RU1767843C - Method of synthesis of biologically active substance on the basis of n,n-dimethyl- (2-n',n'- dimethylaminomethylpyridyl-3)-carbamate salt and styrenevinylbenzene sulfocationite showing inhibition effect on choline esterases - Google Patents

Method of synthesis of biologically active substance on the basis of n,n-dimethyl- (2-n',n'- dimethylaminomethylpyridyl-3)-carbamate salt and styrenevinylbenzene sulfocationite showing inhibition effect on choline esterases

Info

Publication number
RU1767843C
RU1767843C SU4840410A RU1767843C RU 1767843 C RU1767843 C RU 1767843C SU 4840410 A SU4840410 A SU 4840410A RU 1767843 C RU1767843 C RU 1767843C
Authority
RU
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
aminostigmin
dimethyl
sulfocationite
biologically active
synthesis
Prior art date
Application number
Other languages
Russian (ru)
Inventor
В.Б. Прозоровский
Л.В. Павлова
А.В. Сульдин
В.П. Федонюк
В.Д. Тонкопий
Original Assignee
Научно-исследовательский институт военной медицины
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date

Links

Images

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: aminostigmine adsorbed on styrylvinylbenzene sulfocationite. Reagent 1: aminostigmine. Reagent 2: styrylvinylbenzene sulfocationite with granule diameter 0.25-0.5 mm. Reaction conditions: ratio of reagent 1 and 2 is 1:3-3.5, in water in presence of citric and ascorbic acids and cysteine, at the room temperature up to aminostigmine adsorption level 21-26%. EFFECT: improved method of synthesis. 2 tbl

Description

Изобретение относится к способам получения биологически активного вещества на основе соли N, N-диметил-(2-N', N'- диметиламинометилпиридил-3)карбамата и стиролвинилбензольного сульфокатионита, обладающего свойством ингибировать холинэстеразы. The invention relates to methods for preparing biologically active substances on the basis of salt N, N-dimethyl- (2-N ', N'- dimetilaminometilpiridil-3) and stirolvinilbenzolnogo sulfonic carbamate having the property of inhibiting cholinesterase.

Известно, что среди карбаматов, обладающих антихолинэстеразной активностью, имеется ряд соединений, получивших широкое практическое применение. It is known that among carbamates having anticholinesterase activity, there are several compounds that have received wide practical application. К таким препаратам относится физостигмин салицилат, прозерин метилсульфат и пиридостигминбромид, ингибирующие холинэстеразы. These drugs relates physostigmine salicylate, Neostigmine methylsulfate and piridostigminbromid inhibiting cholinesterase.

Однако антихолинэстеразное действие этих соединений ограничивается 0,5-4 ч. Кроме того, фазостигмин трудно доступен, поскольку получается из импортного растительного сырья и не стоек при хранении. However anticholinesterase effect of these compounds is limited to 0.5-4 hours. In addition, it is difficult fazostigmin available as obtained from the plant raw material import and storage racks. Пиридостигмин обладает слабым антихолинэстеразным действием. Pyridostigmine has weak anticholinesterase action. Прозерин является четвертичным производным и не проникает через гемато-энцефалический барьер. Neostigmine is a quaternary derivatives and does not penetrate the blood-brain barrier.

Известен также препарат аминостигмин, представляющий собой хлористоводородную соль N,N-диметил-(2-N',N'- диметиламинометилпиридил-3)карбамата, обладающий высокой антихолинэстеразной активностью. Also known is the preparation aminostigmin representing a hydrochloride salt, N, N-dimethyl- (2-N ', N'- dimetilaminometilpiridil-3) a carbamate having high anticholinesterase activity. Будучи производным третичного азота, она легко проникает через гематоэнцефалический барьер, ингибирует холинэстеразу всех органов, в том числе и мозга. Being derivatives of tertiary nitrogen, it readily penetrates the blood-brain barrier, inhibits cholinesterase all organs, including the brain. Недостатком аминостигмина является относительно короткое антихолинэстеразное действие при внутримышечном и пероральном введении. A disadvantage is the relatively short aminostigmin anticholinesterase effect after intramuscular and oral administration.

Цель изобретения увеличение времени ингибирования, холинэстеразы при введении препарата. The purpose of the invention inhibit the increase of time, at the administering cholinesterase.

Цель достигается получением соли N,N-диметил-(2-N',N'- диметиламинометилпиридил-3)карбамата и стиролвинилбензольного сульфокатионита ингибитора I (ионостигмин). The object is achieved produce the salt N, N-dimethyl- (2-N ', N'- dimetilaminometilpiridil-3) carbamate and stirolvinilbenzolnogo sulfonic inhibitor I (ionostigmin).

П р и м е р 1. Способ получения предлагаемого соединения. EXAMPLE EXAMPLE 1. A process for preparing the present compounds.

N, N-Диметил-(2-N',N'-диметиламином- етилпиридил-3)карбамата гидрохлорид (аминостигмин) смешивают с ионитом КУ-2чМ, представляющим собой сферические гранулы от светло-желтого до светло-коричневого цвета диаметром 0,25-0,50 мм. N, N-Dimethyl- (2-N ', N'-3-dimetilaminom- etilpiridil) carbamate hydrochloride (aminostigmin) was mixed with ion exchanger KU-2chM representing a spherical pellets from light yellow to light brown diameter 0.25 -0.50 mm. В качестве растворителя используют полярную реакционную среду. As the solvent used polar reaction medium. Катионы карбамата вступают в реакцию с сульфогруппами ионита с образованием ионообменной соли (резината). Cations carbamate react with the sulfonic acid ion exchanger with formation of an ion exchange salt (resinate). Свободные сульфогруппы нейтрализуют солями натрия или другими физиологически приемлемыми катионами. Free sulfo neutralized sodium salts or other physiologically acceptable cations. Количественные соотношения аминостигмина и ионита подбирают таким образом, чтобы содержание карбамата в резинате было 21-26% (считая на аминостигмин). Quantitative relationships aminostigmin exchanger and is selected so that the content of the carbamate resinate was 21-26% (based on the aminostigmin).

6,06 г аминостигмина растворяют в 55 мл дистиллированной воды и доводят водой до объема 60,6 мл. Aminostigmin 6.06 g dissolved in 55 ml of distilled water and adjusted with water to a volume of 60.6 ml. В полученный раствор карбамата добавляют до 0,25 мг лимонной, аскорбиновой кислот и цистеина. The resulting carbamate was added to 0.25 mg of citric acid, ascorbic acid and cysteine. 20,2 г катионита КУ-2чМ (с содержанием дивинилбензола 20% ) заливают до зеркала приготовленным раствором аминостигмина (около 20 мл). 20.2 g of KU-2chM (containing 20% ​​divinylbenzene) is poured to the mirror aminostigmin prepared solution (about 20 ml). Время контакта 42 ч. Затем раствор сливают и гранулы заливают оставшейся порцией раствора аминостигмина. The contact time is 42 hours. The solution was emptied and the remaining portion of the granules poured aminostigmin solution. Процесс сорбции длится 2 недели. sorption process takes two weeks. По окончании процесса в суспензию добавляют 2,5 г натрия гидрокарбоната на 30 мин. Upon completion of the process in suspension is added 2.5 g of sodium bicarbonate for 30 min. Затем гранулы промывают 5 объемами дистиллированной воды, сушат при 60 о С до достаточной влажности менее 5% и обрабатывают в течение 1 ч 1 г газообразного аммиака. The beads were then washed with 5 volumes of distilled water, dried at 60 ° C until sufficient moisture of less than 5% and was treated for 1 h, 1 g of gaseous ammonia. Гранулы досушивают до остаточной влажности менее 3% Содержание N,N-диметил-(2-N',N'- диметиламинометилпиридил-3)-карбамата в резинате 24,2% При испытании гранул по тесту на растворение в приборе 545 Р-АК-7 за 2 ч выделяется 30% за 7 50% за 24 85% пиридилкарбамата. Pellets finally dried to a residual moisture content of less than 3% N, N-dimethyl- (2-N ', N'- dimetilaminometilpiridil-3) a carbamate resinate 24.2% When tested granule dissolution test apparatus 545 in the P-AK 7 stands for 2 h 30% 7 50% for 24 85% piridilkarbamata. Количество выделяющегося во времени N,N-диметил-(2-N',N'- диметиламинометилпиридил-3)карбамата определяют спектрометрически при длине волны 263 ± 2 нм. The amount of generated time-N, N-dimethyl- (2-N ', N'- dimetilaminometilpiridil-3) carbamate determined spectrophotometrically at a wavelength of 263 ± 2 nm. Параллельно проводят измерение оптической плотности стандартного образца, приготовленного из аминостигмина. In parallel, the measurement is optical density of the standard sample prepared from aminostigmin.

П р и м е р 2. Увеличение длительности обратимого торможения холинэстеразы мозга и крови животных. EXAMPLE EXAMPLE 2. Increased duration reversible cholinesterase inhibition of brain and blood of animals.

Опыты выполнены на беспородных белых крысах массой 190-220 г и кошках обоего пола массой 2,4-4,0 кг. Experiments carried out on white mongrel rats weighing 190-220 g and cats of both sexes weighing 2,4-4,0 kg. В каждой опытной группе взято по 6 животных. In each test group taken on 6 animals. Динамику изменения активности холинэстеразы продолговатого мозга крыс и цельной крови кошек, которым вводили ингибитор 1 или аминостигмин, определяли методом непрерывного потенциометрического титрования на автотитраторе ТТТ-1 с титрографом фирмы "Radiometer" (Дания) в условиях постоянства рН (7,4) и концентрации субстрата (2 ˙10 -3 М). The dynamics of changes in the activity of cholinesterase medulla and rat whole blood of cats that were administered 1 or aminostigmin inhibitor was determined by potentiometric titration on a continuous autotitrator TTT-1 "Radiometer" (Denmark) from titrografom under constant pH (7.4) and substrate concentration (2 ˙10 -3 M). Субстратом являлся иодид ацетилхолина. The substrate is acetylcholine iodide. Предварительно оценивали скорость ферментативного гидролиза ацетилхолина в продолговатом мозге и крови контактных животных. Pre assessed rate of enzymatic hydrolysis of acetylcholine in the medulla oblongata and blood contact animals. Полученное вещество вводили крысам перорально, а кошкам внутрижелудочно. The resulting substance was administered orally to rats and cats intragastrically. Аминостигмин вводили животным внутрижелудочно в водном растворе. Aminostigmin administered to the animals intragastrically in aqueous solution.

Крыс через различные сроки после введения препаратов декапитировали и выделяли продолговатый мозг, который гомогенизировали для последующего исследования. Rats in different periods after drug administration were decapitated and isolated medulla oblongata, which is homogenized for further study. Соединение согласно изобретению и аминостигмин вводили животным в эквитоксичных дозах 1/6ЛД 50 . The compound according to the invention and administered to the animals in aminostigmin ekvitoksichnyh doses of 1/50 6LD.

У кошек забор крови для исследования осуществляли из поверхностных вен ушной раковины через различные сроки после введения препаратов. In cats, blood collection for the study was carried out of the superficial veins of the ear through the different periods after drug administration. Аминостигмин использовали в дозе 0,015 мг/кг, при применении которой достигается такой же уровень угнетения активности холинэстеразы, как и при введении предлагаемого соединения в дозе 0,2 мг/кг. Aminostigmin used at a dose of 0,015 mg / kg, which is achieved when using the same level of inhibition of cholinesterase activity as when administered inventive compound in a dose of 0.2 mg / kg. Существенно, что доза аминостигмина относительно более токсична (1/57 ЛД 50 ) чем используемого соединения (1/164 ЛД 50 ). It is essential that the dose aminostigmin relatively toxic (1/57 LD 50) than the compound (1/164 LD50). Результаты экспериментов представлены в табл.1 и 2. Experimental results are presented in Tables 1 and 2.

Представленные в табл.1 и 2 данные свидетельствуют о различной длительности действия рассматриваемых препаратов. Presented in Table 1 and 2 data indicate varying the duration of action of drugs under consideration. Если после введения ионостигмина выраженная обратимая ингибиция холинэстеразы мозга и крови животных сохранялась в течение 24 ч, то после применения аминостигмина она не превышала 8 ч. If after administration ionostigmina expressed reversible cholinesterase inhibition of brain and blood of animals was maintained for 24 hours, after application aminostigmin it did not exceed 8 hours.

Таким образом, ингибитор I в опытах на крысах и крошках превосходит аминостигмин по длительности антихолинэстеразного действия не менее чем в 3 раза. Thus, an inhibitor of I in the experiments on rats and crumbs exceeds aminostigmin of anticholinesterase action duration not less than 3 times.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА НА ОСНОВЕ СОЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-(2-N', N'-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛПИРИДИЛ-3)КАРБАМАТА И СТИРОЛВИНИЛБЕНЗОЛЬНОГО СУЛЬФОКАТИОНИТА, ОБЛАДАЮЩЕГО СВОЙСТВОМ ИНГИБИРОВАТЬ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ, отличающийся тем, что, с целью увеличения времени действия ингибитора, смешивают водный раствор аминостигмина со стиролвинилбензольным сульфокатионитом с диаметром гранул 0,25 0,5 мм при массовом соотношении аминостигмин катионит, равном 1 (3 3,5), в присутствии лимонной и аскорбиновой кислот и цистеина, реакционную смесь выдержива METHOD OF OBTAINING BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE THROUGH THE SALT N, N-dimethyl- (2-N ', N'-3-DIMETILAMINOMETILPIRIDIL) carbamate and STIROLVINILBENZOLNOGO sulfonic having properties INHIBIT CHOLINESTERASE, characterized in that, for the purpose of increasing the time of action of the inhibitor was mixed aqueous aminostigmin stirolvinilbenzolnym sulphocationite with granules with a diameter 0.25 0.5 mm at a weight ratio aminostigmin cationite, equal to 1 (3 3.5) in the presence of citric acid and ascorbic acid and cysteine, the reaction mixture maintaining т до достижения уровня сорбированного аминостигмина, равного 21 26% нейтрализуют реакционную смесь гидрокарбонатом натрия, промывают ионит дистиллированной водой, сушат при 60 o С до остаточной влажности менее 5% и обрабатывают в течение 1 ч газообразным аммиаком с последующим досушиванием целевого продукта до остаточной влажности менее 3% t to achieve the level of sorbed aminostigmin equal to 21 26% neutralized reaction mixture with sodium bicarbonate, washed with ion exchanger with distilled water, dried at 60 o C to a residual humidity of less than 5%, and treated for 1 hour with gaseous ammonia followed by subsequent drying of the expected product to a residual humidity of less than 3%
RU1767843C 1990-06-15 1990-06-15 Method of synthesis of biologically active substance on the basis of n,n-dimethyl- (2-n',n'- dimethylaminomethylpyridyl-3)-carbamate salt and styrenevinylbenzene sulfocationite showing inhibition effect on choline esterases RU1767843C (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU1767843C RU1767843C (en) 1990-06-15 1990-06-15 Method of synthesis of biologically active substance on the basis of n,n-dimethyl- (2-n',n'- dimethylaminomethylpyridyl-3)-carbamate salt and styrenevinylbenzene sulfocationite showing inhibition effect on choline esterases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU1767843C RU1767843C (en) 1990-06-15 1990-06-15 Method of synthesis of biologically active substance on the basis of n,n-dimethyl- (2-n',n'- dimethylaminomethylpyridyl-3)-carbamate salt and styrenevinylbenzene sulfocationite showing inhibition effect on choline esterases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1767843C true RU1767843C (en) 1995-05-27

Family

ID=30441837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU1767843C RU1767843C (en) 1990-06-15 1990-06-15 Method of synthesis of biologically active substance on the basis of n,n-dimethyl- (2-n',n'- dimethylaminomethylpyridyl-3)-carbamate salt and styrenevinylbenzene sulfocationite showing inhibition effect on choline esterases

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU1767843C (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009008769A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Oxalate n,n-dimethyl-2-n,n-dimethylaminomethylpyridyl-3-carbomate exhibiting anti-cholinesterase activity and improving cognitive functions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Временная фармакопейная статья "Аминостигмин", 42-992-80, Минздрав СССР, 1989. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009008769A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Oxalate n,n-dimethyl-2-n,n-dimethylaminomethylpyridyl-3-carbomate exhibiting anti-cholinesterase activity and improving cognitive functions

Similar Documents

Publication Publication Date Title
McCalla et al. Inactivation of biologically active N-methyl-N-nitroso compounds in aqueous solution: effect of various conditions of pH and illumination
Cohen et al. Intestinal transport of tryptophan and its derivatives
Lapin Stimulant and convulsive effects of kynurenines injected into brain ventricles in mice
US5284876A (en) Method of treating tardive dyskinesia using dopaminergic agents of prodrugs of therapeutic agents
EP0361680B1 (en) Morphine-containing composition
US4426391A (en) [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
US5225446A (en) Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions
US5445827A (en) Effervescent ibuprofen preparations
Durant et al. Impromidine (SK&F 92676) is a very potent and specific agonist for histamine H2 receptors
US4929605A (en) Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US4968716A (en) Compositions and methods for administering therapeutically active compounds
US5352707A (en) Method for treating airway congestion
Greig et al. Phenserine and ring C hetero‐analogues: Drug candidates for the treatment of Alzheimer's disease
US4894476A (en) Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
US5612367A (en) Method of enhancing bioavailability of pharmaceutical agents
Lee et al. Improved functional recovery of ischemic rat hearts due to singlet oxygen scavengers histidine and carnosine
US4309414A (en) Antiinflammatory analgesic gelled ointment
Edwards et al. In vivo changes of cerebral cyclic adenosine 3′, 5′‐monophosphate induced by biogenic amines: association with phosphorylase activation
US20020160047A1 (en) Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
Welsh Neurohormones of mollusca
US5350582A (en) Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof
US20050203115A1 (en) Narcotic-NSAID ion pairs
US5149523A (en) Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof
de los Rı́os et al. Novel tacrine derivatives that block neuronal calcium channels
US5874522A (en) Crosslinked polymeric ammonium salts