RU2165938C1 - METHOD OF SYNTHESIS OF 17β-HYDROXY-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)- -PHENYL]-17α-(PROP-1-INYL)-ESTRA-4,9-DIENE-ONE - Google Patents
METHOD OF SYNTHESIS OF 17β-HYDROXY-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)- -PHENYL]-17α-(PROP-1-INYL)-ESTRA-4,9-DIENE-ONE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165938C1 RU2165938C1 RU2000116209/04A RU2000116209A RU2165938C1 RU 2165938 C1 RU2165938 C1 RU 2165938C1 RU 2000116209/04 A RU2000116209/04 A RU 2000116209/04A RU 2000116209 A RU2000116209 A RU 2000116209A RU 2165938 C1 RU2165938 C1 RU 2165938C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- steroid
- bromide
- compound
- dimethylaminophenyl
- isolation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- OWWWKAXERYRWAU-UHFFFAOYSA-M [Br-].CN(C)C1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].CN(C)C1=CC=C([Mg+])C=C1 OWWWKAXERYRWAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 prop-1-ynyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WRPPGJHBKCZHKH-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;hydrogen peroxide Chemical compound OO.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F WRPPGJHBKCZHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims 1
- LTTPQFXIZGMMOR-UHFFFAOYSA-N CN(C)[Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)[Mg]C1=CC=CC=C1 LTTPQFXIZGMMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(CC1c(cc2)ccc2N)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@]2(*=CC)O Chemical compound CC(CC1c(cc2)ccc2N)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@]2(*=CC)O 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUOQKQRMICQUQC-AOIWGVFYSA-N (8s,13s,14s)-13-methylspiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C([C@@H]1C2=CC[C@]3([C@H]1CCC3=O)C)CC(C1)=C2CCC21OCCO2 XUOQKQRMICQUQC-AOIWGVFYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006453 Jocic reaction Methods 0.000 description 1
- CFJYBWOLDDRTML-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide ethyl acetate pyridine Chemical compound CN(C=O)C.C(C)(=O)OCC.N1=CC=CC=C1 CFJYBWOLDDRTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTIRUOPWHUWLG-UHFFFAOYSA-N OO.ClC(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)(Cl)Cl Chemical compound OO.ClC(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)(Cl)Cl VHTIRUOPWHUWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-yne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC#[C-] QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается усовершенствования способа получения 17
α-
Впервые соединение I получено фирмой Руссель-Уклаф [1]. Соединение I применяется в медицинской практике как средство для прерывания беременности на ранних сроках [2] и известно под международным названием мифепристон, RU-486 [3].The invention relates to the improvement of the method of obtaining 17
α-
Compound I was first obtained by the company Russel-Uklaf [1]. Compound I is used in medical practice as a means to terminate an early pregnancy [2] and is known under the international name mifepristone, RU-486 [3].
Способ получения I [5] предусматривает кислотный гидролиз соединения IIа или его триметилсилилового эфира и дегидратацию их под действием разбавленной (15-25%) водной серной кислоты в ацетоне или другом низшем кетоне, с выходом целевого продукта 96-97%. Соединение IIа или его триметилсилиловый эфир (IIа) получают взаимодействием соединения IVa, или, соответственно, его триметилсилилового эфира (IVв) (содержащих 5,10α/β и 5,10α/βэпоксиизомеры в соотношении (3,4-3,9): 1) с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом при мольном соотношении 1: (2,5-3,5) в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана при 0 - 10oC. Образующийся арилкеталь стероида формулы II (а, в) выделяют путем обработки полученной реакционной массы насыщенным водным раствором аммония хлористого, отделения органического слоя с последующим концентрированием его и фильтрацией кристаллического осадка, который промывают водным тетрагидрофураном, сушат и получают II (а, в) с выходами 81,5 и 75% теор. считая на 5,1α/βэпоксиизомер, соответственно. Соединение IV (a, в) получают окислением стероида формулы IIIa или его триметилсилилового эфира (IIIв) комплексом гексахлорацетон-перекись водорода - в присутствии фосфатного буфера с pH 7 (окислительная система А) или комплексом гексафторацетон-перекись водорода в присутствии пиридина (окислительная система Б) в хлористом метилене и при комнатной температуре. После обычного выделения технический продукт перекристаллизовывают из эфира и получают: IVa с выходом 72% теор. и соотношением β-изомеров 3,4:1 (способ А) и 3,76:1 (способ Б); IVв с выходом 95,8% от теор. и соотношением β-изомеров 3,76:1 (способ А) и 3,9:1 (способ Б).The method of obtaining I [5] involves acid hydrolysis of compound IIa or its trimethylsilyl ether and their dehydration under the action of dilute (15-25%) aqueous sulfuric acid in acetone or other lower ketone, with the yield of the target product 96-97%. Compound IIa or its trimethylsilyl ether (IIa) is prepared by reacting compound IVa, or, respectively, its trimethylsilyl ether (IVc) (containing 5.10α / β and 5.10α / βepoxyisomers in the ratio (3.4-3.9): 1 ) with 4-dimethylaminophenyl magnesium bromide in a molar ratio of 1: (2.5-3.5) in the presence of copper chloride in tetrahydrofuran medium at 0 - 10 o C. The resulting arylketal of a steroid of formula II (a, c) is isolated by processing the resulting reaction mass with saturated aqueous solution of ammonium chloride, separation of the organic layer, followed by concent ation and its crystalline precipitate by filtration, which was washed with aqueous tetrahydrofuran and dried to give II (a, c) to the outputs of 75 and 81.5% of theory. counting at 5.1α / β epoxy isomer, respectively. Compound IV (a, c) is obtained by oxidizing a steroid of formula IIIa or its trimethylsilyl ether (IIIc) with hexachloroacetone-hydrogen peroxide complex in the presence of phosphate buffer with pH 7 (oxidative system A) or with hexafluoroacetone-hydrogen peroxide complex in the presence of pyridine (oxidative system B ) in methylene chloride and at room temperature. After the usual isolation, the technical product is recrystallized from ether to give: IVa in 72% theory. and the ratio of β-isomers 3.4: 1 (method A) and 3.76: 1 (method B); IVc with a yield of 95.8% of theory. and the ratio of β-isomers of 3.76: 1 (method A) and 3.9: 1 (method B).
Недостатком описанных методов получения соединения I является относительно невысокий выход целевого продукта в расчете на исходное соединение IIIа. Так, при синтезе через промежуточное соединение IVa (с указанным выше соотношением α-изомеров) выход I составляет 44,1%, считая на IIIа, а при синтезе через IVв - 53%, соответственно. The disadvantage of the described methods for obtaining compound I is the relatively low yield of the target product, calculated on the starting compound IIIa. Thus, in the synthesis through intermediate IVa (with the ratio of α-isomers indicated above), the yield of I is 44.1%, counting in IIIa, and in the synthesis through IVc - 53%, respectively.
Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, его качества и повышение рентабельности (экономичности) процесса. The aim of the invention is to increase the yield of the target product, its quality and increase the profitability (efficiency) of the process.
Поставленная цель достигается усовершенствованным способом получения 17
α
где а) R=H;
б) R-трет.-BuMe2Si-,
окисляют комплексом перекись водорода-гексафторацетон в двухфазной системе вода-хлороформ с применением хирального межфазного катализатора, N-бензилхинийбромида, в присутствии основания (например, пиридин или триэтиламин), при мольном соотношении стероид/катализатор 1:(0,03-0,1) и комнатной температуре. Органический слой отделяют и после обычной обработки выделяют технический продукт IV(a, б), с содержанием α--эпоксиизомеров 7,5:1 для IVa, и 14,2:1 для IVб, соответственно. После перекристаллизации технического продукта из эфира получают кристаллический IV с выходом 91% от теор. для IVa и 96,5% от теор. для IVб, соответственно. Полученное таким образом соединение IV(a, б) подвергают действию 4-диметиламинофенилмагнийбромида, полученному взаимодействием 4-диметиламинофенилбромида с активной пирофорной формой магния (получена известным способом [6] разложением комплекса магния с антраценом - Mg·C14·H10·3ТГФ) в тетрагидрофуране, при мольном соотношении стероид/ArMgBr 1:1,9 в присутствии хлорида меди в среде тетрагидрофурана при 0-5oC. Образующийся арилкеталь II(а, б) с вышеуказанными R, выделяют обычным способом с выходом 97% от теор. для IIа и 79% от теор. для IIб, считая на β-изомеры IV(a, б). Гидролизом соединений II(а, б) известным способом [5] 25%-ной водной серной кислотой в среде ацетона получают целевой продукт I в виде кристаллического порошка с выходом 73,6% (IIа, R = H) и 65,6% (IIб, R = BuMe2Si-) от теор., считая на исходное соединение IIIа, т.пл. 191,5-192,5oC, [α-]D = +139o.The goal is achieved by an improved method of obtaining 17
α
where a) R = H;
b) R-tert.-BuMe 2 Si-,
oxidize with a hydrogen peroxide-hexafluoroacetone complex in a two-phase water-chloroform system using a chiral interphase catalyst, N-benzylquinine bromide, in the presence of a base (for example, pyridine or triethylamine), with a steroid / catalyst molar ratio of 1: (0.03-0.1) and room temperature. The organic layer is separated and, after normal processing, technical product IV (a, b) is isolated, containing α - epoxyisomers 7.5: 1 for IVa, and 14.2: 1 for IVb, respectively. After recrystallization of the technical product from ether, crystalline IV is obtained with a yield of 91% of theory. for IVa and 96.5% of theory. for IVb, respectively. Compound IV (a, b) obtained in this way is exposed to 4-dimethylaminophenyl magnesium bromide obtained by reacting 4-dimethylaminophenyl bromide with the active pyrophoric form of magnesium (obtained by the known method [6] by decomposition of the magnesium complex with anthracene — Mg · C 14 · H 10 · 3 THF) in tetrahydrofuran, with a steroid / ArMgBr molar ratio of 1: 1.9 in the presence of copper chloride in tetrahydrofuran medium at 0-5 o C. The resulting aryl ketal II (a, b) with the above R is isolated in the usual way with a yield of 97% of theory. for IIa and 79% of theory. for IIb, counting on the β-isomers of IV (a, b). By hydrolysis of compounds II (a, b) in a known manner [5] with 25% aqueous sulfuric acid in acetone, the desired product I is obtained in the form of a crystalline powder with a yield of 73.6% (IIa, R = H) and 65.6% ( IIb, R = BuMe 2 Si-) from theor., Counting on the starting compound IIIa, mp 191.5-192.5 o C, [α-] D = +139 o .
Схема заявляемого способа получения целевого продукта I представлена в конце описания. The scheme of the proposed method for obtaining the target product I is presented at the end of the description.
Промежуточное соединение IIIб в литературе не описано, строение установлено на основании данных масс и ПМР-спектров, физико-химические характеристики приведены в примере 5. Intermediate IIIb is not described in the literature, the structure is established on the basis of mass data and PMR spectra, physico-chemical characteristics are shown in example 5.
Заявляемый способ окисления соединений III(а, б), позволивший получить соединения IV(a, б) с содержанием 5,10α- и 5,10β-эпокси-изомеров в соотношении 7,5: 1 и 14,2:1, соответственно впервые применен нами. Соответственно соединения IV(a, б) со столь высоким содержанием α/βизомеров впервые получены нами. The inventive method for the oxidation of compounds III (a, b), which allowed to obtain compounds IV (a, b) with a content of 5.10α and 5.10β-epoxy isomers in the ratio of 7.5: 1 and 14.2: 1, respectively, for the first time applied by us. Accordingly, compounds IV (a, b) with such a high content of α / β isomers were first obtained by us.
Способ получения вышеуказанных стероидных соединений IV(a, б) основан на присоединении пропина по 17-карбонильной группе стероида по известной в химии реакции Йоцича и последующей реакции эпоксидирования 5,10-двойной связи стероида [4]. The method of obtaining the above steroid compounds IV (a, b) is based on the addition of propine to the 17-carbonyl group of the steroid according to the Jocic reaction known in chemistry and the subsequent epoxidation of the 5,10-double bond of the steroid [4].
Соединение формулы IIIa - исходное для синтеза I - получают взаимодействием 3,3-этилендиокси-эстра-5(10), 9(11)-диен-17-она (V) с пропинилмагнийбромидом по стандартной методике [5] с выделением 102 - 104% от теор. технического маслообразного продукта и содержанием основного вещества 95 - 97% и стероидных примесей не более 3 - 5%. Для получения IIIб соединение IIIa подвергают силилированию трет-бутилдиметилхлорсиланом в смеси диметилформамид-этилацетат (3: 2) в присутствии кислотосвязывающего средства, например, пиридина, при комнатной температуре. Образующийся 17α/β--(проп-1-инил)-17α-трет- бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-эстра-5(10), 9(11)-диен (IIIб) выделяют фильтрацией после отмывки водой, получая с выходом 96% (считая на содержание IIIа в техническом продукте). Соединения III(а, б) подвергают действию комплекса перекись водорода-гексафторацетон в присутствии пиридина с применением хирального межфазного катализатора в хлороформе при комнатной температуре, с последующим выделением по обычной схеме соединений общей формулы IV. The compound of formula IIIa — the starting material for synthesis of I — is obtained by reacting 3,3-ethylenedioxy-estra-5 (10), 9 (11) -diene-17-one (V) with propynyl magnesium bromide according to the standard procedure [5] with isolation of 102 - 104 % of theory. technical oily product and a basic substance content of 95 - 97% and steroid impurities of not more than 3 - 5%. To obtain IIIb, compound IIIa is silylated with tert-butyldimethylchlorosilane in a mixture of dimethylformamide-ethyl acetate (3: 2) in the presence of an acid-binding agent, for example, pyridine, at room temperature. The resulting 17α / β - (prop-1-ynyl) -17α-tert-butyldimethylsilyloxy-3,3-ethylenedioxy-estra-5 (10), 9 (11) -diene (IIIb) is isolated by filtration after washing with water, obtaining 96% yield (based on the content of IIIa in the technical product). Compounds III (a, b) expose the complex to hydrogen peroxide-hexafluoroacetone in the presence of pyridine using a chiral phase interface catalyst in chloroform at room temperature, followed by isolation of compounds of the general formula IV in the usual manner.
Получают соединения общей формулы IV(a,б) с соотношением α- не менее чем 7,5: 1 для IVa и 14,2:1 для IVб, в виде бесцветных кристаллических веществ. Указанные соотношения определялись с помощью ПМР-спектроскопии по интенсивности сигналов винильных протонов при C11.Get the compounds of General formula IV (a, b) with a ratio of α- not less than 7.5: 1 for IVa and 14.2: 1 for IVb, in the form of colorless crystalline substances. The indicated ratios were determined using PMR spectroscopy from the intensity of vinyl proton signals at C 11 .
Выход IVa (в расчете на IIIа) 91% от теор. (после перекристаллизации) и IVб - 96,5% (в расчете на IIIб) от теор. Yield IVa (calculated as IIIa) 91% of theory. (after recrystallization) and IVb - 96.5% (calculated on IIIb) of theories.
Предпочтительней вести синтез I через соединение IVa несмотря на то, что соотношение αизомеров в нем ниже, а именно 7,5:1, чем для соединения IVб, для которого это соотношение 14,2:1. Повышенный выход соединения IIа при взаимодействии IVa с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом, по сравнению с выходом IIб при аналогичной обработке IVб, в целом компенсирует относительно пониженное содержание α-изомера и обеспечивает более высокий выход целевого соединения I, в расчете на общее исходное соединение IIIa, на 8%. It is preferable to carry out the synthesis of I through compound IVa despite the fact that the ratio of α-isomers in it is lower, namely 7.5: 1, than for compound IVb, for which this ratio is 14.2: 1. The increased yield of compound IIa during the interaction of IVa with 4-dimethylaminophenyl magnesium bromide, as compared with the yield of IIb in the same treatment of IVb, generally compensates for the relatively lower content of the α-isomer and provides a higher yield of target compound I, calculated on the basis of the initial compound IIIa, by 8 %
Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ. The following examples illustrate the claimed method.
Пример 1. Example 1
Получение 17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5α/β--10δ-эпокси-эстра-9(11)-ен-17α-ола (с добавлением 5% мольных межфазного катализатора). Preparation of 17β- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-5α / β-10δ-epoxy-estra-9 (11) -en-17α-ol (with the addition of 5% molar interfacial catalyst).
Раствор 14,67 г технического IIIa (содержание основного вещества 98,5% по данным ТСХ, 40 ммоль) в 55 мл хлороформа охлаждают до 0oC. При эффективном перемешивании, поддерживая температуру 0±1,5oC, добавляют 0,75 мл пиридина, 0,92 мл гексафторацетона тригидрата, 8,1 мл (80,5 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 0,98 г (2 ммоль) N-бензилхинийбромида. Смесь перемешивают при данной температуре 15 минут и затем 8 часов при комнатной температуре. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 45 мл хлороформа. Объединенную органическую фазу промывают 50 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия, 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 2 х 35 мл дистиллированной воды. Хлороформ упаривают в вакууме и получают 15,48 г (104,5% от теор. в расчете на IIIа) парафинообразного продукта IVa с соотношением ≡изомеров, как 7,73:1 (по ПМР-спектру). Перекристаллизацией из эфира получают 13,47 г кристаллической окиси IVa (91% от теор. в расчете на IIIа) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте.A solution of 14.67 g of technical IIIa (basic substance content 98.5% according to TLC, 40 mmol) in 55 ml of chloroform is cooled to 0 o C. With effective stirring, maintaining the temperature at 0 ± 1.5 o C, 0.75 ml of pyridine, 0.92 ml of hexafluoroacetone trihydrate, 8.1 ml (80.5 mmol) of 30% hydrogen peroxide and 0.98 g (2 mmol) of N-benzylquinine bromide. The mixture is stirred at this temperature for 15 minutes and then 8 hours at room temperature. The organic layer was separated; the aqueous layer was extracted with 45 ml of chloroform. The combined organic phase is washed with 50 ml of a 10% sodium thiosulfate solution, 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 2 x 35 ml of distilled water. Chloroform was evaporated in vacuo to give 15.48 g (104.5% of theory. Based on IIIa) of the paraffin-like product IVa with a ratio of ≡ isomers of 7.73: 1 (according to the PMR spectrum). Recrystallization from ether yields 13.47 g of crystalline oxide IVa (91% of theory. Based on IIIa) with the same isomer ratio as in the technical product.
ПМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.) для 5,10β окиси: 0,78 (с., H метила в 18 позиции); 1,80 (с., H метила в -C ≡ C-CH3); 3,88 (м., этиленакеталя), 6,07 (м. , H при C в 11 позиции).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm) for 5.10β oxide: 0.78 (s, H methyl at position 18); 1.80 (s, H methyl in -C ≡ C-CH 3 ); 3.88 (m, ethylene ketal); 6.07 (m, H at C at 11 position).
ПМР-спектр (CDCl3, α, м.д.) для 5,10α окиси: 0,74 (с., H метила в 18 позиции); 1,81 (с., H метила в -C α C-CH3); 3,91 (м., H этиленакеталя); 5,76 (м., H при C в 11 позиции).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , α, ppm) for 5.10α oxide: 0.74 (s, H methyl at position 18); 1.81 (s, H methyl in -C α C-CH 3 ); 3.91 (m, H of ethylene ketal); 5.76 (m, H at C at 11 positions).
Пример 2. Example 2
Получение 17β-(пpoп-1-инил)-3,3-этилендиoкcи-5α/β/ -10α-эпoкcи-эcтpa-9(11)-ен-17α-oлa (с добавлением 3% мольных межфазного катализатора). Preparation of 17β- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-5α / β / -10α-epoxy-ester-9 (11) -en-17α-ola (with the addition of 3% molar interfacial catalyst).
В условиях примера 1 из 4,89 г техн. IIIа [содержание основного вещества 4,72 г (13,3 ммоля)] в 18 мл хлороформа в присутствии 0,25 мл пиридина 0,31 мл гексафторацетона тригидрата, 2,7 мл (26,8 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 0,20 г N-бензилхинийбромида (0,4 ммоля) за 10,5 часов получают 5,17 г (105% от теор. в расчете на IIIа) технического IVa в виде густого масла с соотношением α-изомеров, как 7,52:1 (по ПМР-спектру). Перекристаллизацией из эфира получают 4,18 г кристаллической окиси IVa (88,6% от теор. в расчете на IIIа) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте. In the conditions of example 1 of 4.89 g of tech. IIIa [content of the basic substance 4.72 g (13.3 mmol)] in 18 ml of chloroform in the presence of 0.25 ml of pyridine 0.31 ml of hexafluoroacetone trihydrate, 2.7 ml (26.8 mmol) of 30% hydrogen peroxide and 0.20 g of N-benzylquinine bromide (0.4 mmol) in 10.5 hours receive 5.17 g (105% of theory. based on IIIa) of technical IVa in the form of a thick oil with a ratio of α-isomers as 7, 52: 1 (according to the PMR spectrum). Recrystallization from ether yields 4.18 g of crystalline oxide IVa (88.6% of theory. Based on IIIa) with the same isomer ratio as in the technical product.
Пример 3. Example 3
Получение17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5α/β-10α-эпокси-эстра-9(11)-ен-17α-ола (с добавлением 7,5% мольных межфазного катализатора). Preparation of 17β- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-5α / β-10α-epoxy-estra-9 (11) -en-17α-ol (with the addition of 7.5% molar interfacial catalyst).
В условиях примера 1 из 20,0 г техн. IIIa [содержание основного вещества 19,3 г (54,5 ммоля)] в 75 мл хлороформа в присутствии 1,0 мл пиридина 1,25 мл гексафторацетона тригидрата, 11,0 мл (109 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 1,34 г (2,73 ммоль) N-бензилхинийбромида за 6,5 часа получают 21,07 г (104,5% от теор. в расчете на IIIа) технического IVa в виде парафинообразного вещества с соотношением α-изомеров, как 7,75:1 (по ПМР-спектру). Перекристаллизацией из эфира получают 18,44 г кристаллической окиси IVa (91,4% от теор. в расчете на IIIа) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте. In the conditions of example 1 of 20.0 g of tech. IIIa [content of the main substance 19.3 g (54.5 mmol)] in 75 ml of chloroform in the presence of 1.0 ml of pyridine 1.25 ml of hexafluoroacetone trihydrate, 11.0 ml (109 mmol) of 30% hydrogen peroxide and 1 34 g (2.73 mmol) of N-benzylquinine bromide in 6.5 hours receive 21.07 g (104.5% of theory. Based on IIIa) of technical IVa in the form of a paraffin-like substance with a ratio of α-isomers of 7, 75: 1 (according to the PMR spectrum). Recrystallization from ether yields 18.44 g of crystalline oxide IVa (91.4% of theory. Based on IIIa) with the same isomer ratio as in the technical product.
Пример 4. Example 4
Получение17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5α-10α-эпокси-эстра-9(11)-ен-17α-ола (с добавлением 10% мольных межфазного катализатора). Preparation of 17β- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-5α-10α-epoxy-estra-9 (11) -en-17α-ol (with the addition of 10% molar interfacial catalyst).
В условиях примера 1 из 2,5 г техн. IIIа [содержание основного вещества 2,41 г (6,8 ммоль)] в 9 мл хлороформа в присутствии 0,15 мл пиридина, 0,16 мл гексафторацетона тригидрата, 1,38 мл (13,7 ммоль) 30%-ной перекиси водорода, 1 мл воды и 0,33 г N-бензилхинийбромида (0,68 ммоль) за 4,5 часа получают 2,69 г (107% от теор. в расчете на IIIa) технического IVa в виде густого масла. Технический IVa разделяют хроматографированием (элюент гексан-этилацетат - 9:1) и получают 2,19 г кристаллического IVa (87% от теор. в расчете на IIIа). Также выделяют 210 мг 17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5δ, 10α/β--9,11-диэпокси-эстра-17α-ола (8% от теор. в расчете на IIIа). (V) в виде бледно-желтого масла. In the conditions of example 1 of 2.5 g of tech. IIIa [content of the basic substance 2.41 g (6.8 mmol)] in 9 ml of chloroform in the presence of 0.15 ml of pyridine, 0.16 ml of hexafluoroacetone trihydrate, 1.38 ml (13.7 mmol) of 30% peroxide hydrogen, 1 ml of water and 0.33 g of N-benzylquinine bromide (0.68 mmol) in 4.5 hours receive 2.69 g (107% of theory. based on IIIa) of technical IVa in the form of a thick oil. Technical IVa was separated by chromatography (eluent hexane-ethyl acetate 9: 1) to obtain 2.19 g of crystalline IVa (87% of theory. Based on IIIa). 210 mg of 17β- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-5δ, 10α / β - 9,11-diepoxy-estra-17α-ol (8% of theory. Based on IIIa) are also isolated. (V) as a pale yellow oil.
ПМР-спектр (CDCl3, β, м.д.) 0,75 (1,5H, с., H метила) 0,80 (1,5H, с., H метила), 1,30 (1,5H, с., H метила) и 3,86 (4H, м, H этиленакеталя). Соотношение δ-изомеров в IVa 7,68:1 (по данным ПМР-спектра).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , β, ppm) 0.75 (1.5H, s, H methyl) 0.80 (1.5H, s, H methyl), 1.30 (1.5H , s., H methyl) and 3.86 (4H, m, H ethylene ketal). The ratio of δ-isomers in IVa is 7.68: 1 (according to the PMR spectrum).
Пример 5. Example 5
Получение 17≡-(проп-1-инил)-17α-трет-бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-эстра-5(10)-9(11)-диен (IIIб). Preparation of 17≡- (prop-1-ynyl) -17α-tert-butyldimethylsilyloxy-3,3-ethylenedioxy-estra-5 (10) -9 (11) -diene (IIIb).
К 10,5 г техн. IIIа [содержание основного вещества 10,13 г (26,8 ммоль)] в 30 мл смеси диметилформамид-этилацетат-пиридин (4:1:1) при перемешивании прибавляют 8,07 г (53,6 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана при температуре 10±2oC. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 1 час, затем при комнатной еще 5 часов. Выливают в 380 мл холодной воды и полученную суспензию перемешивают в течение 2,5 часов. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 12,05 г (96,1% теор., считая на IIIа) IIIб. Т.пл. 117-120oC, сумма примесей менее 2% (по ТСХ).To 10.5 g of tech. IIIa [content of the basic substance 10.13 g (26.8 mmol)] in 30 ml of a mixture of dimethylformamide-ethyl acetate-pyridine (4: 1: 1), 8.07 g (53.6 mmol) of tert-butyldimethylchlorosilane are added with stirring at a temperature 10 ± 2 o C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour, then at room temperature for another 5 hours. It is poured into 380 ml of cold water and the resulting suspension is stirred for 2.5 hours. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. Get 12.05 g (96.1% of theory., Counting on IIIa) IIIb. Mp 117-120 o C, the amount of impurities less than 2% (by TLC).
ПМР-спектр (CDCl3, β, м.д.): 0,07 (9H, с., H в трет-Bu-); 0,11 (6H, с., H метила в (CH3)2-Si-); 0,75 (с., H метила в 18 позиции); 1,80 (с., H метила в -C α C-CH3); 3,89 (м., H этиленакеталя); 5,72 (H при C в 11 позиции). Масс-спектр, m/z: М- 468, М-·-тpет-Bu 411.1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , β, ppm): 0.07 (9H, s, H in t-Bu-); 0.11 (6H, s., H methyl in (CH 3 ) 2 -Si-); 0.75 (s, H methyl at position 18); 1.80 (s, H methyl in -C α C-CH 3 ); 3.89 (m, H, ethylene ketal); 5.72 (H at C at 11 positions). Mass spectrum, m / z: M - 468, M - · -t-Bu-411.
Пример 6. Example 6
Получение 17α-(пpoп-1-инил)-17α/β--трет-бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-5β-10β-эпокси-эстра-9(11)-ена (IVб). Preparation of 17α- (prop-1-ynyl) -17α / β - tert-butyldimethylsilyloxy-3,3-ethylenedioxy-5β-10β-epoxy-estra-9 (11) -ene (IVb).
В условиях примера 1 из 12,05 г (25,7 ммоль) IIIб (полученного в примере 5) в 37 мл хлороформа в присутствии 0,48 мл пиридина, 0,59 мл гексафторацетона тригидрата, 5,2 мл (51,7 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 0,76 г N-бензилхинийбромида (1,5 ммоль, 6% мольных к стероиду) за 3,5 часа получают твердый остаток, который промывают на фильтре 10 мл холодного (0oC) диизопропилового эфира и сушат в вакууме. Получают 12,08 г IVб (97,3% от теор. в расчете на IIIб, или 93,5% от теор. в расчете на IIIа) в виде кристаллического порошка с соотношением, αизомеров, как 14,2:1 (по ПМР-спектру).Under the conditions of Example 1, from 12.05 g (25.7 mmol) of IIIb (obtained in Example 5) in 37 ml of chloroform in the presence of 0.48 ml of pyridine, 0.59 ml of hexafluoroacetone trihydrate, 5.2 ml (51.7 mmol) ) 30% hydrogen peroxide and 0.76 g of N-benzylquinine bromide (1.5 mmol, 6% molar to steroid) in 3.5 hours, a solid residue is obtained, which is washed on the filter with 10 ml of cold (0 o C) diisopropyl ether and dried in vacuo. 12.08 g of IVb (97.3% of theory. Based on IIIb, or 93.5% of theory. Based on IIIa) are obtained in the form of a crystalline powder with a ratio of α isomers of 14.2: 1 (according to PMR spectrum).
ПМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.) для 5α, 10α-окиси: 0,07 (9H, с., H метила в трет-Bu-); 0,10 (6H, H метила в (CH3)2-Si'-); 0,752 (с., H метила в 18 позиции); 1,80 (H в -C ≡ C-CH3); 3,89 (м., H этиленакеталя);. 6,10 (м., H при C в 11 позиции).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm) for 5α, 10α-oxide: 0.07 (9H, s, H methyl in t-Bu-); 0.10 (6H, H methyl in (CH 3 ) 2 -Si'-); 0.752 (s, H methyl at position 18); 1.80 (H in -C ≡ C-CH 3 ); 3.89 (m, H, ethylene ketal) ;. 6.10 (m, H at C at 11 positions).
ПМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.) для 5β, 10β-окиси: 0,07 (9H, с., H метила в трет-Bu-); 0,11 (6H, H метила в (CH3)2-Si'-); 0,750 (с., H метила в 18 позиции); 1,81 (H в -C ≡ -C-CH3); 3,89 (м., H этиленакеталя); 5,77 (H при C в 11 позиции). Масс-спектр, m/z: М- 483, М- - (CH3)3C(CH3)2SiOH 352.1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm) for 5β, 10β-oxide: 0.07 (9H, s, H methyl in t-Bu-); 0.11 (6H, H methyl in (CH 3 ) 2 -Si'-); 0.750 (s, H methyl at position 18); 1.81 (H in -C ≡ -C-CH 3 ); 3.89 (m, H, ethylene ketal); 5.77 (H at C at 11 positions). Mass spectrum, m / z: M - 483, M - - (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 2 SiOH 352.
Пример 7. Example 7
Получение 11β-[4-(диметилaминo)фенил] -17α-(пpoп-1-инил)-3,3-этилендиoкcи-эстpa-9(10)-ен-5α, 17β-диола (IIа), (IVa, соотношение α/β-изомеров 7,7: 1; соотношение IVa /реактив Гриньяра 1:1,9). Preparation of 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17α- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-estra-9 (10) -en-5α, 17β-diol (IIa), (IVa, ratio α / β isomers 7.7: 1; IVa / Grignard reagent ratio 1: 1.9).
К суспезии 4,24 г (174,6 ммоль) свежеприготовленной активной формы магния (полученной по [6]) в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании в токе сухого аргона прибавляют раствор 35,6 г (178 ммоль) 4-бромдиметиламина в 85 мл абс. ТГФ при температуре 10-15oC. Перемешивают при этой температуре 30 минут, затем постепенно поднимают температуру реакционной смеси до 50oC и перемешивают до полного растворения магния. Реакционную смесь охлаждают до 0oC, загружают 0,42 г (4,2 ммоль) хлористой меди, перемешивают 15 минут, прибавляют раствор 34 г (91,9 ммоль) IVa в 190 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру не выше 5oC. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 30 минут, после чего обрабатывают реакционную массу насыщенным раствором хлорида аммония, отделяют органический слой, промывают его насыщенным раствором хлорида натрия и упаривают в вакууме до начала кристаллизации. Остаток охлаждают до 15oC и выдерживают при этой температуре один час. Выкристаллизовавшийся осадок отфильтровывают, промывают смесью ТГФ-вода (1:1), сушат в вакууме. Получают 38,81 г (97,2% от теор. в расчете 5,10α-эпокси-изомер IVa, или 78,6% от теор. в расчете на исходный IIIа) кристаллического IIа с содержанием посторонних стероидных примесей менее 1% (по ТСХ). Температура плавления 211-212,5oC, что соответствует литературным данным [4, 5].To a suspension of 4.24 g (174.6 mmol) of a freshly prepared active form of magnesium (prepared according to [6]) in 30 ml of absolute tetrahydrofuran, a solution of 35.6 g (178 mmol) of 4-bromodimethylamine in 85 ml is added while stirring in a stream of dry argon abs. THF at a temperature of 10-15 o C. Stirred at this temperature for 30 minutes, then gradually increase the temperature of the reaction mixture to 50 o C and mix until complete dissolution of magnesium. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, 0.42 g (4.2 mmol) of copper chloride is charged, stirred for 15 minutes, a solution of 34 g (91.9 mmol) of IVa in 190 ml of dry tetrahydrofuran is added, keeping the temperature not higher than 5 o C Upon completion of the addition, the reaction mixture is stirred for 30 minutes, after which the reaction mass is treated with a saturated solution of ammonium chloride, the organic layer is separated, washed with a saturated solution of sodium chloride and evaporated in vacuo until crystallization begins. The residue is cooled to 15 o C and maintained at this temperature for one hour. The crystallized precipitate was filtered off, washed with a THF-water mixture (1: 1), and dried in vacuo. Get 38.81 g (97.2% of theory. Based on 5.10α-epoxy isomer IVa, or 78.6% of theory. Based on starting IIIa) crystalline IIa with a content of foreign steroid impurities less than 1% (by TLC). The melting point is 211-212.5 o C, which corresponds to published data [4, 5].
Пример 8. Example 8
Получение 11β-[4-(диметиламино)фенил] -17α-(проп-1-инил)-17β трет-бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-экстра-9-ен-5α-ола (IIб), (IVб, соотношение α/β-изомеров в 14,2:1; соотношение IVб /реактив Гриньяра 1:1,9). Preparation of 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17α- (prop-1-ynyl) -17β tert-butyldimethylsilyloxy-3,3-ethylenedioxy-extra-9-en-5α-ol (IIb), (IVb, ratio α / β-isomers at 14.2: 1; IVb / Grignard reagent ratio 1: 1.9).
В условиях примера 7 к реактиву Гриньяра [из 1,1 г активной формы магния (45,2 ммоль) и 9,22 г (46,1 ммоль) 4-бромдиметиланилина] в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 0,11 г (1,1 ммоль) хлористой меди и затем раствор 11,5 г (23,8 ммоль) эпоксида IVб в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После обработки в условиях примера 7 получают 10,60 г IIб в виде кристаллического порошка (79% от теор. в расчете на α-изомер IVб, или 69,0; в расчете на IIIa. Температура плавления 229-231oC (из этилацетета), содержание стероидных примесей 2% (по ТСХ).Under the conditions of Example 7, 0.11 g of 1 g of dry tetrahydrofuran was added to Grignard reagent [from 1.1 g of the active form of magnesium (45.2 mmol) and 9.22 g (46.1 mmol) of 4-bromodimethylaniline] in 1 ml of dry tetrahydrofuran (1, 1 mmol) of copper chloride and then a solution of 11.5 g (23.8 mmol) of epoxide IVb in 30 ml of absolute tetrahydrofuran. After processing under the conditions of example 7, 10.60 g of IIb are obtained in the form of a crystalline powder (79% of theory. Based on the α-isomer IVb, or 69.0; calculated on IIIa. Melting point 229-231 o C (from ethyl acetate ), the content of steroid impurities is 2% (by TLC).
ПМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.): 0,07 (9H, с., H трет-бутила); 0,10 (6H, с., метила в трет-BuMe2Si-); 0,47 (с., H метила в 18 позиции); 1,86 (с., в -C ≡ -C-CH3); 2,29 (с., H в (CH3)2N-); 3,98 (м., H этиленакеталя); 4,40 (с., OH); 6,10 и 7,05 (AA'BB' 4H фенила). Масс-спектр, m/z: М- 604.1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 0.07 (9H, s, H, tert-butyl); 0.10 (6H, s., Methyl in tert-BuMe 2 Si-); 0.47 (s, H methyl at position 18); 1.86 (s, in -C ≡ -C-CH 3 ); 2.29 (s, H in (CH 3 ) 2 N-); 3.98 (m, H, ethylene ketal); 4.40 (s, OH); 6.10 and 7.05 (AA'BB '4H phenyl). Mass spectrum, m / z: M - 604.
Пример 9. Example 9
Получение 17β-гидрокси-11β -[4-диметиламино)фенил]-17α-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она (I), (IIа: H2SO4: ацетон, как 1:1,67:8).Preparation of 17β-hydroxy-11β - [4-dimethylamino) phenyl] -17α- (prop-1-ynyl) -estra-4,9-dien-3-one (I), (IIa: H 2 SO 4 : acetone, as 1: 1.67: 8).
К суспензии 35 г (71,3 ммоль) 11β-[4-диметилaминo)фенил]-17α-(пpoп-1-инил)-3,3-этилендиокси-эстра-9-ен-5α, 17β-диола (IIа) в 420 мл ацетона прибавляют 40 мл (119,2 ммоль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают ледяной водой и прибавляют по каплям около 210 мл 25%-ного водного раствора аммиака до pH 8. К полученной смеси приливают 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, сушат. Получают 29,73 г (97,2% от теор., или 76,4% от теор. в расчете на IIIa) целевого продукта I с т.пл. 189,5-191,5oC, [α]D = +139o. Т.пл. 191,5-192,5oC (из этилацетата-пентана).To a suspension of 35 g (71.3 mmol) of 11β- [4-dimethylamino) phenyl] -17α- (prop-1-ynyl) -3,3-ethylenedioxy-estra-9-en-5α, 17β-diol (IIa) in 420 ml of acetone, 40 ml (119.2 mmol) of 25% aqueous sulfuric acid are added. The resulting solution was stirred for 40 minutes at room temperature. The reaction mixture is cooled with ice water and about 210 ml of a 25% aqueous ammonia solution are added dropwise to pH 8. 200 ml of water are added to the resulting mixture, the precipitate formed is filtered off and washed with water until neutral, and dried. Obtain 29.73 g (97.2% of theory., Or 76.4% of theory. Based on IIIa) of the target product I with so pl. 189.5-191.5 o C, [α] D = +139 o . Mp 191.5-192.5 o C (from ethyl acetate-pentane).
ПМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.): 0,54 (с., H метила в 18 позиции); 1,91 (с., H в -C ≡ -C-CH3); 2,92 (с., H в (CH3)2 N-); 4,50 (д., H при C в 11 позиции); 5,70 (с., H при C в 4 позиции); 6,65 и 7,03 (AA'BB', 4H фенила).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 0.54 (s, H methyl at position 18); 1.91 (s, H in -C ≡ -C-CH 3 ); 2.92 (s, H in (CH 3 ) 2 N-); 4.50 (d, H at C at 11 positions); 5.70 (s, H at C in 4 positions); 6.65 and 7.03 (AA'BB ', 4H phenyl).
Пример 10. Example 10
Получение 17β-гидрокси-11β-[4-диметиламино)фенил] -17α-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она (I). (IIб: H2SO4: ацетон, как 1:1,67:8).Preparation of 17β-hydroxy-11β- [4-dimethylamino) phenyl] -17α- (prop-1-ynyl) -estra-4,9-dien-3-one (I). (IIb: H 2 SO 4 : acetone, as 1: 1.67: 8).
К суспензии 8 г (13,2 ммоль) IIб в 60 мл ацетона прибавляют 7,3 мл (22 ммоль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После обработки в условиях, описанных в примере 9, получают 5,45 г (96,3% от теор. или 66,4% в расчете на исходный IIIа) целевого продукта I. Температура плавления 187-189oC.7.3 ml (22 mmol) of 25% aqueous sulfuric acid are added to a suspension of 8 g (13.2 mmol) IIb in 60 ml of acetone. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. After processing under the conditions described in example 9, receive 5.45 g (96.3% of theory. Or 66.4% based on starting IIIa) of the target product I. Melting point 187-189 o C.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Журнал "Drugs of the Future", 1984, V.9, N 10, p.755.LITERATURE
[1] Journal of Drugs of the Future, 1984, V.9, N 10, p.755.
[2] To же, 1988, V. 13, N 10, p, 980. [2] Same, 1988, V. 13, N 10, p, 980.
[3] Справочник "Arganic-chemical drugs and their synonyms", под ред. M. Negwer, Akademic-Verlag Berlin, 1994, p.2569. [3] Handbook of Arganic-chemical drugs and their synonyms, ed. M. Negwer, Akademic-Verlag Berlin, 1994, p. 2569.
[4] Патент СССР, 1447289, кл. C 07 J 1/00, публ. 1988. [4] USSR patent, 1447289, cl. C 07 J 1/00 publ. 1988.
[5] Евроазиатский патент EP-A-0104387, C 01 J 1/00, A 61 K 31/565, публ. 1997 г., прототип. [5] Eurasian Patent EP-A-0104387, C 01 J 1/00, A 61 K 31/565, publ. 1997, prototype.
[6] Журнал "Chem.Ber.", 1990, V. 123, N 7, p. 1517-1528. [6] Journal of Chem. Ber., 1990, V. 123, N 7, p. 1517-1528.
Claims (3)
взаимодействием производного стероида с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом в присутствии катализатора в среде тетрагидрофурана с последующим выделением арилкеталя стероида с использованием насыщенного раствора хлористого аммония, дегидратацией и гидролизом в присутствии кислотного агента в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что окисление производного стероида общей формулы III
где а) R = H;
б) R = трет-Bu Me2Si-,
проводится комплексом перекись водорода - гексафторацетон в органическом растворителе в присутствии хирального межфазного катализатора (N-бензилхинийбромида) в мольном соотношении 1 : 2 : (0,03 - 0,10) соответственно, и в присутствии пиридина; после отделения органического слоя выделяют соединение общей формулы IV
где R имеет вышеуказанные значения,
и содержащее 5,10α- и 5,10β-изомеры в соотношении (7,5 - 14,2) : 1 соответственно, в зависимости от R, которое подвергают взаимодействию с диметиламинофенилмагнийбромидом, полученным реакцией 4-диметиламинофенилбромида с активной пирофорной формой магния, в мольном соотношении 1 : 1,9, соответственно, в присутствии хлористой меди при 0 - 5oС, после отделения органического слоя выделяют образующийся арилкеталь стероида общей формулы II
где R имеет вышеуказанные значения,
очищенный кристаллизацией II подвергают дегидратации 25%-ным раствором серной кислоты в ацетоне при мольном соотношении 1 : 1 : 8, соответственно, с последующим выделением целевого продукта путем обработки реакционного раствора водным раствором основания и фильтрацией выпавшего в осадок целевого продукта.Method for the preparation of 17β-hydroxy-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17α (prop-1-ynyl) estra-4,9-dien-3-one of the formula I
the interaction of the steroid derivative with 4-dimethylaminophenyl magnesium bromide in the presence of a catalyst in tetrahydrofuran medium, followed by the isolation of the steroid aryl ketal using a saturated solution of ammonium chloride, dehydration and hydrolysis in the presence of an acid agent in a solvent medium at room temperature, followed by isolation of the target product, characterized in that the oxidation is steroid of the general formula III
where a) R = H;
b) R = tert-Bu Me 2 Si-,
is carried out by a complex of hydrogen peroxide - hexafluoroacetone in an organic solvent in the presence of a chiral interphase catalyst (N-benzylquinine bromide) in a molar ratio of 1: 2: (0.03 - 0.10), respectively, and in the presence of pyridine; after separation of the organic layer, a compound of general formula IV is isolated
where R has the above meanings,
and containing 5.10α and 5.10β isomers in the ratio (7.5-14.2): 1, respectively, depending on R, which is reacted with dimethylaminophenyl magnesium bromide obtained by the reaction of 4-dimethylaminophenyl bromide with an active pyrophoric form of magnesium, in a molar ratio of 1: 1.9, respectively, in the presence of copper chloride at 0 - 5 o C, after separation of the organic layer, the resulting steroid aryl ketal of the general formula II
where R has the above meanings,
purified by crystallization II is subjected to dehydration with a 25% solution of sulfuric acid in acetone at a molar ratio of 1: 1: 8, respectively, followed by isolation of the target product by treating the reaction solution with an aqueous solution of the base and filtering the precipitated target product.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000116209/04A RU2165938C1 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | METHOD OF SYNTHESIS OF 17β-HYDROXY-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)- -PHENYL]-17α-(PROP-1-INYL)-ESTRA-4,9-DIENE-ONE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000116209/04A RU2165938C1 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | METHOD OF SYNTHESIS OF 17β-HYDROXY-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)- -PHENYL]-17α-(PROP-1-INYL)-ESTRA-4,9-DIENE-ONE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2165938C1 true RU2165938C1 (en) | 2001-04-27 |
Family
ID=20236574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000116209/04A RU2165938C1 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | METHOD OF SYNTHESIS OF 17β-HYDROXY-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)- -PHENYL]-17α-(PROP-1-INYL)-ESTRA-4,9-DIENE-ONE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2165938C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2230071C2 (en) * | 1998-12-04 | 2004-06-10 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Hormonal or non-hormonal steroid compounds, method for therapeutic treatment |
| CN106317152A (en) * | 2016-08-23 | 2017-01-11 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | New crystal form of mifepristone |
| CN106349316A (en) * | 2016-08-23 | 2017-01-25 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | Crystal form B of mifepristone, and preparation method of crystal form B of mifepristone |
| CN106366147A (en) * | 2016-08-23 | 2017-02-01 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | D-crystal-form mifepristone and preparation method thereof |
| CN106366148A (en) * | 2016-08-23 | 2017-02-01 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | New crystal form medicine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2160873B (en) * | 1984-06-29 | 1988-03-09 | Roussel Uclaf | 11b-(4-aminophenyl) estra-4,9-dienes |
| FR2625505B2 (en) * | 1981-01-09 | 1991-05-10 | Roussel Uclaf | NOVEL 11BETA SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE AS DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
2000
- 2000-06-23 RU RU2000116209/04A patent/RU2165938C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2625505B2 (en) * | 1981-01-09 | 1991-05-10 | Roussel Uclaf | NOVEL 11BETA SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE AS DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| GB2160873B (en) * | 1984-06-29 | 1988-03-09 | Roussel Uclaf | 11b-(4-aminophenyl) estra-4,9-dienes |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2230071C2 (en) * | 1998-12-04 | 2004-06-10 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Hormonal or non-hormonal steroid compounds, method for therapeutic treatment |
| CN106317152A (en) * | 2016-08-23 | 2017-01-11 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | New crystal form of mifepristone |
| CN106349316A (en) * | 2016-08-23 | 2017-01-25 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | Crystal form B of mifepristone, and preparation method of crystal form B of mifepristone |
| CN106366147A (en) * | 2016-08-23 | 2017-02-01 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | D-crystal-form mifepristone and preparation method thereof |
| CN106366148A (en) * | 2016-08-23 | 2017-02-01 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | New crystal form medicine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0245170B1 (en) | 19-nor or 19-nor d-homo steroids substituted at position 11 beta by a phenyl group substituted by an alkynyl group, process for their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100287513B1 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroid | |
| JP3418428B2 (en) | 17-spiromethylene steroid | |
| EP2774933B1 (en) | Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof | |
| AU2008269531B2 (en) | Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11beta-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process | |
| JP2006519255A (en) | Process for producing 17α-acetoxy-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, its intermediate and process for producing such an intermediate | |
| RU2187510C2 (en) | Derivatives of 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene, compound, pharmaceutical composition | |
| WO1996030390A2 (en) | METHOD FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE METHOD, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES. | |
| JP3984315B2 (en) | Method for producing steroid derivative ketal | |
| MXPA96005981A (en) | Method for the preparation of derived cetal deestero | |
| RU2165938C1 (en) | METHOD OF SYNTHESIS OF 17β-HYDROXY-11β-[4-(DIMETHYLAMINO)- -PHENYL]-17α-(PROP-1-INYL)-ESTRA-4,9-DIENE-ONE | |
| EP0558416B1 (en) | New 17-(methylene)-lactone spiro condensed steroids, method and intermediates for their production, their use as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0176399A1 (en) | Steroids substituted in position 10 by a radical containing a double or triple bond, process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2005536463A (en) | 17α-Fluoroalkyl-11β-benzaldoxime steroids, processes for their preparation, formulations containing these steroids and their use for the manufacture of pharmaceuticals | |
| EP0110434B1 (en) | Steroid intermediates substituted at position 11, and process for their preparation | |
| KR20040077727A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7α-METHYLSTEROIDS | |
| EA000014B1 (en) | Method for obtaining 17beta-hydroxy-11beta-[4-(dimethylamino)phenyl]17alpha-(prop-1-inil)-estra-4,9-dien-3-one | |
| EP0459381B1 (en) | Process for the preparation of 10-(2-propynyl)ester-4-ene-3,17-dione | |
| Francsics-Czinege et al. | Hydrolytic behavior of 5α-hydroxy-11β-and 5β-hydroxy-11α-substituted 19-norsteroids | |
| RU2309159C2 (en) | Method for production of 4,17(20)-z-pregnadiene-3,16-dione, method for compound production | |
| FR2594830A1 (en) | New 13-epi or D-homo steroids substituted in position 10 beta with a radical containing a double or triple bond, process for their preparation, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions which contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060624 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070719 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20071126 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20101229 |