RU2008103195A - Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов - Google Patents
Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008103195A RU2008103195A RU2008103195/04A RU2008103195A RU2008103195A RU 2008103195 A RU2008103195 A RU 2008103195A RU 2008103195/04 A RU2008103195/04 A RU 2008103195/04A RU 2008103195 A RU2008103195 A RU 2008103195A RU 2008103195 A RU2008103195 A RU 2008103195A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- independently
- alkyl
- formula
- aryl
- heteroalkyl
- Prior art date
Links
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 36
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 30
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 25
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 19
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract 19
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 17
- -1 C1-C6 heteroacyl Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 5
- YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH] YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 5
- UQBRUODRYMWVAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-diaminophosphoryloxyethane Chemical compound NP(N)(=O)OCCBr UQBRUODRYMWVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims 3
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VSNKRNNQPLVZNF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-diaminophosphoryloxyethane Chemical compound NP(N)(=O)OCCCl VSNKRNNQPLVZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 abstract 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 0 CC(*)(c1ccc([N+]([O-])=O)[o]1)I Chemical compound CC(*)(c1ccc([N+]([O-])=O)[o]1)I 0.000 description 8
- VUBQJZIZBRBAGS-UHFFFAOYSA-N NP(N(CCBr)CCBr)(OCc1ccc([N+]([O-])=O)[o]1)=O Chemical compound NP(N(CCBr)CCBr)(OCc1ccc([N+]([O-])=O)[o]1)=O VUBQJZIZBRBAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFIMAZXERMECO-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(COP(N(CCBr)CCBr)(N(CCBr)CCBr)=O)[o]1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(COP(N(CCBr)CCBr)(N(CCBr)CCBr)=O)[o]1)=O WBFIMAZXERMECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIGWIMEOGUJSO-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(COP(N(CCCl)CCCl)(N(CCCl)CCCl)=O)[nH]1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(COP(N(CCCl)CCCl)(N(CCCl)CCCl)=O)[nH]1)=O PXIGWIMEOGUJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAOWPIFUDJSCJ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(COP(N(CCCl)CCCl)(N(CCCl)CCCl)=O)[o]1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(COP(N(CCCl)CCCl)(N(CCCl)CCCl)=O)[o]1)=O FOAOWPIFUDJSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
- C07F9/65397—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы (I) ! ! в котором ! Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6; ! Y2 означает O, S, NR6, NCOR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает ! (С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил; ! каждый элемент из R1-R5 независимо означает водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R1-R5 вместе образуют С3-С10 гетероцикл или каждый элемент из R1-R5 независимо означает триггер Т, имеющий формулу L-Z3; ! L выбирают из группы, включающей: ! -[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g и ! -[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g, ! где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1; ! Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил, ! С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; ! Y4 означает О, S или -NH7-C(=O)-O-; ! каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; ! Z2 означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен, ! ! где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, СF3, СО2Н, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, CON(R7)2, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; ! Х2 означает NR7, S или О; и ! Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу, выбираемую из группы, включающей ! !! его отдельный изомер, рацем
Claims (42)
1. Соединение формулы (I)
в котором
Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6, NCOR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает
(С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R1-R5 независимо означает водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R1-R5 вместе образуют С3-С10 гетероцикл или каждый элемент из R1-R5 независимо означает триггер Т, имеющий формулу L-Z3;
L выбирают из группы, включающей:
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g,
где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил,
С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Y4 означает О, S или -NH7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен,
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, СF3, СО2Н, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, CON(R7)2, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу, выбираемую из группы, включающей
его отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; при условии, что в формуле (I):
(iа) по крайней мере два элемента из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ib) по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR2R3 или NR4R5 означает 
(iс) NR2R3 и NR4R5 означают 
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R5 означает триггер Т и
(iii) в объем изобретения не входят соединения, имеющие формулы, выбираемые из группы, включающей
где Ra означает Н, Br, NMe2, CN или CONH2,
где R означает Н, Ме или аллил;
3-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метилбис[N-метил-N-(2-бромэтил)]фосфордиамидат,
3-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метилбис[N-метил-N-(2-бромэтил)]фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат,
3-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метилбис[N-метил-N-(2-бромэтил)]фосфордиамидат,
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат и
2-(5-метокси-1-метил-4,7-индолхинонил)метил-N,N-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат.
2. Соединение по п.1, в котором Y1 и Y2 означают О.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R1 означает Т.
4. Соединение по п.1 формулы (II) или (III)
в котором каждый элемент из R2-R5 независимо означает водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; или два любых элемента из R2-R5 вместе образуют С3-С10 гетероцикл; каждый Y1 независимо означает S или О;
при условии, что в формуле (II) или (III):
(i) по крайней мере два элемента из R2-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R2-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил; и один элемент из
NR2R3 и NR4R5 означает
(iii) NR2R3 и NR4R5 вместе означают
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
5. Соединение по п.4, в котором L выбирают из группы, включающей
6. Соединение по п.5, в котором L означает -[C(Z1)2]z-.
7. Соединение по п.5, в котором каждый элемент -С(Z1)2- независимо означает -СН2-, -СНМе-, -CH(CN)-, -CH(CO2H)-, -CH(CONH2)-, -CH(CF3)-, -CH(CHF2)-, -C(Me)2-, -C(Et)2-, -CH(CH2NMe2)-, -CH(CH2NMe2)-, -C(CH2NMe2)2- или -С(СН2СО2Н)2-.
8. Соединение по п.5, в котором -С(Z1)2-Y3- означает -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2NMe-, -CH2-NH-, -CH(Me)-O-, -CH(Me)-S-,
-CH(Me)-NMe-, -CH(Me)-NH-, -CМe2-NMe-, -CМe2-NMe- или -СМe2-NMe-.
9. Соединение по п.5, в котором -Z2-Y4- вместе выбирают из группы, включающей
10. Соединение по п.5, в котором -[C(Z1)=C(Z1)]- означает: -CH=CH-,
-C(CN)=CH-, -CH=C(CN)-, -C(Ar)=CH-, -CH=CАr-, -C(COAr)=CH-, -CH=C(COAr)-, -C(COR12)=CH- или -СH=C(COR12)-, где Ar означает арил и R12 независимо означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил или гетероциклил.
11. Соединение по п.5, в котором Z3 выбирают из группы, включающей
12. Соединение по п.4 формулы (IV), (V), (VI) или (VII)
в котором каждый R9 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С4 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил, гетероароил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкиламинокарбонил, ди-С1-С6 алкиламинокарбонил или С1-С6 алкокси;
каждый R10 означает водород, С1-С6 алкил, или гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, арил, гетероарил или два элемента R10 вместе образуют гетероцикл;
каждый R11 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси или два элемента R11 вместе образуют гетероцикл, при условии, что, когда R11 независимо означает С1-С6 алкил или С1-С6 гетероалкил, тогда R11 не является 
Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероалкилсульфонилокси.
13. Соединение по п.12 формулы (IV), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил; и N(R10)2 выбирают из NH2, NHMe, NMe2, NEt2, 
NHOMe и NHOH.
14. Соединение по п.12 формулы (V), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил.
15. Соединение по п.12 формулы (VI), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил и R11 означает водород или метил.
16. Соединение по п.12 формулы (VII), в котором каждый R9 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил и каждый R11 независимо означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бензил, замещенный метил, циклопропил, метокси и гидроксил; или два элемента R11 вместе образуют гетероцикл.
17. Соединение по п.1, в котором Т имеет формулу
18. Соединение по п.1, в котором Т имеет формулу
где каждый Z1 независимо означает Н или С1-С6 алкил.
19. Соединение по п.1, в котором Т имеет формулу
где каждый Z1 означает водород или С1-С6 алкил и R8 означает Н, ОН или -ОР(=О)(ОН)2.
20. Соединение по п.12 формулы (VIII), (IX) или (Х)
21. Соединение по п.12 формулы (XI), (XII), (XIII), (XIV) или (XV)
в котором каждый R11 независимо означает водород, метил или замещенный метил, бензил, изопропил, циклопропил, метокси и гидрокси; и Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, циклоалкилсульфонилокси, гетероциклоалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси, при условии, что
(i) в соединениях формулы (XII), (XIV) или (XV) когда Х4 означает Cl или Br, тогда
R11 не является изопропилом;
(ii) в соединения формулы (XVIII) не входит соединение, в котором Z3 означает
22. Соединение по пп.15 и 21 формулы XII, XIV или XV, в котором каждый R11 означает водород.
23. Соединение по п.4 формулы (XIX)
в котором К означает С1-С6 алкилен или С1-С6 гетероалкилен.
24. Соединение по п.23, в котором К означает (С(R12)2)е, CH2CH2(X6-CH2CH2)f или СН2(Х6-СН2)f, где е равно 1-10, f равно 0-3, Х6 означает О, S или NR12, где каждый R12 независимо означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил или гетероциклил.
25. Соединение по п.21 формулы (XVII) или (XVIII)
в котором е равно 0-4, Х4 означает Cl или Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси.
26. Соединение по п.25 формулы
в котором е равно 0-4 и Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси.
27. Соединение по п.4 формулы (XXII)
28. Соединение по п.4 формулы (II), в котором триггер Т означает -СН2-Z3 или -СН(Z1)-Z3, где Z1 означает С1-6 алкил и Z3 означает
при условии, что в соединении формулы (II):
(i) один элемент из R2 и R3 означает Н и один элемент из R4 и R5 означает Н;
(ii) один элемент из R2 и R3 означает С1-С6 алкил и один элемент из R4 и R5 означает С1-С6 алкил; или
(iii) по крайней мере один элемент из R2-R5 означает гидроксил, амиино, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламиино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил.
29. Соединение по п.4 формулы (II), в котором Z3 означает биовосстановительную группу, выбираемую из
при условии, что в соединении формулы (I):
(i) по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил и
по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил; или
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R5 выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR2R3 и NR4R5 означает
(iii) NR2R3 и NR4R5 вместе означают 
30. Соединение, имеющее формулу
в котором Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6 или NSO2R6, где R6 независимо означает (С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R1-R4 и R1*-R4* независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R1-R4 или R1*-R4* вместе образуют гетероцикл или каждый элемент из R1-R4 и R1*-R4* независимо означает триггер Т, выбираемый из группы, включающей:
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3 и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил,
С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил или CON(R7)2;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
каждый Z независимо означает С, S или Р; каждый символ t независимо означает 1 или 2; каждый символ r независимо означает 0 или 1;
К означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен, арилен или гетероарилен;
при условии, что в соединении формулы (ХХI):
(i) по крайней мере один элемент из R1-R4 и один элемент из R1*-R4* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R4 и R1*-R4* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и один элемент из NR2R3 и NR2*R3* означает 
или
(iii) NR2R3 и NR2*R3* вместе означают и
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
31. Соединение формулы (XXI)
в котором Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R2-R5 и R2*-R5* независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, или два любых элемента из R2*-R5* вместе образуют гетероцикл или каждый элемент из R2*-R5* независимо означает триггер Т, выбираемый из группы, включающей
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3 и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси,
С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил или CON(R7)2;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
где Y4 имеет указанные выше значения;
при условии, что в соединении формулы (ХХII):
(i) по крайней мере один элемент из R2-R5 и один элемент из R2*-R5* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R2-R5 и R2*-R5* выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR2R3 и NR2*R3* означает или
(iii) NR2R3 и NR2*R3* вместе означают 
и
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
32. Соединение формулы (XXVI)
в котором Y1 означает О, S, NR6 или NSO2R6;
Y2 означает O, S, NR6 или NSO2R6, где каждый R6 независимо означает (С1-С6) алкил, С1-С6 гетероалкил, арил или гетероарил;
каждый элемент из R2-R5 и R2*-R5* независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил или два любых элемента из R2-R5 или R2*-R5* вместе образуют гетероцикл;
каждый триггер Т выбирают из группы, включающей:
-[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3 и
-[C(Z1)2-Y3]v-(S(=O)2)q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил,
С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил или CON(R7)2;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
каждый Z независимо означает С, S или Р; каждый символ t независимо означает 1 или 2; каждый символ r независимо означает 0 или 1;
К означает С1-С6 алкилен, С1-С6 гетероалкилен, арилен или гетероарилен;
при условии, что в соединении формулы (ХХI):
(i) по крайней мере два элемента из R1-R4 и R1*-R4* означают 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил или 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;
(ii) по крайней мере один элемент из R1-R4 и R1*-R4* означает 2-галогеналкил, 2-С1-С6 алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил или 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и один элемент из NR2R3 и NR2*R3* означает или
(iii) NR2R3 и NR2*R3* вместе означают и
его отдельный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.
33. Соединение по п.1 или 15, в котором триггер Т выбирают из группы, включающей
34. Соединение по п.33, в котором Z1 означает водород, метил или этил; R7 означает метил, трифторэтил, этил, пропил и циклоогексил; R8 означает ОН или ОР(=О)(ОН)2;
R9 означает водород или С1-С6 алкил и каждый Х4 означает галоген или RsulS(=O)2)-.
35. Соединение по п.34, в котором R9 означает водород, метил, этил, изопропил или изобутил и Х4 означает хлор, бром или метансульфонилокси.
36. Соединение по п.33 формулы
в котором Т означает L-Z3;
L означает СН2, СНМе, СМе2,
и Z3 означает
37. Соединение по п.1, имеющее формулу, выбираемую из группы, включающей
38. Соединение по п.1, имеющее формулу
39. Соединение по п.1, имеющее формулу
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому пп.1-39 и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.
41. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по п.40.
42. Способ получения соединения формулы Alk-триггер, включающий взаимодействие Alk-H, где Alk означает
где каждый R9 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил, гетероароил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкиламинокарбонил, ди-С1-С6 алкиламинокарбонил или С1-С6 алкокси;
каждый R10 означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, арил, гетероарил или два элемента R10 вместе образуют гетероцикл;
каждый R11 независимо означает водород, арил, гетероарил, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил или С1-С6 алкокси либо два элемента R11 вместе образуют гетероцикл, при условии, что, когда R11 независимо означает
С1-С6 алкил или С1-С6 гетероалкил, тогда R11 не является
и Х4 означает Cl, Br, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероалкилсульфонилокси;
с триггером-ОН, где триггер означает
[C(Z1)2-Y3]v-[C(=O)-O]q-[C(Z1)2-Z2-Y4]u-[C(Z1)2]z-[C(Z1)=C(Z1)]g-Z3;
где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;
Y3 означает S, O или NR7, где каждый R7 независимо означает водород, гидроксил,
С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, гетероарил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Y4 означает О, S или -NR7-C(=O)-O-;
каждый Z1 независимо означает водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Z2 означает
где каждый Х1 независимо означает N или CR8, где R8 независимо означает водород, галоген, нитро, циано, CHF2, CF3, СО2Н, амино, С1-С6 алкил, С1-С6 гетероалкил, С1-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, арил, CON(R7)2, С1-С6 ацил, С1-С6 гетероацил, ароил или гетероароил;
Х2 означает NR7, S или О; и
Z3 означает биовосстановительную группу, имеющую формулу
трехзамещенным фосфином и диалкилазодикарбоксилатом с образованием соединения формулы Alk-триггер.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69575505P | 2005-06-29 | 2005-06-29 | |
| US60/695,755 | 2005-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008103195A true RU2008103195A (ru) | 2009-08-10 |
| RU2414475C2 RU2414475C2 (ru) | 2011-03-20 |
Family
ID=37596083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008103195/04A RU2414475C2 (ru) | 2005-06-29 | 2006-06-29 | Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8003625B2 (ru) |
| EP (2) | EP2336141B1 (ru) |
| JP (2) | JP5180824B2 (ru) |
| KR (1) | KR101198571B1 (ru) |
| CN (2) | CN102746336B (ru) |
| AU (2) | AU2006263433B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0612845A8 (ru) |
| CA (1) | CA2613312C (ru) |
| CY (1) | CY1113250T1 (ru) |
| DK (1) | DK1896040T3 (ru) |
| ES (2) | ES2579235T3 (ru) |
| HK (1) | HK1113754A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120803T1 (ru) |
| IL (1) | IL188236A (ru) |
| NO (1) | NO334420B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ565378A (ru) |
| PL (1) | PL1896040T3 (ru) |
| PT (1) | PT1896040E (ru) |
| RS (1) | RS52505B (ru) |
| RU (1) | RU2414475C2 (ru) |
| SI (1) | SI1896040T1 (ru) |
| TW (1) | TWI384989B (ru) |
| WO (1) | WO2007002931A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200800314B (ru) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006263433B8 (en) * | 2005-06-29 | 2011-06-09 | Immunogenesis, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrugs |
| JP5357049B2 (ja) | 2006-12-26 | 2013-12-04 | スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ |
| WO2008124691A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Glufosfamide combination therapy |
| WO2009018163A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia activated prodrugs of anthracyclines |
| UA104579C2 (ru) * | 2007-12-10 | 2014-02-25 | Байокрист Фармасьютикалз, Инк. | Способ лечения рака кроветворной системы с применением фородезина в комбинации с ритуксимабом |
| US8394818B2 (en) | 2008-10-17 | 2013-03-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Soluble mTOR complexes and modulators thereof |
| WO2010048330A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer using hypoxia activated prodrugs |
| RU2013102398A (ru) * | 2010-06-28 | 2014-08-10 | Тресхолд Фармасьютикалз, Инк. | Лечение рака крови |
| JP6066421B2 (ja) * | 2010-07-12 | 2017-01-25 | スレッショルド ファーマシューティカルズ、インク．Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 癌の治療のための低酸素活性化プロドラッグおよび血管新生阻害剤の投与方法 |
| JP2014509658A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-04-21 | スレッショルド ファーマシューティカルズ、インク． | ガン処置方法 |
| KR20140045931A (ko) * | 2011-04-15 | 2014-04-17 | 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 경구 투여를 위한 단위투여량 형태 |
| US9402820B2 (en) * | 2011-04-22 | 2016-08-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of pyruvate or succinate to enhance the efficacy of a hypoxia activated prodrug for the treatment of tumors |
| CN102850397B (zh) * | 2011-06-29 | 2015-02-18 | 北京大学 | 多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| CN102924507A (zh) * | 2011-11-10 | 2013-02-13 | 安徽四维药业有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物 |
| WO2013096684A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia activated prodrugs and mtor inhibitors for treating cancer |
| US9254299B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-02-09 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with Chk1 inhibitors for treating cancer |
| ES2909741T3 (es) * | 2012-02-21 | 2022-05-10 | Immunogenesis Inc | Tratamiento del cáncer |
| WO2013154778A1 (en) | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses |
| KR20150027155A (ko) * | 2012-07-03 | 2015-03-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법 |
| US9278124B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-03-08 | Halozyme, Inc. | Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| WO2014069063A1 (ja) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | 京セラ株式会社 | 弾性表面波センサ |
| US20160158253A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-06-09 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pancreatic cancer with a combination of a hypoxia-activated prodrug and a taxane |
| WO2015025283A2 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" | Dual action carbonic anhydrase inhibitors |
| CN105814032A (zh) * | 2013-10-10 | 2016-07-27 | 默克专利有限公司 | 通过Cα-取代的N-烷基-甘氨酸酯衍生物合成1-烷基-2-氨基-咪唑-5-羧酸酯 |
| WO2015069489A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Merck Patent Gmbh | Predictive biomarker for hypoxia-activated prodrug therapy |
| CN104628772A (zh) * | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| US10131683B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-20 | Molecular Templates, Inc. | TH-302 solid forms and methods related thereto |
| EP3747508B1 (en) | 2015-03-10 | 2021-10-13 | Ascenta Pharmaceuticals, Ltd. | Dna alkylating agents for use in the treatment of cancer |
| KR102001910B1 (ko) | 2015-04-02 | 2019-07-19 | 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 | 항암제의 나이트로벤질 유도체 |
| CN105037427B (zh) * | 2015-06-22 | 2017-05-31 | 石家庄学院 | 丹参酮iia亚乙基亚胺磷酸酯衍生物及其制备方法与应用 |
| PL412787A1 (pl) | 2015-06-22 | 2017-01-02 | Magdalena Król | Oparty na makrofagach celowany system dostarczania związków związanych z ferrytyną |
| EP3854798A1 (en) * | 2015-06-24 | 2021-07-28 | ImmunoGenesis, Inc. | Aziridine containing dna alkylating agents |
| BR112017025778B1 (pt) * | 2015-11-16 | 2021-03-16 | Obi Pharma, Inc | composto, composição farmacêutica, método de tratar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença proliferativa em um indivíduo, método de inibir o crescimento de uma célula, processo de fabricação, e processo para resolução em um dos enantiômeros do racemato do composto |
| JP2019515025A (ja) | 2016-04-04 | 2019-06-06 | ラトガース ザ ステイト ユニバーシティー オブ ニュージャージー | トポイソメラーゼ毒 |
| JP7090088B2 (ja) | 2017-01-06 | 2022-06-23 | リーヴス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 新規フェニル誘導体 |
| WO2019139919A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| WO2019238886A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | University Of Dundee | Bifunctional molecules for targeting usp14 |
| CN112533918A (zh) | 2018-06-13 | 2021-03-19 | 安菲斯塔治疗有限责任公司 | 用于靶向Rpn11的双功能分子 |
| US20210283139A1 (en) | 2018-06-13 | 2021-09-16 | Amphista Therapeutics Ltd | Bifunctional molecules for targeting uchl5 |
| CN110746459A (zh) * | 2018-07-24 | 2020-02-04 | 上海喀露蓝科技有限公司 | 一种艾伏磷酰胺的制备方法 |
| EP3650046A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-13 | Cellis AG | Mesenchymal stem cell based targeted active ingredient delivery system |
| CN109705187B (zh) * | 2019-01-29 | 2021-08-20 | 石家庄学院 | 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN112755001B (zh) * | 2019-11-01 | 2022-04-12 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 口服给药的固体剂型药物 |
| JP2023518932A (ja) | 2020-03-18 | 2023-05-09 | セリス アーゲー | 安定性、複合体形成能力及びトランスフェリン受容体親和性が向上したフェリチン変異体 |
| CA3212386A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Alessandro ARCOVITO | Ferritin variants with increased stability and complexation ability |
| CN117651548A (zh) | 2021-08-27 | 2024-03-05 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 冻干制剂溶液及冻干制剂、方法和用途 |
| CN118076359A (zh) | 2021-08-27 | 2024-05-24 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 使用th-302治疗parp抑制剂耐药的患者 |
| WO2024056413A1 (en) | 2022-09-13 | 2024-03-21 | Cellis Ag | Isolated targeted delivery system for the treatment of glioma |
| WO2024112663A1 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Rivus Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium enriched phenyl derivatives for treating mitochondriarelated disorders or conditions |
| WO2024133541A1 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-27 | Cellis Sp. Z O.O. [Ltd.] | Isolated targeted delivery system for the treatment of ovarian cancer |
Family Cites Families (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652579A (en) | 1969-06-26 | 1972-03-28 | Hoffmann La Roche | 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles |
| DE2229248C3 (de) | 1971-07-30 | 1980-03-27 | Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) | 5-Iminomethyl-2-nitroimidazoI-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4921963A (en) | 1987-04-13 | 1990-05-01 | British Columbia Cancer Foundation | Platinum complexes with one radiosensitizing ligand |
| JPH0819111B2 (ja) | 1987-10-22 | 1996-02-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
| US5190929A (en) | 1988-05-25 | 1993-03-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents |
| US5403932A (en) | 1988-05-25 | 1995-04-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Phosphoramidates useful as antitumor agents |
| US4908356A (en) | 1988-05-25 | 1990-03-13 | Research Corporation Technologies, Inc. | Aldophosphamide derivatives useful as antitumor agents |
| DE3835772A1 (de) * | 1988-10-20 | 1990-04-26 | Deutsches Krebsforsch | Tumorhemmende saccharid-konjugate |
| JP2626727B2 (ja) | 1990-01-26 | 1997-07-02 | ポーラ化成工業株式会社 | ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
| HU9201539D0 (en) | 1990-09-11 | 1992-08-28 | Kortec Ag | Method and device for gasifying gasifiable materials and/or transforming gas as well as heat exchanger of high temperature for executing said method |
| US5233031A (en) | 1991-09-23 | 1993-08-03 | University Of Rochester | Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine |
| EP0540263A1 (en) | 1991-10-23 | 1993-05-05 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Bacterial nitroreductase for the reduction of CB 1954 and analogues thereof to a cytotoxic form |
| US5750782A (en) | 1992-11-27 | 1998-05-12 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumour agents |
| US5306727A (en) | 1993-04-30 | 1994-04-26 | Research Corporation Technologies, Inc. | Phosphoramidates useful as antitumor agents |
| AU6859394A (en) | 1993-05-25 | 1994-12-20 | Auckland Uniservices Limited | Nitrobenzyl mustard quaternary salts and their use as hypoxia-selective cytotoxic agents |
| PT648503E (pt) | 1993-09-22 | 2000-11-30 | Hoechst Ag | Pro-profarmacos, sua producao e utilizacao |
| JPH07309761A (ja) | 1994-05-20 | 1995-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 |
| US5659061A (en) | 1995-04-20 | 1997-08-19 | Drug Innovation & Design, Inc. | Tumor protease activated prodrugs of phosphoramide mustard analogs with toxification and detoxification functionalities |
| GB9516943D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-18 | Cancer Soc Auckland Div Nz Inc | Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs |
| US6218519B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-04-17 | Pro-Neuron, Inc. | Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections |
| CA2255922C (en) | 1996-05-20 | 2009-07-07 | Jan Piskorz | Energy efficient liquefaction of biomaterials by thermolysis |
| US5728271A (en) | 1996-05-20 | 1998-03-17 | Rti Resource Transforms International Ltd. | Energy efficient liquefaction of biomaterials by thermolysis |
| US6130237A (en) | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
| US6251933B1 (en) | 1996-12-13 | 2001-06-26 | The Cancer Research Campaign Technology Limited | Seco precursors of cyclopropylindolines and their use as prodrugs |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| US6017948A (en) | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
| US7914994B2 (en) | 1998-12-24 | 2011-03-29 | Cepheid | Method for separating an analyte from a sample |
| US6240925B1 (en) | 1999-03-23 | 2001-06-05 | Cynosure, Inc. | Photothermal vascular targeting with bioreductive agents |
| GB9909612D0 (en) | 1999-04-26 | 1999-06-23 | Cancer Res Campaign Tech | N-protected amines and their use as prodrugs |
| CA2373634C (en) * | 1999-05-24 | 2010-04-13 | Southern Research Institute | Isophosphoramide mustard analogs and use thereof |
| EP1191923A4 (en) | 1999-06-11 | 2004-05-06 | Henceforth Hibernia Inc | ANTIOXIDANT COMPOSITIONS FOR PROPHYLACTIC, THERAPEUTIC AND INDUSTRIAL USE IMPROVED BY STABILIZED ATOMIC HYDROGEN, AND / OR FREE ELECTRONS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME |
| AU5935600A (en) | 1999-07-14 | 2001-01-30 | Richard F. Borch | Phosphoramide compounds |
| AU784462B2 (en) | 2000-03-31 | 2006-04-06 | Purdue Research Foundation | Phosphoramidate prodrugs |
| EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
| EP1372717A2 (en) | 2001-03-23 | 2004-01-02 | Aphton Corporation | Combination treatment of pancreatic cancer |
| US6506739B1 (en) | 2001-05-01 | 2003-01-14 | Telik, Inc. | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents |
| WO2002096910A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Medarex, Inc. | Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor |
| FR2825926A1 (fr) | 2001-06-14 | 2002-12-20 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques |
| US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
| KR20030067275A (ko) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | 주식회사 하이폭시 | 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를유효성분으로 포함하는 항암제 |
| US20040009667A1 (en) | 2002-02-07 | 2004-01-15 | Etsuo Iijima | Etching method |
| HUE026218T2 (en) | 2002-02-21 | 2016-05-30 | Inst Virology | MN / CA IX-Specific Monoclonal Antibodies and Methods for MN / CA IX Deficient Mice |
| JP4227771B2 (ja) | 2002-07-17 | 2009-02-18 | 三菱重工業株式会社 | バイオマスのガス化方法 |
| US6833390B2 (en) | 2002-07-22 | 2004-12-21 | Bayer Polymers Llc | Process for preparing closed-cell water-blown rigid polyurethane foams having improved mechanical properties |
| DE10237931A1 (de) | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Endress + Hauser Gmbh + Co. Kg | Vorrichtung zur Überwachung eines vorbestimmten Füllstands eines Messmediums in einem Behälter |
| AU2004203977B2 (en) | 2003-01-09 | 2010-06-17 | Pfizer Inc. | Diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors |
| GB0306908D0 (en) | 2003-03-26 | 2003-04-30 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively activated stilbene prodrugs |
| GB0306907D0 (en) | 2003-03-26 | 2003-04-30 | Angiogene Pharm Ltd | Boireductively-activated prodrugs |
| ZA200507752B (en) | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
| US6855695B2 (en) | 2003-06-13 | 2005-02-15 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Water-soluble SHPs as novel alkylating agents |
| US7340059B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-03-04 | Intel Corporation | Programmable scrambler and De-scrambler for digital telephony equipment |
| JP2005041733A (ja) | 2003-07-28 | 2005-02-17 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | バイオマスによる水素製造法 |
| CN1917885A (zh) | 2004-02-06 | 2007-02-21 | 施瑞修德制药公司 | 抗癌疗法 |
| US7432106B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-10-07 | Applied Biosystems Inc. | Liquid processing device including gas trap, and system and method |
| WO2005108623A2 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Bayer Healthcare | Mn/ca ix/ ca9 and renal cancer prognosis |
| IL162713A (en) | 2004-06-24 | 2011-04-28 | Desalitech Ltd | Apparatus and methods for continuous desalination in closed circuit without containers |
| WO2006015263A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Lonidamine analogs |
| TW200605885A (en) | 2004-07-29 | 2006-02-16 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Multicyclic lonidamine analogs |
| EP1819338A4 (en) | 2004-11-22 | 2009-11-04 | Threshold Pharmaceuticals Inc | ANTICANCER TUBULIN-BINDING AGENTS AND THEIR PRODUCTS |
| US20070117784A1 (en) | 2005-03-04 | 2007-05-24 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with anthraquinones |
| AU2006263433B8 (en) * | 2005-06-29 | 2011-06-09 | Immunogenesis, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrugs |
| US20090136521A1 (en) | 2005-10-03 | 2009-05-28 | Genetix Pharmaceuticals , Inc. | Method for Selectively Depleting Hypoxic Cells |
| WO2008011588A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of phosphoramidate alkylators for treatment of cancer |
| WO2008033041A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Auckland Uniservices Limited | Cancer treatment |
| JP2008069017A (ja) | 2006-09-12 | 2008-03-27 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 水素製造方法 |
| US7807454B2 (en) | 2006-10-18 | 2010-10-05 | The Regents Of The University Of California | Microfluidic magnetophoretic device and methods for using the same |
| WO2008076826A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Pyrophosphoramide alkylators |
| JP5357049B2 (ja) | 2006-12-26 | 2013-12-04 | スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ |
| JP5174411B2 (ja) | 2007-09-28 | 2013-04-03 | 独立行政法人石油天然ガス・金属鉱物資源機構 | 管式リフォーマーの有効熱利用方法 |
| US8216607B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-10 | Roger Williams Hospital | Combination of ceramide and gemcitabine for inducing cell death and uses thereof in treating cancer |
| CN104043125B (zh) | 2008-04-10 | 2018-01-12 | 弗吉尼亚州立邦联大学 | 诱导肿瘤缺氧以治疗癌症 |
| BRPI0909954A2 (pt) | 2008-06-11 | 2015-11-03 | Genentech Inc | "diazacarbazóis e métodos de uso" |
| JP4665021B2 (ja) | 2008-09-03 | 2011-04-06 | 三菱重工業株式会社 | バイオマスのガス化方法 |
| WO2010048330A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer using hypoxia activated prodrugs |
| WO2010108091A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Pbs Biotech, Inc. | Automatable aseptic sample withdrawal system |
| US20120114637A1 (en) | 2009-05-04 | 2012-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders |
| WO2011057222A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor |
| JP5659536B2 (ja) | 2010-03-31 | 2015-01-28 | 新日鐵住金株式会社 | タール含有ガスの改質用触媒及びその製造方法、並びにタール含有ガスの改質方法 |
| RU2013102398A (ru) | 2010-06-28 | 2014-08-10 | Тресхолд Фармасьютикалз, Инк. | Лечение рака крови |
| JP6066421B2 (ja) | 2010-07-12 | 2017-01-25 | スレッショルド ファーマシューティカルズ、インク．Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 癌の治療のための低酸素活性化プロドラッグおよび血管新生阻害剤の投与方法 |
| WO2012008860A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Auckland Uniservices Limited | Bacterial nitroreductase enzymes and methods relating thereto |
| JP2014509658A (ja) | 2011-04-01 | 2014-04-21 | スレッショルド ファーマシューティカルズ、インク． | ガン処置方法 |
| KR20140045931A (ko) | 2011-04-15 | 2014-04-17 | 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 경구 투여를 위한 단위투여량 형태 |
| JP5805989B2 (ja) | 2011-04-26 | 2015-11-10 | 大塚電子株式会社 | 電気泳動移動度測定用セル並びにそれを用いた測定装置及び測定方法 |
| MY178682A (en) | 2011-12-20 | 2020-10-20 | Biomass Energy Corp | Method and device for producing synthetic gas and method and device for synthesizing liquid fuel |
| WO2013096684A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia activated prodrugs and mtor inhibitors for treating cancer |
| EP2810076A4 (en) | 2012-01-31 | 2015-07-01 | Threshold Pharmaceuticals Inc | PRÄDIKTIVER BIOMARKER FOR HYPOXIA-ACTIVATED PRODRUGTHERAPY |
-
2006
- 2006-06-29 AU AU2006263433A patent/AU2006263433B8/en active Active
- 2006-06-29 CN CN201210251557.3A patent/CN102746336B/zh active Active
- 2006-06-29 RU RU2008103195/04A patent/RU2414475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 EP EP11157963.7A patent/EP2336141B1/en active Active
- 2006-06-29 ES ES11157963.7T patent/ES2579235T3/es active Active
- 2006-06-29 ES ES06786161T patent/ES2389532T3/es active Active
- 2006-06-29 NZ NZ565378A patent/NZ565378A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 JP JP2008519666A patent/JP5180824B2/ja active Active
- 2006-06-29 WO PCT/US2006/025881 patent/WO2007002931A2/en active Application Filing
- 2006-06-29 CN CN2006800300828A patent/CN101501054B/zh active Active
- 2006-06-29 US US11/993,822 patent/US8003625B2/en active Active
- 2006-06-29 BR BRPI0612845A patent/BRPI0612845A8/pt active Search and Examination
- 2006-06-29 TW TW095123590A patent/TWI384989B/zh active
- 2006-06-29 CA CA2613312A patent/CA2613312C/en active Active
- 2006-06-29 PT PT06786161T patent/PT1896040E/pt unknown
- 2006-06-29 DK DK06786161.7T patent/DK1896040T3/da active
- 2006-06-29 SI SI200631455T patent/SI1896040T1/sl unknown
- 2006-06-29 KR KR1020087002436A patent/KR101198571B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-29 PL PL06786161T patent/PL1896040T3/pl unknown
- 2006-06-29 RS RS20120449A patent/RS52505B/en unknown
- 2006-06-29 EP EP06786161A patent/EP1896040B1/en active Active
- 2006-06-29 ZA ZA200800314A patent/ZA200800314B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-19 IL IL188236A patent/IL188236A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-01-23 NO NO20080442A patent/NO334420B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-08-26 HK HK08109465.9A patent/HK1113754A1/xx unknown
-
2011
- 2011-05-05 AU AU2011202075A patent/AU2011202075B8/en active Active
- 2011-06-17 US US13/163,303 patent/US8507464B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-16 JP JP2012112647A patent/JP5781007B2/ja active Active
- 2012-10-05 HR HRP20120803TT patent/HRP20120803T1/hr unknown
- 2012-10-23 CY CY20121100999T patent/CY1113250T1/el unknown
-
2013
- 2013-07-12 US US13/941,261 patent/US8664204B2/en active Active
- 2013-12-10 US US14/102,213 patent/US9226932B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2008103195A (ru) | Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов | |
| RU2008152087A (ru) | Макроциклические оксимильные ингибиторы протеазы гепатита | |
| RU2011152891A (ru) | Диарилгидантоины | |
| CO5160273A1 (es) | Procedimientos e intermedios para preparar compuestos anticancerosos derivados de quinazolina | |
| RU2004104625A (ru) | Аналоги простагландинов в качестве агонистов рецептора ep4 | |
| RU2011101774A (ru) | Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны | |
| RU2010136665A (ru) | Новые пиридиноны и пиридазиноны | |
| EA200701035A1 (ru) | Замещенные n-сульфониламинобензил-2-феноксиацетамидные соединения | |
| KR950003274A (ko) | 복합약 내성 역전제로서 신규한 비시클릭아민 화합물 | |
| RU2007139453A (ru) | Гетеробициклические ингибиторы вируса гепатита с (hcv) | |
| RU2007123235A (ru) | Противоопухолевые соединения | |
| RU2006126978A (ru) | Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты | |
| RU2006125630A (ru) | Дифенилаэетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина | |
| RU2010114828A (ru) | Производные урацила или тимина для лечения гепатита с | |
| JP2009536660A5 (ru) | ||
| RU2005111975A (ru) | Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний | |
| OA12697A (en) | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis. | |
| RU2006135541A (ru) | Производные аминокислот | |
| RU2007124329A (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИБЕНЗОТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β2 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| RU2000125568A (ru) | Производные циклоалкенов, их получение и применение | |
| JP2004535436A5 (ru) | ||
| EA200701780A1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| NZ307505A (en) | Arylglycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| AR070518A1 (es) | 4-oxo-naftiridinas y 4-oxo-1,4-dihidroquinolinas, composiciones farmaceuticas y kits que los comprenden y su uso para el tratamiento de infecciones virales. | |
| JP2007503432A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180630 |