceuticals Co. (Cedar Rapids, IA, USA). (Cedar Rapids, IA, USA). Kollidon™ SR представляет продукт, производимый BASF (Germany). Kollidon ™ SR is a product produced by BASF (Germany). Encompress™ представляет собой дикальцийфосфатдигидрат, который может быть куплен в Mendell (Patterson, NY). Encompress ™ is a dikaltsiyfosfatdigidrat which can be purchased in Mendell (Patterson, NY). Трамадолгидрохлорид может быть получен из Chemagis Ltd., 3 Hashlosha Street, POBox 9091, 61090, Tel Aviv, Israel. Tramadol hydrochloride can be obtained from Chemagis Ltd., 3 Hashlosha Street, POBox 9091, 61090, Tel Aviv, Israel. Способы синтеза и очистки трамадола описаны, например, в Патентах США №3652589, 5414129, 5672755, 5874620, 5877351 и 6169205. tramadol synthesis and purification methods are described, e.g., in U.S. Patents №3652589, 5,414,129, 5,672,755, 5,874,620, 5,877,351 and 6,169,205.

Способ изготовления Preparation method

Таблетки согласно изобретению могут быть изготовлены согласно способу, в целом изложенному в технологической схеме способа на Фигуре 1 и описанному подробно ниже. Tablets of the invention can be manufactured according to the method generally set forth in flow diagram fashion in Figure 1 and described in detail below.

Дозирование по массе: Исходные вещества распределяются по четко маркированным контейнерам. Dosing by weight: The starting materials are distributed on clearly-marked containers.

Предварительная смесь ядра: Перемешать часть Contramid® и коллоидального диоксида кремния и пропустить через #30-меш-сито в соответствующий контейнер. Premix core: Stir part Contramid® and fumed silica, and pass through # 30 mesh sieve into a suitable container.

Смесь ядра: Поместить часть Contramid® в смеситель. A mixture of core: Put part Contramid® into the blender. Пропустить трамадолгидрохлорид через #30-меш-сито и добавить в смеситель. Skip tramadol hydrochloride through # 30 mesh screen and add to blender. Промыть контейнер частью Contramid® и добавить в смеситель. Rinse the container part Contramid® and add to the blender. Просеять гидрогенизированное растительное масло типа I через #30-меш-сито и добавить в смеситель. Sieve Hydrogenated Vegetable Oil Type I through a # 30 mesh screen and add to blender. Добавить предварительную смесь ядра в смеситель. Add the premix to the mixer core. Добавить оставшийся Contramid® в смеситель и перемешать все ингредиенты. Add remaining Contramid® into the mixer and mix all ingredients. Просеять стеарат магния через #30-меш-сито и добавить смесь с другими ингредиентами. Sieve the magnesium stearate through a # 30 mesh screen and add blend with other ingredients. Распределить смесь в соответствующий контейнер и определить как смесь ядра. Dispense blend in suitable container and identify as a mixture of the core.

Предварительная смесь сухого покрытия: Смешать часть ксантановой камеди и весь коллоидный диоксид кремния и пропустить через #30-меш-сито. Premix dry coating: Mix part of Xanthan gum and the whole colloidal silica, and pass through # 30 mesh sieve.

Смесь сухого покрытия: Поместить часть Kollidon™ SR в смеситель. A mixture of the dry coating: Put part Kollidon ™ SR into the blender. Пропустить трамадолагидрохлорид через сепаратор Kason c #30-меш-сито в соответствующий контейнер и добавить в смеситель. Skip tramadolagidrohlorid through Kason Separator c # 30-mesh sieve into a suitable container and add to blender. Промыть контейнер с оставшейся ксантановой камедью и добавить в смеситель. Rinse container with remaining xanthan gum and add to blender. Просеять гидрогенизированное растительное масло Типа I через #30-меш-сито и добавить в смеситель. Sieve Hydrogenated Vegetable Oil Type I through a # 30 mesh screen and add to blender. Поместить покрытую сухой оболочкой предварительную смесь и остатки Kollidon™ SR в смеситель и перемешать со всеми ингредиентами. Put the coated dry premix and shell residues Kollidon ™ SR into the blender and mix all the ingredients. Просеять стеарат магния через #30-меш-сито и перемешать с другими ингредиентами. Sieve the magnesium stearate through a # 30-mesh sieve and mix with other ingredients. Распределить грануляцию в соответствующий контейнер и определить как смесь сухого покрытия. Dispense granulation in suitable container and identify as a mixture of the dry coating.

Прессование: Применить пресс Manesty Dry-Cota для производства спрессованных покрытых таблеток. Pressing: Apply press Manesty Dry-Cota for the production of compressed coated tablets.

Пример 3 EXAMPLE 3

Композиции А, В и С, как показано в Таблице 1, были изготовлены в соответствии со способом, изложенным выше. Compositions A, B and C as shown in Table 1, were manufactured according to the method described above.

Таблица 1 Table 1
Рецептуры композиций А, В и С для трамадола с контролируемым высвобождением. Formulations of compositions A, B and C for the controlled release of tramadol.
1) ИНГРЕДИЕНТ 1) INGREDIENT Композиция А composition A Композиция В The composition Композиция С composition C
% % мг/таблетка mg / tablet % % мг/таблетка mg / tablet % % мг/таблетка mg / tablet
Ядро Core
Трамадолгидрохлорид tramadol hydrochloride 50 50 45 45 50 50 90 90 63,25 63.25 151,8 151.8
Contramid® Contramid® 48,3 48.3 43,47 43.47 48,3 48.3 86,94 86.94 35,05 35.05 84,1 84.1
Гидрогенизированное растительное масло Hydrogenated vegetable oil 0,75 0.75 0,675 0,675 0,75 0.75 1,35 1.35 0,75 0.75 1,8 1.8
Кремний Silicon 0,2 0.2 0,18 0.18 0,2 0.2 0,36 0.36 0,20 0.20 0,5 0.5
Стеарат магния magnesium stearate 0,75 0.75 0,675 0,675 0,75 0.75 1,35 1.35 0,75 0.75 1,8 1.8
Общий вес ядра Total core weight 100 100 90 90 100 100 180 180 100 100 240 240
2) ОБОЛОЧКА 2) SHELL
Трамадолгидрохлорид tramadol hydrochloride 21,15 21.15 55 55 30,56 30.56 110 110 30,56 30.56 148,5 148.5
Кремний Silicon 0,20 0.20 0,52 0.52 0,20 0.20 0,72 0.72 0,20 0.20 1,0 1.0
Kollidon SR® Kollidon SR® 51,42 51.42 133,7 133.7 45,16 45.16 162,58 162.58 45,16 45.16 219 219
Ксантановая камедь xanthan gum 25,72 25.72 66,86 66.86 22,58 22.58 81,3 81.3 22,58 22.58 109,5 109.5
Гидрогенизированное растительное масло Hydrogenated vegetable oil 1,00 1.00 2,6 2.6 1,00 1.00 3,6 3.6 1,00 1.00 4,9 4.9
Стеарат магния magnesium stearate 0,50 0.50 1,3 1.3 0,50 0.50 1,8 1.8 0,50 0.50 2,4 2.4
Общий вес оболочки Total weight of the shell 100 100 260 260 100,00 100.00 360 360 100 100 485 485
3) ПОКРЫТАЯ ОБОЛОЧКОЙ ТАБЛЕТКА 3) coated tablets
Трамадолгидрохлорид tramadol hydrochloride 28,57 28.57 100 100 37,04 37.04 200 200 41,38 41.38 300 300
Contramid® Contramid® 12,42 12.42 43,47 43.47 16,10 16,10 86,94 86.94 11,60 11,60 84,1 84.1
Гидрогенизированное растительное масло Hydrogenated vegetable oil 0,94 0.94 3,275 3,275 0,92 0.92 4,95 4.95 0,92 0.92 6,7 6.7
Кремний Silicon 0,20 0.20 0,7 0.7 0,20 0.20 1,08 1.08 0,20 0.20 1,5 1.5
Стеарат магния magnesium stearate 0,56 0.56 1,975 1,975 0,58 0.58 3,15 3.15 0,58 0.58 4,2 4.2
Kollidon SR® Kollidon SR® 38,20 38,20 133,7 133.7 30,11 30,11 162,58 162.58 30,21 30.21 219 219
Ксантановая камедь xanthan gum 19,11 19,11 66,86 66.86 15,06 15.06 81,3 81.3 15,10 15,10 109,5 109.5
Общий вес порытой оболочкой таблетки: Total weight of coated tablet porytoy: 100 100 350 350 100 100 540 540 100 100 725 725

Профили растворения композиций А, В и С показаны на Фигуре 2. Dissolution profiles of formulations A, B and C are shown in Figure 2.

Композиция трамадола ежедневного одноразового приема Composition tramadol daily single dose

Настоящее изобретение относится к таблетированной композиции с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает обезболивающий эффект не позднее чем через 2 часа после перорального введения, который продолжается по меньшей мере в течение 24 часов после введения. The present invention relates to a tablet with controlled release composition which provides analgesic effect is not later than 2 hours after oral administration, which lasts at least for 24 hours after administration.

200 мг доза композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению неожиданно обеспечивает быстрое начало обезболивающего эффекта, не позднее чем через 2 часа после перорального введения, и среднюю концентрацию трамадола в плазме между 100 нг/мл и 200 нг/мл по меньшей мере в течение 24 часов после однократной дозы. 200 mg dose controlled release composition according to the invention surprisingly provides a rapid onset of anesthetic effect is not later than 2 hours after oral administration, and the average concentration of tramadol in the plasma of between 100 ng / ml and 200 ng / mL for at least 24 hours after a single dose.

Кроме того, при стабильном состоянии средняя концентрация трамадола в плазме сохраняется между 100 нг/мл и 350 нг/мл. Also, when steady state average plasma concentration of tramadol is saved between 100ng / ml and 350 ng / ml. Неожиданно было показано, что композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению обеспечивают полный клинический эффект по меньшей мере в течение 24 часов после перорального введения. Surprisingly it was shown that the controlled release composition according to the invention provide full clinical effect for at least 24 hours after oral administration.

Исследование биодоступности bioavailability studies

Объект настоящего изобретения дает возможность гибкого выбора дозирования для пациентов с различными потребностями в обезболивании с помощью композиции для однократного суточного приема. The object of the present invention enables a flexible choice of dosage for the patients with different needs for analgesia using the composition for once daily administration.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения связан с композицией для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме внутрь дозы в 200 мг обеспечивает желаемое раннее начало действия, но при которой средние концентрации трамадола в плазме по меньшей мере 45 нг/мл достигаются между 2 и 24 часами. One embodiment of the present invention relates to a composition for once daily administration, which upon initial ingestion of a dose of 200 mg provides the desired early onset of action, but in which the average tramadol plasma concentrations of at least 45 ng / ml is achieved between 2 and 24 hours .

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы в 200 мг обеспечивает требуемое раннее начало действия, но при которой средние концентрации трамадола в плазме, по меньшей мере 100 нг/мл достигаются между 2 и 24 часами. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose to provide 200 mg of the desired early onset of action but with a tramadol mean plasma concentration of at least 100 ng / ml is achieved between 2 and 24 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы в 300 мг обеспечивает требуемое раннее начало действия, но при которой средние концентрации трамадола в плазме по меньшей мере 150 нг/мл достигаются между 2 и 24 часами. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose to provide 300 mg of the desired early onset of action but with a tramadol mean plasma concentration of at least 150 ng / ml is achieved between 2 and 24 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы в 400 мг обеспечивает требуемое раннее начало действия, но при которой средние концентрации трамадола в плазме по меньшей мере 180 нг/мл достигаются между 2 и 24 часами. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose to provide 400 mg of the desired early onset of action but with a tramadol mean plasma concentration of at least 180 ng / ml is achieved between 2 and 24 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает С' max для соотношения доз примерно от 0,9 примерно до 1,0. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a C 'max to dose ratio of from about 0.9 to about 1.0.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает концентрацию трамадола в плазме, которая неуклонно повышается до достижения пика концентраций трамадола при Т max , составляющем примерно от 4 часов примерно до 6 часов. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a tramadol plasma concentration which rises steadily until peak tramadol concentrations at T max, is from about 4 to 6 hours at about hours. Предпочтительно Т max составляет примерно от 5 часов примерно до 5,5 часов. Preferably, the T max from about 5 hours to about 5.5 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает концентрацию трамадола в плазме, которая после Т max снижается медленно и равномерно, отражая непрерывную абсорбцию, в дополнение к процессам элиминации. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a tramadol plasma concentration which, after T max decreases slowly and uniformly, reflecting the continuous absorption in addition to elimination processes. Предпочтительно снижение концентрации трамадола в плазме после Т max происходит по логарифмическому закону со средним кажущимся периодом полувыведения примерно между 5,5 часами и примерно 6,5 часами. Preferably, the reduction of tramadol plasma concentration after T max occurs logarithmically with mean apparent half-life of between about 5.5 hours and about 6.5 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает концентрацию трамадола в плазме, которая после Т max снижается медленно, но равномерно, отражая непрерывную абсорбцию, в дополнение к процессам элиминации, и абсорбция которой продолжается по меньшей мере в течение 20 часов со времени начала абсорбции принятой дозы. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a tramadol concentrations in the plasma, which, after T max decreases slowly but uniformly reflecting continuous absorption in addition to elimination processes, and which absorption continues for at least for 20 hours since the onset of absorption of the dose.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает концентрацию трамадола в плазме, которая, после Т max снижается по логарифмическому закону, с кажущейся константой скорости окончательной элиминации (λ z ), составляющей примерно 0,12 ч -1 . A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a tramadol plasma concentration which, after T max decreases logarithmically with the apparent elimination rate constant final (λ z), of about 0.12 h -1.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает среднее время нахождения (СВН) трамадола, в пределах примерно от 15 часов примерно до 18 часов. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean residence time (EHV) of tramadol ranging from about 15 hours to about 18 hours.

Дополнительный вариант осуществления согласно изобретению обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает продолжительность средней величины (ПСК) трамадола, в пределах примерно от 22,5 часов примерно до 25,4 часов. A further embodiment of the invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean value duration (CPM) of tramadol ranging from about 22.5 hours to about 25.4 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает отношение С' max к AUC 0-∞ , составляющее примерно от 0,04 ч -1 примерно до 0,06 ч -1 . A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a ratio C 'max to AUC 0-∞, comprising from about 0.04 h -1 to about 0.06 h -1. Предпочтительно отношение С' max к AUC 0-∞ составляет примерно от 0,04 ч -1 примерно до 0,05 ч -1 . Preferably, the ratio C 'max to AUC 0-∞ of about 0.04 h -1 to about 0.05 h -1. Отношение С' max /AUC 0-∞ применяется для оценки скорости абсорбции лекарственного средства. The ratio C 'max / AUC 0-∞ is used for evaluating the rate of absorption of the drug.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает среднее значение AUC 0-24 концентрации трамадола в плазме, которая возрастает пропорционально дозе, в диапазоне доз от 100 мг до 300 мг композиции контролируемого высвобождения. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean value of AUC 0-24 tramadol plasma concentration which increases proportionally with dose, within the dose range of 100 mg to 300 mg of the controlled release composition.

Дополнительный вариант осуществления согласно изобретению обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы в 100 мг обеспечивает среднее AUC 0-Tmax примерно от 610 нг·час/мл примерно до 630 нг·час/мл. A further embodiment of the invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose of 100 mg provides a mean AUC 0-Tmax of from about 610 ng · h / mL to about 630 ng · h / ml.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы 200 мг обеспечивает среднее AUC 0-Tmax примерно от 910 нг·час/мл примерно до 920 нг·час/мл. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose of 200 mg provides a mean AUC 0-Tmax of from about 910 ng · h / mL to about 920 ng · h / ml.

Дополнительный вариант осуществления согласно изобретению обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы 300 мг обеспечивает среднее AUC 0-Tmax примерно от 1570 нг·час/мл, примерно до 1590 нг·час/мл. A further embodiment of the invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose of 300 mg provides a mean AUC 0-Tmax of from about 1570 ng · h / mL to about 1590 ng · h / ml.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает среднее соотношение AUC 0-24 /AUC 0-∞ концентрации трамадола в плазме, которая колеблется в пределах примерно от 70% и примерно до 85%. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean ratio of AUC 0-24 / AUC 0-∞ of tramadol plasma concentration which ranges from about 70% to about 85%. Предпочтительно среднее соотношение AUC 0-24 /AUC 0-∞ концентрации трамадола в плазме колеблется в пределах примерно от 74% и примерно до 80%. Preferably, the mean ratio of AUC 0-24 / AUC 0-∞ of tramadol plasma concentration ranges from about 74% to about 80%. В результате примерно от 15% примерно до 30% введенной дозы продолжает циркулировать в плазме 24 часа после введения в зависимости от введенной дозы. As a result, from about 15% to about 30% of the administered dose still circulating in the plasma 24 hours after administration, depending on the administered dose.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает отношение С' max к дозе, высвобожденной в плазму крови в первые 24 часа (AUC 0-24 /AUC 0-∞, умноженное на дозу) примерно от 1,10 примерно до 1,35. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a ratio C 'max to the dose released into the blood plasma in the first 24 hours (AUC 0-24 / AUC 0-∞, multiplied by the dose) of from about 1.10 to about 1.35. Предпочтительно соотношение составляет примерно от 1,15 примерно до 1,31. Preferably the ratio is from about 1.15 to about 1.31.

Дополнительный вариант осуществления согласно изобретению обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает отношение С' maxmax для введенной дозы примерно от 0,10 примерно до 0,20. A further embodiment of the invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a ratio C 'max / T max to the dose administered of from about 0.10 to about 0.20. Предпочтительно это отношение составляет примерно от 0,12 примерно до 0,19. Preferably the ratio is from about 0.12 to about 0.19.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает наклон в нг/мл-час, после пикового уровня концентрации в плазме крови, который не превышает коэффициент примерно 0,035 общей дозы, введенной в мг. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a slope in ng / ml-h after the peak blood plasma level concentrations which do not exceed a factor of about 0.035 of the total dose administered in mg. Предпочтительно коэффициент составляет примерно 0,03. Preferably the ratio is about 0.03.

Параметры фармакокинетики трамадола композиции с контролируемым высвобождением, представленные в Таблице 2. Tramadol pharmacokinetic parameters of the controlled release composition shown in Table 2.

Figure 00000003

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает отношение С' max , вычисленное относительно концентрации в плазме крови О-десметилтрамадола, для дозы трамадола примерно от 0,19 примерно до 0,22. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a ratio C 'max, calculated with respect to the blood plasma concentration of O-desmethyl tramadol, for the dose of tramadol from about 0.19 to about 0.22. Предпочтительно отношение составляет примерно от 0,20 до 0,21. Preferably the ratio is from about 0.20 to 0.21.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает концентрацию О-десметилтрамадола в плазме, которая повышается равномерно, пока не достигнет пика концентраций трамадола при Т max примерно от 8 часов примерно до 16 часов. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma, which increases uniformly until it reaches the peak tramadol concentrations at T max of about 8 hours to about 16 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает концентрацию О-десметилтрамадола в плазме, которая после Т max уменьшается медленно, но равномерно, отражая непрерывную абсорбцию трамадола и образование последовательных метаболитов, в дополнение к процессам элиминации. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma, which, after T max decreases slowly but uniformly reflecting continuous absorption of tramadol and the formation of the successive metabolites, in addition to elimination processes. Предпочтительно уменьшение концентрации О-десметилтрамадола в плазме происходит по логарифмическому закону, с кажущимся средним периодом полувыведения примерно от 6,7 часов и примерно до 8,1 часа. Preferably, the decrease in the concentration of O-desmethyl tramadol plasma occurs logarithmically with an apparent mean elimination half-life of about 6.7 hours to about 8.1 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает образование метаболита по меньшей мере в течение 18 часов. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a metabolite formation at least within 18 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая, при первоначальном приеме дозы, после Т max обеспечивает снижение концентрации О-десметилтрамадола в плазме по логарифмическому закону с константой скорости кажущейся окончательной элиминации (λ z ), составляющей примерно 0,1 час -1 . A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which at the initial dose received, after T max reduces the concentration of O-desmethyl tramadol plasma logarithmically with the rate constant final apparent elimination (λ z), of about 0.1 hours -1.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает продолжительность средней величины (ПСК) О-десметилтрамадола в диапазоне примерно от 25,6 часов примерно до 28,1 часов. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean value duration (CPM) O-desmethyl tramadol ranging from about 25.6 hours to about 28.1 hours.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает отношение С' max к AUC 0-∞ , вычисленное относительно концентрации О-десметилтрамадола в плазме, примерно 0,04 час -1 . A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a ratio C 'max to AUC 0-∞, calculated relative to the concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma of about 0.04 h -1. Отношение С' max /AUC 0-∞ применяется для оценки скорости образования метаболита. The ratio C 'max / AUC 0-∞ is used for evaluating the rate of formation metabolite.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает среднее AUC 0-24 , вычисленное относительно концентрации О-десметилтрамадола в плазме, которая возрастает пропорционально дозе в диапазоне дозировки от 100 мг до 300 мг композиции контролируемого высвобождения. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean AUC 0-24, calculated relative to the concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma, which increases proportionally with dose in the dosage range from 100 mg to 300 mg of the controlled release composition.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы 100 мг обеспечивает среднее AUC 0-Tmax относительно концентрации О-десметилтрамадола в плазме примерно от 175 нг·час/мл примерно до 180 нг·час/мл. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose of 100 mg provides a mean AUC 0-Tmax with respect to the concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma of about 175 ng · h / mL to about 180 ng · h / ml.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы 200 мг обеспечивает среднее AUC 0-Tmax относительно концентрации О-десметилтрамадола в плазме примерно от 530 нг·ч/мл примерно до 550 нг·ч/мл. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose of 200 mg provides a mean AUC 0-Tmax with respect to the concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma of about 530 ng · h / mL to about 550 ng · h / mL.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы 300 мг обеспечивает среднее AUC 0-Tmax относительно концентрации О-десметилтрамадола в плазме примерно от 580 нг·час/мл примерно до 590 нг·час/мл. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose of 300 mg provides a mean AUC 0-Tmax with respect to the concentration of O-desmethyl tramadol in the plasma of about 580 ng · h / mL to about 590 ng · h / ml.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает среднее отношение AUC 0-24 /AUC 0-∞ концентрации О-десметилтрамадола в плазме, которая колеблется в пределах примерно от 65% и примерно до 80%. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a mean ratio of AUC 0-24 / AUC 0-∞ of O-desmethyl tramadol concentrations in the plasma, which ranges from about 65% to about 80%. Предпочтительно среднее отношение AUC 0-24 /AUC 0-∞ концентрации О-десметилтрамадола в плазме колеблется в пределах примерно от 68% и примерно до 75%. Preferably, the mean ratio of AUC 0-24 / AUC 0-∞ of O-desmethyl tramadol concentrations in plasma ranges from about 68% to about 75%. В результате примерно от 25% примерно до 32% активного метаболита продолжает циркулировать в плазме 24 часа после введения дозы. As a result, from about 25% to about 32% of the active metabolite continues to circulate in the plasma 24 hours post-dose.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает композицию для однократного суточного приема, которая при первоначальном приеме дозы обеспечивает отношение С' max , рассчитанного относительно концентрации О-десметилтрамадола в плазме, к концентрации О-десметилтрамадола в плазме крови в первые 24 часа (AUC 0-24 /AUC 0-∞, умноженное на дозу трамадола) примерно от 0,0025 примерно до 0,0035. A further embodiment of the present invention provides a composition for once daily administration, which upon initial administration of a dose provides a ratio C 'max, calculated relative to the concentration of O-desmethyl tramadol plasma concentration of O-desmethyl tramadol plasma in the first 24 hours (AUC 0-24 / AUC 0-∞, multiplied by the dose of tramadol) of from about 0.0025 to about 0.0035. Предпочтительно отношение составляет примерно от 0,0027 примерно до 0,0031. Preferably the ratio is from about 0.0027 to about 0.0031.

Параметры фармакокинетики О-десметилтрамадола композиции с контролируемым высвобождением представлены в Таблице 3. Pharmacokinetics Parameters O-desmethyl tramadol controlled release composition are presented in Table 3.

Figure 00000004

НВ - невычисленный HB - uncalculated

Пример 4 EXAMPLE 4

(i) Пропорциональность дозы - однократная доза. (I) dose proportionality - single dose.

Изучение биодоступности проводилось для оценки пропорциональности дозы между тремя дозировками активного вещества (100 мг, 200 мг и 300 мг). The study was conducted to assess the bioavailability of dose proportionality between three dosage of active substance (100 mg, 200 mg and 300 mg). Данное изучение проводилось с соответствующим периодом вымывания между каждым введением. This study was conducted with an appropriate washout period between each administration. Дозы брали у 27 здоровых добровольцев в условиях голодания. Doses were taken from 27 healthy volunteers under fasting conditions.

На фигуре 3 изображены временные зависимости средней концентрации в плазме трамадола, полученные у субъектов после введения композиции согласно изобретению с контролируемым высвобождением (дозы 100 мг, 200 мг и 300 мг трамадола HCl). Figure 3 shows the time dependence of the mean tramadol plasma concentrations obtained in the subjects after the administration of the composition according to the invention with controlled release (dose of 100 mg, 200 mg and 300 mg of tramadol HCl). Данные, использованные для создания Фигуры 3, включены в Таблицу 4. The data used to create Figure 3 is included in Table 4.

Таблица 4 TABLE 4
Среднее (±SD) концентрации трамадола в плазме (нг/мл) Mean (± SD) of tramadol plasma concentrations (ng / ml)
Время Time 100 мг доза композиции согласно изобретению контролируемого высвобождения 100 mg dose of the composition according to the invention a controlled release 200 мг доза композиции согласно изобретению контролируемого высвобождения 200 mg dose of the composition according to the invention a controlled release 300 мг доза композиции согласно изобретению контролируемого высвобождения 300 mg dose of the composition according to the invention a controlled release
0 0 0 0 0 0 0 0
1 one 41,8±14,1 41,8 ± 14,1 82,5±24,1 82.5 ± 24.1 110,2±36,7 110.2 ± 36.7
2 2 60,0±14,6 60.0 ± 14.6 129,2±25,7 129.2 ± 25.7 168,6±52,1 168.6 ± 52.1
3 3 69,2±20,2 69.2 ± 20.2 156,5±37,0 156.5 ± 37.0 218,1±82,3 218.1 ± 82.3
4 four 72,5±21,8 72.5 ± 21.8 164,0±44,9 164.0 ± 44.9 242,0±96,2 242.0 ± 96.2
5 five 81,7±24,2 81.7 ± 24.2 177,2±61,8 177.2 ± 61.8 277,1±153,8 277.1 ± 153.8
6 6 77,9±24,7 77.9 ± 24.7 169,2±58,1 169.2 ± 58.1 260,3±134,8 260.3 ± 134.8
8 eight 83,0±25,6 83.0 ± 25.6 164,1±52,7 164.1 ± 52.7 243,6±127,1 243.6 ± 127.1
10 ten 81,0±24,7 81.0 ± 24.7 157,8±57,8 157.8 ± 57.8 219,8±101,6 219.8 ± 101.6
12 12 84,4±25,3 84.4 ± 25.3 156,4±55,9 156.4 ± 55.9 223,4±85,1 223.4 ± 85.1
16 sixteen 73,0±24,1 73.0 ± 24.1 152,8±42,0 152.8 ± 42.0 209,9±70,2 209.9 ± 70.2
20 20 56,4±19,4 56.4 ± 19.4 121,0±34,4 121.0 ± 34.4 185,7±62,7 185.7 ± 62.7
24 24 47,2±20,9 47.2 ± 20.9 101,6±38,2 101.6 ± 38.2 157,0±60,4 157.0 ± 60.4
30 thirty 26,8±15,0 26.8 ± 15.0 56,4±28,3 56.4 ± 28.3 99,9±50,3 99.9 ± 50.3
36 36 13,2±9,4 13.2 ± 9.4 29,1±18,7 29.1 ± 18.7 55,9±37,9 55.9 ± 37.9
48 48 3,7±3,5 3.7 ± 3.5 8,5±6,7 8.5 ± 6.7 15,7±13,1 15.7 ± 13.1

Результаты данного исследования показали, что дозы в 100 мг, 200 мг и 300 мг композиции контролируемого высвобождения согласно изобретению являются пропорциональными относительно скорости и степени абсорбции трамадола и скорости и степени образования О-десметилтрамадола. The results of this study showed that doses of 100 mg, 200 mg and 300 mg controlled release composition according to the invention are proportional relative to the rate and extent of absorption of tramadol and the rate and extent of formation of O-desmethyl tramadol.

Было проведено изучение биодоступности для характеристики фармакокинетических свойств композиции согласно изобретению с контролируемым высвобождением и демонстрации сходного действия лекарственного средства и/или его активного метаболита по сравнению с контрольным продуктом. bioavailability study was conducted to characterize the pharmacokinetic properties of the composition according to the invention with controlled release of the drug and to demonstrate similar actions and / or its active metabolite when compared to a control product.

Пример 5 EXAMPLE 5

(ii) Сравнение двукратной суточной композиции с однократной дозой (Ii) comparing the composition twice daily with a single dose of

2×200 дозировки композиции контролируемого высвобождения согласно изобретению сравнивали с композицией ежедневного двухразового приема, Topalgic® LP (200 мг) таблетки, изготовленные Laboratoires Hoechst Houde, в сравнительном изучении биодоступности после введения в условиях голодания 24 здоровым добровольцам. 2 × 200 The controlled release dosage formulation according to the invention was compared to the twice daily formulation reception, Topalgic® LP (200 mg) tablets, manufactured by Laboratoires Hoechst Houde, in the comparative bioavailability study after administration under fasting conditions in 24 healthy volunteers.

Фармакокинетические результаты введения композиции с контролируемым высвобождением согласно изобретению сравнивали с результатами двухразового введения (через 12-часовые интервалы) контрольной композиции, чтобы оценить биоэквивалентность между тестовым и контрольным продуктом. Pharmacokinetic results introducing the controlled release composition according to the invention was compared to the twice-injection (after 12-hour intervals) control formulation, to assess bioequivalence between the test and reference product. На основе расчета 90% доверительного интервала отношений тестового к контрольным средних геометрических значений, степень воздействия (определяемая оценкой AUC 0-t и AUC 0-∞ трамадола после корректировки дозы) была в пределах общепринятого биоэквивалентного интервала 80-125% для логарифмически преобразованных параметров. Based on the calculation of 90% confidence interval test relations to control geometric mean values, the degree of exposure (determined by assessment of AUC 0-t and AUC 0-∞ of tramadol following dose adjustments) was within the conventional bioequivalence interval of 80-125% for the log-transformed parameters. Таким образом, было обнаружено, композиция с контролируемым высвобождением согласно изобретению и ежедневная двухразовая композиция являются биоэквивалентными в плане общего воздействия трамадола. Thus, it has been found, the controlled release composition according to the invention, and daily double entry formulation are bioequivalent in terms of the overall exposure to tramadol. Результаты для трамадола AUC 0-∞ представлены в Таблице 5. Results for tramadol AUC 0-∞ are presented in Table 5.

Таблица 5 Table 5
Сравнение AUC 0-∞ (Однократная доза в сравнении с ежедневной двухразовой композицией) Comparison of AUC 0-∞ (Single-dose versus twice-daily formulation)
Лечение Treatment Среднее арифметическое ±SD (нг·час/мл) The arithmetic mean ± SD (ng · h / ml) Среднее геометрическое соотношение (90% доверительного интервала) The geometric mean ratio (90% confidence interval)
2×200 мг доза композиции согласно изобретению с контролируемым высвобождением 2 × 200 mg dose of the composition according to the invention a controlled release 9332±3767 9332 ± 3767 103 (98-109) 103 (98-109)
1×200 Topalgic® LP BID 1 × 200 Topalgic® LP BID 8897±3124 8897 ± 3124

На фигуре 5 представлены графики временной зависимости среднего арифметического концентрации трамадола в плазме, полученной после введения однократной суточной композиции согласно изобретению с контролируемым высвобождением и контрольным продуктом, вводимым в день через 12 часовые интервалы у 24 здоровых добровольцев. Figure 5 shows graphs of the time dependence of the arithmetic mean tramadol plasma concentrations obtained after administration of a single daily formulation according to the invention a controlled release reference product and administered daily at 12 hour intervals from 24 healthy volunteers. Данные, использованные для получения фигуры 5, включены в Таблицу 6. The data used for Figure 5, are included in Table 6.

Таблица 6 TABLE 6
Средние концентрации трамадола в плазме (нг/мл) Mean tramadol plasma concentrations (ng / ml)
Тестовая композиция test composition Контрольная композиция The control composition
Время Time Конц. Conc. 2×200 мг доза композиции согласно изобретению 2 × 200 mg dose of the composition according to the invention Время Time Конц. Conc. 200 мг BID 200 mg BID
0 0 0 0 0 0 0 0
1 one 138,49±58,62 138.49 ± 58.62 1 one 101,93±43,72 101.93 ± 43.72
2 2 257,56±81,20 257.56 ± 81.20 2 2 226,89±72,90 226.89 ± 72.90
3 3 350,21±166,42 350.21 ± 166.42 3 3 296,35±99,46 296.35 ± 99.46
4 four 373,93±124,33 373.93 ± 124.33 4 four 318,22±91,27 318.22 ± 91.27
5 five 427,66±166,90 427.66 ± 166.90 5 five 330,88±98,68 330.88 ± 98.68
6 6 424,72±176,20 424.72 ± 176.20 6 6 281,67±85,95 281.67 ± 85.95
9 9 408,61±196,28 408.61 ± 196.28 9 9 236,39±87,89 236.39 ± 87.89
12 12 357,88±162,48 357.88 ± 162.48 12 12 167,41±65,49 167.41 ± 65.49
16 sixteen 312,70±153,34 312.70 ± 153.34 13 13 181,96±70,51 181.96 ± 70.51
20 20 243,94±117,93 243.94 ± 117.93 14 14 284,67±126,76 284.67 ± 126.76
24 24 184,96±102,9 184.96 ± 102.9 15 15 378,82±136,23 378.82 ± 136.23
30 thirty 99,78±61,60 99.78 ± 61.60 16 sixteen 396,87±146,56 396.87 ± 146.56
36 36 51,01±43,33 51.01 ± 43.33 17 17 388,83±142,32 388.83 ± 142.32
48 48 0 0 18 18 396,38±140,65 396.38 ± 140.65
21 21 331,81±121,52 331.81 ± 121.52
24 24 275,00±110,61 275.00 ± 110.61
30 thirty 118,69±64,92 118.69 ± 64.92
36 36 54,04±39,07 54.04 ± 39.07
48 48 0 0

На фигуре 6 представлены графики временной зависимости среднего арифметического концентрации в плазме О-десметилтрамадола, полученного после однократного суточного введения композиции контролируемого высвобождения согласно изобретению и контрольного продукта в течение одного дня с 12-часовыми интервалами 24 здоровым добровольцам. Figure 6 shows graphs of the time dependence of the arithmetic mean plasma concentration of O-desmethyl tramadol obtained after a once daily administration of controlled release compositions according to the invention and the reference product in one day at 12 hour intervals to 24 healthy volunteers. Данные, использованные для получения фигуры 6, включены в Таблицу 7. The data used for Figure 6, are included in Table 7.

Таблица 7 TABLE 7
Средние (±SD) концентрации О-десметилтрамадола в плазме (нг/мл) Mean (± SD) O-desmethyl tramadol concentrations in plasma (ng / ml)
Тестовая композиция test composition Контрольная композиция The control composition
Время Time Конц. Conc.
2×200 мг доза композиции согласно изобретению 2 × 200 mg dose of the composition according to the invention
Время Time Конц. Conc.
200 мг BID 200 mg BID
0 0 0 0 0 0 0 0
1 one 29,82±17,0 29.82 ± 17.0 1 one 17,7±14,6 17.7 ± 14.6
2 2 57,8±17,0 57.8 ± 17.0 2 2 48,3±17,5 48.3 ± 17.5
3 3 76,3±31,6 76.3 ± 31.6 3 3 66,2±25,9 66.2 ± 25.9
4 four 84,9±30,9 84.9 ± 30.9 4 four 74,3±26,2 74.3 ± 26.2
5 five 98,0±41,4 98.0 ± 41.4 5 five 80,64±29,2 80.64 ± 29.2
6 6 100,6±41,7 100.6 ± 41.7 6 6 74,3±26,1 74.3 ± 26.1
9 9 99,9±41,7 99.9 ± 41.7 9 9 68,1±24,6 68.1 ± 24.6
12 12 96,52±38,8 96.52 ± 38.8 12 12 56,6±22,1 56.6 ± 22.1
16 sixteen 83,9±32,6 83.9 ± 32.6 13 13 59,1±23,8 59.1 ± 23.8
20 20 68,2±28,8 68.2 ± 28.8 14 14 75,1±32,6 75.1 ± 32.6
24 24 57,6±28,0 57.6 ± 28.0 15 15 92,6±38,0 92.6 ± 38.0
30 thirty 33,2±20,0 33.2 ± 20.0 16 sixteen 96,7±37,0 96.7 ± 37.0
36 36 0 0 17 17 97,0±34,5 97.0 ± 34.5
48 48 0 0 18 18 100,4±33,6 100.4 ± 33.6
21 21 93,0±32,4 93.0 ± 32.4
24 24 83,3±37,8 83.3 ± 37.8
30 thirty 44,4±21,6 44.4 ± 21.6
36 36 18,1±16,8 18.1 ± 16.8
48 48 0 0

Пример 6 EXAMPLE 6

(iii) Сравнение двукратной суточной композиции и композиции непрерывного высвобождения (Iii) comparing the composition twice daily and continuous release composition

Дозировку в 200 мг композиции с контролируемого высвобождения согласно изобретению сравнивали с двукратной суточной композицией, таблетки Topalgic® LP (100 мг), произведенные Laboratoires Hoechst Houdé, при сравнительном изучении биодоступности после многократного введения в условиях голодания у 26 здоровых добровольцев. The dosage of 200 mg of the controlled release composition according to the invention was compared with the composition twice daily, tablets Topalgic® LP (100 mg) produced by Laboratoires Hoechst Houdé, in a comparative bioavailability study after multiple administration under fasting conditions in 26 healthy volunteers.

Результаты данного исследования показали, что композиция контролируемого высвобождения согласно изобретению является эквивалентной контрольному продукту по скорости и степени абсорбции трамадола и скорости и степени образования О-десметилтрамадола. The results of this study showed that the controlled release composition according to the invention is equivalent to the reference product on the rate and extent of absorption of tramadol and the rate and extent of formation of O-desmethyl tramadol. Сравнительная биодоступность двух продуктов оценивалась на основе доверительного интервала для основной переменной AUC ss для трамадола и О-десметилтрамадола относительно общепринятого диапазона биоэквивалентности от 80% до 125%. The comparative bioavailability of the two products was assessed on the basis of the confidence interval for the primary variable AUC ss for tramadol and O-desmethyl tramadol relative to from 80% to 125% of the conventional bioequivalence range. Результаты для трамадола AUC ss представлены в Таблице 8. For tramadol AUC ss results are shown in Table 8.

Таблица 8 Table 8
Сравнение AUC ss (Композиция один раз в день в сравнении с ежедневной двухразовой) Comparison of AUC ss (composition once daily compared with twice-daily)
Лечение Treatment Среднее арифметическое ±SD (нг·час/мл) The arithmetic mean ± SD (ng · h / ml) Отношение средних геометрических The ratio of geometric means
(90% доверительный интервал) (90% confidence interval)
2×200 мг доза композиции контролируемого высвобождения согласно изобретению 2 × 200 mg dose controlled release composition according to the invention 5185±1460 5185 ± 1460 92,4 (87,5-97,5) 92.4 (87,5-97,5)
Topalgic® LP 100 мг BID Topalgic® LP 100 mg BID 5538±1214 5538 ± 1214

На фигуре 7 представлены графики временных кривых среднего арифметического концентрации трамадола в плазме и О-десметилтрамадола после введения 200 мг дозы однократной суточной композиции контролируемого высвобождения согласно изобретению и контрольного продукта (Topalgic® LP 100 мг BID) в течение одного дня с 12-часовыми интервалами. Figure 7 are graphs of time curves of the arithmetic mean plasma concentrations of tramadol and O-desmethyl tramadol following administration of 200 mg dose once daily controlled release composition according to the invention and the reference product (Topalgic® LP 100 mg BID) in one day at 12-hour intervals. Данные, использованные для получения фигуры 7, включены в Таблицу 9. The data used for Figure 7, are included in Table 9.

Таблица 9 Table 9
Средние (±SD) концентрации трамадола и О-десметилтрамадола в плазме (нг/мл) Mean (± SD) concentrations of tramadol and O-desmethyl tramadol in plasma (ng / ml)
Тестируемая композиция (200 мг доза композиции контролируемого высвобождения согласно изобретению) The test formulation (200 mg dose controlled release composition according to the invention) Контрольная композиция (100 мг BID) The control formulation (100 mg BID)
Время Time Трамадол tramadol Метаболит metabolite Время Time Трамадол tramadol Метаболит metabolite
0 0 113,3±48,8 113.3 ± 48.8 37,6±9,0 37.6 ± 9.0 0 0 157,8±48,8 157.8 ± 48.8 49,1±10,7 49.1 ± 10.7
1 one 195,4±58,4 195.4 ± 58.4 49,9±13,9 49.9 ± 13.9 1 one 220,2±61,1 220.2 ± 61.1 58,1±12,9 58.1 ± 12.9
2 2 249,5±61,0 249.5 ± 61.0 58,9±14,4 58.9 ± 14.4 2 2 251,6±60,9 251.6 ± 60.9 63,1±14,6 63.1 ± 14.6
3 3 285,0±66,0 285.0 ± 66.0 65,4±16,3 65.4 ± 16.3 2,5 2.5 282,7±65,3 282.7 ± 65.3 68,0±14,7 68.0 ± 14.7
4 four 290,6±65,5 290.6 ± 65.5 66,2±16,0 66.2 ± 16.0 3 3 290,8±59,7 290.8 ± 59.7 69,4±15,6 69.4 ± 15.6
5 five 298,9±81,1 298.9 ± 81.1 67,3±16,7 67.3 ± 16.7 3,5 3.5 290,9±70,6 290.9 ± 70.6 69,6±15,7 69.6 ± 15.7
6 6 280,0±70,7 280.0 ± 70.7 67,7±17,5 67.7 ± 17.5 4 four 297,3±71,3 297.3 ± 71.3 71,3±15,3 71.3 ± 15.3
9 9 244,9±58,4 244.9 ± 58.4 63,9±16,8 63.9 ± 16.8 4,5 4.5 305,2±75,2 305.2 ± 75.2 72,8±15,6 72.8 ± 15.6
12 12 226,0±70,2 226.0 ± 70.2 59,8±17,2 59.8 ± 17.2 5 five 281,8±65,5 281.8 ± 65.5 69,1±15,7 69.1 ± 15.7
16 sixteen 209,4±73,4 209.4 ± 73.4 57,3±14,8 57.3 ± 14.8 6 6 262,8±55,5 262.8 ± 55.5 67,4±17,3 67.4 ± 17.3
20 20 161,5±68,9 161.5 ± 68.9 47,9±12,1 47.9 ± 12.1 7 7 243,9±60,2 243.9 ± 60.2 64,9±15,2 64.9 ± 15.2
24 24 119,9±59,1 119.9 ± 59.1 37,1±8,9 37.1 ± 8.9 9 9 198,0±54,4 198.0 ± 54.4 57,0±12,8 57.0 ± 12.8
12 12 154,6±47,8 154.6 ± 47.8 46,2±10,5 46.2 ± 10.5
13 13 203,5±55,4 203.5 ± 55.4 53,2±12,8 53.2 ± 12.8
14 14 260,7±54,2 260.7 ± 54.2 63,7±15,0 63.7 ± 15.0
14,5 14.5 307,2±59,9 307.2 ± 59.9 72,2±16,5 72.2 ± 16.5
15 15 303,7±60,5 303.7 ± 60.5 73,2±17,1 73.2 ± 17.1
15,5 15.5 290,7±54,3 290.7 ± 54.3 71,3±16,8 71.3 ± 16.8
16 sixteen 289,0±54,6 289.0 ± 54.6 72,1±15,6 72.1 ± 15.6
16,5 16.5 276,4±53,2 276.4 ± 53.2 72,1±16,8 72.1 ± 16.8
17 17 267,6±55,2 267.6 ± 55.2 71,6±16,8 71.6 ± 16.8
18 18 244,6±58,4 244.6 ± 58.4 68,2±15,0 68.2 ± 15.0
19 nineteen 237,1±59,4 237.1 ± 59.4 66,4±14,8 66.4 ± 14.8
21 21 201,5±52,7 201.5 ± 52.7 57,9±12,0 57.9 ± 12.0
24 24 156,9±49,9 156.9 ± 49.9 49,6±10,1 49.6 ± 10.1

Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в данных примерах, которые предназначены для иллюстрации наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения. The present invention is not limited to the specific embodiments disclosed in these examples which are intended to illustrate the most preferred embodiments. Действительно, различные модификации изобретения или другие варианты осуществления, которые функционально равноценны тем, что показаны и описаны здесь, становятся очевидными для специалистов в данной области и предназначены для защиты прилагаемой формулой изобретения. Indeed, various modifications of the invention or other embodiments which are functionally equivalent to those shown and described herein will become apparent to those skilled in the art and are intended for protection of the appended claims.

Здесь использовался ряд ссылок, которые в полном объеме входят в настоящее описание. There has been used a number of links, which are fully incorporated herein.

Несмотря на то что были описаны разные примеры комбинированных элементов согласно изобретению, понятно также, что они не являются исчерпывающими и признаки одного варианта осуществления могут быть объединены с признаками другого, а такие другие комбинации рассматриваются в пределах объема раскрытого здесь изобретения. Although various examples have been described of combined elements of the invention are also clear that they are not exhaustive and features of one embodiment may be combined with features of another, and such other combinations are considered within the scope of the invention disclosed herein.

Claims (14)

1. Твердая дозированная композиция для лечения боли, содержащая: 1. A solid dosage formulation for the treatment of pain, comprising:
ядро, включающее активный фармацевтический ингредиент и матрицу, и a core comprising an active pharmaceutical ingredient and the matrix, and
покрытие, включающее физическую смесь поливинилацетата, поливинилпирролидона и активного фармацевтического ингредиента, coat comprising a physical mixture of polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone and the active pharmaceutical ingredient,
где активный фармацевтический ингредиент и матрица ядра связаны таким образом, что высвобождение фармацевтического ингредиента из матрицы ядра является контролируемым, при этом высвобождение из композиции активного ингредиента, находящегося в ядре, происходит медленнее, чем высвобождение активного фармацевтического ингредиента, находящегося в матрице оболочки; wherein the active pharmaceutical ingredient and the matrix nucleus linked in such a way that release of the pharmaceutical ingredient from the matrix core is controlled, the release of the active ingredient formulation present in the core is slower than the release of an active pharmaceutical ingredient located in the matrix of the shell;
причем активный фармацевтический ингредиент ядра и оболочки является тем же самым и представляет собой трамадол, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль. wherein the active pharmaceutical ingredient of the core and the shell is the same and is tramadol or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. Композиция по п.1, которая имеет следующую скорость растворения in vitro при измерении с помощью устройства USP 1 Типа при 50-150 об./мин в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8: 2. The composition of claim 1 which has the following dissolution rate in vitro when measured with a USP apparatus type 1 at 50-150 rev / min in 50 mM phosphate buffer at pH 6.8.:
от 10 до 40 мас.% трамадола высвобождается из композиции между 0 и 2 ч измерения, от 30 до 60 мас.% трамадола высвобождается из композиции между 2 и 7 ч измерения, от 50 и 80 мас.% трамадола высвобождается из композиции между 7 и 12 ч измерения, и от 80 до 100 мас.% трамадола высвобождается из композиции после 20 ч измерения from 10 to 40 wt.% of tramadol is released from the formulation between 0 and 2 hours of measurement, 30 to 60 wt.% of tramadol is released from the formulation between 2 and 7 hours of measurement, between 50 and 80 wt.% of tramadol is released from the formulation between 7 and 12 hours of measurement, and from 80 to 100 wt.% of the composition of tramadol released after 20 hours of measurement
3. Композиция по п.1 или 2, которая при введении одной дозы обеспечивает среднюю концентрацию трамадола в плазме, составляющую по меньшей мере 100 нг/мл в течение 2 ч после введения и продолжает обеспечивать среднюю концентрацию трамадола в плазме по меньшей мере 100 нг/мл в течение по меньшей мере 22 ч после введения. 3. The composition of claim 1 or 2, which when administered a dose provides a mean plasma concentration of tramadol of at least 100 ng / mL within 2 hours after administration and continues to provide a tramadol mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 22 hours after administration.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой трамадол присутствует в ядре в количестве от 30 до 50 мас.% общей массы ядра. 4. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the tramadol is present in the core in an amount of from 30 to 50 wt.% Of the total core mass.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой трамадол присутствует в оболочке в количестве от 15 до 40 мас.%. 5. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the tramadol is present in the shell in an amount of from 15 to 40 wt.%.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой поливинилацетат, присутствующий в оболочке, имеет молекулярную массу в диапазоне от 100000 до 1000000. 6. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the polyvinyl acetate is present in the shell has a molecular weight ranging from 100,000 to 1,000,000.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой поливинилпирролидон, присутствующий в оболочке, имеет молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 100000. 7. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the polyvinylpyrrolidone is present in the shell has a molecular weight ranging from 10,000 to 100,000.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой оболочка дополнительно содержит ксантан. 8. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the shell further comprises xanthan.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой матрица ядра представляет собой сшитый высокоамилозный крахмал. 9. A composition according to any one of the preceding claims, in which the core matrix is ​​a cross-linked high amylose starch.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой трамадол, присутствующий в ядре, имеет растворимость, большую чем 500 г/л. 10. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the tramadol is present in the core has a solubility greater than 500 g / l.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой трамадол, присутствующий в оболочке, имеет растворимость, большую чем 500 г/л. 11. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the tramadol is present in the shell has a solubility greater than 500 g / l.
12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая представляет собой пероральную фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения трамадола, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, вводимую один раз в день, где при первоначальном введении одной дозы композиция обеспечивает среднюю концентрацию трамадола в плазме по меньшей мере 100 нг/мл в течение 2 ч после введения и продолжает обеспечивать среднюю концентрацию трамадола в плазме по меньшей мере 100 нг/мл в течение по меньшей мере 22 ч после введен 12. A composition according to any one of the preceding claims, which is an oral pharmaceutical composition for controlled release of tramadol or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, administered once a day, wherein upon initial administration of one dose of the composition provides a mean plasma concentration of tramadol of at least 100 ng / mL within 2 hours after administration and continues to provide a tramadol mean plasma concentration of at least 100 ng / mL for at least 22 hours after the introduced ия. and I.
13. Композиция по п.12, где средняя максимальная концентрация в плазме (С max ) является меньшей, чем средняя концентрация в плазме, полученная через 24 ч после введения (C 24h ), взятая 2,2 раза. 13. The composition of claim 12 wherein the mean maximum plasma concentration (C max) is less than the mean plasma concentration obtained 24 hours after administration (C 24h), taken 2.2 times.
14. Таблетка, включающая композицию по любому из предыдущих пунктов. 14. A tablet comprising the composition according to any of the preceding claims.
RU2005115855/15A 2002-10-25 2003-10-27 Composed tramadole of prolonged release with 24- hour action RU2328275C2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28102602A true 2002-10-25 2002-10-25
US10/281,026 2002-10-25
US51037803P true 2003-10-10 2003-10-10
US60/510,378 2003-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005115855A RU2005115855A (en) 2006-01-20
RU2328275C2 true RU2328275C2 (en) 2008-07-10

Family

ID=32179487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005115855/15A RU2328275C2 (en) 2002-10-25 2003-10-27 Composed tramadole of prolonged release with 24- hour action

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JP2006507277A (en)
KR (1) KR20050083816A (en)
AR (1) AR045972A1 (en)
AU (1) AU2003275855B2 (en)
CA (1) CA2503155A1 (en)
IL (1) IL168114A (en)
NO (1) NO20052479D0 (en)
PT (1) PT1594460E (en)
RU (1) RU2328275C2 (en)
UA (1) UA84277C2 (en)
WO (1) WO2004037222A2 (en)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US7413749B2 (en) * 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
EP1905435A3 (en) * 2003-03-11 2008-05-14 Euro-Celtique S.A. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
MXPA06013270A (en) * 2004-05-14 2007-04-23 Johnson & Johnson Carboxamido opioid compounds.
DK1940467T3 (en) 2005-09-09 2017-02-13 Paladin Labs Inc Pharmaceutical preparation with sustained release
EP2010158B1 (en) * 2006-04-26 2016-02-17 Alphapharm Pty Ltd. Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
TWI454288B (en) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie Pharmaceutical dosage form
RU2508092C2 (en) 2008-05-09 2014-02-27 Грюненталь Гмбх Method for preparing solid dosage form, particularly tablet for pharmaceutical application and method for preparing solid dosage form precursor, particularly tablet
NZ589742A (en) 2008-05-27 2012-06-29 Univ Melbourne Methods of treating mammals with eustachian tube dysfunctions with betahistine
WO2010062524A1 (en) * 2008-10-27 2010-06-03 Alza Corporation Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
PE10672012A1 (en) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Form of controlled release dosage extruded by hot melt
CA2767888C (en) 2009-07-22 2017-09-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
CN102821757B (en) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 Preparation of a powdered pharmaceutical composition by an extruder
JP5933553B2 (en) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Abuse-resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
JP2017518980A (en) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Containing tapentadol, modified prevent immediate release capsule formulation
MX2016015417A (en) 2014-05-26 2017-02-22 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping.
KR20170139158A (en) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 Immediate release and solvent extraction inhibition modulated dosage form

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
DE19530575A1 (en) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Rapidly disintegrating dosage form of tramadol or tramadol
WO1999001111A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
DE10015479A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Solid oral dosage forms with delayed release of active ingredient and high mechanical stability
US6607748B1 (en) * 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10108122A1 (en) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Medicines based on tramadol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAO ZJ et al, Pharm Dev Technol. 2001, 6(2):247-54, реферат. *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles

Also Published As

Publication number Publication date
NO20052479D0 (en) 2005-05-23
KR20050083816A (en) 2005-08-26
AR045972A1 (en) 2005-11-23
WO2004037222A3 (en) 2005-09-22
WO2004037222A2 (en) 2004-05-06
AU2003275855B2 (en) 2009-04-23
PT1594460E (en) 2008-06-27
NO20052479L (en) 2005-05-23
JP2006507277A (en) 2006-03-02
UA84277C2 (en) 2008-10-10
IL168114A (en) 2011-05-31
AU2003275855A1 (en) 2004-05-13
RU2005115855A (en) 2006-01-20
CA2503155A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3811499B2 (en) Medicinal tablets capable of releasing one or more drugs at different release rates
CA2707980C (en) Misuse preventative, controlled release formulation
US8927014B2 (en) Misuse preventative, controlled release formulation
KR100264024B1 (en) Controlled release formulation (albuterol)
CA1315202C (en) Oral sustained release acetaminophen formulation and process
FI113336B (en) Process for the preparation of a drug containing tramadol salt with a delayed release of the active substance
JP5834052B2 (en) Controlled release hydrocodone prescription
CA2098738C (en) Controlled release oxycodone compositions
US6905708B2 (en) Controlled release oral dosage form
US5004613A (en) Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
JP4077886B2 (en) Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6476006B2 (en) Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
CA2147606C (en) Stable extended release oral dosage composition
JP4012689B2 (en) A new sustained-release oral formulation
CA1264296A (en) Formulations providing three distinct releases
AU596183B2 (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
EP1558220B1 (en) Oral compositions for treatment of diabetes
US9180101B2 (en) Pharmaceutical composition simultaneously having rapid-acting property and long-acting property
EP1416920B1 (en) Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
CN1198598C (en) Hydrophilic/lipophilic polymeric matrix dosage
JP5042403B2 (en) Stable extended release oral dosage composition
US20050250838A1 (en) Formulation for sustained delivery
EP0664118A1 (en) Sustained-release tablet
KR100468351B1 (en) Paroxetine Controlled Release Compositions
JP5965583B2 (en) Abuse-resistant pharmaceutical composition, its use and a manufacturing method

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111028