RU2215004C2 - Condensed derivative of 1,2,4-thiadiazine, pharmaceutical composition and method for preparing medicine - Google Patents

Condensed derivative of 1,2,4-thiadiazine, pharmaceutical composition and method for preparing medicine

Info

Publication number
RU2215004C2
RU2215004C2 RU2000103491A RU2000103491A RU2215004C2 RU 2215004 C2 RU2215004 C2 RU 2215004C2 RU 2000103491 A RU2000103491 A RU 2000103491A RU 2000103491 A RU2000103491 A RU 2000103491A RU 2215004 C2 RU2215004 C2 RU 2215004C2
Authority
RU
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
thiadiazine
thieno
4h
dioxide
chloro
Prior art date
Application number
RU2000103491A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2000103491A (en )
Inventor
Флемминг Эльмедлунн НИЛЬСЕН (DK)
Флемминг Эльмедлунн НИЛЬСЕН
Йохн Бондо ХАНСЕН (DK)
Йохн Бондо Хансен
Хольгер Клаус ХАНСЕН (DK)
Хольгер Клаус Хансен
Тина Меллер ТАГМОСЕ (DK)
Тина Меллер Тагмосе
Йохн Патрик МОГЕНСЕН (DK)
Йохн Патрик Могенсен
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to condensed derivatives of 1,2,4-thiadiazine comprising thiophene and 1,2,4-thiadiazole rings in the system. Invention describes also pharmaceutical composition and for preparing medicine based on these compounds. Compounds show capacity to effect on K + АТФ -regulated potassium channels that is useful in treatment of endocrine system, in part, they can be used for reduction of hyperinsulinemia and, therefore, for prophylaxis of diabetes mellitus. EFFECT: improved preparing method, valuable medicinal properties of medicine. 8 cl, 30 ex

Description

Настоящее изобретение касается конденсированных производных 1,2,4-тиадиазина, способов их получения, композиций, включающих эти соединения, применения этих соединений в качестве лекарственных препаратов и их использования при лечении, например, заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы. The present invention relates to fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, processes for their preparation, compositions comprising these compounds, use of these compounds as medicaments and their use in the treatment of, for example, diseases of the central nervous system, the cardiovascular system, the pulmonary system , the gastrointestinal system and the endocrine system.

ПРОТОТИПЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ PROTOTYPES OF THE INVENTION
Калиевые каналы играют важную роль в физиологической и фармакологической регуляции клеточного мембранного потенциала. Potassium channels play an important role in the physiological and pharmacological regulation of cell membrane potential. Среди различных типов калиевых каналов есть АТФ-чувствительные (К АТФ )-каналы, которые регулируются изменениями внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ). Among the different types of potassium channels is ATP-sensitive (K ATP) channel opening, which are regulated by changes in the intracellular concentration of adenosine triphosphate (ATP). К АТФ -каналы обнаружены в клетках из различных тканей, таких как клетки сердца, поджелудочной железы, скелетных мышц, гладких мышц, центральные нейроны и клетки аденогипофиза. K ATP -channels found in cells from various tissues such as cardiac cells, pancreas, skeletal muscles, smooth muscles, central neurons and adenohypophysis cells. Эти каналы связаны с различными клеточными функциями, например секрецией гормонов (инсулина из панкреатических бета-клеток, гормона роста и пролактина из клеток аденогипофиза), расширением кровеносных сосудов (в клетках гладких мышц), длительностью потенциала сердечного действия, выделением нейротрасмиттеров в центральной нервной системе. These channels are associated with different cellular functions, such as hormone secretion (insulin from pancreatic beta-cells, growth hormone and prolactin from adenohypophysis cells), vasodilation (in smooth muscle cells), the duration of potential cardiac action release neurotransmitters in the central nervous system.

Обнаружено, что для лечения различных заболеваний важны модуляторы К АТФ -каналов. It has been found that for treatment of various diseases are important modulators of K ATP -channels. Определенные сульфонилмочевины, которые используют для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, действуют, стимулируя выделение инсулина посредством ингибирования К АТФ -каналов на панкреатических бета-клетках. Certain sulfonylureas which are useful for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus, act by stimulating insulin secretion by inhibition of K ATP -channels on pancreatic beta-cells.

Обнаружено, что вещества, открывающие калиевые каналы (potassium channel openers), которые включают гетерогенную группу соединений, способны расслаблять гладкие мышцы сосудов, и, следовательно, их можно применять для лечения гипертензии. It has been found that the substances potassium channel openers (potassium channel openers), which comprise a heterogeneous group of compounds able to relax vascular smooth muscle, and therefore they can be used for the treatment of hypertension.

Кроме того, вещества, открывающие калиевые каналы, можно применять в качестве бронхолитических средств при лечении астмы и разных других заболеваний. Furthermore, the substances potassium channel openers can be used as bronchodilators in the treatment of asthma and various other diseases.

Показано также, что вещества, открывающие калиевые каналы, промотируют рост волос, и их можно применять для лечения облысения. It is also shown that the substance, potassium channel openers, promote the growth of hair, and they can be used to treat baldness.

Вещества, открывающие калиевые каналы, также могут расслаблять гладкую мышцу мочевого пузыря, и, следовательно, их можно применять для лечения недержания мочи. Substances potassium channel openers, can also relax the smooth muscle of the bladder, and therefore, they can be used to treat urinary incontinence. Вещества, открывающие калиевые каналы, которые расслабляют гладкую мышцу, можно применять для предотвращения преждевременных родов. Substance, potassium channel openers, which relax smooth muscle, can be used to prevent preterm birth.

Посредством воздействия на калиевые каналы центральной нервной системы можно применять эти соединения для лечения различных неврологических и психиатрических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия. By subjecting these compounds can be used on potassium channels of the central nervous system for treatment of various neurological and psychiatric diseases such as Alzheimer's disease, epilepsy and cerebral ischemia.

Обнаружено также, что эти соединения полезны при лечении доброкачественной простатической гипертензии, эректильной дисфункции и для контрацепции. It was also found that these compounds are useful in the treatment of benign prostatic hypertension, erectile dysfunction and for contraception.

Соединения настоящего изобретения, которые ингибируют секрецию инсулина посредством активации калиевых каналов бета-клеток, можно применять в комбинации с другими соединениями, которые можно использовать для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и инсулинзависимого сахарного диабета. The compounds of the present invention, which inhibit insulin secretion by activating potassium channels of the beta cells, may be used in combination with other compounds which may be used to treat non-insulin dependent diabetes mellitus and insulin dependent diabetes mellitus. Примерами таких соединений являются инсулин, сенсибилизаторы инсулина, такие как триазолидиндионы, средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как (repaglinide), толбутамид (tolbutamide), глибенкламид (glibenclamide) и глюкагонподобный пептид (GLP1), ингибиторы α-глюкозидазы и печеночные ферменты, ответственные за биосинтез глюкозы. Examples of such compounds are insulin, insulin sensitizers such as triazolidindiony, means, insulin secretagogues, such as (repaglinide), tolbutamide (tolbutamide), glyburide (glibenclamide) and glucagon-like peptide (GLP1), inhibitors of α-glucosidases and hepatic enzymes responsible for the biosynthesis of glucose.

В настоящее время показано, что диазоксид (7-хлор-3-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид) и некоторые производные 3-(алкиламино)-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида ингибируют выделение инсулина посредством активации К АТФ -каналов панкреатических бета-клеток (Pirotte В. и др. Biochem. Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994); (Pirotte B. и др. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Показано также, что диазоксид задерживает приступ диабета у ВВ-крыс (Vlahos WD и др. Metabolism, 40, 39-46 (1991)). На ожиревших крысах (obese zucker rats) показано, что диазоксид снижает секрецию инсулина и увеличивает связывание рецепторов ин It has now been shown that diazoxide (7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide) and certain derivatives of 3- (alkylamino) -4H-pyrido [4,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide inhibit insulin secretion through activation of K ATP -channels pancreatic beta-cells (Pirotte B. et al Biochem Pharmacol, 47, 1381-1386 (1994);... (Pirotte B . et al. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). it is also shown that diazoxide delays attack of diabetes in BB-rats (Vlahos WD et al. Metabolism, 40, 39-46 (1991)). in obese rats (obese zucker rats) it is shown that diazoxide reduces insulin secretion and increases the receptor binding yn сулина и, следовательно, улучшает толерантность к глюкозе и снижает увеличение веса (Alemzadeh R. и др. Endocrinol., 133, 705-712, 1993). Ожидается, что соединения, которые активируют К АТФ -каналы, можно применять для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерным продуцированием инсулина, и для лечения и профилактики диабета. Sulina and hence improves glucose tolerance and reduces weight gain (Alemzadeh R. et al. Endocrinol., 133, 705-712, 1993)., It is expected that the compounds which activate K ATP -channels can be used for the treatment of diseases characterized by excessive production of insulin and for the treatment and prevention of diabetes.

Европейский Патент 618209 раскрывает класс производных пиридотиадиазина, имеющих алкильную или алкиламиногруппу в положении 3 тиадиазинового кольца. European Patent 618209 discloses a class piridotiadiazina derivatives having an alkyl or an alkylamino group in position 3 of the thiadiazine ring. Заявлено, что эти соединения являются агонистами рецепторов АМРА-глутамата. It is stated that these compounds are agonists of glutamate receptors of AMPA.

В J. Med. In J. Med. Chem., 1980, 23, 575-577, описан синтез 4(5)-амино- и формиламиноимидазо-5(4) карбоксамида и их свойства как агентов химиотерапевтического значения. Chem., 1980, 23, 575-577, describes the synthesis of 4 (5) and formilaminoimidazo amino-5 (4) carboxamide and their properties as agents of chemotherapeutic value. Показано, главным образом, соединения 3-аминоимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид и N-бензоиламиноимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид. Results are mainly compounds 3-aminoimidazo [4,5-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide and N-benzoilaminoimidazo [4,5-e] -1,2,4-thiadiazine 1, 1-dioxide.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение касается производных конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина общей формулы I: The present invention relates to derivatives of fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives of the general formula I:

Figure 00000001

где В представляет >NR 5 или >CR 5 R 6 , где R 5 и R 6 независимо являются водородом; wherein B represents> NR 5 or> CR 5 R 6 where R 5 and R 6 independently are hydrogen; гидроксилом; hydroxy; C 1-6 -алкоксигруппой или C 1-6 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом, С 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, или R 5 и R 4 вместе представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl optionally mono- or polysubstituted by halogen, or R 5 and R 4 together represent one of the bonds in a double bond between the atoms 2 and 3 of formula I;
D представляет -S(=O) 2 - или независимо -S(=O)- или D represents -S (= O) 2 - or independently -S (= O) - or
DB представляет -S(=O)(R 7 )= N-, DB represents -S (= O) (R 7) = N-,
где R 7 является C 1-6 -алкилом; wherein R 7 is C 1-6 -alkyl; или арилом или гетероарилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, гидроксилом, C 1-6 -алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, ацилом или C 1-6 -алкоксикарбонилом; or aryl or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted by halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, C 1-6 -monoalkil- or dialkylamino, cyano, acyl or C 1-6 alkoxycarbonyl;
R 1 является водородом; R 1 is hydrogen; гидроксилом; hydroxy; C 1-6 -алкоксигруппой или C 1-6 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом, C 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алки-нилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R 4 является водородом; C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkyl-Nile, optionally mono- or polysubstituted by halogen, and R 4 is hydrogen; или R 4 вместе с R 5 представляют одну связь из двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; or R 4 together with R 5 represent one bond of a double bond between the atoms 2 and 3 of formula I; или R 1 вместе с R 4 представляют одну связь из двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; or R 1 together with R 4 represent a single bond from a double bond between the atoms 3 and 4 of formula I;
R 2 является водородом; R 2 is hydrogen; гидроксилом; hydroxy; C 1-6 -алкоксигруппой или C 1-6 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом, С 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алки-нилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном; C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkyl-Nile, optionally mono- or polysubstituted by halogen;
R 3 является R 8 ; R 3 is R 8; -OR 8 ; -OR 8; -C(=X)R 8 ; -C (= X) R 8; -NR 8 R 9 ; -NR 8 R 9; бициклоалкилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, C 1-6 -алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, оксогруппой, ацилом или C 1-6 -алкоксикарбонилом; lowerbicycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl optionally mono- or polysubstituted by halogen, C 1-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, C 1-6 -monoalkil- or dialkylamino, cyano, oxo, acyl, or C 1 -6 alkoxycarbonyl; или арилом, замещенным C 1-6 -алкилом; or aryl substituted with C 1-6 alkyl;
где R 8 является водородом; wherein R 8 is hydrogen; С 3-6 -циклоалкилом или (С 3-6 -циклоалкил)С 3-6 -алкилом, при этом С 3-6 -циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой; C 3-6 -cycloalkyl or (C 3-6 -cycloalkyl) C 3-6 -alkyl, wherein C 3-6 cycloalkyl group optionally being mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxy or C 1- 6 alkoxy; 3-6-членной насыщенной циклической системой, включающей один или более атомов азота, кислорода или серы; 3-6-membered saturated ring system comprising one or more nitrogen, oxygen or sulfur; или линейным или разветвленным C 1-18 -алкилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой, C 1-6 -алкилтиогруппой, С 3-6 -циклоалкилом, арилом, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, оксогруппой, формильной группой, ацилом, карбоксилом, C 1-6 -алкоксикарбонилом или карбамоилом; or a linear or branched C 1-18 -alkyl, optionally mono- or polysubstituted by halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 -cycloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino , C 1-6 -monoalkil- or dialkylamino, cyano, oxo, formyl, acyl, carboxy, C 1-6 -alkoxycarbonyl or carbamoyl;
Х представляет О или S; X represents O or S;
R 8 является водородом; R 8 is hydrogen; C 1-6 -алкилом; C 1-6 -alkyl; С 2-6 -алкенилом; C 2-6 -alkenyl; С 3-6 -циклоалкилом, необязательно моно- или полизамещенным C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой; C 3-6 -cycloalkyl optionally mono or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy; или or
R 8 и R 9 вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены азотом, кислородом или серой, при этом каждая из этих циклических систем необязательно моно- или полизамещена галогеном, C 1-6 -алкилом, гидроксилом, C 1-6 -алкоксигруппой, С 1-6 -алкокси-С 1-6 -алкилом, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, трифторметилом, C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой, оксогруппой; R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 3-12 membered mono- or bicyclic ring system in which one or more carbon atoms may be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur, each of these ring systems are optionally mono- or polysubstituted with halogen , C 1-6 -alkyl, hydroxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1-6 -monoalkil- or dialkylamino, oxo ; или R 3 представляет or R 3 represents
Figure 00000002

где n, m, p независимо равны 0, 1, 2, 3, и wherein n, m, p are independently 0, 1, 2, 3, and
R 10 является водородом; R 10 is hydrogen; гидроксилом; hydroxy; C 1-6 -алкоксигруппой, С 3-6 -циклоалкилом, необязательно моно- или полизамещенным C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой; C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, optionally mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy; C 1-6 -алкилом, С 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном; C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl optionally mono- or polysubstituted by halogen; или or
R 2 и R 3 вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены азотом, кислородом или серой, при этом каждая из этих циклических систем необязательно моно- или полизамещена галогеном, C 1-6 -алкилом, гидроксилом, C 1-6 -алкоксигруппой, С 1-6 -алкокси-С 1-6 -алкилом, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, трифторметилом, C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой или оксогруппой; R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a 3-12 membered mono- or bicyclic ring system in which one or more carbon atoms may be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur, each of these ring systems are optionally mono- or polysubstituted with halogen , C 1-6 -alkyl, hydroxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, C 1-6 -monoalkil- or dialkylamino or oxo ;
А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I представляет 5- или 6-членную гетероциклическую систему, включающую один или более атомов азота, кислорода или серы, при этом гетероциклическая система необязательно моно- или полизамещена галогеном, C 1-12 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом; A together with carbon atoms 5 and 6 of formula I represents a 5- or 6-membered heterocyclic system comprising one or more nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the heterocyclic system is optionally mono- or polysubstituted by halogen, C 1-12 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl; гидроксилом, C 1-6 -алкоксигруппой; hydroxyl, C 1-6 -alkoxy; С 1-6 -алкокси-С 1-6 -алкилом; C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl; нитрогруппой, аминогруппой; nitro, amino; цианогруппой; cyano; цианометилом; cyanomethyl; пергалогенметилом; pergalogenmetilom; C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой; -monoalkil- or C 1-6 dialkylamino; сульфамоильной группой; a sulfamoyl group; C 1-6 -алкилтиогруппой; C 1-6 alkylthio; C 1-6 -алкилсульфонильной группой; C 1-6 -alkilsulfonilnoy group; C 1-6 -алкилсульфинильной группой; C 1-6 -alkilsulfinilnoy group; C 1-6 -алкилкарбониламиногруппой; C 1-6 -alkilkarbonilaminogruppoy; арилтиогруппой; arylthio group; арилсульфинильной группой; arylsulfonyl group; арилсульфонильной группой, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой; an arylsulfonyl group wherein the aryl group is optionally mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy; C 1-6 -алкоксикарбонилом; C 1-6 alkoxycarbonyl; C 1-6 -алкоксикарбонил-C 1-6 -алкилом; C 1-6 -alkoxycarbonyl-C 1-6 -alkyl; карбамилом; karbamilom; карбамилметилом; karbamilmetilom; C 1-6 -моноалкил- или диалкиламинокарбонилом; C 1-6 -monoalkil- or dialkylaminocarbonyl; C 1-6 -моноалкил- или диалкиламинотиокарбонилом; Or C 1-6 -monoalkil- dialkilaminotiokarbonilom; уреидогруппой; ureido; C 1-6 -моноалкил- или диалкиламинокарбониламиногруппой; Or C 1-6 -monoalkil- dialkilaminokarbonilaminogruppoy; тиоуреидогруппой; tioureidogruppoy; C 1-6 -моноалкил- или диалкиламинотиокарбониламиногруппой; Or C 1-6 -monoalkil- dialkilaminotiokarbonilaminogruppoy; C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиносульфонилом; Or C 1-6 -monoalkil- dialkilaminosulfonilom; карбоксилом; carboxyl; карбокси-С 1-6 -алкилом; carboxy-C 1-6 -alkyl; ацилом; acyl; арилом, арилалкилом, арилоксигруппой, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой; aryl, arylalkyl, aryloxy, the aryl group optionally being mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)-C 1-6 -алкилом, при этом оксадиазолильная группа необязательно замещена C 1-6 -алкилом или С 3-6 -циклоалкилом; (1,2,4-oxadiazol-5-yl) - or (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -C 1-6 -alkyl, wherein the oxadiazolyl group is optionally substituted by C 1-6 -alkyl or C 3-6 -cycloalkyl; или 5-6-членным циклом, содержащим азот, необязательно замещенным фенилом или C 1-6 -алкилом; or a 5-6 membered ring containing nitrogen optionally substituted by phenyl or C 1-6 -alkyl;
при условии, что А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I не образуют пиридинового кольца и что не включены следующие соединения: 3-аминоимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид и 3-бензоиламиноимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид, provided that A together with carbon atoms 5 and 6 of formula I do not form a pyridine ring and that do not include the following compounds 3-aminoimidazo [4,5-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide and 3 -benzoilaminoimidazo [4,5-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide,
или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.

В область данного изобретения включены все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси. The scope of this invention include all optical isomers of compounds of formula I, some of which are optically active, and also their mixtures including racemic mixtures thereof.

Область данного изобретения включает также таутомерные формы соединений формулы I. Field of the invention also includes the tautomeric forms of the compounds of formula I.

Соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, таких как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная, серная, трифторуксусная, трихлоруксусная, щавелевая, малеиновая, пировиноградная, малоновая, янтарная, лимонная, винная, фумаровая, миндальная, бензойная, коричная, метансульфоновая, этансульфоновая, пикриновая и подобные, и включают кислоты, имеющие отношение к фармацевтически приемлемым солям, которые перечислены в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), и включены здесь в качестве ссылки, фармацевтически прием The salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, sulfuric, trifluoroacetic, trichloroacetic, oxalic, maleic, pyruvic, malonic, succinic, citric, tartaric, fumaric, mandelic, benzoic, cinnamic, methanesulfonic, ethanesulfonic, picric and the like, and include acids related to the pharmaceutically acceptable salts listed in Journal of pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), and incorporated herein by reference, pharmaceutically reception емые соли металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и подобные, или соли необязательно алкилированного аммония. emye metal salts such as lithium, sodium, potassium, magnesium and the like, or optionally alkylated ammonium salts.

Использованный здесь термин "C 1-6 -алкоксигруппа", сам по себе или в комбинации, относится к линейному или разветвленному моновалентному заместителю, включающему C 1-6 -алкильную группу, связанную через эфирный кислород, со свободной валентной связью от эфирного кислорода и имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, пентоксигруппе. The term "C 1-6 alkoxy" as used herein, alone or in combination, refers to a straight or branched monovalent substituent comprising a C 1-6 -alkyl group linked through an ether oxygen with a free valence bond from the ether oxygen and having from 1 to 6 carbon atoms, e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.

Использованный здесь термин "C 1-6 -алкилтиогруппа", сам по себе или в комбинации, относится к линейному или разветвленному моновалентному заместителю, включающему низшую алкильную группу, связанную через атом бивалентной серы, со свободной валентной связью от атома серы и имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтиогруппе. The term "C 1-6 alkylthio" used herein, alone or in combination, refers to a straight or branched monovalent substituent comprising a lower alkyl group bonded through a divalent sulfur atom, with a free valence bond from the sulfur atom and having from 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio.

Использованный здесь термин "С 2-6 -алкенил"' относится к ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей 2-6 атомов углерода и одну двойную связь, такой как, например, винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, н-бутенил, н-пентенил и н-гексенил. As used herein, the term "C 2-6 -alkenyl" 'refers to an unsaturated hydrocarbon chain having 2-6 carbon atoms and one double bond such as, for example, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n- pentenyl and n-hexenyl.

Использованный здесь термин "С 3-6 -циклоалкил" относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода с указанным количеством углеродов, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. The term "C 3-6 -cycloalkyl" as used herein refers to a radical of a saturated cyclic hydrocarbon with the indicated number of carbons such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Использованный здесь термин "С 2-6 -алкинил" относится к ненасыщенным углеводородам, которые содержат тройную связь, таким как, например, -С≡СН, -С≡ССН 3 , -CH 2 C≡CH, -CH 2 CH 2 C≡CH, (СН 3 )С≡СН и подобные. As used herein, the term "C 2-6 alkynyl" refers to unsaturated hydrocarbons which contain triple bonds, such as, e.g., -S≡SN, -S≡SSN 3, -CH 2 C≡CH, -CH 2 CH 2 C ≡CH, (CH 3) S≡SN and the like.

Использованный здесь термин "С 1-6 -алкокси-С 1-6 -алкил" относится к группе из 2-12 атомов углерода, разъединенной атомом кислорода, такой как, например, -CH 2 -O-СН 3 , -СН 2 -O-СН 2 -, СН 3 , -СН 2 -О-СН-(СН 3 ) 2 и подобные. As used herein, the term "C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl" refers to a group of 2-12 carbon atoms, disconnected by an oxygen atom such as, for example, -CH 2 -O-CH 3, -CH 2 - O-CH 2 -, CH 3 -CH 2 -O-CH (CH3) 2 and the like.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод. The term "halogen" refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.

Термин "пергалогенметил" обозначает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил. The term "perhalomethyl" denotes trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl or triiodomethyl.

Использованные здесь термины "C 1-6 -алкил", "C 1-12 -алкил" и "C 1-18 -алкил", сами по себе или в комбинации, относятся к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное количество атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и подобные. As used herein, the terms "C 1-6 -alkyl", "C 1-12 -alkyl" and "C 1-18 -alkyl", alone or in combination, refer to a straight or branched saturated hydrocarbon chain having the indicated number of atoms carbon, such as, e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylbutyl, neopentyl, n hexyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl and the like. Использованный здесь термин "C 1-18 -алкил", включает также вторичный С 3-6 -алкил и третичный С 4-6 -алкил. The term "C 1-18 alkyl" as used herein also includes secondary C 3-6 -alkyl and tertiary C 4-6 -alkyl.

Использованный здесь термин "C 1-6 -моноалкиламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное количество атомов углерода, такой как, например, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, н-бутиламино-, втор-бутиламино-, изобутиламино-, трет-бутиламино-, н-пентиламино-, 2-метилбутиламино-, н-гексиламино-, 4-метилпентиламино-, неопентиламино-, н-гексиламино-, 2,2-диметилпропиламиногруппа и подобные. As used herein, the term "C 1-6 -monoalkilaminogruppa" refers to an amino group in which one of the hydrogen atoms substituted with linear or branched saturated hydrocarbon chain having the indicated number of carbon atoms such as, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, n -butilamino-, sec-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, 2-methylbutylamino, n-hexylamino, 4-metilpentilamino-, neopentylamino, n-hexylamino, 2,2-dimetilpropilaminogruppa and the like.

Использованный здесь термин "C 1-6 -диалкиламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой два атома водорода независимо замещены линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное количество атомов углерода, такой как, например, диметиламино-, N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, N-(н-бутил)-N-метиламино-, ди(н-пентил)аминогруппа и подобные. The term "C 1-6 -dialkilaminogruppa" as used herein refers to an amino group wherein the two hydrogen atoms independently are substituted linear or branched saturated hydrocarbon chain having the indicated number of carbon atoms such as, for example, dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino -, diethylamino, dipropylamino, N- (n-butyl) -N-methylamino, di (n-pentyl) amino and the like.

Использованный здесь термин "ацил" относится к моновалентному заместителю, который включает C 1-6 -алкильную группу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и подобные. The term "acyl" as used herein refers to a monovalent substituent which includes a C 1-6 -alkyl group linked through a carbonyl group such as, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl and the like.

Использованный здесь термин "C 1-6 -алкоксикарбонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C 1-6 -алкокси-группу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метоксикарбонил, карбоэтоксигруппа, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и подобные. The term "C 1-6 -alkoxycarbonyl" as used herein refers to a monovalent substituent comprising a C 1-6 -alkoxy group linked through a carbonyl group such as, for example, methoxycarbonyl, karboetoksigruppa, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec- butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 3-methylbutoxycarbonyl, n-hexoxycarbonyl and the like.

Использованный здесь термин "3-12-членная моно- или бициклическая система" относится к моновалентному заместителю формулы -NR 2 R 3 или -NR 8 R 9 , где R 2 и R 3 или R 8 и R 9 вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены азотом, кислородом или серой, такому как 1-пирро-лидин, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазин-1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил и подобные. As used herein the term "3-12 membered mono- or bicyclic ring system" refers to a monovalent substituent of formula -NR 2 R 3 or -NR 8 R 9, wherein R 2 and R 3 or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom, form 3 -12-membered mono- or bicyclic ring system in which one or more carbon atoms may be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur, such as 1-Pierre-Lidin, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 4-methylpiperazin-1-yl, 7- azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl, and the like.

Использованный здесь термин "3-6-членная насыщенная циклическая система" относится к моновалентному заместителю, который включает моноциклическую насыщенную систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и 3-6 членов, и имеют свободную валентность от атома углерода, такому как, например, 2-пирролидин, 4-пиперидил, 3-морфолинил, 1,4-диоксан-2-ил, 5-оксазолидинил, 4-изоксазолидинил или 2-тиоморфолинил. The term "3-6 membered saturated ring system" as used herein refers to a monovalent substituent comprising a monocyclic saturated system containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms and 3-6 members, and have a free valency of the atom carbon, such as, for example, 2-pyrrolidine, 4-piperidyl, 3-morpholinyl, 1,4-dioxan-2-yl, 5-oxazolidinyl, 4-isoxazolidinyl, or 2-thiomorpholinyl.

Использованный здесь термин "бициклоалкил" относится к моновалентному заместителю, который включает бициклическую структуру, составленную из 6-12 атомов углерода, такому как, например, 2-норборнил, 7-норборнил, 2-бицикло[2.2.2]октил и 9-бицикло[3.3.1]нонанил. The term "bicycloalkyl," as used herein refers to a monovalent substituent comprising a bicyclic structure made of 6-12 carbon atoms, such as, for example, 2-norbornyl, 7-norbornyl, 2-bicyclo [2.2.2] octyl and 9-bicyclo [3.3.1] nonane.

Использованный здесь термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу. The term "aryl" as used herein refers to phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl.

Использованный здесь термин "гетероарил" один или в комбинации относится к моновалентному заместителю, который включает 5-6-членную моноциклическую ароматическую систему или 9-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такому как, например, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, бензофуран, птеридин и пурин. As used herein, the term "heteroaryl" alone or in combination refers to a monovalent substituent comprising a 5-6 membered monocyclic aromatic system or a 9-10 membered bicyclic aromatic system containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, such as for example, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, isothiazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, thiadiazole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, indole, benzimidazole, benzofuran, pteridine and purine.

Использованный здесь термин "арилалкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 углеродов и замещенной ароматическим карбогидридом, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и подобные. the term "arylalkyl" as used herein refers to a straight or branched saturated carbon chain having from 1 to 6 carbons and substituted with an aromatic carbohydride, such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, and the like .

Использованный здесь термин "арилоксигруппа" относится к феноксигруппе, 1-нафтилоксигруппе или 2-нафтилоксигруппе. As used herein the term "aryloxy" refers to phenoxy, 1-naphthyloxy or 2-naphthyloxy.

Использованный здесь термин "арилалкоксигруппа" относится к C 1-6 -алкоксигруппе, замещенной ароматическим карбогидридом, такой как бензилокси-, фенэтокси-, 3-фенилпропокси-, 1-нафтилметокси-, 2-(1-нафтил)этоксигруппа и подобные. The term "arylalkoxy" as used herein refers to C 1-6 alkoxy group substituted with an aromatic carbohydride, such as benzyloxy, fenetoksi-, 3-fenilpropoksi-, 1-naftilmetoksi-, 2- (1-naphtyl) ethoxy and the like.

Использованный здесь термин "гетероарилалкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 углеродов и замещенной гетероарильной группой, такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и подобные. The term "heteroarylalkyl" as used herein refers to a straight or branched saturated carbon chain having from 1 to 6 carbons, and a substituted heteroaryl group such as (2-furyl) methyl, (3-furyl) methyl, (2-thienyl) methyl, ( 3-thienyl) methyl, (2-pyridyl) methyl, 1-methyl-1- (2-pyrimidyl) ethyl and the like.

Использованный здесь термин "С 1-6 -алкилсульфонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C 1-6 -алкильную группу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил изо-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил и 2,2-диметилпропилсульфонил. As used herein, the term "C 1-6 alkylsulfonyl" refers to a monovalent substituent comprising a C 1-6 -alkyl group linked through a sulfonyl group such as, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec -butilsulfonil iso-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, 3-methylbutylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and 2,2-dimetilpropilsulfonil.

Использованный здесь термин "C 1-6 -моноалкиламиносульфонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C 1-6 -моноалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносуль-фонил, н-бутиламиносульфонил, втор-бутиламиносульфонил, изо-бутиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, 2-метилбутиламиносульфонил, 3-метилбутиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, 4-метилпентиламиносульфонил, неопентиламин As used herein, the term "C 1-6 -monoalkilaminosulfonil" refers to a monovalent substituent comprising a C 1-6 -monoalkilaminogruppu linked through a sulfonyl group such as, for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, izopropilaminosul fonil-n-butylaminosulfonyl, sec-butylaminosulfonyl, iso-butylaminosulfonyl, tert-butylaminosulphonyl, n-pentylaminosulphonyl, metilbutilaminosulfonil-2, 3-metilbutilaminosulfonil, n-geksilaminosulfonil, 4-metilpentilaminosulfonil, neopentylamine осульфонил, н-гексиламиносульфонил и 2,2-диметилпропиламиносульфонил. osulfonil, n-geksilaminosulfonil and 2,2-dimetilpropilaminosulfonil.

Использованный здесь термин "C 1-6 -диалкиламиносульфонил" относится к моновалентному заместителю, включающему C 1-6 -диалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как диметиламиносульфонил, N-этил-N-метиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, N-(н-бутил)-N-метиламиносульфонил, ди(н-пентил)аминосульфонил и подобные. The term "C 1-6 -dialkilaminosulfonil" as used herein refers to a monovalent substituent comprising a C 1-6 -dialkilaminogruppu linked through a sulfonyl group such as dimethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropilaminosulfonil, N- (n- butyl) -N-methylaminosulfonyl, di (n-pentyl) aminosulfonyl, and the like.

Использованный здесь термин "C 1-6 -алкилсульфинил" относится к моновалентному заместителю, включающему линейную или разветвленную C 1-6 -алкильную группу, связанную через сульфинильную группу (-S(=O)-), такому как, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил и подобные. The term "C 1-6 -alkilsulfinil" as used herein refers to a monovalent substituent comprising a linear or branched C 1-6 -alkyl group linked through a sulfinyl group (-S (= O) -) , such as, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl , isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl and the like.

Использованный здесь термин "C 1-6 -алкилкарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один атом водорода замещен ацильной группой, такой как, например, ацетамидопропионамидо-, изопропилкарбониламиногруппа и подобные. The term "C 1-6 -alkilkarbonilaminogruppa" as used herein refers to an amino group in which one hydrogen atom is replaced by an acyl group such as, for example, atsetamidopropionamido-, isopropylcarbonylamino group, and the like.

Использованный здесь термин "(С 3-6 -циклоалкил)C 1-6 -алкил", сам по себе или в комбинации, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода и является монозамещенной С 3-6 -циклоалкильной группой, при этом циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой, такой как, например, циклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, 1-(циклопропил)этил, циклопентилметил, циклогексилметил и подобные. As used herein the term "(C 3-6 cycloalkyl) C 1-6 alkyl", alone or in combination, refers to a straight or branched saturated hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms and is monosubstituted C 3- 6 cycloalkyl group, the cycloalkyl group is optionally mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy group such as, for example, cyclopropylmethyl, (1-methylcyclopropyl) methyl, 1- (cyclopropyl ) ethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.

Использованный здесь термин "арилтиогруппа", относится к арильной группе, связанной через атом дивалентной серы и имеющей свободную валентную связь от атома серы, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой, например фенилтио-, (4-метилфенил)тио-, (2-хлорфенил)тиогруппе и подобным. The term "arylthio" as used herein refers to an aryl group linked through a divalent sulfur atom and having its free valence bond from the sulfur atom, the aryl group optionally being mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy, e.g. phenylthio, (4-methylphenyl) thio, (2-chlorophenyl) thio and the like.

Использованный здесь термин "арилсульфинил" относится к арильной группе, связанной через сульфинильную группу (S(=O)-), при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой, такой как фенилсульфинил, (4-хлорфенил)сульфинил и подобные. As used herein, the term "arylsulfinyl" refers to an aryl group linked through a sulfinyl group (S (= O) -) , the aryl group optionally being mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy such as phenylsulfinyl, (4-chlorophenyl) sulfinyl, and the like.

Использованный здесь термин "арилсульфонил" относится к арильной группе, связанной через сульфонильную группу, при этом арильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой, такой как фенилсульфонил, тозил и подобные. The term "arylsulfonyl" as used herein refers to an aryl group linked through a sulfonyl group, the aryl group optionally being mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy group such as phenylsulfonyl, tosyl, and the like .

Использованный здесь термин "C 1-6 -моноалкиламинокарбонил" относится к моновалентному заместителю, который включает C 1-6 -моноалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, 4-метиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, н-гексил The term "C 1-6 -monoalkilaminokarbonil" as used herein refers to a monovalent substituent which includes C 1-6 -monoalkilaminogruppu linked through a carbonyl group such as, for example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, sec -butilaminokarbonil, izobutilaminokarbonil, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, 2-metilbutilaminokarbonil, 3-metilbutilaminokarbonil, n-hexylaminocarbonyl, 4-methylaminocarbonyl, neopentilaminokarbonil, n-hexyl аминокарбонил и 2,2-диметилпропиламинокарбонил. aminocarbonyl and 2,2-dimetilpropilaminokarbonil.

Использованный здесь термин "С 1-6 -диалкиламинокарбонил" относится к моновалентному заместителю, который включает C 1-6 -диалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как диметиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокар-бонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбонил, ди(н-пентил)аминокарбонил и подобные. As used herein, the term "C 1-6 -dialkilaminokarbonil" refers to a monovalent substituent which includes C 1-6 -dialkilaminogruppu linked through a carbonyl group such as dimethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-metilaminokar-Bonilla, diethylaminocarbonyl, dipropilaminokarbonil, N- (n-butyl) -N-methylaminocarbonyl, di (n-pentyl) aminocarbonyl, and the like.

Использованный здесь термин "C 1-6 -моноалкиламинокарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен C 1-6 -моноалкиламинокарбонильной группой, такой как, например, метиламинокарбониламино-, этиламинокарбониламино-, н-пропиламинокарбониламино-, изопропиламинокарбониламино-, н-бутиламинокарбониламино-, втор-бутиламинокарбониламино-, изобутиламинокарбониламино-, трет-бутиламинокарбониламино- и 2-метилбутиламинокарбониламиногруппа. As used herein, the term "C 1-6 -monoalkilaminokarbonilaminogruppa" refers to an amino group in which one of the hydrogen atoms substituted with C 1-6 -monoalkilaminokarbonilnoy group such as, for example, metilaminokarbonilamino-, etilaminokarbonilamino-, n-propilaminokarbonilamino-, izopropilaminokarbonilamino-, n -butilaminokarbonilamino-, sec-butilaminokarbonilamino-, izobutilaminokarbonilamino-, tert-butilaminokarbonilamino- and 2-metilbutilaminokarbonilaminogruppa.

Использованный здесь термин "C 1-6 -диалкиламинокарбониламиногруппа" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен C 1-6 -диалкиламинокарбонильной группой, такой как, например, диметиламинокарбониламино-, N-этил-N-метиламинокарбониламино-, диэтиламинокарбониламино-, дипропиламинокарбониламино-, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбониламино-, ди(н-пентил)аминокарбониламиногруппа и подобные. The term "C 1-6 -dialkilaminokarbonilaminogruppa" as used herein refers to an amino group in which one of the hydrogen atoms substituted with C 1-6 -dialkilaminokarbonilnoy group such as, for example, dimetilaminokarbonilamino-, N-ethyl-N-metilaminokarbonilamino-, dietilaminokarbonilamino-, dipropilaminokarbonilamino-, N- (n-butyl) -N-metilaminokarbonilamino-, di (n-pentyl) aminocarbonylamino, and the like.

Использованный здесь термин "5- или 6-членная гетероциклическая система" относится к моноциклической ненасыщенной или насыщенной системе, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы и имеющей 5 членов, такой как, например, пиррол, фуран, тиофен, пирролин, дигидрофуран, дигидротиофен, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тиадиазол или 2,1,3- тиадиазол; As used herein, the term "5- or 6-membered heterocyclic ring system" refers to a monocyclic unsaturated or saturated system containing one, two or three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and having 5 members, such as for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene, imidazole, imidazoline, pyrazole, pyrazoline, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, 1,2,3-oxadiazole, furazan, 1,2,3-triazole, 1,2,3-thiadiazole, or 2,1,3-thiadiazole; ароматической моноциклической системе, содержащей два или более атомов азота и имеющей 6 членов, такой как, например, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазин или тетразин; an aromatic monocyclic system containing two or more nitrogen atoms and having 6 members, such as, e.g., pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-triazine, 1,2,3-triazine or tetrazine; неароматической моноциклической системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и имеющей 6 членов, такой как, например, пиран, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин, изоксазин, дитиан, оксатин, тиазин, пиперазин, тиадиазин, дитиазин или оксадиазин. non-aromatic monocyclic system containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and having 6 members, such as, e.g., pyran, thiopyran, piperidine, dioxane, oxazine, isoxazine, dithiane, oksatin, thiazine, piperazine, thiadiazine, dithiazine or oxadiazine.

Использованный здесь термин "5- или 6-членный азотсодержащий цикл" относится к моновалентному заместителю, который включает моноциклическую ненасыщенную или насыщенную систему, содержащую один или более атомов азота и имеющую 5 или 6 членов, такому как, например, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, пирролил, 2-пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридизинил, морфолино, тиоморфолино, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазоли As used herein, the term "5- or 6-membered nitrogen-containing ring" refers to a monovalent substituent comprising a monocyclic unsaturated or saturated system containing one or more nitrogen atoms and having 5 or 6 members, such as, for example, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolyl, 2-pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piridizinil, morpholino, thiomorpholino, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , 1,3-диоксоланил и 1,4-диоксоланил. 1,3-dioxolanyl and 1,4-dioxolanyl.

В предпочтительном варианте данного изобретения соединение общуей формулы I выбирают из In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula I obschuey selected from

Figure 00000003

где R 1 и R 5 независимо являются водородом; wherein R 1 and R 5 independently are hydrogen; гидроксилом; hydroxy; C 1-6 -алкоксигруппой или C 1-6 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом, С 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R 4 является водородом; C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl optionally mono- or polysubstituted by halogen, and R 4 is hydrogen; или or
R 4 вместе с R 5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, и R 1 такой, как определено выше; R 4 together with R 5 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 2 and 3 of formula I, and R 1 is as defined above; или or
R 4 вместе с R 1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, и R 5 такой, как определено выше; R 4 together with R 1 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 3 and 4 of formula I, and R 5 is as defined above;
D представляет -S(=O) 2 - или -S(=O)-. D represents -S (= O) 2 - or -S (= O) -.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения общую формулу I выбирают из In another preferred embodiment of the invention the general formula I is selected from

Figure 00000004

где R 1 является водородом; wherein R 1 is hydrogen; C 1-6 -алкоксигруппой или C 1-6 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом, С 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R 4 является водородом; C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl optionally mono- or polysubstituted by halogen, and R 4 is hydrogen; или or
R 4 вместе с R 1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; R 4 together with R 1 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 3 and 4 of formula I;
D представляет -S(=O)(R 7 )=, D represents -S (= O) (R 7) =
где R 7 является C 1-6 -алкилом; wherein R 7 is C 1-6 -alkyl; или арилом или гетероарилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, гидроксилом, C 1-6 -алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, C 1-6 -моноалкил- или диалкиламиногруппой, цианогруппой, ацилом или C 1-6 -алкоксикарбонилом. or aryl or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted by halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, C 1-6 -monoalkil- or dialkylamino, cyano, acyl or C 1-6 alkoxycarbonyl.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения соединение общей формулы I выбирают из In another preferred embodiment of the present invention, the compound of general formula I is selected from

Figure 00000005

где R 1 , R 5 и R 6 независимо являются водородом; wherein R 1, R 5 and R 6 independently are hydrogen; гидроксилом; hydroxy; C 1-6 -алкоксигруппой или C 1-6 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом, С 2-6 -алкенилом или С 2-6 -алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, и R 4 является водородом; C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl optionally mono- or polysubstituted by halogen, and R 4 is hydrogen; или or
R 4 вместе с R 5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, и R 1 и R 6 такие, как определено выше; R 4 together with R 5 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 2 and 3 of formula I, and R 1 and R 6 are as defined above; или or
R 4 вместе с R 1 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, и R 5 и R 6 такие, как определено выше; R 4 together with R 1 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 3 and 4 of formula I, and R 5 and R 6 are as defined above;
D представляет -S(=O) 2 - или -S(=O)-. D represents -S (= O) 2 - or -S (= O) -.

Предпочтительной общей формулой I является (Ia). A preferred general formula I is (Ia).

В другом предпочтительном варианте данного изобретения D представляет -S(=O) 2 -. In another preferred embodiment of the invention D is -S (= O) 2 -.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R 1 выбирают из водорода, C 1-6 -алкила, С 3-6 -циклоалкила или С 2-6 -алкенила. In another preferred embodiment of the invention R 1 is selected from hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 2-6 -alkenyl. Предпочтительно R 1 является водородом или C 1-6 -алкилом. Preferably, R 1 is hydrogen or C 1-6 -alkyl.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R 1 вместе с R 4 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I. In another preferred embodiment of the invention, R 1 together with R 4 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 3 and 4 of formula I.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R 4 вместе с R 5 представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I. In another preferred embodiment of this invention R 4 together with R 5 represent one of the bonds in a double bond between the atoms 2 and 3 of formula I.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R 2 выбирают из водорода, гидроксила, C 1-6 -алкила, С 3-6 -циклоалкила или С 2-6 -алкенила. In another preferred embodiment of the invention R 2 is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 2-6 -alkenyl. Предпочтительно R 3 является водородом или C 1-6 -алкилом. Preferably, R 3 is hydrogen or C 1-6 -alkyl.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения R 3 выбирают из R 8 , -OR 8 , -NR 8 R 9 или арила, при этом арильная группа необязательно замещена C 1-6 -алкилом, где R 8 является водородом; In another preferred embodiment of the invention R 3 is selected from R 8, -OR 8, -NR 8 R 9 or aryl, wherein the aryl group is optionally substituted by C 1-6 -alkyl, wherein R 8 is hydrogen; С 3-6 -циклоалкилом; C 3-6 -cycloalkyl; 3-6 -циклоалкил)C 1-6 -алкилом, причем 3-6-членная система включает один, два или три атома азота, кислорода или серы; (C 3-6 cycloalkyl) C 1-6 alkyl, and 3-6-membered system includes one, two or three nitrogen atoms, oxygen or sulfur; или линейным или разветвленным C 1-18 -алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, C 1-6 -алкоксигруппой, C 1-6 -алкилтиогруппой, С 3-6 -циклоалкилом, арил; or a linear or branched C 1-18 -alkyl, optionally substituted by halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-6 -cycloalkyl, aryl; R 9 является водородом, C 1-6 -алкилом или С 3-6 -циклоалкилом; R 9 is hydrogen, C 1-6 -alkyl or C 3-6 -cycloalkyl; или R 8 и R 9 вместе с атомом азота образуют 4-6-членный цикл, преимущественно 1-пирролидил, пиперидин или морфолиновый цикл. or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 4-6 membered ring, preferably 1-pyrrolidyl, piperidine or morpholine ring.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R 3 выбирают из вторичного С 3-6 -алкила, третичного С 4-6 -алкила, С 3-6 -циклоалкила или (С 3-6 -циклоалкил)метила, необязательно моно- или полизамещенного C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой. In yet another preferred embodiment of the invention R 3 is selected from secondary C 3-6 -alkyl, tertiary C 4-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or (C 3-6 cycloalkyl) methyl optionally mono- or polysubstituted C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy. R 3 предпочтительно выбирают из изопропила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, 1,2-диметилпропила, 1,2,2-триметилпропила, 2,3-диметилбутила, 1-этилпропила, 1-этил-2-метилпропила, 1-этил-2,2-диметилпропила, 2,3,3-триметилбутила, 2-метилбутила, 1,5-диметилгексила, 3-метилбутила, 3-метилгексила, циклопропила, 1-метилциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, 1-(циклопропил)этила, циклобутилметила, циклопентилметила или циклогексилметила. R 3 is preferably selected from isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylpropyl, 1 ethyl-2-methylpropyl, 1-ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,3,3-trimethylbutyl, 2-methylbutyl, 1,5-dimethylhexyl, 3-methylbutyl, 3-methylhexyl, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, 1- (cyclopropyl) ethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R 2 и R 3 вместе с атомом азота образуют шестичленный цикл, необязательно замещенный по 2 положению C 1-6 -алкильной группой, предпочтительно выбранной из метила, этила или изопропила. In yet another preferred embodiment of the invention R 2 and R 3 together with the nitrogen atom, form a six-membered ring, optionally substituted by 2 position of the C 1-6 alkyl group, preferably selected from methyl, ethyl or isopropyl. Шестичленный цикл преимущественно является пиперидином, пиперазином или тиоморфолиновым циклом. Six-membered ring is preferably a piperidine, piperazine or thiomorpholino ring.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R 7 выбирают из C 1-6 -алкила, фенила или пиридила. In yet another preferred embodiment of the invention R 7 is selected from C 1-6 -alkyl, phenyl or pyridyl.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I образует 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один гетероатом, выбранный из азота и серы, 5-членную гетероциклическую систему, содержащую два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, 6-членную ароматическую гетероциклическую систему, содержащую два или три атома азота, 6-членную неароматическую гетероциклическую систему, содержащую один или два атома, выбранных из азота, кислорода и серы; In yet another preferred embodiment of this invention, A together with carbon atoms 5 and 6 of formula I forms a 5-membered heterocyclic group containing one heteroatom selected from nitrogen and sulfur, the 5-membered heterocyclic group containing two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, a 6-membered aromatic heterocyclic system containing two or three nitrogen atoms, 6-membered nonaromatic heterocyclic system containing one or two atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; при этом гетероциклические системы необязательно моно- или дизамещены галогеном; wherein the heterocyclic system is optionally mono- or disubstituted by halogen; C 1-12 -алкилом, С 3-6 -циклоалкилом; C 1-12 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl; цианогруппой, цианометилом; cyano, cyanomethyl; пергалогенметилом; pergalogenmetilom; сульфамоилом; sulfamoyl; C 1-6 -алкилтиогруппой; C 1-6 alkylthio; C 1-6 -алкилсульфонилом; C 1-6 -alkilsulfonilom; C 1-6 -алкилсульфинилом; C 1-6 -alkilsulfinilom; арилтиогруппой, арилсульфинилом, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C 1-6 -алкилом, галогеном, гидроксилом или C 1-6 -алкоксигруппой; arylthio group, arilsulfinilom, the aryl group optionally being mono- or polysubstituted with C 1-6 -alkyl, halogen, hydroxyl or C 1-6 alkoxy; С 1-6 -алкоксикарбонил-С 1-6 -алкилом; C 1-6 -alkoxycarbonyl-C 1-6 -alkyl; карбамилметилом; karbamilmetilom; карбокси-С 1-6 -алкилом; carboxy-C 1-6 -alkyl; арилоксигруппой; aryloxy; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)C 1-6 -алкилом, при этом оксадиазолильная группа необязательно замещена C 1-6 -алкилом или С 3-6 -циклоалкилом, или 5-6-членным азотсодержащим циклом, необязательно замещенным фенилом или C 1-6 -алкилом. (1,2,4-oxadiazol-5-yl) - or (1,2,4-oxadiazol-3-yl) C 1-6 -alkyl, wherein the oxadiazolyl group is optionally substituted by C 1-6 -alkyl or C 3 -6 cycloalkyl or a 5-6-membered nitrogen containing ring, optionally substituted phenyl or C 1-6 -alkyl.

А вместе с атомами углерода 5 и 6 предпочтительно образует тиено[3,2-е] -цикл или пирроло[3,2-е]-цикл, тиофен, имидазол, тиазол, пиразол, изоксазол или изотиазол, пиразино[2,3-е]-, пиримидо[4,5-е]-, пиримидо[5,4-е]-, пиридазино[4,5-е]- или пиридазино[4,3-е]-цикл, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин или дитиан. A together with carbon atoms 5 and 6 preferably forms a thieno [3,2-e] -cycle or pyrrolo [3,2-e] -cycle, thiophene, imidazole, thiazole, pyrazole, isoxazole or isothiazole, pyrazino [2,3- e] - pyrimido [4,5-e] - pyrimido [5,4-e] - pyridazino [4,5-e] - or a pyridazino [4,3-e] -cycle, thiopyran, piperidine, dioxane , oxazine or dithiane.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются Preferred compounds of this invention are
7-циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 7-cyano-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
7-циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 7-cyano-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-изопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-Chloro-3-isopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(1-метилгептил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-methylheptyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(1-этилпентил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-ethylpentyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(2-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (2-methylbutyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(1-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-methylhexyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-циклогексилметиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-Chloro-3-cyclohexylmethylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е]-1λ 6 ,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат; ethyl 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 6, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoate;
3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3, 2-е] -1λ 6 ,2, 4-тиадиазин-3-иламино)масляная кислота; 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3, 2-e] -1λ 6, 2, 4-thiadiazin-3-ylamino) -butyric acid;
6-хлор-3-(3-гидрокси-1-метилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (3-hydroxy-1-methylpropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
(R)-6-хлор-3-(фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (R) -6-chloro-3- (phenylethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
(S)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (S) -3-sec-butylamino-6-chloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-фтор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-fluoro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-циклобутиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclobutylamino-5,6-dimethyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-циклопентиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclopentylamino-5,6-dimethyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-изопропиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-isopropylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-циклобутиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclobutylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-циклопентиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclopentylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-3-propylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5-хлор-6-метил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-6-methyl-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-isopropylamino-5-methyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-циклопентиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclopentylamino-5-methyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-фтор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-fluoro-3-propylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-фтор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-Fluoro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5-фтор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-fluoro-3-propylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5-фтор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-fluoro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
3-изопропиламино-7-метил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-isopropylamino-7-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-циклобутиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclobutylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(2-гидроксиэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (2-hydroxyethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
(±)-3-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (±) -3-exo-bicyclo [2.2.1] hept-2-ylamino-6-chloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
(R)-6-хлор-3-(2-гидроксипропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (R) -6-chloro-3- (2-hydroxypropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
5,6-дибром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5,6-Dibromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-циклогексиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclohexylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(фуран-2-илметил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (furan-2-ylmethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(1-этилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-ethylpropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-бром-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-bromo-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
6-хлор-3-(2-метилаллил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид или 6-chloro-3- (2-methylallyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide or
6-циано-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид. 6-cyano-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide.

Соединения настоящего изобретения взаимодействуют с калиевыми каналами и, следовательно, действуют как открывающие вещества или как блокаторы К АТФ -регулируемых калиевых каналов, что делает их полезным при лечении различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, например церебральной ишемии, гипертензии, ишемической болезни сердца, стенокардии и коронарной болезни сердца; The compounds of the present invention interact with the potassium channels and hence act as opening or substance as blockers of K ATP -regulated potassium channels, which make them useful in the treatment of various diseases of the cardiovascular system, such as cerebral ischemia, hypertension, coronary heart disease, angina and coronary heart disease; заболеваний легочной системы; diseases of the pulmonary system; желудочно-кишечной системы; the gastrointestinal system; церебральной нервной системы и эндокринной системы. cerebral nervous system and endocrine system.

Так как некоторые К АТФ -открывающие вещества способны бороться с вазоспазмами в базилярных и церебральных артериях, то соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения вазоспазматических нарушений, таких как субарахноидальное кровоизлияние и мигрень. Since some K ATP -Opens substance able to fight vasospasms in basilar and cerebral arteries, the compounds of the present invention can be used for the treatment of vasospastic disorders such as subarachnoid haemorrhage and migraine.

Соединения настоящего изобретения можно также применять для лечения заболеваний, связанных с пониженным кровотоком скелетных мышц, таких как болезнь Рейно и перемежающаяся хромота. The compounds of the present invention can also be used to treat diseases associated with decreased skeletal muscle blood flow such as Raynaud's disease and intermittent claudication.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также применять для лечения хронических заболеваний дыхательных путей, включая астму, и для лечения нестабильности мышц (detrusor muscle instability), производной синдрома инфравезикальной обструкции, а следовательно, камней в почках, способствуя их прохождению через мочеиспускательный канал. Furthermore, the compounds of the present invention may also be used for the treatment of chronic airway diseases, including asthma, and for treatment of muscle instability (detrusor muscle instability), bladder outlet obstruction derivative and, consequently, kidney stones, facilitating their passage through the urethra.

Соединения настоящего изобретения можно также применять для лечения симптомов, связанных с нарушениями желудочно-кишечной мобильности, таких как синдром раздраженной толстой кишки. The compounds of the present invention can also be used to treat symptoms associated with impaired gastrointestinal mobility such as irritable bowel syndrome. Кроме того, соединения можно применять для предотвращения преждевременных родов и лечения дисменореи. Furthermore, the compounds may be used to prevent premature birth and dysmenorrhea treatment.

Вещества, открывающие калиевые каналы, гиперполяризуют нейроны и ингибируют выделение нейротрансмиттеров, и ожидается, что такие соединения можно применять для лечения различных заболеваний центральной нервной системы, например эпилепсии, ишемии и нейродегенеративных заболеваний, и для устранения боли. Substances that open potassium channels hyperpolarizes neurons and inhibit neurotransmitter release and it is expected that such compounds can be used to treat various diseases of the central nervous system such as epilepsy, ischemia and neurodegenerative diseases, and for pain.

Кроме того, вещества, открывающие калиевые каналы, промотируют рост волос, следовательно, соединения настоящего изобретения можно применять для лечения облысения. In addition, substances that open potassium channels, hair growth is promoted, consequently, the compounds of the present invention can be used for the treatment of baldness.

Также вещества, открывающие калиевые каналы, расслабляют гладкие мышцы, следовательно, соединения настоящего изобретения можно применять для лечения недержания мочи. Also agents that open potassium channels, relax smooth muscle, thus, the compounds of the present invention can be used to treat urinary incontinence.

При таких заболеваниях как гиперплазия панкреатических островков и инсулинома, при которых гиперсекреция инсулина вызывает тяжелую гипогликемию, соединения настоящего изобретения можно применять для снижения секреции инсулина. In such diseases as nesidioblastosis and insulinoma in which a hypersecretion of insulin causes severe hypoglycemia the compounds of the present invention can be used to reduce insulin secretion. При ожирении часто встречается гиперинсулинемия и невосприимчивость к инсулину. With obesity often occurs hyperinsulinemia and insulin resistance. Это состояние может вести к развитию инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM). This condition can lead to the development of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). Ожидают, что вещества, открывающие калиевые каналы, и, следовательно, соединения настоящего изобретения можно применять для снижения гиперинсулинемии и тем самым предотвращать диабет и уменьшать ожирение. Waiting for that matter, potassium channel openers and hence the compounds of the present invention can be used to reduce hyperinsulinemia and thereby prevent diabetes and reduce obesity. При явном NIDDM лечение гиперинсулинемии при помощи веществ, открывающих калиевые каналы, и следовательно, соединений настоящего изобретения может быть полезным для восстановления чувствительности к глюкозе и нормальной секреции инсулина. By explicitly NIDDM treatment of hyperinsulinemia using substances that open potassium channels and, consequently, the compounds of the present invention may be useful for restoring glucose sensitivity and normal insulin secretion.

В случае раннего инсулинзависимого сахарного диабета (IDDM) или преддиабетических случаях можно применять вещества, открывающие калиевые каналы, и, следовательно, соединения настоящего изобретения для индуцирования покоя панкреатических клеток, что может предотвратить развитие аутоиммунного заболевания. In case of early insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) or prediabetic cases, the substance may be used, potassium channel openers and hence the present compounds to induce pancreatic cell rest which may prevent the development of autoimmune disease.

Вещества настоящего изобретения, открывающие калиевые каналы, можно принимать в комбинации с иммуносупрессантом или агентом типа никотинамида, который будет снижать аутоиммунную дегенерацию бета-клеток. Substances of the present invention, potassium channel openers, can be administered in combination with an immunosuppressive agent or type of nicotinamide, which will reduce autoimmune degeneration of beta-cells.

Объединение покоя бета-клеток с лечением, защищающим бета-клетки против цитокин-опосредованной бета-клеточной недостаточности/цитотоксичности, является еще одним аспектом данного изобретения. Combining beta-cell rest with a treatment protecting the beta-cells against cytokine mediated beta-cell insufficiency / cytotoxicity is another aspect of the present invention. Инсулиновая зависимость или диабет типа 1 (IDDM), а также последующий приступ IDDM (известный также как тип 1,5, например, пациенты с инсулиннезависимым диабетом типа 2 (NIDDM) с аутореактивностью против эпитопов бета-клеток, что затем вызывает инсулиновую зависимость) имеют циркулирующие аутореактивные моноциты/лимфоциты, которые возвращаются к островкам/бета-клеткам и выделяют свои цитокины. Insulin dependent or type 1 diabetes (IDDM), and the subsequent attack of IDDM (also known as type 1.5, e.g., patients with non-insulin dependent type 2 diabetes (NIDDM) with autoreactivity against beta-cell epitopes that then causes insulin dependence) have circulating autoreactive monocytes / lymphocytes that are returned to the islets / beta-cells and release their cytokines. Некоторые из этих цитокинов (например, интерлейкин-lβ (IL-1β), фактор а некроза опухоли (TNFa) и интерферон γ (IFN Some of these cytokines (e.g., interleukin-lβ (IL-1β), tumor necrosis factor a (TNFa) and interferon γ (IFN

Figure 00000006
) являются специфически токсичными относительно бета-клеток, например, через индуцирование оксида азота (NO) и других свободных радикалов. ) Are specifically toxic relatively beta-cells, e.g., through the induction of nitric oxide (NO) and other free radicals. Ингибирование такой цитотоксичности, например, посредством введения никотинамида (NA), его производных или других цитокинзащитных соединений преддиабетическим/диабетическим пациентам, принимающим лечение РСО-соединением, является примером данного аспекта изобретения. Inhibition of this cytotoxicity, e.g., by administering nicotinamide (NA), derivatives thereof or other compounds tsitokinzaschitnyh pre-diabetic / diabetic patients receiving treatment RNO-compound, is an example of this aspect of the invention. Никотинамид принадлежит к семейству В-витаминов и является производным никотиновой кислоты в результате амидирования карбоксильной группы. Nicotinamide belongs to the B-vitamin family and is derived from nicotinic acid by amidation of the carboxyl group. Он не влияет на фармакологические свойства никотина. It has no effect on the pharmacological properties of nicotine. NA превращается в NAD+, который действует как коэнзим для белков, включенных в тканевое дыхание. NA is converted into NAD +, which acts as a coenzyme for proteins involved in tissue respiration. Предполагают, что NA влияет на многие предполагаемые внутриклеточные молекулярные процессы после иммунной атаки на бета-клетки. It is believed that NA affects many putative intracellular molecular processes after the immune attack on the beta cells. Эксперименты на животных и ранние неслепые эксперименты на людях показали защитную роль такого соединения против IDDM, а также в цитокин/иммунно-опосредованной деструкции бета-клеток. Animal experiments and early non-blinded experiments in humans have shown a protective role of this compound against IDDM, as well as in cytokine / immune-mediated destruction of the beta cells.

Еще один аспект данной заявки касается применения РСО-соединения, самого по себе или в комбинации с ингибитором цитокин/иммунно-опосредованного повреждения бета-клеток, при трансплантации, например, островковой трансплантации у диабетических пациентов. Yet another aspect of this application concerns the use of RSO compounds, by itself or in combination with the inhibitor of cytokine / immune mediated beta-cell damage, in transplantation, e.g., islet transplantation in diabetic patients. Применение одного или обоих из этих способов лечения может снизить риск отторжения трансплантированных островков/бета-клеток/поджелудочной железы. Use of one or both of these treatments may reduce the risk of rejection of the transplanted islets / beta-cells / pancreas.

Соединения настоящего изобретения, которые действуют как блокаторы К АТФ -каналов, можно применять для лечения NIDDM. The compounds of the present invention which act as blockers of K ATP -channels can be used for the treatment of NIDDM.

Предпочтительно соединения настоящего изобретения можно применять для лечения или профилактики заболеваний эндокринной системы, таких как гиперинсулинемия и диабет. Preferably, the compounds of the present invention can be used for the treatment or prophylaxis of endocrine disorders, such as hyperinsulinaemia and diabetes.

Таким образом, другой аспект данного изобретения касается соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для применения в качестве терапевтически приемлемого вещества, предпочтительно для применения в качестве терапевтически приемлемого вещества при лечении гиперинсулинемии или при лечении или профилактике диабета. Thus, another aspect of the invention relates to compounds of general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salts for use as a therapeutically acceptable substance, preferably for use as a therapeutically acceptable substance in the treatment of hyperinsulinaemia and treatment or prevention of diabetes.

Кроме того, данное изобретение касается также применения заявленных соединений формулы I в виде лекарственных средств, полезных для лечения гиперинсулинемии или для лечения или профилактики диабета. Furthermore, the present invention relates to the use of the claimed compounds of formula I as medicaments useful for treating hyperinsulinaemia and treating or preventing diabetes.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается способов получения указанных выше соединений. In yet another aspect, the present invention relates to methods for preparing the above compounds. Эти способы включают These methods include
а) реакцию соединения формулы II a) reacting a compound of formula II

Figure 00000007

где А, В, D, R 1 и R 4 такие, как определено выше, и Z представляет отщепляемую группу, такую как алкоксигруппа, алкилтиогруппа, галоген, предпочтительно хлор, бром, йод, триметиламиногруппа или метилсульфонил, wherein A, B, D, R 1 and R 4 are as defined above and Z is a leaving group such as alkoxy, alkylthio, halogen, preferentially chloro, bromo, iodo, methylsulfonyl or trimetilaminogruppa,
с соединением формулы III with a compound of formula III
Figure 00000008

где R 2 и R 3 определены выше, wherein R 2 and R 3 are as defined above,
с образованием соединения общей формулы I; to form a compound of general formula I;
б) реакцию соединения формулы IV b) reacting a compound of formula IV
Figure 00000009

где R 1 представляет водород, и А, В, D и Х такие, как определено выше, или В представляет NH и R 1 , A, D и Х такие, как определено выше, wherein R 1 represents hydrogen and A, B, D and X are as defined above or B is NH and R 1, A, D and X are as defined above,
с соединением формулы III или его подходящей солью в присутствии Р 2 O 5 и высококипящего третичного амина или его подходящей соли с образованием соединения общей формулы I; with a compound of formula III or a suitable salt thereof in the presence of P 2 O 5 and a high boiling tertiary amine or a suitable salt thereof with a compound of general formula I;
с) реакцию соединения формулы IV c) reacting a compound of formula IV
Figure 00000010

где R 1 представляет водород и А, В, D и Х такие, как определено выше, или В представляет NH и R 1 , А, D и Х такие, как определено выше, wherein R 1 is hydrogen and A, B, D and X are as defined above or B is NH and R 1, A, D and X are as defined above,
с соединением формулы III или его подходящей солью в присутствии тетрахлорида титана и растворителя, с которым он может образовывать комплекс, такого как, например, тетрагидрофуран или смесь толуола и анизола, с образованием соединения общей формулы I; with a compound of formula III or a suitable salt in the presence of titanium tetrachloride and a solvent with which it may form a complex, such as for example tetrahydrofuran or a mixture of toluene and anisole, to form a compound of general formula I;
г) реакцию соединения формулы V g) reacting a compound of formula V
Figure 00000011

где R 1 и А такие, как определено выше, wherein R 1 and A are as defined above,
с соединением формулы IV with a compound of formula IV
R 3 NCO, R 3 NCO,
где R 3 такой, как определено выше, wherein R 3 is as defined above,
с образованием соединения общей формулы I, где D представляет SO 2 , В представляет >NR 5 , R 2 представляет Н, и R 4 и R 5 вместе образуют связь; to form a compound of general formula I, wherein D is SO 2, B is> NR 5, R 2 represents H and R 4 and R 5 together form a bond;
д) реакцию соединения формулы V d) reacting the formula V compound
Figure 00000012

где R 1 и А такие, как определено выше, wherein R 1 and A are as defined above,
с соединением формулы VII with a compound of formula VII
R 3 NНC(=O)Cl (VII), R 3 NNC (= O) Cl (VII) ,
где R 3 определен выше, wherein R 3 is as defined above,
с образованием соединения общей формулы I, где D представляет SO 2 , В представляет >NR 5 , R 2 представляет Н, и R 4 и R 5 вместе образуют связь; to form a compound of general formula I, wherein D is SO 2, B is> NR 5, R 2 represents H and R 4 and R 5 together form a bond;
е) реакцию соединения формулы V e) reacting a compound of formula V
Figure 00000013

где R 1 и А такие, как определено выше, wherein R 1 and A are as defined above,
с соединением формулы VIII with a compound of formula VIII
Figure 00000014

где Y представляет NH или S, wherein Y is NH or S,
или его подходящей солью с образованием соединения общей формулы I, где D представляет SO 2 , В представляет >NR 5 , R 4 и R 5 вместе образуют связь, и R 2 и R 3 представляют Н; or a suitable salt thereof with a compound of general formula I, wherein D is SO 2, B is> NR 5, R 4 and R 5 together form a bond, and R 2 and R 3 are H;
ж) реакцию соединения формулы IX w) reacting a compound of formula IX
Figure 00000015

или его подходящей соли, где R 11 представляет R 1 или EtOC(=O), где R 1 и А такие, как определено выше, or a suitable salt thereof, wherein R 11 represents R 1 or EtOC (= O), wherein R 1 and A are as defined above,
с соединением формулы Х with a compound of formula X
R 3 N=C=S (X), R 3 N = C = S (X) ,
где R 3 такой, как определено выше, wherein R 3 is as defined above,
с образованием аддукта, который может иметь любую из двух структур XI или XII или представлять смесь обоих to form an adduct which may have either of the two structures XI or XII or be a mixture of both
Figure 00000016

Figure 00000017

любая из которых при замыкании цикла, например, при обработке any of which the closure of the cycle, for example, in the processing of
фосгеном в подходящем растворителе, образует соединение общей формулы I, если R 11 представляет R 1 , где D представляет S(=O) 2 , В представляет >NR 5 , R 2 представляет Н и R 4 и R 5 вместе образуют связь, и соединение общей формулы XIII, если R 11 представляет EtOC(=O); phosgene in a suitable solvent, forms a compound of general formula I, if R 11 is R 1, where D is S (= O) 2, B is> NR 5, R 2 represents H and R 4 and R 5 together form a bond, and the compound of general formula XIII, when R 11 is EtOC (= O);
Figure 00000018

з) гидролиз и последующее декарбоксилирование соединения общей формулы XIII h) hydrolyzing and subsequently decarboxylating a compound of general formula XIII
Figure 00000019

с образованием соединения общей формулы I, где D представляет S(=O) 2 , В представляет >NR 5 , R 1 и R 2 представляет Н и R 4 и R 5 вместе образуют связь, например, при нагревании исходного соединения в водном основании. to form a compound of general formula I, wherein D is S (= O) 2, B is> NR 5, R 1 and R 2 is H and R 4 and R 5 together form a bond, e.g., by heating the starting compound in aqueous base.

Исходные материалы являются либо известными соединениями, либо соединениями, которые можно получить по аналогии с получением известных соединений или по аналогии с известными способами, как описано, например, в работах Huang B.-S. The starting materials are either known compounds or compounds which can be prepared in analogy with the preparation of known compounds or in analogy with known methods as described, for example, in Huang B.-S. и др., J. Med. et al., J. Med. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofitserov VI и др. , Khim. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofitserov VI et al., Khim. Geterotsiki. Geterotsiki. Soedin., 1119-22 (русск.) (1976), Torliss JG, US 3641017 (1972), Kotovskaya SK и др., Khim-Farm. Soedin., 1119-22 (Russian.) (1976), Torliss JG, US 3,641,017 (1972), Kotovskaya SK et al., Khim-Farm. Zh., 13, 54-57 (русск.) (1979), Meyer RF , J. Heterocycl. Zh., 13, 54-57 (Russian.) (1979), Meyer RF, J. Heterocycl. Chem., 6, 407-408 (1969), Hattori M., Yoneda M. и Goto M., Bull. Chem., 6, 407-408 (1969), Hattori M., Yoneda M., and Goto M., Bull. Chem. Chem. Soc. Soc. Jap., 46, 1890-1 (1973), Williams TR и Cram DJ, J. Org. Jap., 46, 1890-1 (1973), Williams TR and Cram DJ, J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Barnes А.С., Kennewell PD И Taylor JB, J. Chem. Chem., 38, 20-26 (1973), Barnes AS, Kennewell PD And Taylor JB, J. Chem. Soc. Soc. Chem. Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss и Satzinger, Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss and Satzinger, Chem. Ber., 109., 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard RD, Yen TT, Stark P., Pavey DE, J. Med. Ber., 109., 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard RD, Yen TT, Stark P., Pavey DE, J. Med. Chem., 23, 717-722 (1980). Chem., 23, 717-722 (1980).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ PHARMACOLOGICAL METHODS
Способность соединений взаимодействовать с калиевыми каналами можно определить различными способами. The ability of the compounds to interact with potassium channels can be determined in various ways. Если применяют методику с повязкой-зажимом (patch-clamp) (Hamin О.Р., Marty A., Neher E., Sakmann В. и Sigworth FJ, Plugers Arch., 391, 85-100 (1981)), то можно регистрировать ионный ток через отдельный канал клетки. If the method is used with a patch-clamp (patch-clamp) (Hamin OP, Marty A., Neher E., Sakmann B. and Sigworth FJ, Plugers Arch., 391, 85-100 (1981)), it is possible to detect the ionic current through a single channel cell.

Активность данных соединений в качестве веществ, открывающих калиевые каналы, можно измерять как релаксацию колец аорты крысы в соответствии со следующей процедурой. The activity of these compounds as agents that open potassium channels can be measured as relaxation of rat aorta rings according to the following procedure.

Вырезают секцию крысиной грудной аорты между дугой аорты и диафрагмой и готовят препараты для исследования в виде колец, как описано у Taylor PD и др., Britt. Cut out section of rat thoracic aorta between the aortic arch and the diaphragm and the formulations prepared for the study in the form of rings, as described by Taylor PD et al., Britt. J. Pharmacol., 111, 42-48 (1994). J. Pharmacol., 111, 42-48 (1994).

Через 45 минут установления равновесия при натяжении 2 г осуществляют сокращение препаратов, достигая 80% максимального отклика, используя необходимую концентрацию фенилэфрина. After 45 minutes equilibration at a tension of 2 g are reducing agents, reaching 80% of the maximum response using the required concentration of phenylephrine. Когда реакция на фенилэфрин достигает плато, добавляют к бане сильнодействующие сосудорасширяющие агенты, кумулятивно небольшими объемами, используя полулогарифмические молярные инкременты с интервалом 2 минуты. When phenylephrine response reached a plateau, is added to the bath potent vasodilators, cumulatively small volumes using half-log molar increments at intervals of 2 minutes. Релаксацию выражают в процентах от растяжения при сокращении (contracted tension). The relaxation is expressed as a percentage of elongation at reducing (contracted tension). Возможность соединения выражают как концентрацию, необходимую для достижения 50% релаксации ткани. Connectivity is expressed as the concentration required to achieve 50% relaxation of the tissue.

Релаксация колец крысиной аорты The relaxation of rat aortic rings
Пример - ЭК 50 микро М Example - EC50 micro M
4 - 2,8 4 - 2.8
6 - 20,5 6 - 20.5
В β-клетке поджелудочной железы можно определить открытие К АТФ -каналов, измеряя последующее изменение концентрации свободного Са 2+ в цитоплазме согласно способу Arkhammar P. и др., J. Biol. The β-cells of pancreas is possible to determine the opening of K ATP -channels by measuring the subsequent change in free Ca 2+ concentration according to the method in the cytoplasm Arkhammar P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987). Chem., 262, 5448-5454 (1987).

Отток 86 Rb + из β-клеточной линии Outflow of 86 Rb + β-cell line
Клеточную линию RIN 5F культивируют в питательной среде RPMI 1640 с Glutamax I, снабженной 10% сывороткой плода коровы (от GibcoBRL, Scotland, UK), поддерживая в атмосфере 5% СO 2 /95% воздуха при 37 o С. Клетки отделяют раствором Трипсин-ЭДТА (от GibcoBRL, Scotland, UK), ресуспендируют в питательной среде, добавляют 1 милликюри/мл 86 Rb + и повторно высевают в пластины для микротитрования (набор 3596 на 96 ячеек, стерильный, от Costar Corporation, MA, USA) при плотности 50000 клеток/ячейка в 100 μл/ячейка и культивируют 24 часа перед использованием в исследовании. RIN 5F cell line was cultured in a culture medium RPMI 1640 with Glutamax I, supplemented with 10% fetal calf serum (from GibcoBRL, Scotland, UK), while maintaining an atmosphere of 5% CO 2/95% air at 37 o C. The cells were separated solution trypsin- EDTA (from GibcoBRL, Scotland, UK), resuspended in medium, added 1 mCi / ml 86 Rb + and re-seeded in plates for microtitration (set 3596 at 96 cells, sterile, from Costar Corporation, MA, USA) at a density of 50,000 cells / well in 100 .mu.l / well and cultured for 24 hours prior to use in the study.

Пластины промывают 4 раза буфером Рингера (Ringer) (150 мМ NaCl, 10 мМ Hepes, 3,0 мМ КСl 1,0 мМ CaCl 2 , 20 мМ сахарозы, рН 7,1). The plates are washed 4 times with Ringer buffer (Ringer) (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCl, 1.0 mM CaCl 2, 20 mM sucrose, pH 7.1). Добавляют 80 μл буфера Рингера и 1 μл контрольного или исследуемого соединения, растворенного в ДМСО. Add 80 .mu.l Ringers buffer and 1 .mu.l of control or test compound dissolved in DMSO. После инкубации с крышкой в течение 1 часа при комнатной температуре переносят 50 μл супернатанта в PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) и добавляют 100 μл MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA). After incubation with lid for 1 hour at room temperature, 50 .mu.l of the supernatant was transferred to PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) and 100 .mu.l of MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Пластины считают в TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) в течение 1 мин/ячейка по программе 32 P. Plates considered in TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) for 1 min / well on the program 32 P.

Расчет ЭК 50 и Е макс производят посредством SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA), используя расчетный график с четырьмя параметрами: у = (а-d)/(1+(х/с) b )+d, где а = активность, определенная при нулевой концентрации, b = угловой коэффициент, с = концентрация на середине кривой и d = активность, определенная при очень больших концентрациях. The calculation of EC 50 and E max produced by SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA), calculated using a graph with four parameters: y = (a-d) / (1+ (x / c) b) + d, where a = the activity, determined at a concentration of zero, b = slope c = the concentration at the middle of the curve and d = activity determined at very high concentrations.

Повышенный Rb-отток в клетках RIN 5F Increased Rb-outflow cells RIN 5F
Пример - ЭК 50 микро М Example - EC50 micro M
4 - 5,5 4 - 5.5
6 - 31 6 - 31
Соединения данного изобретения эффективны при дозировке в широком диапазоне. The compounds of this invention are effective at a dose in a wide range. В основном, удовлетворительные результаты получают при дозировке примерно от 0,05 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 0,1 до 500 мг, в день. In general, satisfactory results are obtained with a dosage of from about 0.05 to 1000 mg, preferably from about 0.1 to 500 mg, per day. Наиболее предпочтительная доза составляет примерно от 1 до 100 мг в день. The most preferred dose is from about 1 to 100 mg per day. Точная доза будет зависеть от способа приема, принимаемой формы, пациента, подлежащего лечению, веса тела подлежащего лечению пациента и предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара. The exact dose will depend on the route of administration, the received form, the patient to be treated, the body weight of the subject being treated and the preference and experience of the physician or veterinarian.

Способ приема может быть любым способом, который эффективно доставляет активное соединение к подходящему или необходимому месту действия, таким как оральный способ или парентеральный, например ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или внутриносовой, при этом предпочтителен оральный способ приема. Route may be any route which effectively transports the active compound to the appropriate or desired site of action, such as oral route or parenteral e.g. rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal, the oral route of administration is preferred.

Типичные композиции включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем, или это соединение можно разбавить носителем, или можно заключить внутрь носителя, который может представлять собой капсулу, саше, бумажку или другой контейнер. Typical compositions include a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutically acceptable excipient which may be a carrier or diluent, or the compound can be diluted with a carrier, or may be enclosed within a carrier which can be a capsule, sachet, paper or other container. При составлении композиций можно использовать любую технологию для получения фармацевтических композиций. In making the compositions can be any technology for the preparation of pharmaceutical compositions. Например, активное соединение обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или заключают внутрь носителя, который может представлять собой ампулу, капсулу, саше, бумажку или другой контейнер. For example, the active compound is usually mixed with a carrier, or diluted by a carrier, or enclosed within a carrier which may be an ampoule, capsule, sachet, paper or other container. Если носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя, наполнителя или среды для активного соединения. When the carrier serves as a diluent, it may be a solid, semisolid or liquid material which acts as a vehicle, excipient or medium for the active compound. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулярном твердом контейнере, например, в саше. The active compound can be adsorbed on a granular solid container for example in a sachet. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, раствор соли, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилироованное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды жирных кислот и поливинилпирролидон. Some examples of suitable carriers are water, salt solutions, alcohols, polyethylene glycols, poligidroksietoksiliroovannoe castor oil, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, silicic acid, fatty acid monoglycerides and polyvinylpyrrolidone. Препараты могут также включать смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подслащающие агенты или ароматизаторы. The formulations may also include wetting agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, sweetening agents or flavoring agents. Препараты данного изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное выделение активного ингредиента после введения пациенту, применяя хорошо известные специалистам процедуры. Formulations of the present invention can be formulated so as to provide quick, sustained or delayed release of active ingredient after administration to the patient, using well known procedures in the art.

Фармацевтические препараты можно стерилизовать и смешать, если требуется, со вспомогательными агентами, эмульгаторами, солями, влияющими на осмотическое давление, буферами и/или подкрашивающими веществами и подобными материалами, которые не вступают во вредные взаимодействия с активными соединениями. The pharmaceutical preparations can be sterilized and mixed, if desired, with auxiliary agents, emulsifiers, salts for influencing osmotic pressure, buffers and / or coloring substances and the like materials which do not enter deleteriously interact with the active compounds.

Для парентерального применения особенно подходят растворы или суспензии для инъекций, преимущественно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле. For parenteral application, particularly suitable solutions for injection or suspensions, preferably aqueous solutions with the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil.

Для орального применения особенно подходят таблетки, драже или капсулы, имеющие тальк и/или карбогидрат в качестве носителя, связующего или подобного. For oral application, particularly suitable are tablets, dragees or capsules having talc and / or carbohydrate as a carrier binder or the like. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Preferable carriers for tablets, dragees or capsules include lactose, corn starch and / or potato starch. В случаях, когда можно применять подслащенный носитель, можно использовать сироп или эликсир. In cases where a sweetened vehicle can be used, it is possible to use a syrup or elixir.

Обычно соединения распределяют в виде стандартных форм, примерно по 1-100 мг на стандартную дозированную форму в фармацевтически приемлемом носителе. Typically partitioned compound in the form of standard shapes, approximately 1-100 mg per unit dosage form in a pharmaceutically acceptable carrier.

Типичная таблетка, подходящая для использования в данном способе, может быть приготовлена обычными способами таблетирования и содержит: A typical tablet, appropriate for use in the present process may be prepared by conventional tabletting techniques and contains:
Активное соединение - 5,0 мг The active compound - 5.0 mg
Лактоза (Lactosum) - 67,8 мг Ph.Eur. Lactose (Lactosum) - 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel ® - 31,4 мг Avicel ® - 31,4 mg
Amberlite ® - 0,25 мг Ph.Eur. Amberlite ® - 0,25 mg Ph.Eur.

ПРИМЕРЫ EXAMPLES
Далее способ получения соединений формулы I проиллюстрирован следующими примерами, которые, однако, не являются ограничительными. Next, a process for preparing compounds of formula I is illustrated by the following examples which, however, are not limitative.

ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1
7-Циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксан 7-Cyano-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxane
а) 4-Циано-2-гидразинокарбонил-5-метилтиофен-3-сульфонамид a) 4-Cyano-2-hydrazinocarbonyl-5-methylthiophene-3-sulfonamide
Метил-4-циано-5-метил-3-сульфамоилтиофен-2-карбоксилат (2,9 г), полученный из метил-3-амино-4-циано-5-метилтиофен-2-карбоксилата по аналогии с известными процедурами, например работы F. Junquera и др., Eur. Methyl 4-cyano-5-methyl-3-sulfamoiltiofen-2-carboxylate (2.9 g) was obtained from methyl 3-amino-4-cyano-5-methylthiophene-2-carboxylate in analogy with known procedures, e.g. work F. Junquera et al., Eur. J. Med. J. Med. Chem. Chem. , 23, 329 (1988), суспендируют в 10 мл этанола. , 23, 329 (1988), was suspended in 10 ml of ethanol. Добавляют гидразинмоногидрат (2 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем выпаривают. Was added hydrazine monohydrate (2 ml) and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then evaporated. Маслянистый остаток (3,3 г) растирают с 10 мл воды и осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая желтые кристаллы указанного в заголовке соединения (выход 1,63 г); The oily residue (3.3 g) was triturated with 10 ml of water and precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give yellow crystals of the title compound (yield 1.63 g); т.пл. mp 186-191 o С. 186-191 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м. д. ): 7,25 (широкий, 5Н, NH/NH 2 ), 2,51 (с, 3Н, СН 3 ). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm..): 7.25 (br, 5H, NH / NH 2), 2.51 (s, 3H, CH 3).

б) 4-Циано-5-метил-3-сульфамоилтиофен-2-карбонилазид b) 4-Cyano-5-methyl-3-sulfamoiltiofen-2-karbonilazid
Раствор нитрита натрия (0,47 г) в 5 мл воды добавляют по капле к перемешиваемому раствору 4-циано-2-гидразинокарбонил-5-метилтиофен-3-сульфонамида (1,6 г) в 38 мл 1 М соляной кислоты при 0 o С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0 o С и затем фильтруют. A solution of sodium nitrite (0.47 g) in 5 ml of water was added dropwise to a stirred solution of 4-cyano-2-hydrazinocarbonyl-5-methylthiophene-3-sulfonamide (1.6 g) in 38 mL of 1 M hydrochloric acid at 0 o C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 0 o C and then filtered. Остаток на фильтре промывают водой и сушат в вакууме, получая 1,35 г указанного в заголовке соединения. The filter residue was washed with water and dried in vacuo to give 1.35 g of the title compound.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 7,75 (широкий, 1Н, NH 2 ), 2,75 (с, 1Н, СН 3 ). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 7.75 (br, 1H, NH 2), 2.75 (s, 1H, CH 3).

в) 4-Циано-2-этоксикарбониламино-5-метилтиофен-3-сульфонамид c) 4-Cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methylthiophene-3-sulfonamide
4-Циано-5-метил-3-сульфамоилтиофен-2-карбонилазид (1,35 г) добавляют небольшими порциями за 5 минут к 50 мл абсолютного этанола при температуре кипения с обратным холодильником. 4-Cyano-5-methyl-3-sulfamoiltiofen-2-karbonilazid (1.35 g) was added in small portions over 5 minutes to 50 ml of absolute ethanol at reflux. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 минут затем выпаривают. The resulting solution was heated under reflux for 5 minutes then evaporated. Затем кристаллизовавшийся остаток растирают с 20 мл этилацетата. Then the crystallized residue was triturated with 20 ml of ethyl acetate. Кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат, получая указанное в заголовке соединение. The crystals were filtered, washed with ethyl acetate and dried to give the title compound.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 9,45 (широкий, 1Н, NH) 7,82 (широкий, 2Н, NH 2 ), 4,23 (квартет, 2Н, СН 2 ), 2,51 (с, 3Н, СН 3 ), 1,25 (т, 3H, CH 3 ). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 9.45 (br, 1H, NH) 7,82 (br, 2H, NH 2), 4.23 (q, 2H, CH 2 ), 2.51 (s, 3H, CH 3), 1.25 (t, 3H, CH 3).

г) N-(4-Циано-2-этоксикарбониламино-5-метил-3-тиенилсульфонил)-N'-изопропилтиомочевина g) N- (4-Cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl) -N'-izopropiltiomochevina
Смесь 4-циано-2-этоксикарбониламино-5-метилтиофен-3-сульфонамида (0,50 г), карбонат калия (0,36 г) и изопропилизотиоцианата (300 μл) в 10 мл сухого ацетона нагревают при 55 o С в течение 18 часов и затем выпаривают до сухости. A mixture of 4-cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methylthiophene-3-sulfonamide (0.50 g), potassium carbonate (0.36 g) and isopropyl isothiocyanate (300 .mu.l) in 10 ml of dry acetone is heated at 55 o C for 18 hours and then evaporated to dryness. Остаток растворяют в 10 мл воды и доводят рН до 2, добавляя по капле 1 М соляную кислоту. The residue was dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 2 by adding dropwise 1M hydrochloric acid. Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат, получая 0,34 г указанного в заголовке соединения; The precipitate was filtered off, washed with a little water and dried to give 0.34 g of the title compound; т.пл. mp 169-171 o С. 169-171 o C.

д) Этил-7-циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин-4-карбоксилат 1,1-диоксид d) Ethyl 7-cyano-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine-4-carboxylate 1,1-dioxide
К перемешиваемому раствору N-(4-циано-2-этоксикарбониламино-5-метил-3-тиенилсульфонил)-N'-изопропилтиомочевины (0,3 г) и триэтиламина (320 μл) в 10 мл сухого ТГФ при 0 o С добавляют 750 μл 20% раствора фосгена в толуоле. To a stirred solution of N- (4-cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl) -N'-izopropiltiomocheviny (0.3 g) and triethylamine (320 .mu.l) in 10 ml of dry THF at 0 o C was added 750 ul of 20% phosgene solution in toluene. Смесь перемешивают при 0 o С в течение 1 часа и затем выпаривают до сухости. The mixture was stirred at 0 o C for 1 hour and then evaporated to dryness. Остаток растирают с 10 мл воды, отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат, получая 0,24 г сырого соединения, указанного в заголовке; The residue was triturated with 10 ml of water, filtered, washed on the filter with water and dried to give 0.24 g of crude compound of the title; т.пл. mp 116-119 o С. Продукт используют для следующей стадии без очистки. 116-119 o C. The product was used for the next step without purification.

е) 7-Циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид e) 7-Cyano-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Смесь 7-циано-3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин-4-карбоксилат 1,1-диоксида (0,15 г) и 5 мл 1 М водного гидроксида натрия перемешивают при комнатной температуре течение 1 часа. A mixture of 7-cyano-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine-4-carboxylate 1,1-dioxide (0.15 g) and 5 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide was stirred at room temperature for 1 hour. Затем смесь фильтруют и доводят рН до 1-2, добавляя по капле 4 М соляную кислоту. The mixture was then filtered and the pH adjusted to 1-2 by adding dropwise 4 M hydrochloric acid. После перемешивания в течение 30 минут осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат, получая указанное в заголовке соединение; After stirring for 30 minutes the precipitate was filtered off, washed with a little water and dried to give the title compound; т.пл. mp 235-238 o С. 235-238 o C.

1 Н ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 11,35 (с, 1Н, NH), 7,55 (широкий д, 1Н, NH), 3,98-3,77 (м, 1Н, СН), 2,50 (с, 1Н, СН 3 ), 1,15 (д, 6Н, СН 3 ). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 11.35 (s, 1H, NH), 7,55 (bd, 1H, NH), 3,98-3,77 (m , 1H, CH), 2.50 (s, 1H, CH 3), 1.15 (d, 6H, CH 3).

ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2
7-Циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 7-Cyano-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
a) N-(4-Циано-2-этоксикарбониламино-5-метил-3-тиенилсульфонил)-N'-пропилтиомочевина a) N- (4-Cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl) -N'-propylthiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 4-циано-2-этоксикарбониламино-5-метилтиофен-3-сульфонамида и пропилизотиоцианата по аналогии с синтезом, описанным в примере 1-г; The title compound was prepared from 4-cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methylthiophene-3-sulfonamide and propyl isothiocyanate in analogy with the synthesis described in Example 1-d; т.пл. mp 167-168 o С. 167-168 o C.

б) Этил-7-циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин-4-карбоксилат 1,1-диоксид b) Ethyl 7-cyano-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine-4-carboxylate 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-циано-2-этоксикарбониламино-5-метил-3-тиенилсульфонил)-N'-пропилтиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 1-д; The title compound was prepared from N- (4-cyano-2-ethoxycarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl) -N'-propylthiourea in analogy to the procedure described in Example 1-d; т.пл. mp 175-179 o С. 175-179 o C.

в) 7-Циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид c) 7-Cyano-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза и последующего декарбоксилирования этил-7-циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е]-1,2, -тиадиазин-4-карбоксилат 1,1-диоксида по аналогии с синтезом, описанным в примере 1-е; The title compound is prepared by hydrolysis and subsequent decarboxylation of ethyl 7-cyano-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2, -tiadiazin-4-carboxylate 1,1-dioxide by analogy with the synthesis described in example 1-e; т.пл. mp 293-298 o С. 293-298 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 11,6 (с, 1Н, NH), 7,65 (широкий, 1Н, NH), 3,14 (дд, 2Н, СН 2 ), 2,58 (с, 1Н, СН 3 ), 1,65-1,4 (м, 2Н, СН 2 ), 0,89 (т, 3Н, СН 3 ). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 11.6 (s, 1H, NH), 7,65 (br, 1H, NH), 3,14 (dd, 2H, CH 2 ), 2.58 (s, 1H, CH 3), 1,65-1,4 (m, 2H, CH 2), 0.89 (t, 3H, CH 3).

ПРИМЕР 3 EXAMPLE 3
6-Хлор-3-(3-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1- диоксид 6-Chloro-3- (3-methylbutyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
a) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-метилбутил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-methylbutyl) thiourea
Трет-бутоксид калия (0,49 г, 4,4 ммоль) добавляют к раствору 5-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида (5 мл) при перемешивании на бане со льдом. Potassium tert-butoxide (0.49 g, 4.4 mmol) was added to a solution of 5-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide (5 mL) while stirring in an ice bath. Через 10 минут к полученной суспензии добавляют по капле 3-метилбутилизотиоцианат (0,31 г, 2,4 ммоль) и смесь перемешивают при 0-20 o С в течение 3,5 часов. After 10 minutes, the resulting suspension was added dropwise 3-metilbutilizotiotsianat (0.31 g, 2.4 mmol) and the mixture was stirred at 0-20 o C for 3.5 hours. Большую часть растворителя выпаривают при 40 o С и остаток помещают в 25 мл воды, обрабатывают обесцвечивающим углем и фильтруют. Most of the solvent was evaporated at 40 o C and the residue taken up in 25 ml of water, treated with decolorizing charcoal and filtered. Подкисление фильтрата уксусной кислотой до рН 3-4 и фильтрование дают 0,21 г указанного в заголовке соединения; Acidification of the filtrate with acetic acid to pH 3-4 and filtering gives 0.21 g of the title compound; т.пл. mp 114-115 o С (разлагается). 114-115 o C (decomposes).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м. д.): 0,85 (д, 6Н, 2хСН 3 ), 1,40 (квартет, 2Н, СН 2 ), 1,50 (м, 1Н, СН), 3,45 (квартет, 2Н, CH 2 ), 6,45 (широкий, 2Н, NH 2 ), 6,65 (с, 1Н, Н-4), 8,30 (широкий т, 1H, NH), 11,3 (шир. c, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm..): 0.85 (d, 6H, 2hSN 3), 1.40 (q, 2H, CH 2), 1.50 (m, 1H, CH), 3.45 (q, 2H, CH 2), 6.45 (br, 2H, NH 2), 6.65 (s, 1H, H-4), 8.30 (br t, 1H, NH ), 11.3 (br. c, 1H).

б) 6-Хлор-3-(3-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (3-methylbutyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Фосген (0,242 мл, 20% в толуоле) добавляют к раствору N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-метилбутил)тиомочевины (0,153 г, 0,42 ммоль) и сухого триэтиламина (0,118 мл, 0,85 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) при перемешивании при 0 o С. Смесь перемешивают в течение 2 часов при 0 o С и выпаривают до сухости. Phosgene (0.242 mL, 20% in toluene) was added to a solution of N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-methylbutyl) thiourea (0.153 g, 0.42 mmol) and dry triethylamine (0.118 mL, 0.85 mmol) in dry tetrahydrofuran (3 ml) with stirring at 0 o C. The mixture was stirred for 2 hours at 0 o C and evaporated to dryness. Проводят кристаллизацию из этилацетата и осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 38 мг (27%) указанного в заголовке соединения; Carry crystallization from ethyl acetate and the precipitate was isolated by filtration, washed with water and dried to give 38 mg (27%) of the title compound; т.пл. mp 230-231 o С. 230-231 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 0,90 (д, 6Н, 2хСН 3 ), 1,40 (квартет, 2Н, СН 2 ), 1,60 (м, 1Н, СН), 3,20 (квартет, 2Н, CH 2 ), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,25 (широкий с, 1Н, NH), 10,95 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 0.90 (d, 6H, 2hSN 3), 1.40 (q, 2H, CH2), 1.60 (m, 1H, CH), 3.20 (q, 2H, CH 2), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.25 (br s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH) .

Масс-спектр: m/е 307 (М+). Mass Spectrum: m / e 307 (M +).

ПРИМЕР 4 EXAMPLE 4
6-Хлор-3-(1-метилгептил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (1-methylheptyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-метилгептил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-methylheptyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и 1-метилгептилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а; The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and 1-metilgeptilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 3-a; получают сироп (выход 29%). syrup obtained (yield 29%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,90 (т, 3Н, СН 3 ), 1,10 (д, 3Н, СН 3 ), 1,25 (м, 8Н), 1,47 (квинтет, 1Н, СН), 6,5 (широкий с, 2Н, NH 2 ), 6,65 (с, 1Н, Н-4), 7,95 (широкий, 1Н, NH), 11,2 (широкий, с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.90 (t, 3H, CH 3), 1.10 (d, 3H, CH 3), 1.25 (m, 8H) 1.47 (quintet, 1H, CH), 6.5 (br s, 2H, NH 2), 6.65 (s, 1H, H-4), 7.95 (br, 1H, NH), 11 2 (br, s, 1H).

б) 6-Хлор-3-(1-метилгептил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (1-methylheptyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-метилгептил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 71%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-methylheptyl) thiourea in analogy to the procedure described in example 3-b (yield 71%); т.пл. mp 179-181 o С. 179-181 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,85 (т, 3Н, СН 3 ), 1,15 (д, 3Н, СН 3 ), 1,30 (м, 8Н), 1,45 (м, 2Н, СН 2 ), 3,75 (квинтет, 1Н, СН), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,10 (широкий с, 1Н, NH), 10,65 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.85 (t, 3H, CH 3), 1.15 (d, 3H, CH 3), 1.30 (m, 8H) 1.45 (m, 2H, CH 2), 3.75 (quintet, 1H, CH), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.10 (br s, 1H, NH), 10 65 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 349 (М+). Mass Spectrum: m / e 349 (M +).

ПРИМЕР 5 EXAMPLE 5
6-Хлор-3-(1-этилпентил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (1-ethylpentyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-этилпентил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-ethylpentyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и 1-этилпентилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а; The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and 1-etilpentilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 3-a; получают сироп (выход 36%). syrup obtained (yield 36%).

l H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,8 (2 квартета, 6Н, 2хСН 3 ), 1,2 (м, 4Н), 1,5 (м, 4Н), 4,20 (секстет, 1Н, СН), 6,55 (широкий, 2Н, NH 2 ), 6,65 (с, 1Н, Н-4), 7,85 (широкий д, 1Н, NH), 11,3 (широкий с, 1Н, NH). l H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.8 (2 quartets, 6H, 2hSN 3), 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 4H), 4 20 (sextet, 1H, CH), 6.55 (br, 2H, NH 2), 6.65 (s, 1H, H-4), 7.85 (br d, 1H, NH), 11.3 (br s, 1H, NH).

б) 6-Хлор-3-(1-этилпентил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (1-ethylpentyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-этилпентил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 35%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-ethylpentyl) thiourea in analogy to the procedure described in example 3-b (yield 35%); т.пл. mp 165-167,5 o С. 165-167,5 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,85 (2 квартета, 6Н, 2хСН 3 ), 1,25 (м, 4Н), 3,65 (м, 1Н, СН), 7,0 (широкий, 1Н, NH), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 10,65 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.85 (two quartets, 6H, 2hSN 3), 1.25 (m, 4H), 3.65 (m, 1H, CH) 7.0 (br, 1H, NH), 7,05 (s, 1H, H-5), 10.65 (br s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 335 (М+). Mass Spectrum: m / e 335 (M +).

ПРИМЕР 6 EXAMPLE 6
6-Хлор-3-(2-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (2-methylbutyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-метилбутил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-methylbutyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и 2-метилбутил изотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а (выход 28%); The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and 2-methylbutyl isothiocyanate in analogy with the procedure described in example 3-a (yield 28%); т.пл. mp 116,5-118 o С. 116,5-118 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,8 (2 д, 6Н, 2хСН 3 ), 1,10 (м, 1Н), 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н + HDO, CH 2 ), 6,45 (широкий, 2Н, NH 2 ), 6,65 (с, 1Н, Н-4), 8,25 (широкий т, 1Н, NH), 11,3 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.8 (2 d, 6H, 2hSN 3), 1.10 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1 65 (m, 1H), 3.40 (m, 2H + HDO, CH 2), 6.45 (br, 2H, NH 2), 6.65 (s, 1H, H-4), 8.25 (br t, 1H, NH), 11,3 (br s, 1H).

б) 6-Хлор-3-(2-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (2-methylbutyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-метилбутил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 39%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-methylbutyl) thiourea in analogy to the procedure described in example 3-b (yield 39%); т.пл. mp 232-234 o С. 232-234 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,85 (2 д, 6Н, 2хСН 3 ), 1,15 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н, СН 2 ), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,25 (широкий, 1Н, NH), 10,85 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.85 (2 d, 6H, 2hSN 3), 1.15 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1 60 (m, 1H), 3.10 (m, 2H, CH 2), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.25 (br, 1H, NH), 10,85 (bs , 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 307 (М+). Mass Spectrum: m / e 307 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 10 H 14 ClN 3 O 2 S 2 ,%: С 39,02; Calcd for C 10 H 14 ClN 3 O 2 S 2,%: C 39.02; Н 4,58; H, 4.58; N 13,65. N 13,65.

Найдено,%: С 38,98; Found,%: C 38.98; Н 4,72; H 4.72; N 13,40. N 13,40.

ПРИМЕР 7 EXAMPLE 7
6-Хлор-3-(2-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (2-methylhexyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-метилгексил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-methylhexyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и 1-метилгексилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а; The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and 1-metilgeksilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 3-a; получают сироп (выход 43%). syrup obtained (yield 43%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,85 (т, 3Н, СН 3 ), 1,10 (д, 3Н, СН 3 ), 1,25 (м, 6Н), 1,45 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н, СН), 6,50 (шир. 2H, NH 2 ), 6,66 (c. 1H, H-4), 7,93 (широкий, 1Н, NH), 11,3 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.85 (t, 3H, CH 3), 1.10 (d, 3H, CH 3), 1.25 (m, 6H) 1.45 (m, 2H), 4.25 (m, 1H, CH), 6.50 (br. 2H, NH 2), 6,66 (c. 1H, H- 4), 7.93 ( br, 1H, NH), 11,3 (br s, 1H, NH).

б) 6-Хлор-3-(2-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (2-methylhexyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-метилгексил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 63%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-methylhexyl) thiourea in analogy to the procedure described in example 3-b (yield 63%); т.пл. mp 158-162 o С. 158-162 o C.

1 H ЯМР (ДМСO-d 6 ), δ (м.д.): 0,85 (т, 3Н, СН 3 ), 1,15 (д, 3Н, СН 3 ), 1,25 (м, 6Н), 1,45 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н, СН), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,15 (широкий с, 1Н, NH), 10,75 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.85 (t, 3H, CH 3), 1.15 (d, 3H, CH 3), 1.25 (m, 6H) 1.45 (m, 2H), 3.45 (m, 1H, CH), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.15 (br s, 1H, NH), 10,75 ( broad s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 335 (М+). Mass Spectrum: m / e 335 (M +).

ПРИМЕР 8 EXAMPLE 8
6-Хлор-3-(циклопентил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (cyclopentyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-циклопентилтиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N'-tsiklopentiltiomochevina
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и циклопентилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а (выход 46%). The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and tsiklopentilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 3-a (yield 46%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м. д. ): 1,30-1,70 (м, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 4,40 (секстет, 1Н, СН), 6,55 (широкий, 2Н, NH 2 ), 6,65 (с, 1Н, Н-4), 8,15 (широкий д, 1Н, NH), 11,2 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm..): 1.30-1.70 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 4.40 (sextet, 1H, CH) 6.55 (br, 2H, NH 2), 6.65 (s, 1H, H-4), 8.15 (br d, 1H, NH), 11,2 (br s, 1H, NH).

б) 6-Хлор-3-(2-циклопент)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (2-cyclopentyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-циклопентил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 57%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-cyclopentyl) thiourea in analogy to the procedure described in example 3-b (yield 57%); т.пл. mp 291-292 o С. 291-292 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,40-1,70 (м, 6Н, СН 3 ), 1,90 (м, 2Н), 3,95 (секстет, 1Н, СН), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,3 (широкий, 1Н, NH), 10,70 (сл.с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.40-1.70 (m, 6H, CH 3), 1.90 (m, 2H), 3.95 (sextet, 1H , CH), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.3 (br, 1H, NH), 10,70 (sl.s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 305 (М+). Mass Spectrum: m / e 305 (M +).

ПРИМЕР 9 EXAMPLE 9
6-Хлор-3-(циклогексилметил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (cyclohexylmethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-циклогексилметилтиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N'-tsiklogeksilmetiltiomochevina
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и циклогексилметилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а; The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and tsiklogeksilmetilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 3-a; получают сироп (выход 8%). syrup obtained (yield 8%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,95 (м, 2Н), 1,25 (м, 3Н), 1,70 (м, 6Н), 3,45 (д, 2Н, СН 2 ), 4,45 (широкий, HDO+NH), 6,65 (с, 1Н, Н-4). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.95 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 3.45 (d , 2H, CH 2), 4.45 (br, HDO + NH), 6,65 (s, 1H, H-4).

б) 6-Хлор-3-(циклогексилметил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (cyclohexylmethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-циклогексилметил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 68%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-cyclohexylmethyl) thiourea in analogy to the procedure described in example 3-b (yield 68%); т.пл. mp >200 o С (разлагается). > 200 o C (decomposes).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 0,90 (м, 2Н), 1,15 (м, 3Н), 1,70 (м, 6Н), 3,05 (т, 2Н, СН 2 ), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,25 (широкий, 1Н, NH), 10,95 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 0.90 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 3.05 (t , 2H, CH 2), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.25 (br, 1H, NH), 10,95 (br s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/e 333 (М+). Mass Spectrum: m / e 333 (M +).

ПРИМЕР 10 EXAMPLE 10
Этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -1λ 2 ,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат Ethyl 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 2, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoate
а) Этил 3-{3[(3-амино-5-хлортиен-2-ил)сульфонил]тиоуреидо}бутаноат a) Ethyl 3- {3 [(3-amino-5-chlorothien-2-yl) sulfonyl] thioureido} butanoate
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и 3-изотиоцианатобутирата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а (выход 93%). The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and 3-izotiotsianatobutirata in analogy to the procedure described in example 3-a (yield 93%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,18 (д, 3Н, СН 3 ), 1,20 (т, 3Н, СН 3 ), 2,61 (м, 2Н, СН 2 ), 4,08 (квартет, 2Н, СН 2 ), 4,58 (м, 1Н, СН), 6,46 (широкий с, 2Н, NH 2 ), 6,65 (с, 1Н, Н-4), 8,34 (широкий д, 1Н, NH), 11,35 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.18 (d, 3H, CH 3), 1.20 (t, 3H, CH 3), 2.61 (m, 2H, CH2), 4.08 (q, 2H, CH 2), 4.58 (m, 1H, CH), 6.46 (br s, 2H, NH 2), 6.65 (s, 1H, H 4), 8.34 (br d, 1H, NH), 11,35 (br s, 1H).

б) Этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -1λ 2 ,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат b) Ethyl 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 2, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoate
Указанное в заголовке соединение получают из этил-3-{3[(3-амино-5-хлортиен-2-ил)сульфонил] тиоуреидо} бутаноата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б, за исключением того, что продукт чистят способом колоночной хроматографии (выход 71%); The title compound was prepared from ethyl-3- {3 [(3-amino-5-chlorothien-2-yl) sulfonyl] thioureido} butanoate in analogy to the procedure described in Example 3-b except that the product was purified by column chromatography (71% yield); т.пл. mp 151-155 o С (этилацетат). 151-155 o C (ethyl acetate).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,18 (т, 3Н, СН 3 ), 1,20 (д, 3Н, СН 3 ), 2,57 (м, 2Н, СН 2 ), 4,07 (квартет, 2Н, СН 2 ), 4,17 (м, 1Н, СН), 7,05 (с, 1Н, Н-5), 7,25 (широкий, 1Н, NH), 10,99 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.18 (t, 3H, CH 3), 1.20 (d, 3H, CH 3), 2.57 (m, 2H, CH2), 4.07 (q, 2H, CH 2), 4.17 (m, 1H, CH), 7.05 (s, 1H, H-5), 7.25 (br, 1H, NH) , 10.99 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/e 351/353 (М+). Mass Spectrum: m / e 351/353 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 11 H 14 Cl 1 O 4 S 2 •0,2 этилацетат,%: С 38,36; Calcd for C 11 H 14 Cl 1 O 4 S 2 • 0,2 EtOAc,%: C 38.36; Н 4,26; H 4.26; N 11,37. N 11,37.

Найдено,%: С 38,35; Found,%: C 38.35; Н 4,18; H 4.18; N 11,58. N 11,58.

ПРИМЕР 11 EXAMPLE 11
3-(6-Хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] - 3- (6-Chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -

Figure 00000020
2,4-тиадиазин-3-иламино)бутановая кислота 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoic acid
Этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -1λ 2 ,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат (0,5 г, 1,42 ммоль) гидролизуют до кислоты, перемешивая в 5 мл 2 н. Ethyl 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 2, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoate (0.5 g, 1 42 mmol) was hydrolyzed to the acid by stirring in 5 ml of 2N. гидроксида натрия в течение 2 часов при комнатной температуре. sodium hydroxide for 2 hours at room temperature. Раствор обрабатывают обесцвечивающим углем, фильтруют и подкисляют 4 М соляной кислотой до рН 2. Полученный осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 294 мг (64%) указанного в заголовке соединения; The solution was treated with decolorizing carbon, filtered and acidified with 4 M hydrochloric acid to pH 2. The resulting precipitate was isolated by filtration, washed with water and dried to give 294 mg (64%) of the title compound; т.пл. mp 218-223 o С. 218-223 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,19 (д, 3Н, СН 3 ), 2,49 (м, 2Н, СН 2 ), 4,10 (м, 1Н, СН), 7,06 (с, 1Н, Н-5), 7,25 (широкий, 1Н, NH), 10,99 (с, 1Н, NH), 12,38 (широкий с, 1Н, ОН). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.19 (d, 3H, CH 3), 2.49 (m, 2H, CH 2), 4.10 (m, 1H, CH), 7.06 (s, 1H, H-5), 7.25 (br, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH), 12,38 (br s, 1H, OH).

Масс-спектр: m/е 305/307 (М-Н 2 O) + . Mass Spectrum: m / e 305/307 (M-H 2 O) +.

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 9 H 10 N 3 Cl 1 O 4 S 2 ,%: С 33,39; Calcd for C 9 H 10 Cl 3 N 1 O 4 S 2,%: C 33.39; Н 3,11; H 3.11; N 12,98. N 12,98.

Найдено,%: С 33,62; Found,%: C 33.62; Н 3,11; H 3.11; N 12,81. N 12,81.

ПРИМЕР 12 EXAMPLE 12
6-Хлор-3-(3-гидрокси-1-метилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (3-hydroxy-1-methylpropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Толуол (5 мл) охлаждают до 10 o С и добавляют литийалюминийгидрид (114 мг, 3 ммоль), а затем 0,53 мл тетрагидрофурана. Toluene (5 ml) was cooled to 10 o C and lithium aluminum hydride (114 mg, 3 mmol) and then 0.53 ml of tetrahydrofuran. Этил-3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -1λ 2 ,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат (352 мг, 1 ммоль) добавляют к этому охлажденному раствору и смесь перемешивают в течение 2 часов при 0 o С и затем при комнатной температуре в течение ночи. Ethyl 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 2, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoate (352 mg, 1 mmol) was added to this cooled solution and the mixture was stirred for 2 hours at 0 o C and then at room temperature overnight. Эту смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле 10 мл воды, а затем 5-10 мл 20% серной кислоты. The mixture was cooled in an ice bath and added dropwise 10 ml of water and then 5.10 ml of 20% sulfuric acid. Смесь экстрагируют эфиром (3 х 30 мл) и органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают до сухости. The mixture was extracted with ether (3 x 30 mL) and the organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness. Сырой продукт смешивают с твердым веществом, которое образовалось в водной фазе, и окончательно чистят способом колоночной хроматографии на диоксиде кремния со смесью этилацетат/метанол (9: 1) в качестве элюента, получая 120 мг (39%) указанного в заголовке соединения; The crude product is mixed with a solid, which was formed in the aqueous phase, and finally purified by column chromatography on silica with ethyl acetate / methanol (9: 1) as eluent to give 120 mg (39%) of the title compound; т.пл. mp 199-203 o С. 199-203 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,14 (д, 3Н, СН 3 ), 1,65 (м, 2Н, СН 2 ), 3,48 (м, 1Н, СН 2 ), 3,90 (м, 1Н, СН), 4,60 (широкий с, 1Н, ОН), 7,06 (с, 1Н, Н-5), 7,17 (широкий, 1Н, NH), 10,86 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.14 (d, 3H, CH 3), 1.65 (m, 2H, CH 2), 3.48 (m, 1H, CH2), 3.90 (m, 1H, CH), 4.60 (broad s, 1H, OH), 7.06 (s, 1H, H-5), 7.17 (br, 1H, NH) , 10.86 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 309/311 (М + ). Mass Spectrum: m / e 309/311 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 9 H 12 N 3 Cl 1 O 3 S 2 •0,15 этилацетат, %: С 35,70; Calcd for C 9 H 12 Cl 3 N 1 O 3 S 2 • 0,15 EtOAc,%: C 35.70; Н 4,12; H, 4.12; N 13,01. N 13,01.

Найдено,%: С 35,7; Found,%: C 35.7; Н 4,1; H, 4.1; N 13,1. N 13,1.

ПРИМЕР 13 EXAMPLE 13
(R)-6-Хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид (R) -6-Chloro-3- (1-phenylethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) (R)-N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-фенилэтил)тиомочевина a) (R) -N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-phenylethyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и D-α-метилбензили изотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а (выход 96%, грязный продукт). The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and D-α-methylbenzyl isothiocyanate in analogy with the procedure described in example 3-a (yield 96%, messy product).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,46 (д, 3Н, СН 3 ), 5,36 (квинтет, 1Н, СН), 6,45 (широкий с, 2Н, NH 2 ), 6,64 (с, 1Н, Н-4), 7,2-7,4 (м, 5Н, АrН), 8,53 (широкий д, 1Н, NH), 11,3 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.46 (d, 3H, CH 3), 5.36 (quintet, 1H, CH), 6.45 (br s, 2H, NH 2), 6.64 (s, 1H, H-4), 7.2-7.4 (m, 5H, ArH), 8.53 (br d, 1H, NH), 11,3 (broad s , 1H).

б) (R)-6-Хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) (R) -6-Chloro-3- (1-phenylethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из сырой (R)-N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(1-фенилэтил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б, за исключением того, что продукт чистят способом колоночной хроматографии на диоксиде кремния со смесью дихлорметан/метанол (19:1) в качестве элюента (выход 17%); The title compound was prepared from crude (R) -N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (1-phenylethyl) thiourea in analogy to the procedure described in Example 3-b except that the product was purified by column chromatography on silica with dichloromethane / methanol (19: 1) as an eluent (yield: 17%); т.пл. mp 218-220 o С (этилацетат). 218-220 o C (ethyl acetate).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 1,48 (д, 3Н, СН 3 ), 4,97 (квинтет, 1Н, СН), 7,10 (с, 1Н, Н-5), 7,2-7,4 (м, 5Н, АrН), 7,73 (широкий, 1Н, NH), 10,81 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 1.48 (d, 3H, CH 3), 4.97 (quintet, 1H, CH), 7.10 (s, 1H, H -5), 7.2-7.4 (m, 5H, ArH), 7.73 (br, 1H, NH), 10,81 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 341/343 (М+). Mass Spectrum: m / e 341/343 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для С 13 Н 12 N 3 Cl 1 О 2 S 2 ,%: С 45,68; Calcd for C 13 H 12 N 3 Cl 1 O 2 S 2,%: C 45.68; Н 3,54; H 3.54; N 12,29. N 12,29.

Найдено,%: С 45,83; Found,%: C 45.83; Н 3,55; H 3.55; N 12,04. N 12,04.

ПРИМЕР 14 EXAMPLE 14
(S)-3-втор-Бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид (S) -3-sec-Butylamino-6-chloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Раствор 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (257 мг, 1,0 ммоль) и (S)-(+)-втор-бутиламина (0,31 мл, 3,0 ммоль) перемешивают в 10 мл абсолютного этанола в течение 4 дней при 80 o С в закупоренной склянке. A solution of 3,6-dichloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (257 mg, 1.0 mmol) and (S) - (+) - sec- butylamine (0.31 mL, 3.0 mmol) was stirred in 10 ml of absolute ethanol for 4 days at 80 o C in a stoppered flask. Охлажденный раствор концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с водой (10 мл), а затем доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. The cooled solution was concentrated in vacuo and the residue was stirred with water (10 ml) and then adjusted to pH 2 with 4 M hydrochloric acid. Первоначально образовавшийся смолистый продукт кристаллизуют при перемешивании при 0 o С. Осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол, а затем сушат в течение ночи в вакууме при 30 o С, получая 181 мг (62%) чистого соединения, указанного в заголовке; Initially formed gummy product was crystallized with stirring at 0 o C. The precipitate is isolated by filtration, washed with water and recrystallized from ethyl acetate / methanol, and then dried overnight in vacuo at 30 o C to give 181 mg (62%) of pure compound in the title; т.пл. mp 228-230 o С (этилацетат). 228-230 o C (ethyl acetate).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 0,88 (т, 3Н, СН 3 ), 1,14 (д, 3Н, СН 3 ), 1,49 (м, 2Н, CH 2 ), 3,68 (м, 1Н, СН), 7,08 (с, 1Н, Н-5), 7,13 (широкий, 1Н, NH), 10,73 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 0.88 (t, 3H, CH 3), 1.14 (d, 3H, CH 3), 1.49 (m, 2H, CH 2), 3.68 (m, 1H, CH), 7.08 (s, 1H, H-5), 7.13 (br, 1H, NH), 10,73 (br s, 1H, NH) .

Масс-спектр: m/е 293/295 (M + ). Mass Spectrum: m / e 293/295 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для С 9 Н 12 N 3 Cl 1 O 2 S 2 ,%: С 36,79; Calcd for C 9 H 12 N 3 Cl 1 O 2 S 2,%: C 36.79; Н 4,12; H, 4.12; N 14,30. N 14,30.

Найдено,%: С 36,79; Found,%: C 36.79; Н 4,1; H, 4.1; N 14,2. N 14,2.

ПРИМЕР 15 EXAMPLE 15
6-Хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
a) N-[5-хлор-3-(изопропилтиокарбамоил)сульфамоилтиофен-2-ил]ацетамид a) N- [5-chloro-3- (isopropylthiocarbamoyl) sulfamoiltiofen-2-yl] acetamide
трет-Бутоксид калия (135 мг, 1,2 ммоль) добавляют к раствору N-(5-хлор-3-сульфамоилтиофен-2-ил)ацетамида (255 мг, 1,0 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) при перемешивании на бане со льдом. Potassium tert-butoxide (135 mg, 1.2 mmol) was added to a solution of N- (5-chloro-3-sulfamoiltiofen-2-yl) acetamide (255 mg, 1.0 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (5 ml) while stirring in an ice bath. Через 5 минут добавляют по капле изопропилизотиоцианат (0,128 мл, 1,2 ммоль) и раствор перемешивают при 0 o С в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 3 часов. After 5 minutes was added dropwise isopropyl isothiocyanate (0.128 ml, 1.2 mmol) and the solution was stirred at 0 o C for 30 minutes and then at room temperature for 3 hours. К раствору добавляют дополнительное количество трет-бутоксида калия (135 мг, 1,2 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 часа. To the solution was added additional potassium tert-butoxide (135 mg, 1.2 mmol) and stirring was continued at room temperature for 1 hour. Растворитель выпаривают при температуре <50 o С, а остаток помещают в 10 мл воды и доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. The solvent was evaporated at a temperature <50 o C, and the residue was taken up in 10 ml of water and the pH adjusted to 2 with 4 M hydrochloric acid. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 274 мг (77%) сырого соединения, указанного в заголовке. The resulting precipitate was separated by filtration, washed with water and dried to give 274 mg (77%) of crude compound of the title.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.):1,12 (д, 6Н, 2хСН 3 ), 2,28 (с, 3Н, СОСН 3 ), 4,21 (м, 1Н, NCH), 7,15 (с, 1Н, Н-4), 8,34 (широкий д, 1Н, NH), 10,26 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.12 (d, 6H, 2hSN 3), 2.28 (s, 3H, COCH 3), 4.21 (m, 1H, NCH), 7,15 (s, 1H, H-4), 8.34 (br d, 1H, NH), 10,26 (s, 1H, NH).

б) 6-Хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Фосген (0,416 мл, 20% в толуоле) добавляют по капле к раствору N-[5-хлор-3-(изопропилтиокарбамоил)сульфамоилтиофен-2-ил] ацетамида (261 мг, 0,73 ммоль) и сухого триэтиламина (0,209 мл, 1,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании при 0 o С. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0 o С и выпаривают до сухости. Phosgene (0.416 mL, 20% in toluene) was added dropwise to a solution of N- [5-chloro-3- (isopropylthiocarbamoyl) sulfamoiltiofen-2-yl] acetamide (261 mg, 0.73 mmol) and dry triethylamine (0.209 ml, 1.5 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) with stirring at 0 o C. The mixture was stirred for 1 hour at 0 o C and evaporated to dryness. Остаток растирают с 10 мл воды и осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и в завершение деацетилируют при перемешивании в 2 мл 2 н. The residue was triturated with 10 ml of water and the precipitate was separated by filtration, washed with water and finally deacetylated by stirring in 2 ml of 2N. гидроксида натрия в течение 90 минут при комнатной температуре. sodium hydroxide for 90 minutes at room temperature. Раствор подкисляют до рН 2 4 М соляной кислотой и осадок отфильтровывают и переклисталлизовывают из этилацетата с обесцвечивающим углем, получая 44 мг (21%) чистого соединения, указанного в заголовке; The solution was acidified to pH 2 with 4M hydrochloric acid and the precipitate was filtered off and pereklistallizovyvayut from ethyl acetate with decolorising charcoal to afford 44 mg (21%) of pure compound of the title; т.пл. mp 272-274 o С (этилацетат). 272-274 o C (ethyl acetate).

1 H ЯМР(ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,16 (д, 6Н, 2хСН 3 ), 3,85 (м, 1Н, NCH), 7,23 (с, 1Н, Н-7), 7,48 (широкий д, 1Н, NH), 11,12 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.16 (d, 6H, 2hSN 3), 3.85 (m, 1H, NCH), 7,23 (s, 1H, H -7), 7.48 (br d, 1H, NH), 11,12 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 279/281 (М+). Mass Spectrum: m / e 279/281 (M +).

ПРИМЕР 16 EXAMPLE 16
6-Хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-[5-Хлор-3-(циклопентилтиокарбамоил)сульфамоилтиофен-2-ил]ацетамид a) N- [5-Chloro-3- (tsiklopentiltiokarbamoil) sulfamoiltiofen-2-yl] acetamide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(5-хлор-3-сульфамоилтиофен-2-ил)ацетамида и циклопентилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 15-а (выход сырого продукта (93%). The title compound was prepared from N- (5-chloro-3-sulfamoiltiofen-2-yl) acetamide and tsiklopentilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 15 a (yield of crude product (93%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,3-2,0 (м, 8Н, (CH 2 ) 4 ), 2,28 (с, 3Н, СН 3 ), 4,32 (секстет, 1Н, СН), 7,16 (с, 1Н, Н-4), 8,48 (широкий д, 1Н, NH), 10,23 (широкий с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.3-2.0 (m, 8H, (CH 2) 4), 2.28 (s, 3H, CH 3), 4 32 (sextet, 1H, CH), 7.16 (s, 1H, H-4), 8.48 (br d, 1H, NH), 10,23 (br s, 1H, NH).

б) 6-Хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-[5-хлор-3-(циклопентилтиокарбамоил)сульфамоилтиофен-2-ил] ацетамида по аналогии с процедурой, описанной в примере 15-б (выход 32%); The title compound was prepared from N- [5-chloro-3- (tsiklopentiltiokarbamoil) sulfamoiltiofen-2-yl] -acetamide in analogy to the procedure described in example 15 b (yield 32%); т.пл. mp 280-282 o С (водный этанол). 280-282 o C (aqueous ethanol).

1 H ЯМР (ДMCO-d 6 ), δ(м.д.): 1,4-2,0 (м, 8Н, СН 2 ) 4 ), 3,96 (секстет, 1Н, СН), 7,23 (с, 1Н, Н-7), 7,62 (широкий, 1Н, NH), 11,09 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.4-2.0 (m, 8H, CH2) 4), 3.96 (sextet, 1H, CH), 7.23 (s, 1H, H-7), 7.62 (br, 1H, NH), 11,09 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 305/307 (М+). Mass Spectrum: m / e 305/307 (M +).

ПРИМЕР 17 EXAMPLE 17
6-Бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Бром (0,12 мл, 2,3 ммоль) добавляют по капле к раствору 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина 1,1-диоксида (280 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 24 часов при 100 o С в закупоренной склянке. Bromine (0.12 mL, 2.3 mmol) was added dropwise to a solution of 6-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (280 mg, 1.0 mmol) in 10 ml of acetic acid and the mixture was stirred for 24 hours at 100 o C in a stoppered flask. Охлажденную смесь выпаривают до сухости, а остаток растирают с водой, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (1: 1), получая 118 мг (39%) указанного в заголовке, загрязненного 10% исходного вещества; The cooled mixture was evaporated to dryness and the residue triturated with water to give a solid which was recrystallized from ethanol / water (1: 1) to afford 118 mg (39%) of the title compound was contaminated with 10% starting material; т.пл. mp примерно 279 o С (водный этанол). approximately 279 o C (aqueous ethanol).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,16 (д, 6Н, 2хСН 3 ), 3,86 (м, 1Н, СН), 7,14 (с, 1Н, Н-5), 7,18 (широкий, 1Н, NH), 10,74 (с, 1Н, NH). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.16 (d, 6H, 2hSN 3), 3.86 (m, 1H, CH), 7.14 (s, 1H, H -5), 7.18 (br, 1H, NH), 10,74 (s, 1H, NH).

Масс-спектр: m/е 323/325 (М+). Mass Spectrum: m / e 323/325 (M +).

ПРИМЕР 18 EXAMPLE 18
3-Изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 3-Isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Порошкообразный гидроксид калия (128 мг, 2,28 ммоль) добавляют к раствору 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (319 мг, 1,14 ммоль) в 25 мл метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 дней со 150 г 10% палладия на углероде. Powdered potassium hydroxide (128 mg, 2.28 mmol) was added to a solution of 6-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (319 mg, 1.14 mmol) in 25 mL of methanol and the mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 3 days with 150 g of 10% palladium on carbon. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этанолом и водой. The catalyst was removed by filtration and washed with ethanol and water. Объединенный фильтрат подкисляют 4 М соляной кислотой и выпаривают до сухости. The combined filtrate was acidified with 4 M hydrochloric acid and evaporated to dryness. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол/вода и в заключение из этилацетата с обесцвечивающим углем, получая указанное в заголовке соединение, загрязненное исходным веществом, которое можно удалить способом колоночной хроматографии на силикагеле. The residue was recrystallized from ethanol / water and finally from ethyl acetate with decolorising charcoal affording the title compound contaminated with the starting material, which can be removed by column chromatography on silica gel.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,16 (д, 6Н, 2хСН 3 ), 3,88 (м, 1Н, СН), 6,95 (д, 1Н, Н-5), 7,03 (широкий д, 1Н, NH), 7,88 (с, 1Н, Н-6), 10,70 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.16 (d, 6H, 2hSN 3), 3.88 (m, 1H, CH), 6.95 (d, 1H, H -5), 7.03 (br d, 1H, NH), 7,88 (s, 1H, H-6), 10.70 (br s, 1H).

ПРИМЕР 19 EXAMPLE 19
3-Изопропиламино-7-метил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 3-Isopropylamino-7-methyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) Цианометансульфонамид a) Tsianometansulfonamid
Сухой ТГФ (200 мл) насыщают аммиаком при -10 o С, затем добавляют небольшими порциями за 20 минут при -10 o С раствор цианометансульфонилхлорида (13,9 г, получен согласно работе Sammes и др., J. Chem. Sоc., 1971, 2151-5155) в 10 мл сухого ТГФ. Dry THF (200 mL) was saturated with ammonia at -10 o C, is then added in small portions over 20 minutes at -10 o C tsianometansulfonilhlorida solution (13.9 g; prepared according to Sammes et al paper., J. Chem. Soc., 1971 , 2151-5155) in 10 ml of dry THF. После добавления поднимают температуру до 0 o С и фильтруют реакционную смесь. After the addition, the temperature was raised to 0 o C and the reaction mixture was filtered. Удаление из фильтрата растворителя и очистка остатка способом колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом дают указанное в заголовке соединение в виде бежевых кристаллов; Removal of the solvent of the filtrate and purification of the residue by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate gave the title compound as beige crystals; т.пл. mp 97-99 o С. 97-99 o C.

ИК (KBr), ν (см -1 ): 3316, 3328 (NH), 2266 (C≡N), 1371, 1151 (SO 2 ). IR (KBr), ν (cm -1): 3316, 3328 (NH), 2266 (C≡N), 1371, 1151 (SO 2).

б) 2-Амино-4-метилтиофен-3-сульфонамид b) 2-Amino-4-methylthiophene-3-sulfonamide
Смесь цианометансульфонамида (1,0 г), 2,5-дигидрокси-2,5-диметил-1,4-дитиана (0,75 г) и триэтиламина (100 μл) в абсолютном этаноле (7 мл) нагревают при 45-50 o С под азотом в течение 3 часов. Tsianometansulfonamida mixture (1.0 g), 2,5-dihydroxy-2,5-dimethyl-1,4-dithiane (0.75 g) and triethylamine (100 .mu.l) in absolute ethanol (7 ml) was heated at 45-50 o C under nitrogen for 3 hours. Затем выпаривают растворитель и остаток порционируют в воде (30 мл) и этилацетате (50 мл). Then, the solvent and the residue was portioned in water is evaporated (30 ml) and ethyl acetate (50 mL). Водную фазу экстрагируют этилацетатом, 4 х 50 мл. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate 4 x 50 ml. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. The combined ethyl acetate phases are dried over sodium sulfate and evaporated. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, выход 0,65 г (41%); Afforded the title compound as a yellow solid, yield 0.65 g (41%); т.пл. mp 142-144 o С. 142-144 o C.

1 H ЯМР (СD 3 OD), δ(м. д. ): 7,19 (с, 1Н, С(5)Н), 4,88 (широкий, 4Н, SO 2 NH 2 +H 2 O), 4,71 (с, 2Н, NH 2 ), 2,41 (с, 3Н, NH 2 ). 1 H NMR (CD 3 OD), δ (ppm..): 7.19 (s, 1H, C (5) H), 4.88 (br, 4H, SO 2 NH 2 + H 2 O), 4.71 (s, 2H, NH 2), 2.41 (s, 3H, NH 2).

Масс-спектр: 192(M + ), 112 (М + -SO 2 NH 2 ), 72(СН 32 НS + ). Mass spectrum: 192 (M +), 112 (M + -SO 2 NH 2) 72 (CH 3 C 2 HS +).

в) N-(2-Амино-4-метил-3-тиенилсульфонил)-N'-изопропилтиомочевина a) N- (2-Amino-4-methyl-3-thienylsulfonyl) -N'-izopropiltiomochevina
Смесь 2-амино-4-метилтиофен-3-сульфонамида (0,30 г), карбоната калия (0,32 г) и изопропилизотиоцианата (271 μл) в сухом ацетоне (5 мл) нагревают при 50-55 o С в течение ночи. A mixture of 2-amino-4-methylthiophene-3-sulfonamide (0.30 g), potassium carbonate (0.32 g) and isopropyl isothiocyanate (271 .mu.l) in dry acetone (5 ml) was heated at 50-55 o C overnight . Затем выпаривают растворитель, а остаток растворяют в воде (15 мл); Then, the solvent was evaporated and the residue dissolved in water (15 ml); доводят рН до 2, добавляя 4 М соляную кислоту, и смесь перемешивают в течение 30 минут. pH was adjusted to 2 by addition of 4M hydrochloric acid and the mixture was stirred for 30 minutes. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат, получая 0,24 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения; Precipitated crystals were filtered, washed with a little water and dried to give 0.24 g (yield 54%) of the title compound; т.пл. mp 118-120 o С. 118-120 o C.

г) 3-Изопропиламино-7-метил-4Н-тиено[2,3-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид g) 3-Isopropylamino-7-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
20% раствор фосгена в толуоле (175 μл) добавляют к перемешиваемому и охлажденному раствору N-(2-амино-4-метил-3-тиенилсульфонил)-N'-изопропилтиомочевины (0,22 г) и триэтиламина (313 μл) в сухом ТГФ (5 мл), при этом поддерживают температуру ниже 5 o С. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь выпаривают и растирают с 10 мл воды. 20% solution of phosgene in toluene (175 .mu.l) was added to a stirred and cooled solution of N- (2-amino-4-methyl-3-thienylsulfonyl) -N'-izopropiltiomocheviny (0.22 g) and triethylamine (313 .mu.l) in dry THF (5 mL) while maintaining the temperature below 5 o C. After stirring for 1.5 hours the mixture was evaporated and triturated with 10 ml of water. Осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 0,14 г сырого продукта. The precipitate was collected by filtration and dried to give 0.14 g of crude product. Кристаллы нагревают при 70 o С с 5 мл этилацетата и полученную смесь охлаждают в течение 10 минут до 0 o С и затем фильтруют. The crystals were heated at 70 o C with 5 ml of ethyl acetate, and the resulting mixture was cooled for 10 minutes to 0 o C and then filtered. Остаток на фильтре промывают небольшим количеством этилацетата и сушат, получая 0,087 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов; The filter residue was washed with a small amount of ethyl acetate and dried to give 0.087 g (yield 45%) of the title compound as tan crystals; т.пл. mp 152-154 o С. 152-154 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м. д. ): 7,10 (широкий д, 1Н, NH), 6,61 (с, 1Н, N(4)Н), 6,52 (с, 1Н, С(6)Н), 3,89 (м, 1Н, CH 2 ), 2,32 (с, 3Н, СН 3 ), 1,18 (д, 6Н, СН 3 ). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (d. M.): 7.10 (br d, 1H, NH), 6,61 (s, 1H, N (4) H), 6.52 (s , 1H, C (6) H), 3.89 (m, 1H, CH 2), 2.32 (s, 3H, CH 3), 1.18 (d, 6H, CH 3).

ПРИМЕР 20 EXAMPLE 20
6-Хлор-3-циклобутиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3-cyclobutylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Раствор 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (257 мг, 1,0 ммоль) в циклобутиламине (1,0 мл) перемешивают в течение 18 часов при 90 o С в закупоренной склянке. A solution of 3,6-dichloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (257 mg, 1.0 mmol) in cyclobutylamine (1.0 ml) was stirred 18 hours at 90 o C in a stoppered flask. Этот охлажденный раствор концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с водой (10 мл) при 0 o С, затем доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. This cooled solution was concentrated in vacuo and the residue was stirred with water (10 mL) at 0 o C, then the pH is adjusted to 2 with 4 M hydrochloric acid. Продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат, а затем сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 155 мг (53%) чистого соединения, указанного в заголовке; The product was isolated by filtration, washed with water and recrystallized from methanol / ethyl acetate and then dried in vacuo at room temperature to yield 155 mg (53%) of pure compound of the title; т.пл. mp 315-317 o С (разлагается). 315-317 o C (decomposes).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,58-1,75 (м, 2Н), 1,89-2,05 (м, 2Н), 2,19-2,30 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,62 (широкий с, 1Н), 10,83 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1,58-1,75 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 2H), 2,19-2, 30 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H).

Масс-спектр: m/е 291/293 (М + ). Mass Spectrum: m / e 291/293 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 9 H 10 N 3 Cl 1 O 2 S 2 ,%: С 37,05; Calcd for C 9 H 10 N 3 Cl 1 O 2 S 2,%: C 37.05; Н 3,45; H 3.45; N 14,40. N 14,40.

Найдено,%: С 37,18; Found,%: C 37.18; Н 3,48; H, 3.48; N 14,19. N 14,19.

ПРИМЕР 21 EXAMPLE 21
6-Хлор-3-(2-гидроксиэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (2-hydroxyethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Раствор 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (206 мг, 0,8 ммоль) в этаноламине (1,0 мл) перемешивают в течение 18 часов при 100 o С в закупоренной склянке. A solution of 3,6-dichloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (206 mg, 0.8 mmol) in ethanolamine (1.0 ml) was stirred 18 hours at 100 o C in a stoppered flask. Этот охлажденный раствор концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с водой (5 мл) при 0 o С, затем доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. This cooled solution was concentrated in vacuo and the residue was stirred with water (5 mL) at 0 o C, then the pH is adjusted to 2 with 4 M hydrochloric acid. Продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этанол/вода, получая 135 мг (60%) чистого соединения, указанного в заголовке; The product was isolated by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol / water to give 135 mg (60%) of pure compound of the title; т.пл. mp 260-261 o С (разлагается). 260-261 o C (decomposes).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ (м.д.): 3,26 (искаженный квартет, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,85 (широкий с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,20 (широкий с, 1Н), 10,9 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm): 3.26 (distorted q, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.85 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 10.9 (br s, 1H).

Масс-спектр: m/е 281/283 (М + ). Mass Spectrum: m / e 281/283 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для С 7 Н 8 N 3 Сl 1 O 3 S 2 ,%: С 29,84; Calcd for C 7 H 8 N 3 Cl 1 O 2 S 3,%: C 29.84; Н 2,86; H 2.86; N 14,91. N 14,91.

Найдено,%: С 30,13; Found,%: C 30.13; Н 2,84; H 2.84; N 14,79. N 14,79.

ПРИМЕР 22 EXAMPLE 22
(±)-3-экзо-бицикло[2.2.1] гепт-2-иламино-6-хлор-4Н-тиено-[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид (±) -3-exo-bicyclo [2.2.1] hept-2-ylamino-6-chloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Раствор 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (206 мг, 0,8 ммоль) в экзо-2-аминонорборнане (1,0 мл) перемешивают в течение 20 часов при 100 o С в закупоренной склянке. A solution of 3,6-dichloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (206 mg, 0.8 mmol) in exo-2-aminonorbornane (1.0 ml ) was stirred for 20 hours at 100 o C in a stoppered flask. Эту смесь перемешивают с водой (10 мл) при 0 o С, затем доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. This mixture was stirred with water (10 mL) at 0 o C, then the pH is adjusted to 2 with 4 M hydrochloric acid. Продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол, получая 168 мг (60%) чистого соединения, указанного в заголовке; The product was isolated by filtration, washed with water and recrystallized from ethyl acetate / methanol to give 168 mg (60%) of pure compound of the title; т.пл. mp 323-324 o С (разлагается). 323-324 o C (decomposes).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,05-1,55 (м, 7Н), 1,68-1,77 (м, 1Н), 2,18-2,28 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,2 (широкий с, 1Н), примерно 10,5 (широкий с, 1Н), 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1,05-1,55 (m, 7H), 1.68-1.77 (m, 1H), 2,18-2, 28 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.2 (broad s, 1H), approximately 10.5 (br s, 1H)
Масс-спектр: m/е 331/333 (М + ). Mass Spectrum: m / e 331/333 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 12 H 14 N 3 Cl 1 O 2 S 2 ,%: С 43,43; Calcd for C 12 H 14 N 3 Cl 1 O 2 S 2,%: C 43.43; Н 4,25; H, 4.25; N 12,66. N 12,66.

Найдено,%: С 43,67; Found,%: C 43.67; Н 4,26; H 4.26; N 12,55. N 12,55.

ПРИМЕР 23 EXAMPLE 23
(R)-6-Хлор-3-(2-гидроксипропил)амино-4Н-тиено-[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид (R) -6-Chloro-3- (2-hydroxypropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Раствор 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (200 мг, 0,78 ммоль) в (R)-(-)-1-амино-2-пропаноле (1,0 мл) перемешивают в течение 18 часов при 100 o С в закупоренной склянке. A solution of 3,6-dichloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (200 mg, 0.78 mmol) in (R) - (-) - 1- amino-2-propanol (1.0 ml) was stirred for 18 hours at 100 o C in a stoppered flask. Этот охлажденный раствор перемешивают с водой (3 мл) при 0 o С, затем доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. This cooled solution was stirred with water (3 ml) at 0 o C, then the pH is adjusted to 2 with 4 M hydrochloric acid. Продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 170 мг (74%) чистого соединения, указанного в заголовке; The product was isolated by filtration, washed with water and dried in vacuo at room temperature to yield 170 mg (74%) of pure compound of the title; т.пл. mp 210-211 o С. 210-211 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,08 (д, 3Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 4,91 (широкий с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,14 (широкий с, 1Н), 10,95 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.08 (d, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.91 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 10.95 (broad s, 1H).

Масс-спектр: m/е 297/295 (М + ). Mass Spectrum: m / e 297/295 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 8 H 10 N 3 Cl 1 O 3 S 2 •0,5 Н 2 О,%: С 31,53; Calcd for C 8 H 10 N 3 Cl 1 O 3 S 2 • 0,5 H 2 O,%: C 31.53; Н 3,64; H 3.64; N 13,79. N 13,79.

Найдено,%: С 31,57; Found,%: C 31.57; Н 3,58; H 3.58; N 13,58. N 13,58.

ПРИМЕР 24 EXAMPLE 24
6-Бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Бром (1,26 мл, 25 ммоль) добавляют по капле к раствору 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,3-тиадиазин 1,1-диоксида (2,3 г, 8,2 ммоль) в 25 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 24 часов при 100 o С в закупоренной склянке. Bromine (1.26 mL, 25 mmol) was added dropwise to a solution of 6-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,3-thiadiazine 1,1-dioxide (2.3 g, 8.2 mmol) in 25 ml of acetic acid and the mixture was stirred for 24 hours at 100 o C in a stoppered flask. Охлажденную смесь выпаривают до сухости, а остаток, который состоит из двух основных продуктов, растирают с водой, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол с обесцвечивающим углем, получая 538 мг (20%) указанного в заголовке соединения. The cooled mixture was evaporated to dryness and the residue, which consists of two major products was triturated with water to give a solid which was recrystallized from ethyl acetate / methanol with decolorising charcoal to afford 538 mg (20%) of the title compound. Аналитически чистый образец можно получить путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке Source RPC 15, используя в качестве элюента смесь ацетонитрил/вода (20:80) с 0,1 TFA (трифторуксусная кислота); An analytically pure sample can be obtained by preparative high performance liquid chromatography on a Source RPC 15 column using as eluant a mixture of acetonitrile / water (20:80) with 0,1 TFA (trifluoroacetic acid); т.пл. mp 282-283 o С (водный этанол). 282-283 o C (aqueous ethanol).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м. д.): 1,16 (д, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,18 (широкий, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm..): 1.16 (d, 6H), 3.86 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (br , 1H), 10.74 (s, 1H)
Масс-спектр: m/е 323/325 (М+). Mass Spectrum: m / e 323/325 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 8 H 10 N 3 Br 1 O 2 S 2 ,%: С 29,64; Calcd for C 8 H 10 N 3 Br 1 2 S 2 O,%: C 29.64; Н 3,11; H 3.11; N 12,96. N 12,96.

Найдено,%: С 29,49; Found,%: C 29.49; Н 3,04; H 3.04; N 12,59. N 12,59.

ПРИМЕР 25 EXAMPLE 25
3,6-Дибром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 3,6-Dibromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Маточник от кристаллизации 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида, описанной выше, выпаривают до сухости, а остаток чистят хроматографически в диоксиде кремния со смесью дихлорметан/метанол (95: 5) в качестве элюента. The mother liquor from the crystallization of 6-bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide described above was evaporated to dryness and the residue was purified by chromatography in silica with with dichloromethane / methanol (95: 5) as eluant. Перекристаллизация из этилацетата дает 270 мг (8%) чистого соединения, указанного в заголовке; Recrystallization from ethyl acetate gives 270 mg (8%) of pure compound of the title; т.пл. mp 250-251 o С. 250-251 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,18 (д, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 7,18 (широкий, 1Н), 10,31 (с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.18 (d, 6H), 3.86 (m, 1H), 7.18 (br, 1H), 10.31 (s , 1H).

Масс-спектр: m/е 405/403/401 (М + ). Mass Spectrum: m / e 405/403/401 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для С 8 Н 9 N 3 Вr 2 O 2 S 2 ,%: С 23,84; Calcd for C 9 H 8 Br 2 N 3 O 2 S 2,%: C 23.84; Н 2,25; H 2.25; N 10,42. N 10,42.

Найдено,%: С 24,14; Found,%: C 24.14; Н 2,18; H 2.18; N 10,25. N 10,25.

ПРИМЕР 26 EXAMPLE 26
6-Хлор-3-циклогексиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3-cyclohexylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
a) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(3-циклогексил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (3-cyclohexyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и циклогексилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а (выход 78%). The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and tsiklogeksilizotiotsianata in analogy to the procedure described in example 3-a (yield 78%).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 1,1-1,9 (м, 10Н), 4,0 (м, 1Н), 6,45 (широкий с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 8,05 (широкий д, 1Н), 11,2 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.1-1.9 (m, 10H), 4.0 (m, 1H), 6.45 (br s, 2H) 6.66 (s, 1H), 8.05 (br d, 1H), 11.2 (br s, 1H).

б) 6-Хлор-3-циклогексиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3-cyclohexylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(циклогексил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б (выход 66%); The title compound was prepared from N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (cyclohexyl) thiourea by analogy to the procedure described in example 3-b (yield 66%); т.пл. mp 282-284 o С (этилацетат/метанол). 282-284 o C (ethyl acetate / methanol).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.):1,1-1,9 (м, 10Н), 3,55 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,19 (широкий, 1Н), 10,73 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 1.1-1.9 (m, 10H), 3.55 (m, 1H), 7.08 (s, 1H) 7 19 (br, 1H), 10.73 (br s, 1H).

Масс-спектр: m/е 321/319 (М+). Mass Spectrum: m / e 321/319 (M +).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для C 11 H 14 N 3 Cl 1 O 2 S 2 ,%: С 41,31; Calcd for C 11 H 14 N 3 Cl 1 O 2 S 2,%: C 41.31; Н 4,41; H, 4.41; N 13,14. N 13,14.

Найдено,%: С 41,66; Found,%: C 41.66; Н 4,45; H 4.45; N 12,99. N 12,99.

ПРИМЕР 27 EXAMPLE 27
6-Хлор-3-(фуран-2-илметил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (furan-2-ylmethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
а) N-(3-Амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(фуран-2-илметил)тиомочевина a) N- (3-Amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (furan-2-ylmethyl) thiourea
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-5-хлортиофен-2-сульфонамида гидрохлорида и фурфурилизотиоцианата по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-а (выход сырого продукта 92%). The title compound was prepared from 3-amino-5-chlorothiophene-2-sulfonamide hydrochloride and furfurilizotiotsianata in analogy to the procedure described in Example 3-a (crude yield 92%).

б) 6-Хлор-3-(фуран-2-илметил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид b) 6-Chloro-3- (furan-2-ylmethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Указанное в заголовке соединение получают из сырого N-(3-амино-5-хлор-2-тиенилсульфонил)-N'-(фуран-2-илметил)тиомочевины по аналогии с процедурой, описанной в примере 3-б, за исключением того, что продукт чистят способом колоночной хроматографии на диоксиде кремния со смесью дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента (выход 11%); The title compound was prepared from crude N- (3-amino-5-chloro-2-thienylsulfonyl) -N '- (furan-2-ylmethyl) thiourea in analogy to the procedure described in Example 3-b, except that that the product was purified by column chromatography on silica with dichloromethane / methanol (9: 1) as an eluent (yield: 11%); т.пл. mp 224-225 o С. 224-225 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м. д.): 4,41 (д, 2Н), 6,33 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,62 (широкий с, 1Н), 7,75 (широкий т, 1Н), 11,2 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm..): 4.41 (d, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 7.05 (s , 1H), 7.62 (broad s, 1H), 7.75 (br t, 1H), 11.2 (br s, 1H).

Элементный анализ Elemental analysis
Рассчитано для С 10 Н 8 N 3 Сl 1 O 3 S 2 ,%: С 37,80; Calcd for C 10 H 8 Cl 3 N 1 O 3 S 2,%: C 37.80; Н 2,54; H 2.54; N 13,22. N 13,22.

Найдено,%: С 37,87; Found,%: C 37.87; Н 2,51; H 2.51; N 13,10. N 13,10.

ПРИМЕР 28 EXAMPLE 28
6-Циано-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Cyano-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
К раствору 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (243 мг, 0,75 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют цианид меди(I) (135 мг, 1,5 ммоль) и смесь нагревают при 150 o С в течение 2 часов под азотом. To a solution of 6-bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (243 mg, 0.75 mmol) in dry N, N-dimethylformamide ( 2 ml) was added copper cyanide (I) (135 mg, 1.5 mmol) and the mixture was heated at 150 o C for 2 hours under nitrogen. Темной смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют воду. Dark mixture was allowed to cool to room temperature and water was added. Эту суспензию подщелачивают до основного рН, добавляя 1 н. This suspension was adjusted to basic pH by adding 1N. гидроксид натрия, фильтруют и фильтрат подкисляют, добавляя 4 М соляную кислоту. sodium hydroxide, filtered and the filtrate was acidified by addition of 4 M hydrochloric acid. Полученный осадок чистят способом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке Source RPC 15, используя в качестве элюента смесь ацетонитрил/вода (20: 80) с 0,1 TFA (трифторуксусная кислота), получают 4 мг (2%) чистого соединения, указанного в заголовке. The resulting precipitate was purified by preparative high performance liquid chromatography on a Source RPC 15 column using as eluant a mixture of acetonitrile / water (20: 80) with 0,1 TFA (trifluoroacetic acid) to give 4 mg (2%) of the pure compound of the title .

Масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией (LC-MS): m/е 271 (М+1) + . Mass spectrometry with liquid chromatography (LC-MS): m / e 271 (M + 1) +.

ПРИМЕР 29 EXAMPLE 29
6-Бром-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Bromo-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Бром (0,12 мл, 2,3 ммоль) добавляют по капле к раствору 6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина (305 мг, 1,0 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и смесь перемешивают в течение 21 часа при 100 o С в закупоренной склянке. Bromine (0.12 mL, 2.3 mmol) was added dropwise to a solution of 6-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine (305 mg, 1.0 mmol) in acetic acid (10 ml) and the mixture was stirred for 21 hours at 100 o C in a stoppered flask. Охлажденную смесь выпаривают до сухости, а остаток растирают с водой, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата и этанола, получая указанное в заголовке соединение (166 мг, 47%), загрязненное 33% исходного вещества. The cooled mixture was evaporated to dryness and the residue triturated with water to give a solid which was recrystallized from ethyl acetate and ethanol to give the title compound (166 mg, 47%) contaminated with 33% starting material. Очистка способом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии дает указанное в заголовке соединение (65 мг, 18%), загрязненное 3% исходного материала. Purification by preparative HPLC gave the title compound (65 mg, 18%) contaminated with 3% of the starting material. Разлагается при 287-294 o C. Decomposes at 287-294 o C.

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м.д.): 10,7 (с, 1Н, NH), 7,35 (широкий с, 1Н, NH), 7,13 (с, 1Н, Н-7), 4,00 (секстет, 1Н), 1,9 (м, 2Н), 1,7-1,4 (м, 6Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm.): 10.7 (s, 1H, NH), 7,35 (broad s, 1H, NH), 7,13 (s, 1H, H -7), 4.00 (sextet, 1H), 1.9 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 6H).

ПРИМЕР 30 EXAMPLE 30
6-Хлор-3-(2-метилаллил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид 6-Chloro-3- (2-methylallyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide
Раствор 3,6-дихлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксида (128 мг, 0,5 ммоль) в металлиламине (0,5 мл) перемешивают при 90 o С в течение 48 часов в закупоренной склянке. A solution of 3,6-dichloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide (128 mg, 0.5 mmol) in metallilamine (0.5 ml) was stirred at 90 o C for 48 hours in a stoppered flask. Охлажденный раствор концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с водой (3 мл), затем доводят рН до 2 при помощи 4 М соляной кислоты. The cooled solution was concentrated in vacuo and the residue was stirred with water (3 mL), then adjusted to pH 2 with 4 M hydrochloric acid. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, получая 92 мг (64%) чистого соединения, указанного в заголовке; The product was isolated by filtration and was washed to give 92 mg (64%) of pure compound of the title; т.пл. mp 224-226 o С (разлагается). 224-226 o C (decomposes).

1 H ЯМР (ДМСО-d 6 ), δ(м. д.): 1,72 (с, 3Н), 3,75 (д, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45 (широкий с, 1Н), 11,0 (широкий с, 1Н). 1 H NMR (DMSO-d 6), δ (ppm..): 1.72 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.05 (s , 1H), 7.45 (br s, 1H), 11.0 (br s, 1H).

Claims (8)

  1. 1. Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, выбранное из следующих: 1. The fused 1,2,4-thiadiazine derivative selected from the following:
    7-циано-6-метил-3-пропиламино-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 7-cyano-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-изопентиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-Chloro-3-isopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(1-метилгептил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-methylheptyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(1-этилпентил)амино-4Н-тиено(3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-ethylpentyl) amino-4H-thieno (3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(2-метилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (2-methylbutyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4tiadiazin 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(1-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-methylhexyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено [3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-ииклогексилметиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-iiklogeksilmetilamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    этил 3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-е] -1λ 6 ,2,4-тиадиазин-3-иламино)бутаноат; ethyl 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 6, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) butanoate;
    3-(6-хлор-1,4-дигидро-1,1-диоксотиено[3,2-e] -1λ 6 , 2,4-тиадиазин-3-иламино)масляная кислота; 3- (6-chloro-1,4-dihydro-1,1-dioksotieno [3,2-e] -1λ 6, 2,4-thiadiazin-3-ylamino) -butyric acid;
    6-хлор-3-(3-гидрокси-1-метилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (3-hydroxy-1-methylpropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    (R)-6-хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (R) -6-chloro-3- (1-phenylethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    (S)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (S) -3-sec-butylamino-6-chloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено [2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено [2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено [3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-фтор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-fluoro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-циклобутиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclobutylamino-5,6-dimethyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-циклопентиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclopentylamino-5,6-dimethyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-изопропиламино-6,7-диметил-4Н-тиено [2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-isopropylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-циклобутиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-cyclobutylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-циклопeнтиламино-6,7-диметил-4Н-тиено[2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3 tsiklopentilamino-6,7-dimethyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    5-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено [3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    5-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1 диоксид; 5-chloro-3-propylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1 dioxide;
    5-хлор-3-циклопентиламино-4Н-тиено [3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    5-хлор-6-метил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-chloro-6-methyl-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-isopropylamino-5-methyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-циклопентиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclopentylamino-5-methyl-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-фтор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-fluoro-3-propylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-фтор-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-Fluoro-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    5-фтор-3-пропиламино-4Н-тиено [3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1диоксид; 5-fluoro-3-propylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1dioksid;
    5-фтор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5-fluoro-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    3-изопропиламино-7-метил-4Н-тиено [2,3-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 3-isopropylamino-7-methyl-4H-thieno [2,3-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-циклобутиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclobutylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(2-гидроксиэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (2-hydroxyethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    (±)-3-экзо-бицикло-[2.2.1] гепт-2-иламино-6-хлор-4Н-тиено-[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (±) -3-exo-bicyclo [2.2.1] hept-2-ylamino-6-chloro-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    (R)-6-хлор-3-(2-гидроксипропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; (R) -6-chloro-3- (2-hydroxypropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-bromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    5,6-дибром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 5,6-Dibromo-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-циклогексиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3-cyclohexylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(фуран-2-илметил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (furan-2-ylmethyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(1-этилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-chloro-3- (1-ethylpropyl) amino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-бром-3-циклопентиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид; 6-bromo-3-cyclopentylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide;
    6-хлор-3-(2-метилаллил)амино-4Н-тиено[3, 2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид или 6-chloro-3- (2-methylallyl) amino-4H-thieno [3, 2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide or
    6-циано-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазин 1,1-диоксид, 6-cyano-3-isopropylamino-4H-thieno [3,2-e] -1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide,
    его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая смесь рацематов, или любая таутомерная форма. a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including a racemic mixture, or any tautomeric form.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, воздействующая на К АТФ - регулируемые калиевые каналы, включающая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или любой его оптический изомер, или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любую таутомерную форму с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей. 2. A pharmaceutical composition acting on the K ATP - regulated potassium channels, comprising a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including a racemic mixture, or any tautomeric. form with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она пригодна для лечения или предотвращения заболеваний эндокринной системы, таких, как гиперинсулинемия и диабет. 3. A pharmaceutical composition according to claim. 2, characterized in that it is suitable for the treatment or prevention of diseases of the endocrine system, such as hyperinsulinaemia and diabetes.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3 в виде стандартной дозированной формы для орального или парентерального приема. 4. A pharmaceutical composition according to claim. 2 or 3 in unit dosage form for oral or parenteral administration.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, где указанное соединение принимают как дозу в диапазоне от 0,05 до 1000 мг в день, предпочтительно от 0,1 до 500 мг в день, и особо предпочтительно от 50 до 200 мг в день. 5. A pharmaceutical composition according to claim. 2 or 3, wherein said compound is administered as a dose in a range from 0.05 to 1000 mg per day, preferably from 0.1 to 500 mg per day, and particularly preferably from 50 to 200 mg per day .
  6. 6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или любой его оптический изомер, или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любая таутомерная форма, воздействующее на К АТФ - регулируемые калиевые каналы. 6. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including a racemic mixture, or any tautomeric form, acting on the K ATP -. Regulated potassium channels.
  7. 7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или любой его оптический изомер, или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, или любая таутомерная форма, воздействующее на К АТФ - регулируемые калиевые каналы, пригодное для лечения или предотвращения заболеваний эндокринной системы, таких, как гиперинсулинемия и диабет. 7. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including a racemic mixture, or any tautomeric form, acting on the K ATP -. Regulated potassium channels, suitable for treatment or prevention of diseases of the endocrine system, such as hyperinsulinaemia and diabetes.
  8. 8. Способ получения лекарственного препарата на основе соединения по п. 1, отличающийся тем, что включает внесение соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в дозированную форму галенова препарата. 8. A process for preparing a medicament based on a compound according to Claim. 1, characterized in that it comprises making a compound of formula I according to Claim. 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a galenical dosage form preparation.
    Приоритет по пунктам: the points of priority:
    16.07.1997 - соединения с 1 по 33 в п. 1, пп. 16.07.1997 - compounds 1 to 33 as claim 1, Nos.. 2-8; 2-8;
    17.03.1998 - соединения с 34 по 42 в п. 1; 17.03.1998 - compounds 34 to 42 in claim 1;.
    30.06.1998 - соединения с 43 по 45 в п. 1. 30.06.1998 - compounds 43 to 45 in claim 1..
RU2000103491A 1997-07-16 1998-06-30 Condensed derivative of 1,2,4-thiadiazine, pharmaceutical composition and method for preparing medicine RU2215004C2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK87297 1997-07-16
DK0368/98 1998-03-17
DK0872/97 1998-03-17
DK36898 1998-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000103491A true RU2000103491A (en) 2001-12-10
RU2215004C2 true RU2215004C2 (en) 2003-10-27

Family

ID=26063863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000103491A RU2215004C2 (en) 1997-07-16 1998-06-30 Condensed derivative of 1,2,4-thiadiazine, pharmaceutical composition and method for preparing medicine

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1000066A1 (en)
JP (1) JP2001510195A (en)
KR (1) KR20010021936A (en)
CN (1) CN1264384A (en)
CA (1) CA2294830A1 (en)
RU (1) RU2215004C2 (en)
WO (1) WO1999003861A1 (en)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329367B1 (en) 1998-12-18 2001-12-11 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
EP1194430A1 (en) * 1999-06-30 2002-04-10 Novo Nordisk A/S Novel process
WO2002050085A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Novo Nordisk A/S A new process for preparing fused 1,2,4-thiadiazine derivatives
JP2004516289A (en) 2000-12-21 2004-06-03 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Diphenylazetidinone derivatives, processes for their preparation, agents and their use comprising the compound
DE10110747A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituted 2,6-diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridines and their use
DE10142667B4 (en) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituted indan-1-ols and their derivatives, and their use as medicaments
DE10142666A1 (en) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Use of C2-substituted indan-1-ol systems for the production of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
DE10142665B4 (en) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-disubstituted indan-1-one and their derivatives
DE10142722A1 (en) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituted indan-1-one and their derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10142661B4 (en) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Multi-substituted indan-1-ol systems and their use as medicaments
DE10142659A1 (en) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Using multi-substituted indan-1-ol. Systems for the production of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
DE10142662B4 (en) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivatives of C2-substituted indan-1-ol systems and their use as medicaments
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142668A1 (en) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Use of C2-substituted indan-1-on systems for the production of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
DE10142663B4 (en) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituted indan-1-ol systems
DE10142660A1 (en) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Use of derivatives of C2-substituted indan-1-ol systems for the production of medicaments for the prophylaxis or treatment of obesity
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
JP4563675B2 (en) 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシーHigh Point Pharmaceuticals,LLC Substituted piperidines, and use thereof for the treatment of histamine h3 receptor related disease
WO2003045955A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
US20030171411A1 (en) 2001-12-21 2003-09-11 Kodra Janos Tibor Amide derivatives as therapeutic agents
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2471533A1 (en) 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE10231370B4 (en) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh , Pharmaceuticals containing these compounds and processes for preparing these Thiophenglycosidderivate drug
KR20050025345A (en) 2002-07-12 2005-03-14 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (en) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatic Fluorglycosidderivate, containing these compounds, pharmaceutical compositions and methods for producing these drug
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (en) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-Arylheterozyklen, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10308353A1 (en) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10308352A1 (en) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate with branched side chains, to processes for their preparation and their use as medicaments
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (en) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituted alkane acid derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10308351A1 (en) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituted cycloalkyl derivatives having acidic, mostly heterocyclic groups, processes for their preparation and their use as medicaments
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (en) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh New diphenylazetidinone having improved physiological properties, process for its preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof
EP2239012A3 (en) 2003-04-11 2011-06-15 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted amide derivatives and pharmaceutical uses thereof
FR2854634B1 (en) * 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab New derivatives of thiadiazine, their process for the preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (en) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzoylureido substituted-o-benzoylamide, processes for their preparation and their use
CN101497654A (en) 2003-09-30 2009-08-05 诺沃挪第克公司 Melanocortin receptor agonists
WO2005056036A3 (en) 2003-12-09 2005-09-09 Novo Nordisk As Regulation of food preference using glp-1 agonists
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (en) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazole derivatives as inhibitors of hormone-sensitive lipase
DE602004004631D1 (en) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
CN1950078A (en) 2004-06-11 2007-04-18 诺和诺德公司 Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
DE102004042607A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituted Phenylaminothiazole and their use
WO2006053906A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
JP2008521864A (en) 2004-12-03 2008-06-26 トランステック・ファーマ、インコーポレイテッドTransTech Pharma, Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
JP4933455B2 (en) 2005-02-02 2012-05-16 ノヴォ ノルディスク アー/エス New insulin derivative
WO2006082205A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
DE102005026762A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-one derivatives as inhibitors of lipases, and phospholipases
ES2449618T3 (en) 2005-06-30 2014-03-20 High Point Pharmaceuticals, Llc phenoxyacetic acids as activators of PPAR-delta
RU2443691C2 (en) 2005-07-14 2012-02-27 Транстех Фарма, Инк. Urea glucokinase activators
WO2007009462A3 (en) * 2005-07-15 2007-05-03 Koebenhavns Amt Treatment of migraine and headaches
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
EP1951658B1 (en) 2005-11-17 2012-09-26 Eli Lilly & Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
JP2009531376A (en) 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー Benzothiazole having histamine h3 receptor activity
WO2007137968A1 (en) 2006-05-29 2007-12-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
DE102006028862A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-amino-imidazo [1,2-a] pyridine
DE102006042143A1 (en) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft New substituted bipyridine derivatives and their use
EP2086951B1 (en) 2006-11-15 2011-12-21 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
DE102006056740A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclic substituted 3,5-dicyano-2-thiopyridines, and their use
DE102006056739A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-amino-3,5-dicyano-2-thiopyridines, and their use
CA2675111C (en) 2007-01-11 2016-04-05 Novo Nordisk A\S Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (en) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Use of substituted Pyranonsäurederivaten for the preparation of medicaments for the treatment of metabolic syndrome
DE102007005045B4 (en) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE102007008420A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh benzimidazole derivatives
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
DE102007035367A1 (en) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituted Aryloxazole and their use
DE102007036076A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid prodrugs and their use
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
DE102007042754A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituted 6-Phenylnikotinsäuren and their use
EP2203459B1 (en) 2007-09-12 2016-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
DE102007048716A1 (en) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo [1,2-a] pyrimidine derivatives
DE102007063671A1 (en) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh , Pharmaceuticals novel crystalline Diphenylazetidinonhydrate containing these compounds and their use
DE102007061756A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-aminopyrimidine-5-carboxylic acids and their use
DE102007061764A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Fused cyanopyridines and their use
DE102007061757A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-phenylpyrimidine-5-carboxylic acids and their use
DE102007061763A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituted azabicyclic compounds and their use
DE102008008838A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituted-4-phenyl-3,5-dicyanopyridines and their use
DE102008013587A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted dicyanopyridines and their use
DE102008017590A1 (en) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (en) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 Phenylcyclobutylacylamide derivative as well as optical isomer, preparation method and application thereof
ES2428818T3 (en) 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas substituted 2-alkoxy and use
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
DE102008062566A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester prodrugs and their use
DE102008062567A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid prodrugs and their use
DE102009006602A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituted dicyanopyridines and their prodrugs Aminosäureester
WO2011039338A3 (en) 2009-10-02 2011-08-25 Sanofi Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
WO2011107494A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Novel aromatic glycoside derivatives, medicaments containing said compounds, and the use thereof
JP6054861B2 (en) 2010-03-26 2016-12-27 ノヴォ ノルディスク アー/エス Novel glucagon analogs
DE102010015123A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh New benzylamidic diphenylazetidinone compounds, useful for treating lipid disorders, hyperlipidemia, atherosclerotic manifestations or insulin resistance, and for reducing serum cholesterol levels
WO2011157827A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2585055A1 (en) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes
DE102010030688A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dicyanopyridines and their use
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120057A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Novel substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120050A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Novel substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120053A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683705B1 (en) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (en) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivates substituted with adamantane or noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683701B1 (en) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for their preparation, their usage as medicament, medicament containing same and its use
EP2683699B1 (en) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
RU2013145013A (en) 2011-03-28 2015-05-10 Ново Нордиск А/С New glucagon analogs
US9382305B2 (en) 2011-07-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20140070612A (en) 2011-09-23 2014-06-10 노보 노르디스크 에이/에스 Novel glucagon analogues
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013144191A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 2-amino-3-cyanopyridines as inhibitors of sodium-calcium exchange and use thereof for cardiovascular diseases
WO2014093696A3 (en) 2012-12-12 2014-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
CN105307672A (en) 2013-04-18 2016-02-03 诺和诺德股份有限公司 Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US9931351B2 (en) 2013-09-04 2018-04-03 Kyoto University Method for improving leptin resistance
CA2934132A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
WO2015091420A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
KR20180074793A (en) 2015-11-13 2018-07-03 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 4- (4-cyano-2-thioaryl) dihydro -pyrimidinone for chronic wound healing
WO2018167194A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368948A (en) * 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
FR2703051B1 (en) * 1993-03-26 1995-04-28 Adir News pyridothiadiazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Also Published As

Publication number Publication date Type
CA2294830A1 (en) 1999-01-28 application
EP1000066A1 (en) 2000-05-17 application
WO1999003861A1 (en) 1999-01-28 application
CN1264384A (en) 2000-08-23 application
KR20010021936A (en) 2001-03-15 application
JP2001510195A (en) 2001-07-31 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6001839A (en) Substituted 4-amino-7H-pyrrolo [2,3,-d]-pyrimidines as PTK inhibitors
US4666908A (en) 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6069156A (en) Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
US20040097492A1 (en) Anti-infective agents
US20080096903A1 (en) Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof
US20060189639A1 (en) Antagonists of the mGlu receptor and uses thereof
US4954498A (en) Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5508300A (en) Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
US20050059823A1 (en) Fused ring heterocycles as potassium channel modulators
JP2003321472A (en) Grk inhibitor
WO2006119504A2 (en) Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2006051704A1 (en) Imine compound
EP0459702A1 (en) Azole Derivatives
WO2001027104A1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
WO2006013948A1 (en) Triazole derivative
WO2013064984A1 (en) Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
WO2001087038A2 (en) β-CARBOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE
WO2002020479A1 (en) Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP0017484A1 (en) 2-Imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US5032594A (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
EP1481977A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2000037474A1 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US20050215572A1 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040701