RU2270708C1 - Carboxymethylcellulose copolymer and gossypol sodium salt, pharmaceutical composition and method for prophylaxis or treatment of viral disease - Google Patents
Carboxymethylcellulose copolymer and gossypol sodium salt, pharmaceutical composition and method for prophylaxis or treatment of viral disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2270708C1 RU2270708C1 RU2004116117/04A RU2004116117A RU2270708C1 RU 2270708 C1 RU2270708 C1 RU 2270708C1 RU 2004116117/04 A RU2004116117/04 A RU 2004116117/04A RU 2004116117 A RU2004116117 A RU 2004116117A RU 2270708 C1 RU2270708 C1 RU 2270708C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gossypol
- sodium salt
- treatment
- copolymer
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N Gossypol Chemical class CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 title abstract description 3
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 claims abstract description 22
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 claims abstract description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 6
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 claims abstract 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000004548 gossypol derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003292 diminished Effects 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 22
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 8
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 8
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006213 Herpesviridae Infection Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;7-(8-formyl-1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(O)=O.CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- IIRJCUDCUZICFH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-yl-7-[1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-yl-8-[(2,4,6-trioxo-1,3-diazinan-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]naphthalen-1-yl]methylidene]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C12=C(O)C(C=3C(=C4C(C=C5C(NC(=O)NC5=O)=O)=C(O)C(O)=C(C(C)C)C4=CC=3C)O)=C(C)C=C2C(C(C)C)=C(O)C(O)=C1C=C1C(=O)NC(=O)NC1=O IIRJCUDCUZICFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N Iodic acid Chemical compound OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940040145 Liniment Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001358 anti-chlamydial Effects 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- -1 carboxymethoxymethyl Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- YANOCRZYCSVAJV-MROCHPEUSA-N disodium;2-[[(Z)-[7-[(8Z)-1,6-dihydroxy-3-methyl-7-oxo-5-propan-2-yl-8-[(2-sulfooxyethylamino)methylidene]naphthalen-2-yl]-3,8-dihydroxy-6-methyl-2-oxo-4-propan-2-ylnaphthalen-1-ylidene]methyl]amino]ethyl hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)C1=C(O)C(=O)\C(=C/NCCOS(O)(=O)=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(=C/NCCOS(O)(=O)=O)/C(=O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 YANOCRZYCSVAJV-MROCHPEUSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 1
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к новому производному госсипола - натриевой соли сополимера госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, фармацевтической композиции на его основе и к способу профилактики или лечения вирусных заболеваний, например гриппа, ОРВИ, герпеса, с помощью указанного препарата.The invention relates to a new derivative of gossypol - the sodium salt of the copolymer of gossypol and sodium carboxymethyl cellulose, a pharmaceutical composition based on it and to a method for the prevention or treatment of viral diseases, for example, influenza, acute respiratory viral infections, herpes, using the specified preparation.
Известно, что низкомолекулярный полифенол - госсипол - стимулирует синтез интерферона в организме животных и обладает противовирусной активностью [АС СССР 721103, А 61 К 45/02, 1974].It is known that low molecular weight polyphenol - gossypol - stimulates the synthesis of interferon in animals and has antiviral activity [AS USSR 721103, A 61 K 45/02, 1974].
Сам госсипол имеет следующие недостатки - плохая растворимость в воде, высокая токсичность и сравнительно низкая противовирусная активность и, как следствие, невысокий химико-терапевтический индекс (ХТИ).Gossypol itself has the following disadvantages - poor solubility in water, high toxicity and relatively low antiviral activity and, as a result, a low chemical-therapeutic index (CTI).
Поэтому исследования специалистов были направлены на разработку новых производных госсипола, сохраняющих его полезные свойства индуктора интерферона и лишенные недостатков, присущих самому госсиполу.Therefore, the studies of specialists were aimed at developing new derivatives of gossypol, preserving its useful properties of the interferon inducer and devoid of the disadvantages inherent in gossypol itself.
На основе госсипола и его производных были созданы и внедрены в практику различные препараты противовирусного (линимент госсипола), антигерпетического (мазь мегосина), иммуносупрессивного (таблетки батридена), антихламидийного (таблетки гозалидона) и интеферониндуцирующего действия.On the basis of gossypol and its derivatives, various antiviral (gossypol liniment), antiherpetic (megosin ointment), immunosuppressive (batriden tablets), antichlamydial (gosalidone tablets) and interferon-inducing effects were created and put into practice.
Однако в фармацевтической практике все еще остается потребность в разработке препаратов на основе госсипола, которые при сохранении и усилении полезных свойств госсипола были бы удобны в применении для различных терапевтических и профилактических целей.However, in pharmaceutical practice, there is still a need to develop preparations based on gossypol, which, while maintaining and enhancing the beneficial properties of gossypol, would be convenient for various therapeutic and prophylactic purposes.
Целью изобретения является расширение арсенала исходного сырья, используемого в качестве матрицы для связывания госсипола, повышение растворимости и снижение токсичности.The aim of the invention is to expand the arsenal of feedstock used as a matrix for the binding of gossypol, increasing solubility and reducing toxicity.
Наиболее близким к предлагаемому производному госсипола является натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,5 и госсипола, обладающая противовирусным действием [RU 2002755 C1, 15.11.1993]. Однако и у этого производного следует отметить относительно слабую растворимость в воде, при его получении используют карбоксиметилцеллюлозу только со степенью замещения 0,5.Closest to the proposed derivative of gossypol is the sodium salt of a copolymer of carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.5 and gossypol, which has an antiviral effect [RU 2002755 C1, 11/15/1993]. However, a relatively low solubility in water should be noted with this derivative; in its preparation, carboxymethyl cellulose is used only with a degree of substitution of 0.5.
Заявители обнаружили, что, используя специально подобранное соотношение неактивных и активных ингредиентов на основе карбоксиметилцеллюлозы как с низкой степенью замещения, так и с высокой степенью замещения, можно получать хорошо растворимый в воде нетоксичный препарат на основе госсипола.Applicants have found that using a specially selected ratio of inactive and active ingredients based on carboxymethyl cellulose with both a low degree of substitution and a high degree of substitution, it is possible to obtain a water-soluble non-toxic drug based on gossypol.
Таким образом, было получено новое производное госсипола, обладающее улучшенными свойствами, расширяющее ассортимент препаратов на основе госсипола, а именно: натриевая соль сополимера (1→4)-6-O-карбоксиметил-β-D-глюкозы, (1→4)-β-D-глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24,29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7,10-диметил-4,13-ди(2-пропил)-19,22,26,30,31-пентаоксагептацикло-[23.3.2.216.20.05.28.08.27,09.18,012.17]дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27),9(18),10,12(17),13,15-декаена формулы (I):Thus, a new derivative of gossypol was obtained, which has improved properties, expanding the range of preparations based on gossypol, namely: the sodium salt of the copolymer (1 → 4) -6-O-carboxymethyl-β-D-glucose, (1 → 4) - β-D-glucose and (21 → 24) -2,3,14,15,21,24,29,32-octahydroxy-23- (carboxymethoxymethyl) -7,10-dimethyl-4,13-di (2- propyl) -19,22,26,30,31-pentaoxaheptacyclo- [23.3.2.2 16.20 .0 5.28 .0 8.27 , 0 9.18 , 0 12.17 ] dotriaconta-1,3,5 (28), 6.8 (27) 9 (18), 10.12 (17), 13.15-decaene of formula (I):
[(C38H39NaO15)а(C6H10O5)б[(C8H11NaO7)в], М.м. 120000-130000,[(C 38 H 39 NaO 15 ) a (C 6 H 10 O 5 ) b [(C 8 H 11 NaO 7 ) c ] M.M. 120000-130000,
где а: б: в = 1: (3-6): (5-7),where a: b: c = 1: (3-6): (5-7),
n может принимать значения приблизительно от 35 до 53.n may range from about 35 to 53.
Предложена также фармацевтическая композиция на основе указанного выше соединения, обладающая противоифекционными свойствами, а также способ профилактики или лечения вирусных заболеваний, например гриппа, респираторно-вирусных заболеваний, герпеса.Also proposed is a pharmaceutical composition based on the above compound having anti-infection properties, as well as a method for the prevention or treatment of viral diseases, such as influenza, respiratory viral diseases, herpes.
Указанная фармацевтическая композиция содержит эффективное для профилактики или лечения количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.The specified pharmaceutical composition contains an effective amount for the prevention or treatment of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в различном виде в зависимости от выбранного способа ее использования - таблетки, мази, растворы. Количество активного компонента в фармацевтической композиции может варьировать в широком пределе в зависимости от факторов, широко известных специалистам в области фармации.The pharmaceutical composition can be presented in a different form depending on the chosen method of its use - tablets, ointments, solutions. The amount of active ingredient in the pharmaceutical composition can vary widely, depending on factors widely known to those skilled in the art of pharmacy.
В качестве фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя можно указать обычно используемые для вышеуказанных лекарственных форм наполнители. Например, в таблетках в качестве наполнителя могут использоваться крахмал, например, картофельный, стеарат кальция или магния, сахар молочный и т.п.As a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, excipients commonly used for the above dosage forms may be mentioned. For example, in tablets, starch, for example, potato, calcium or magnesium stearate, milk sugar, and the like, can be used as a filler.
Примером препарата в виде таблеток могут быть таблетки следующего состава, мас.%:An example of a tablet preparation may be tablets of the following composition, wt.%:
Более конкретно, таблетка может иметь следующий состав, мас.%:More specifically, the tablet may have the following composition, wt.%:
Предложен также способ лечения инфекционных заболеваний, таких как грипп, ОРВИ, герпес, вышеуказанным препаратом на основе госсипола.A method for treating infectious diseases, such as influenza, acute respiratory viral infections, herpes, with the aforementioned gossypol-based drug, is also proposed.
Продолжительность лечения гриппа и ОРВИ составляет 4 дня и более. Предпочтительно назначают в первые два дня по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие дни по одной таблетке 3 раза в день. То есть курс 18 таблеток на 4 дня.The duration of treatment for influenza and SARS is 4 days or more. In the first two days, it is preferable to prescribe 2 tablets 3 times a day, on the following days, one tablet 3 times a day. That is, a course of 18 tablets for 4 days.
Продолжительность лечения герпеса составляет 5 дней и более. Как правило, предпочтительно, назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней, то есть на курс 30 таблеток.The duration of treatment for herpes is 5 days or more. As a rule, preferably, 2 tablets are prescribed 3 times a day for 5 days, that is, 30 tablets per course.
Обычно для лечения гриппа и респираторно-вирусных заболеваний назначают в первые два дня по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие дни по одной таблетке 3 раза в день. Всего на курс 18 таблеток, длительность курса 4 дня.Usually, for the treatment of influenza and respiratory viral diseases, 2 tablets are prescribed 3 times a day in the first two days, and 1 tablet 3 times a day in the following days. In total, the course of 18 tablets, the duration of the course is 4 days.
Как правило, для лечения герпеса назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Всего на курс 30 таблеток, длительность курса 5 дней.As a rule, for the treatment of herpes, 2 tablets are prescribed 3 times a day for 5 days. In total, 30 tablets per course, 5-day course duration.
Профилактика респираторно-вирусных заболеваний может проводиться 7-дневными циклами: два дня по 2 таблетки 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса от одной недели до нескольких месяцев.Prevention of respiratory viral diseases can be carried out in 7-day cycles: two days, 2 tablets 1 time per day, 5 days off, then repeat the cycle. The duration of the preventive course is from one week to several months.
Далее представлены примеры получения и исследования биологической активности заявленного производного целлюлозы и госсипола, а также примеры фармацевтических композиций и способов лечения.The following are examples of the preparation and study of the biological activity of the claimed cellulose derivative and gossypol, as well as examples of pharmaceutical compositions and methods of treatment.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬEXPERIMENTAL PART
Примеры получения 1-9Production Examples 1-9
Методика: В колбу, снабженную механической мешалкой, вносят 10 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и 100 мл смеси: 1-6% водный раствор йодной кислоты и изопропиловый спирт, взятые в массовом соотношении 1:1. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 26±1°С. По окончании перемешивания смесь отфильтровывают, промывают смесью органический полярный растворитель:Н2O (массовое соотношение 6:4), подкисленной соляной кислотой до рН 2,0-3,0. В промытый продукт, представляющий собой диальдегид карбоксиметилцеллюлозы, добавляют госсипол (или госсиполуксусную кислоту) в количестве 10-20 мас.% в расчете на натрийкарбоксиметилцеллюлозу и инкубируют при 18-20°С, интенсивно перемешивая до получения одноцветной массы, а затем постепенно, в течение 30 минут, добавляют 15% водный раствор едкого натра до растворения полученной массы, которую быстро осаждают 100 мл органического растворителя. Осажденный продукт фильтруют, промывают вышеуказанным растворителем и сушат при температуре 55 ± 5°С. Выход определяют в расчете на исходную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.Method: 10 g of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and 100 ml of the mixture are added to a flask equipped with a mechanical stirrer: 1-6% aqueous solution of iodic acid and isopropyl alcohol, taken in a 1: 1 mass ratio. The mixture is stirred for 2 hours at a temperature of 26 ± 1 ° C. After mixing, the mixture is filtered, washed with a mixture of an organic polar solvent: H 2 O (mass ratio 6: 4), acidified with hydrochloric acid to a pH of 2.0-3.0. Gossypol (or gossypolacetic acid) in the amount of 10-20 wt.% Calculated on sodium carboxymethyl cellulose is added to the washed product, which is carboxymethyl cellulose dialdehyde, and incubated at 18-20 ° С, stirring vigorously until a monochromatic mass is obtained, and then gradually, over 30 minutes, add a 15% aqueous solution of sodium hydroxide to dissolve the resulting mass, which is rapidly precipitated with 100 ml of an organic solvent. The precipitated product is filtered, washed with the above solvent and dried at a temperature of 55 ± 5 ° C. The yield is determined based on the starting sodium carboxymethyl cellulose.
Конкретные показатели, относящиеся к примерам получения, представлены в следующей таблице 1.Specific indicators related to the production examples are presented in the following table 1.
Таблица 1Table 1
Биологические исследованияBiological research
I. Исследование противоинфекционной активности.I. The study of anti-infective activity.
1. Противовирусная активность1. Antiviral activity
1.1 Противовирусная активность в отношении вируса гриппа1.1 Antiviral activity against influenza virus
Активность заявленного средства была изучена на модели экспериментальной инфекции, воспроизводимой посредством заражения белых мышей вирусом гриппа (штаммы A/Aichi/68/Н3N2 и R-94) (1). Препарат вводили по профилактической (за 24 и 4 часа до заражения) и лечебной (через 4 и 24 часа после заражения) схемам.The activity of the claimed drug was studied on a model of experimental infection reproduced by infection of white mice with influenza virus (strains A / Aichi / 68 / H 3 N 2 and R-94) (1). The drug was administered according to the prophylactic (24 and 4 hours before infection) and therapeutic (4 and 24 hours after infection) regimens.
Пример исследования 1Study Example 1
В эксперименте использовали 80 мышей линии СВА. На каждую точку заражения брали 20 мышей. Заражение мышей осуществляли вирусом гриппа штаммом A/Aichi/68/Н3N2. Препарат вводили в дозе 10 мг/кг за 24 и 4 часа до заражения мышей и через 4 и 24 часа после заражения. Определяли процент выживаемости и средней продолжительности жизни по сравнению с контролем.In the experiment, 80 CBA mice were used. For each infection point, 20 mice were taken. Infection of mice was carried out with influenza virus strain A / Aichi / 68 / H 3 N 2 . The drug was administered at a dose of 10 mg / kg 24 and 4 hours before infection of the mice and 4 and 24 hours after infection. The percentage of survival and average life expectancy compared to the control was determined.
При введении препарата за 4 часа до заражения мышей из группы в 20 мышей выжило 7 мышей, что составило 35%, средняя продолжительность жизни у данной группы - 8,9 дня. При введении препарата за 24 часа до заражения мышей из группы выжило 10 мышей, т.е. 50%. Средняя продолжительность жизни составила 9,4 дня.With the introduction of the drug 4 hours before infection, mice from a group of 20 mice survived 7 mice, which was 35%, the average life expectancy in this group was 8.9 days. When the drug was administered 24 hours before infection, 10 mice survived from the group of mice, i.e. fifty%. Life expectancy was 9.4 days.
При введении препарата через 4 часа после заражения выжило 35% животных, при этом средняя продолжительность жизни составила 7,5 дня.When the drug was administered 4 hours after infection, 35% of the animals survived, while the average life expectancy was 7.5 days.
При введении препарата через 24 часа после заражения из 20 животных выжило 9 мышей, т.е. 45%, а продолжительность жизни составила 8,4 дня.When the drug was administered 24 hours after infection, out of 20 animals, 9 mice survived, i.e. 45%, and life expectancy was 8.4 days.
Критерием эффективности действия препарата служили выживаемость и средняя продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем. Полученные результаты представлены в таблице 2. The criterion for the effectiveness of the drug was the survival and average life expectancy of mice compared to the control. The results are presented in table 2.
Противовирусная активность заявленного средства в отношении вируса гриппа штамма A/Aichi/68/H3N2 table 2
Antiviral activity of the claimed funds against influenza virus strain A / Aichi / 68 / H 3 N 2
-4
+4
+24-24
-four
+4
+24
35
35
45fifty
35
35
45
< 0,05
< 0,05
< 0,01<0.01
<0.05
<0.05
<0.01
В другой серии исследований обнаружено, что при экспериментальной гриппозной инфекции штаммом R-94 наилучший защитный эффект (75%) наблюдался при пероральном введении по лечебной схеме (через 4 и 24 часа после заражения) в дозе, равной 20 мг/кг веса.In another series of studies, it was found that with an experimental influenza infection with strain R-94, the best protective effect (75%) was observed when administered orally according to the treatment regimen (4 and 24 hours after infection) at a dose of 20 mg / kg body weight.
Следует отметить, что уровень защиты животных коррелировал с увеличением средней продолжительности жизни.It should be noted that the level of protection of animals correlated with an increase in average life expectancy.
Таким образом, описываемый препарат обладает выраженной противовирусной активностью. Особенностью действия препарата является низкая токсичность и эффективность при лечебном введении.Thus, the described drug has a pronounced antiviral activity. A feature of the action of the drug is low toxicity and efficacy with therapeutic administration.
Исследования острой токсичности показали, что препарат в дозах выше 2000 мг/кг вызывает у мышей некоторое возбуждение, однако ни в одном случае гибели животных не наблюдалось.Studies of acute toxicity showed that the drug in doses above 2000 mg / kg causes some excitement in mice, but in no case of animal death was observed.
Таким образом, препарат относится к V классу практически не токсичных веществ.Thus, the drug belongs to the V class of practically non-toxic substances.
Пример лекарственной формы 1. Таблетки.An example of a dosage form 1. Tablets.
Таблетки получали обычным способом, а именно: путем смешивания ингредиентов и таблетирования на таблетирующей машине. Качественный и количественный состав таблетки приведены далее в таблице 3.The tablets were prepared in the usual way, namely: by mixing the ingredients and tabletting on a tabletting machine. The qualitative and quantitative composition of the tablets are shown below in table 3.
Таблица 3Table 3
При проверке растворимости установлено, что при растворении таблетки в 500 мл воды при 100 оборотах мешалки в минуту в раствор за 45 мин переходит 100% активного вещества.When checking the solubility, it was found that when a tablet is dissolved in 500 ml of water at 100 revolutions of the stirrer per minute, 100% of the active substance passes into the solution in 45 minutes.
Профилактика инфекционных заболеванийInfectious Disease Prevention
Исследования проводили в период сезонного подъема респираторно-вирусных заболеваний. В исследованиях принимали участие две группы добровольцев, получавших соответственно заявленный препарат и плацебо в течение 4-х недель. Парные сыворотки крови исследовались с помощью иммуноферментного анализа для определения IgG к вирусам гриппа А, В и к некоторым другим респираторным вирусам (адено, РС, ПГ-1). Как в основной, так и в контрольной группах одновременно циркулировали все включенные в исследования возбудители.Studies were carried out during the seasonal rise of respiratory viral diseases. The study involved two groups of volunteers who received respectively the claimed drug and placebo for 4 weeks. Paired blood serum was studied using an enzyme-linked immunosorbent assay to determine IgG for influenza A, B viruses and some other respiratory viruses (adeno, MS, PG-1). Both the main and the control groups simultaneously circulated all pathogens included in the studies.
У заболевших в течение 30 дней после приема препарата лихорадка длилась в среднем 1,8 дней, тогда как у заболевших из контрольной группы она продолжалась в среднем 2,7 дня, при этом частота заболеваний у принимавших препарат в 2,5 раза меньше по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). При этом у больных респираторно-вирусными заболеваниями, принимавших препарат в профилактических целях, в 2 раза реже возникали осложнения.In patients within 30 days after taking the drug, fever lasted an average of 1.8 days, while in patients from the control group it lasted an average of 2.7 days, while the incidence of diseases in those taking the drug is 2.5 times less compared to the control group (p <0.05). Moreover, in patients with respiratory viral diseases who took the drug for prophylactic purposes, complications occurred 2 times less often.
Лечение инфекционных заболеванийInfectious Disease Treatment
ГриппFlu
Как показали исследования, при раннем (до 48 часов после начала болезни) применении заявленный препарат оказывает четкий терапевтический эффект при неосложненном гриппе, вызванном вирусами А(Н1N1), А(Н3N2) и В: нормализация температуры в первые 24-36 часов от начала лечения имела место у 70% пациентов, получавших препарат, тогда как этот показатель был 25% у получавших плацебо (р < 0,01). Исчезновение симптомов токсикоза в эти же сроки отмечали у 63,2 и 20,0% соответственно.As studies have shown, with early (up to 48 hours after the onset of the disease) application of the claimed drug has a clear therapeutic effect in uncomplicated influenza caused by viruses A (H 1 N 1 ), A (H 3 N 2 ) and B: normalization of temperature in the first 24 -36 hours from the start of treatment occurred in 70% of patients receiving the drug, while this indicator was 25% in those receiving placebo (p <0.01). The disappearance of symptoms of toxicosis at the same time was noted in 63.2 and 20.0%, respectively.
ГерпесHerpes
Обследованию подвергали пациентов с тяжелым течением генитальной формы хронической герпес-вирусной инфекции с частотой рецидивов в среднем 12 раз в год, у которых отсутствовала корреляция между частотой, длительностью и тяжестью рецидивов, что подтверждает строго индивидуальный характер течения заболевания. Заявленный препарат назначали по 0,024 г внутрь 3 раза в день с момента начала рецидива генитальной формы хронической герпес-вирусной инфекции в течение 5-ти дней (лучше начать в первые 48 часов от начала рецидива). В результате лечения наблюдалось достоверное уменьшение частоты (p < 0,01), длительности (p < 0,01) и тяжести (p < 0,01) рецидивов в течение 6-и месяцев после лечения.The examination involved patients with a severe course of the genital form of chronic herpes virus infection with a relapse rate of 12 times a year on average, who did not have a correlation between the frequency, duration and severity of relapses, which confirms the strictly individual nature of the course of the disease. The claimed drug was prescribed 0.024 g orally 3 times a day from the onset of relapse of the genital form of chronic herpes virus infection within 5 days (it is better to start in the first 48 hours from the onset of relapse). As a result of treatment, there was a significant decrease in the frequency (p <0.01), duration (p <0.01) and severity (p <0.01) of relapses within 6 months after treatment.
Источники информацииInformation sources
1. АС СССР 72/103, А 61 К45/02, 1974.1. AS USSR 72/103, A 61 K45 / 02, 1974.
2. Патент RU 2002755, С 08 В 15/00, 15.11.93.2. Patent RU 2002755, С 08 В 15/00, 11/15/93.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004116117/04A RU2270708C1 (en) | 2004-05-26 | 2004-05-26 | Carboxymethylcellulose copolymer and gossypol sodium salt, pharmaceutical composition and method for prophylaxis or treatment of viral disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004116117/04A RU2270708C1 (en) | 2004-05-26 | 2004-05-26 | Carboxymethylcellulose copolymer and gossypol sodium salt, pharmaceutical composition and method for prophylaxis or treatment of viral disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004116117A RU2004116117A (en) | 2006-01-10 |
| RU2270708C1 true RU2270708C1 (en) | 2006-02-27 |
Family
ID=35871311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004116117/04A RU2270708C1 (en) | 2004-05-26 | 2004-05-26 | Carboxymethylcellulose copolymer and gossypol sodium salt, pharmaceutical composition and method for prophylaxis or treatment of viral disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2270708C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012050483A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| RU2499002C1 (en) * | 2012-06-14 | 2013-11-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Conjugates of gossypol and sodium-carboxymethyl cellulose, their production methods and antiviral agents on their basis |
| WO2015194993A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Limited Liability Company "Nearmedic Plus" | Gossypol polymer derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2019221642A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Limited Liability Company “Nearmedic Plus” | Antimicrobial composition based on polyphenols and polysaccharides, method for preparing thereof and use of the same |
-
2004
- 2004-05-26 RU RU2004116117/04A patent/RU2270708C1/en active
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9078916B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-07-14 | Limited Liability Company “Nearmedic Plus” | Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| RU2453559C1 (en) * | 2010-10-11 | 2012-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Method of producing copolymer of sodium carboxy-methylcellulose and gossypol and use thereof in complex therapy of patients with autistic disorders and cognitive impairments |
| CN103189393A (en) * | 2010-10-11 | 2013-07-03 | 尼亚麦迪克普拉斯有限责任公司 | Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| US20130266534A1 (en) * | 2010-10-11 | 2013-10-10 | Obshestvo S 0Rganichennoi Otvetstvennostyu "Nairmediak Plus" | Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| JP2013540866A (en) * | 2010-10-11 | 2013-11-07 | リミテッド・ライアビリティ・カンパニー・“ニアメディック・プラス” | Process for making and using copolymers of sodium carboxymethylcellulose and gossypol |
| WO2012050483A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| AU2011314406B2 (en) * | 2010-10-11 | 2016-08-11 | Limited Liability Company "Nearmedic Plus" | Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| EA024810B1 (en) * | 2010-10-11 | 2016-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Use of copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol in combined treatment for patients with autistic spectrum disorders and cognitive impairments, pharmaceutical composition comprising same and method of treatment |
| EA031316B1 (en) * | 2010-10-11 | 2018-12-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Method for producing a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol |
| RU2499002C1 (en) * | 2012-06-14 | 2013-11-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Conjugates of gossypol and sodium-carboxymethyl cellulose, their production methods and antiviral agents on their basis |
| WO2015194993A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Limited Liability Company "Nearmedic Plus" | Gossypol polymer derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions thereof |
| RU2577539C2 (en) * | 2014-06-17 | 2016-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" | Gossypol polymer derivatives, methods for production thereof and pharmaceutical composition based thereon |
| WO2019221642A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Limited Liability Company “Nearmedic Plus” | Antimicrobial composition based on polyphenols and polysaccharides, method for preparing thereof and use of the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004116117A (en) | 2006-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20140040676A (en) | Methods and compositions for inhibition of polymerase | |
| EA016576B1 (en) | Use of hydroxybenzoic acid ester for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of human virus infection | |
| EA020283B1 (en) | Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases | |
| JP2007520431A (en) | Hypoglycemic composition | |
| RU2270708C1 (en) | Carboxymethylcellulose copolymer and gossypol sodium salt, pharmaceutical composition and method for prophylaxis or treatment of viral disease | |
| US20090326037A1 (en) | Medicinal Agent For Treating Viral Infections | |
| WO2005123651A1 (en) | L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF | |
| RU2453559C1 (en) | Method of producing copolymer of sodium carboxy-methylcellulose and gossypol and use thereof in complex therapy of patients with autistic disorders and cognitive impairments | |
| PL190505B1 (en) | Pharmaceutic compositions | |
| KR20090127071A (en) | Diaryl hepatonoid for viral inhibitor | |
| KR102249543B1 (en) | Composition for treating Coronavirus Disease-19 comprising phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloid derivatives, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2256451C1 (en) | Medicinal agent for treatment of atypical pneumonia | |
| US6307080B1 (en) | Water-soluble zinc pyruvates or their hydrates, method for the product ion thereof and their use | |
| DK158676B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF POLYMERS OR OLIGOMER AMINO ACID DERIVATIVES OR PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTS. | |
| NL194430C (en) | Non-injectable pharmaceutical preparation with anti-cancer effect. | |
| JP6502507B2 (en) | Method for preparing sulfonamide based pharmaceutical composition | |
| RU2238122C1 (en) | Anti-infectious pharmaceutical preparation | |
| RU2071323C1 (en) | Antiviral preparation | |
| CN115768418A (en) | Viral inhibition | |
| JP4580479B2 (en) | Anti-HIV infection agent | |
| JP3002700B2 (en) | Anti-AIDS virus agent | |
| AU2019433734A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor | |
| RU2738885C1 (en) | Anti-sars-cov-2 viral agent antiprovir | |
| RU2255086C1 (en) | 1-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbethoxy-4-dimethylaminomethyl-5- hydroxy-6 -bromoindole mesylate eliciting antiviral activity and pharmaceutical composition with its usage | |
| JP6959049B2 (en) | New hypoalbuminemia improving drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120127 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20120725 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: PLEDGE Effective date: 20121220 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120725 Effective date: 20130318 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120725 Effective date: 20140128 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20121220 Effective date: 20140512 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20150407 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20150407 Effective date: 20151224 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20210128 Effective date: 20210128 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20210128 Effective date: 20220228 |