PT94338A - METHOD FOR THE PREPARATION OF DIBENZENE (1,5) DIOXOCIN-5-ONA DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MEDICINES - Google Patents
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Abstract
Description
0 presente invento refere-se a 7H-dibenzo/l,57dioxocin-5-onas, e se refere ainda à sua utilização em medicamentos, e a processos para a preparação destes compostos, em especial à sua utilização em medicamentos com acção sobre a circulação sanguínea.The present invention relates to 7H-dibenzo [1,2,5] dioxocin-5-ones, and further relates to their use in medicaments, and to processes for the preparation of these compounds, in particular their use in drugs having a circulation effect blood.
Em Tetrahedron Letters Vol. 45, 3941-3942 (1974), revela-se a fórmula de uma substância natural denominada penicilida, cujo éter monometílico parece exercer um efeito inibitório sobre a germinação da "couva da China11. Indicasse como processo de preparação a extracção a partir do micélio de um fungo da espécie Penicilliuo, que, porém, não vem descrito de maneira bem clara em termos da sua classificação taxonómica. Em virtude das indicações insuficientes apresentadas naquela especificação, o processo de preparação não é reprodutível e, assim, a referida substância natural não é acessível ao público. O presente invento apresenta, pela primeira vez, processos reprodutíveis para a preparação destes compostos tornando-se acessíveis ao público e, ao mesmo tempo, reivindica a sua primeira aplicação terapêutica. O presente invento refere-se a compostos de fórmula geral (1)Tetrahedron Letters Vol. 45, 3941-3942 (1974) discloses the formula of a natural substance named penicillide, the monomethyl ether of which seems to exert an inhibitory effect on the germination of " Indicate as a preparation process the extraction from the mycelium of a fungus of the species Penicillium, which, however, is not clearly described in terms of its taxonomic classification. Due to the insufficient indications given in that specification, the preparation process is not reproducible and thus the said natural substance is not accessible to the public. The present invention provides, for the first time, reproducible processes for the preparation of these compounds becoming accessible to the public and, at the same time, claims its first therapeutic application. The present invention relates to compounds of general formula (1)
R8 18 e® que R a R são idênticos ou diferentes e, em caso -representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por halogénio, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical heterocíclico trigonal e hep-tagonal, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos do grupo formado por azoto, enxofre e oxigénio, ou por arilo ou ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos, por substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por halogénio, nitro, fenilo, fenoxi, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula 0 H ||R8 and R5 are the same or different and in the case of hydrogen or - represent straight or branched alkyl, alkythyl, alkenyl or alkynyl containing in each case a maximum number of 12 carbon atoms which are optionally substituted by halogen, azido, imino, imino substituted by hydroxy, hydroxy, cyano, cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, or by a saturated or unsaturated trigonal and heptagonal heterocyclic radical containing a maximum number of 4 heteroatoms of the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, or by aryl or aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be monosubstituted or tri-substituted by identical or different substituents selected from of the group consisting of halogen, nitro, phenyl, phenoxy, cyano, straight or branched chain alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each containing up to 8 carbon atoms or a radical of formula ula 0 H ||
9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , COR ou -0R , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, signifi- cara hidrogénio, alquilo de cadeia linar ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou arilo contendoOr by a group of the formula -NR1 R2, COR2 or -OR1, wherein R3 and R4 are identical or different and each represents hydrogen, straight or branched chain alkyl containing a maximum number of 10 carbon atoms, or aryl containing
9D10 ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, fenoxi, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou o grupo9D10 or branched ring containing up to 10 carbon atoms, phenoxy, aryl containing 6 to 10 carbon atoms or the group
-NR R 5- 9 10 Λ , em que R e R têm o significado atrás mencionado,-NR 9 R 9, wherein R 9 and R 9 have the abovementioned meaning,
Rrepresenta hidrogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, formilo, acilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, trifluorometoxi ou um gru- 13 po de fórmula -SÍOJ^R , em que p denota um número inteiro de 1 a 2, 13 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada conten- 9 10 do um número máximo de 8 átomos de carbono ou o grupo -NR R , 9 10 em que R e R têm o significado atrás referido, ou 12 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi ou alcoxicar-bonilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou nitro ou cianoy ou por um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero--átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e • # 9 10 11 12R 2 represents hydrogen, cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, formyl, acyl containing up to 8 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -SO 2 J 2 R 2, where p denotes an integer of 1 to 2, 13 R - is straight-chain or branched alkyl containing up to 8 carbon atoms or the group -NR R, where R and R are as defined above, or R represents straight chain or branched alkyl or alkenyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, halogen, cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, alkoxy or alkoxycarbonyl containing up to 8 atoms of carbon, or by aryl containing 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be substituted by halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each containing at most 8 carbon atoms, or nitro or ci or by a saturated or unsaturated 3 to 7 ring heterocyclic radical containing up to 4 hetero atoms selected from the group consisting of sulfur, oxygen, and -
nitrogénio, ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR 9 12 em que R a R têm os significados atrás indicados, ou está substituído por um radical de fórmula ΓΊH II 0or by a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR9 in which R1 to R2 have the meanings given above, or is substituted by a radical of the formula
N •hÍXZ,N,
,C oder HoC, C oder HoC
ou significa arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, hidroxi, nitro ou ciano, ou X 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam halogénio, ciano, hidroxi ou nitro, - representam um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel contendo um número máximo de 4 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e nitrogénio ou piridil-3--metoiodeto, ou - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, ciano, fenilo, nitro, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou hidroxilo, ou - representam cieloalcenilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás indicados, ou R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R5 e R6, R6 e R7, ou R7 e R8, em cada caso, formam, em conjunto, um radical carbocíclico pentagonal e heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR , ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos,or represents aryl containing 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro or cyano, or X is the same or different and each represents - halo, cyano, hydroxy or nitro, - represent a heterocyclic radical having 3 to 7 ring atoms containing up to 4 hetero atoms selected from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen or pyridyl-3-methoxy, or - represent aryl containing 6 to 10 carbon atoms , which in turn may be substituted by halogen, cyano, phenyl, nitro, straight or branched chain alkyl or alkoxy, each containing up to 8 carbon atoms, or hydroxyl, or - containing 3 to 8 carbon atoms, represent a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR9, wherein R1 to R2 have the meanings given above, or R1 and R2, R2 and R3, R 3 and R 4, R 5 and R 6, R 6 and R 7, or R 7 and R 8, in each case, together with a saturated or unsaturated pentene and heptagonal carbocyclic radical optionally substituted by nitro, cyano, hydroxy, straight or branched chain alkyl having up to 8 carbon atoms, or a group of the formula - NR 1, R 2, -COR, or -OR, wherein R 1 to R 2 have the abovementioned meanings,
Ra e Rx são idênticos ou diferentes e, em cada caso, -representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi ou um grupo de fórmula -NR R , -COR , ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por nitro, ciano, halogénio, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 8 áto- mos de carbono ou por um grupo de fórmula -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos.Ra and Rx are the same or different and in each case - represent hydrogen, or straight or branched chain alkyl containing up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano, hydroxy or a wherein R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, - represent aryl containing 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by nitro, cyano, halogen, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl containing a maximum number of 8 carbon atoms or a group of the formula -NR10 R9, wherein R5 and R8 have the abovementioned meanings.
ou R14 e R^ em conjunto, formam um radical carbocíclico pentagonal e heptagonal, saturado ou insaturado, e se refere aos seus sais, fisiológicamente aceitáveis.or R 14 and R 5 together form a saturated or unsaturated pentagonal and heptatonic carbocyclic radical and refers to its physiologically acceptable salts.
Descobriu-se de que os compostos de acordo com o presente invento exercem uma acção anti-hiper-tensiva e estimulam fortemente a libertação de ANP, pelo que se mostram apropriados para o controlo da hipertonia e no caso de intoxicações por preparados digitálicos, e bem assim são adequados para o tratamento da insuficiência cardíaca, disrit-mias cardíacas e edemas.It has been found that the compounds according to the present invention exert an antihypertensive action and strongly stimulate the release of ANP, so they are suitable for the control of hypertonia and in case of intoxications by digitalis preparations, and well thus are suitable for the treatment of heart failure, cardiac dysrhythmias and edema.
De preferência, também são apropriados para esta nova aplicação os sais de adição de ácidos, fisiológicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (I), bem como as formas racémicas, os antípodas e as misturas diastereómeras.Preferably, the physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I), as well as the racemic forms, antipodes and diastereomeric mixtures, are also suitable for this new application.
Compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles, em que 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 10 átomos de carbono, que estão eventualmente mono--substituídos a tetra-substituídos por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou por pirrilo, morfolino, piperidilo, oxiranilo ou por fenilo que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos por subs-tituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, fenilo, fenoxi, ciano alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbo-nilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 6 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula 0 0 Ο: Η- ou estão substituídos por um grupo de fórmula -NR1R2, -COR3 4 12 ou -0R , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou fenilo, ou um grupo de fórmula -S(O) R5Preferred compounds of general formula (I) are those in which R¹² to R² are identical or different and in each case - represent hydrogen or - represent straight or branched alkyl, alkylthio, alkenyl or alkynyl containing, in particular, each case, up to 10 carbon atoms, which are optionally monosubstituted and are unsubstituted or substituted by identical or different radicals selected from the group consisting of hydroxy, hydroxy, hydroxyl, fluoro, chloro, bromo, azido, imino, , cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or by pyrryl, morpholino, piperidyl, oxiranyl or by phenyl which in turn may be mono-substituted with tri-substituted by identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine , chlorine, bromine, iodine, nitro, phenyl, phenoxy, straight or branched chain cyano, alkoxy or alkoxycarbonyl groups each containing up to 6 carbon atoms or a radical of formula or are substituted by a group of the formula -NR1 R2, -COR3, or -OR, wherein R6 and R7 are identical or different and in each case signify hydrogen, straight-chain alkyl or branched chain containing up to 8 carbon atoms, or phenyl, or a group of the formula -S (O) R 5
P R3 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 áto- . 9 10 mos de carbono, fenoxx, fenilo ou o grupo -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos, 12 R significa hidrogénio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclohexilo, cicloheptilo, formilo, acilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, tri-fluorometoxi ou um grupo de fórmula -S(0) -R , em que r p significa um número inteiro de 1 a 2, 13 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conten 9 10 do um número máximo de 6 átomos de carbono ou o grupo -NR R , 1 10 2 em que R e R têm os significados atrás referidos, 3 ou 4 5 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, que está eventualmente mono-substituído a tetra-substituído por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo um numero má-R 3 represents hydrogen, hydroxy, straight or branched chain alkyl or alkoxy containing up to 8 atoms. R 9 is hydrogen, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cycloheptyl, formyl, acyl containing cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, a maximum number of 6 carbon atoms, tetrahydropyranyl, tri-fluoromethoxy or a group of the formula -S (O) -R, wherein rp signifies an integer from 1 to 2.13 R- means straight or branched chain alkyl, containing a maximum of 6 carbon atoms or the group -NR1 R2 in which R1 and R2 have the abovementioned meanings, 3 or 4, R4 represents straight or branched chain alkyl or alkenyl, containing a which is optionally monosubstituted to tetra-substituted by identical or different radicals selected from the group consisting of hydroxy, fluoro, chloro, bromo, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, containing a number bad-
ximo de 6 átomos de carbono, ou por fenilo, que, por sua vez, pode estar substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada .caso, um número máximo de 6 átomos de carbono, nitro ou ciano, ou está substituído por oxiranilo, pirimidilo, piridilo ou por um grupo de fórmula -NR9R10, -COR11 ou -0R12, em que R a R têm os significados atrás referidos, ou está substituído por um radical de fórmula r~iwith up to 6 carbon atoms, or by phenyl, which in turn may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each containing up to 6 carbon atoms , nitro or cyano, or is substituted by oxiranyl, pyrimidyl, pyridyl or by a group of the formula -NR 9 R 10, -COR 11 or -OR 12, wherein R 1 to R 2 have the abovementioned meanings, or is substituted by a radical of formula i
HH
OO
OU 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso. - representam flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxi, nitro ou piridil-3-metoiodeto, piridilo, furilo, tienilo, 2,3-dihi-drofurilo, dihidropiranilo ou tiazolilo, oxiranilo ou fenilo, que estão eventualmente substituídos por flúor, cloro, bromo, fenilo, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou hidroxi, ou - represnetam ciclobutenilo, ciclopentenilo ou ciclohexenilo, - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -0R , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, ou R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R5 e R6, R6 e R7, ou R7 e R8, em conjunto, representam fenilo, ciclopentilo ou ciclohexilo e. R14 e R15 são idênticos ou diferentes e. em cada caso,OR 1 8 R a R are identical or different and in each case. are fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, nitro or pyridyl-3-methoxy, pyridyl, furyl, thienyl, 2,3-dihydrofuranyl, dihydropyranyl or thiazolyl, oxiranyl or phenyl which are optionally substituted by fluorine , chlorine, bromine, phenyl, straight or branched chain alkyl or alkoxy containing up to 6 carbon atoms, or hydroxy, or - represent cyclobutenyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, - represents a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR1, wherein R1 to R2 have the abovementioned meanings, or R1 and R2, R2 and R3, R3 and R4, R5 and R6, R6 and R7, or R7 and R8 together represent phenyl, cyclopentyl or cyclohexyl e. R14 and R15 are identical or different and. in each case,
- representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, 9 10 11 12 hidroxi ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -0R , 9 12 a , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou representam fenilo, eventualmente substituído por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou pelo grupo de fórmula -NR R , em que R e R têm os significados atrás referidos, e se refere aos seus sais, fisiológicamente aceitáveis.- represent hydrogen, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or a group of the formula -NR1 R2, -OR 9, wherein R a and R have the abovementioned meanings, or represent phenyl, optionally substituted by nitro, cyano, fluoro, chloro, bromo, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl containing up to 6 atoms or by the group of the formula -NRR, where R and R are as defined above, and refers to the physiologically acceptable salts thereof.
Compostos de fórmula geral (I) que se podem mencionar de maneira especialmente preferida são aqueles, em que R1 a R8 são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, que estão eventualmente mono--substituídos e tetra-substituídos por radicais idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, bromo, iodo, azido, imino, iraino substituído por hidroxilo, hi-droxilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou estão substituídos por morfolino, piperidilo, pirrilo, oxiranilo ou fenilo, que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes escolhidos do grupo formado por flúor, cloro, fenilo, fenoxi ou por alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou estão substituídos por um radical de fórmulaCompounds of general formula (I) which may be mentioned in an especially preferred manner are those in which R 1 to R 8 are identical or different and in each case - represent hydrogen or - represent straight chain alkyl, alkylthio, alkenyl or alkynyl or branched, in each case containing up to 8 carbon atoms which are optionally monosubstituted and tetra-substituted by identical or different radicals selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, iodo, azido, imino, iodo substituted by hydroxy, hydroxyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or are substituted by morpholino, piperidyl, pyrryl, oxiranyl or phenyl, which in turn may be mono-substituted with tri-substituted by identical substituents or different selected from the group consisting of fluorine, chlorine, phenyl, phenoxy or by straight or branched chain alkyl or alkoxy containing up to 4 carbon atoms, or are substituted by by a radical of formula
ΗΝ^^Ν-^:0 II Η Ο 9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 6 átomos de carbono ou feni- 13 lo ou por um grupo de fórmula -S(0) -R , R1^ representa hidrogénio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, fenoxi, fenilo ou o grupo --NR9R10, 9 10 * em que R e R têm os significados atrás referidos, 12 * R representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, cicloheptilo, formilo, acilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, trifluorometo-xi ou um grupo de fórmula -S(Q) R , em que p representa um r número inteiro de 1 a 2, 13 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou representa alquilo ou alcenilo de cadeiailinear ou ramificada, contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, que está eventualmente mono-substituído a tri-substituído por radicais idênticos ou diferentes escolhidos do grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, ciclopropilo, ciclopentilo, ci-clohexilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono ou por fenilo, que por sua vez, pode estar substituído por flúor, cloro, hidroxi, ou alcoxi contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, ou está substituído por oxiranilo ou por um grupo de fórmula -NR^R^, -COR·5"1 ou 12 9 12 -0R , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou está substituído por um radical de fórmulaOr by a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR, in which R6 and R6 are identical or different and in each case represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms or phenyl or by a group of the formula -S (O) -R, R1 is hydrogen, hydroxy, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy of the chain linear or branched alkyl group containing up to 6 carbon atoms, phenoxy, phenyl or the group --NR 9 R 10, where R and R are as defined above, R 12 represents hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, formyl, acyl containing up to 4 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethyl or a group of the formula -S (Q) R, wherein p represents an integer r of 1 to 2, straight chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or represents alkyl or alkenyl of ailinear or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which is optionally monosubstituted and trisubstituted by identical or different radicals selected from the group consisting of hydroxy, fluoro, chloro, bromo, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, alkoxy or alkoxycarbonyl group containing up to 4 carbon atoms or by phenyl, which in turn may be substituted by fluorine, chlorine, hydroxy, or alkoxy containing up to 4 carbon atoms, or is substituted by oxiranyl or a group of the formula -NRâ, ... Râ, ... Râ,, - CORâ,, wherein Râ, â, ... Râ,, are as defined above, or is substituted by a radical of formula
H || 0 ou 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou nitro, pi-ridil-3-metoiodeto, ou representam furilo, piridilo, 2,3-dihi-drofurilo, tienilo, dihidropiranilo, tiazolilo, fenilo ou oxiranilo, que, por sua vez, podem estar susbtituídos por flúor, cloro, metilo, isopropilo, fenilo ou etoxi, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , em que 9 12 R a R tem os significados atrás mencionados, 14 15 R e R são idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, ou fenilo. -13-H || 0 or 18 are identical or different and in each case represent fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy or nitro, pyridyl-3-methoxy, or represent furyl, pyridyl, 2,3-dihi -phenyl or oxiranyl, which, in turn, may be substituted by fluorine, chlorine, methyl, isopropyl, phenyl or ethoxy, represent a group of the formula -NR1 R2, COR or -OR, wherein R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, straight or branched chain alkyl containing up to 6 carbon atoms, or phenyl . -13-
O presente invento refere-se sobretudo aos novos compostos de fórmula geral (la)The present invention relates in particular to novel compounds of general formula (Ia)
(Ia) 1 8 em que R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio ou - representam alquilo, alquiltio, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, em cada caso, um número máximo de 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por halogénio, azido, imino, imino substituído por hidroxi, hidroxilo, ciano, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical heterocíclico trigonal a hepta-gonal, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos do grupo formado por azoto, enxofre e oxigénio, ou por arilo ou ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, podem estar mono-substituídos a tri--substituídos, por substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por halogénio, nitro, fenilo, feno-xi, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um radical de fórmula ο Η :η 9 10 11 12 ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou-OR , em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -S(0)pR13, 11 R significa hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificada contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, fenoxi, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou o grupo -NR^R^, 9 10 em que R e R têm o significado atrás mencionado, R3^ representa hidrogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, formilo, acilo contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, tetrahidropiranilo, trifluorometoxi ou um gru-po de fórmula -S(0) R , em que(Ia) in which R 1 to R 2 are identical or different and in each case - represent hydrogen or - represent straight or branched alkyl, alkylthio, alkenyl or alkynyl containing in each case a maximum number of Carbon atoms which are optionally substituted by halogen, azido, imino, imino substituted by hydroxy, hydroxy, cyano, cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, or by a saturated or unsaturated trigonal to heptagonal heterocyclic radical containing a maximum number of 4 heteroatoms in the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, or by aryl or aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be monosubstituted or tri-substituted by substituents which may be identical or different, selected from the group consisting of halogen, nitro, phenyl, phenoxy, cyano, straight or branched chain alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each containing up to 8 carbon atoms or radic al of formula: or by a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR, wherein R6 and R6 are identical or different and each represents hydrogen, linear or branched, containing up to 10 carbon atoms, or aryl containing 6 to 10 carbon atoms or a group of the formula -S (O) p R13, R is hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy, straight chain or branched ring containing up to 10 carbon atoms, phenoxy, aryl containing 6 to 10 carbon atoms or the group -NR RR ,R,, wherein R R and R têm have the abovementioned meaning, R ^ representa represents hydrogen, cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, formyl, acyl containing up to 8 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (O) R, wherein
Cr p denota um número inteiro de 1 a 2, 13 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada conten 9 10 do um número máximo de 8 átomos de carbono ou o grupo -NR R , em que R e R têm o significado atrás referido, ou 12 R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi ou alcoxicar- bonilo contendo um número máximo de 3 átomos de carbono, ou por arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, hidroxi, alquilo, alco-xi ou alcoxicarbonilo, contendo, em cada caso, um número máximo de 8 átomos de carbono, ou nitro ou ciano, ou por um radical heterocíclica com 3 a 7 átomos do anel, saturado ou insaturado, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e ni- trogénio, ou por um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -0R , ó i2 , em que R a R tem os significados atras indicados, ou está substituído por um radical de fórmula H || 0R p represents an integer of 1 to 2, R 2 represents straight or branched chain alkyl containing up to 8 carbon atoms or the group -NR 3 R 2, wherein R 1 and R 2 have the abovementioned meaning , or R 2 represents straight or branched chain alkyl or alkenyl containing up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, halogen, cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms, alkoxy or alkoxycarbonyl containing a number of 3 carbon atoms, or by aryl containing 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be substituted by halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each containing a maximum number of C 8 -C 8 -alkyl, or nitro or cyano, or by a saturated or unsaturated 3 to 7 ring heterocyclic radical containing up to 4 hetero atoms selected from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen, or by a group of f wherein R 1 to R 2 has the meanings given above, or is substituted by a radical of the formula H? 0
ou significa arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, hidroxi, nitro ou ciano, ou 1 8 R a R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam halogénio, ciano, hidroxi, ou nitro, - representam um radical heterocíclico com 3 a 7 átomos no anel, contendo um número máximo de 4 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por enxofre, oxigénio e nitrogénio ou piri-dil-3-metoiodeto, ou - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode estar substituído por halogénio, ciano, fe-nilo, nitro, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, 16-or is aryl containing 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro or cyano, or R8 is the same or different and in each case - represents halogen, cyano, hydroxy, or nitro - represent a heterocyclic radical having 3 to 7 ring atoms, containing up to 4 heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen or pyrid-3-methoxy, or - represent aryl containing 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be substituted by halogen, cyano, phenyl, nitro, straight or branched chain alkyl or alkoxy,
contendo, em cada caso, um número máximo dé 8 átomos de carbono, ou hidroxilo, ou - representam cicloalcenilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, 9 10 11 12 - representam um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 , em que R a R têm os significados atrás referidos, ou R eR,R eR,R eR,R eR,R eR,ouR eR,em cada caso, formam, em conjunto, um radical carbocíclico pentagonal e heptagonal, saturado ou insaturado, eventualmente sub£ tituído por nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 8 átomos de carbono, ou por um grupo de fórmula -NR^R"^, -COR^, ou -OR^, 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, 14 15 R e R são idênticos ou diferentes e, em cada caso, - representam hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo ura número máximo de 10 átomos de carbono, que está eventualmente substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi ou um grupo de fórmula -NR R , -COR ou -OR , 9 12 em que R a R têm os significados atrás referidos, - representam arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por nitro, ciano, halogénio, alquilo, al- coxi ou alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 8 átomos 9 10 de carbono ou por um grupo de fórmula -NR R , 9 10 em que R e R têm os significados atrás referidos, 14 15 ou R e R em conjunto, formam um radical carbocíclico pentagonal a heptagonal, saturado ou insaturado, sendo que, a) R não poderá representar hidroxilo, metoxi ou acetilo, se 1 .34573415 R representa metoxi, R , R , R , R , R e R representarem ^ 2 hidrogénio, R representar metilo e R representar o grupo ou 5 7 ο b) R e R não poderão representar bromo e R não poderá re- 1 3 4 14 15containing in each case up to 8 carbon atoms, or hydroxyl, or - represent cycloalkenyl containing 3 to 8 carbon atoms, represent a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR, In which R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, or R 1 and R 2, R 2 and R 2, R 2, R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of a saturated heptatonic and pentagonal carbocyclic radical or unsaturated, optionally substituted by nitro, cyano, hydroxy, straight or branched chain alkyl having up to 8 carbon atoms, or by a group of the formula -NR1 R2 R3, Wherein R 1 to R 2 have the abovementioned meanings, R 1 and R 2 are identical or different and in each case represent hydrogen, or straight-chain or branched alkyl containing up to 10 atoms of carbon, which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano, hydroxy or a group of the formula -NR1 R2, -COR or -OR9, wherein R 2 to R 3 have the abovementioned meanings, - represent aryl containing 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by nitro, cyano, halogen, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl containing up to 8 carbon atoms or group of the formula -NR R 9, wherein R and R have the abovementioned meanings, or R and R together form a 5- to 5-membered saturated or unsaturated carbocyclic radical, wherein, a) R can not represent hydroxyl, methoxy or acetyl groups, if 1,345,734,15 R represents methoxy, R, R, R, R, R and R are each hydrogen, R is methyl and R represents the group or b) R and R may not represent bromine and R may not react 1 3 4 14 15
presentar hidroxi, se R significar metoxi, R , R , R e R representarem hidrogénio, representar o grupoR 2, R 2, R 2 and R 3 are hydrogen, R 2 is methoxy, R 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogen,
ou 8 1 c) R não poderá representar metoxi, se R representar metoxi 8 4 5 7 IA 15 6 R , R , R , R , Rx e R representarem hidrogénio, Rb repre- 2 sentar metxlo e R representar o grupoor c) R may not be methoxy, if R is methoxy, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 4 are hydrogen, R 2 represents methoxy and R 2 is
ou d) não poderá representar metoxi, se 3 6 14 15 , 2 RJ a R , R e Rx representarem hidrogénio e Rx representar o grupo de fórmulaor d) can not represent methoxy, if R 1, R 2 and R x are hydrogen and R x is the group of formula
Os novos compostos de fórmula (I) e de fórmula (Ia) de acordo com o presente invento possuem um espectro imprevisto e útil de acções farmacológicas. Eles influem na libertação de ANP, na contractilidade do coração, na tonicidade da musculatura lisa e no equilíbrio dos electróli-tos e dos fluidos do organismo, e, além dissol, actuam - quer parcialmente, quer totalmente - como antagonistas ou agonistas dos preparados digitálicos .The novel compounds of formula (I) and formula (Ia) according to the present invention have an unexpected and useful spectrum of pharmacological actions. They influence the release of ANP, the contractility of the heart, the tonicity of smooth muscle and the balance of electrolytes and body fluids, and, in addition, dissolve, either partially or totally, as antagonists or agonists of the digitalis preparations .
Assim, estes compostos podem ser empregados em medicamentos para controlar a pressão sanguínea patologicamente elevada, em especial sob a forma de preparados anti-hipertensivos, para o tratamento da insuficiência cardíaca bem como agentes terapêuticos para as afecções coronárias ou como fármaco em casos de envenenamento por preparado digitálicos.Thus, these compounds may be employed in medicaments for controlling pathologically elevated blood pressure, in particular in the form of antihypertensive preparations, for the treatment of heart failure as well as therapeutic agents for coronary affections or as a drug in cases of prepared digitalis.
Além disso, estes compostos podem ser utilizados no tratamento de disritmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose hepática, ascite, edema pulmonar, edema cerebral, edema decorrente da gravidez ou glaucoma.In addition, these compounds may be used in the treatment of cardiac dysrhythmias, renal failure, hepatic cirrhosis, ascites, pulmonary edema, cerebral edema, pregnancy edema or glaucoma.
Os compostos de fórmula geral (I) e (Ia) de acordo com o presente invento existem em formas estereoisómeras, que se comportam como a imagem um do outros num espelho plano (enantiómeros) ou que não são a imagem um do outro num espelho plano (diastereómeros). 0 presente inven to refere-se tanto aos antípodas e às formas racémicas, como às misturas diastereómeras. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem ser separadas de maneira conhecida, nos componentes estereoisómericamente puros ou uniformes (cf. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).The compounds of formula (I) and (Ia) according to the present invention exist in stereoisomeric forms, which behave as the image of each other in a flat mirror (enantiomers) or which are not the image of one another in a flat mirror (diastereomers). The present invention relates to both antipodes and racemic forms, and to diastereomeric mixtures. Racemic forms such as diastereomers can be separated in known manner into the stereoisomerically pure or uniform components (see E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Os sais, fisiológicamente aceitáveis, poderão ser sais dos compostos de fórmula geral (I) e (Ia) de acordo com o invento, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Tais como, por ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou sais com ácidos sulfó-nicos ou carboxílicos orgânicos, tais como, por ex., ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzóico, ou ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónica, ácido fenilsul-fónico, ácido toluenossulfónico ou ácido naftalenodissulfóni-co.The physiologically acceptable salts may be salts of the compounds of general formula (I) and (Ia) according to the invention with inorganic or organic acids. Such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic sulfonic or carboxylic acids, such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (la) de acordo com o presente invento podem ser preparados por um processo, caracterizado por ZÃ7 compostos de fórmula geral (II)The compounds of general formula (I) or (la) according to the present invention may be prepared by a process, characterized in that compounds of general formula (II)
em que R^- a R4 têm os significados atrás referidos, X - representa flúor, cloro, bromo ou iodo, e Y - representa (C^-Cg)-alcoxi ou ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono, serem condensados a compostos de fórmula geral (III)wherein R4 and R4 are as defined above, X1 represents fluoro, chloro, bromo or iodo, and Y2 represents (C1 -C6) -alkoxy or aryloxy of 6 to 10 carbon atoms, are condensed to compounds of general formula (III)
R1<ks/0-Z (III) >8. 5 3 14 15 em que R3 a R , Rx e Rx têm os significados atrás mencionados , e Z representa ura típico grupo protector de hidroxi, tal como, por ex., tetrahidropiranilo, ou compostos de fórmula geral (Ha) R1 oR1 < ks / 0-Z (III) > 8. Wherein R3 to R4, Rx and Rx have the abovementioned meanings, and Z represents a typical hydroxy protecting group, such as, for example, tetrahydropyranyl, or compounds of general formula (IIa)
(lia) em que R·^ a R4 e Y têm os significados atrás referidos, serem conden sados a compostos de fórmula geral (Illa)(IIa) in which R 1, R 4 and R 4 have the abovementioned meanings, are condensed with compounds of general formula (IIIa)
em que 5 S 3.5 R aR,R , R1 , X e Z têm os significados atrás menciona dos, em solventes inertes, com eliminação de ácidos halídri-cos, tal como, por ex., brometo de hidrogénio, para se obterem compostos de fórmula geral (IV)in which R 5, R 5, R 1, X and Z have the abovementioned meanings, in inert solvents, with the elimination of halides, such as, for example, hydrogen bromide, to give general formula (IV)
(IV) em que 1 8 14 15 R a R , R , R , Y e Z têm os significados atras referidos e, em seguida, se desbloquear o grupo hidroxi pelos métodos usuais e se ciclizar os compostos, com eliminação de água,(IV) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, Y and Z have the abovementioned meanings and then the hydroxy group is unblocked by the usual methods and the compounds are cyclized with water elimination,
sendo possível introduzir os substituintes R^ a R®, R"^, R^ nos compostos de fórmulas gerais (II), (lia), (III) e (Illa), tanto antes da condensação, como após a ciclização dos compostos de fórmula geral (IV), por meio de métodos conhecidos, como, por ex.f alquilação, acilação, substituição, adição, eliminação, rearranjo, oxidação, reacção radicalar ou redução, e, caso seja apropriado, convertê-los, seguidamente, em outros grupos funcionais, ou caracterizado por, [Sj, partindo da substância natural de fórmula (Ib)(III) and (IIIa), both before condensation, and after cyclization of the compounds of formula (II), (IIa), (IIIa) and (IIIa) can be introduced. (IV) by known methods, such as, for example, alkylation, acylation, substitution, addition, elimination, rearrangement, oxidation, radicalisation or reduction and, if appropriate, other functional groups, or characterized in that [S], starting from the natural substance of formula (Ib)
(Ib) (a seguir denominada "penicilida·*) em que 1* R representa metoxx, 2' R representa o grupo(Ib) (hereinafter " penicillide ") wherein R 1 is methoxy, 2 'R is
OHOH
6' R representa metilo e 8' , R representa hidroxi, 1 0 * g os substituintes R1 a 8 , RA e Rx serem introduzidos, através de métodos usuais, referidos ço processo /A7» e citados seguidamente a título de exemplo, tais como, por ex., rearran-jo, alquilação, acilação, adição, eliminação, oxidação, reac-ção radicalar ou redução, em solventes inertes, caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como, por ex., bases, ácidos, catalisadores ou reagentes activantes, e se converteres estes substituintes, como também os substituin-1' 2' 61 81 tes R , R , R e R , em outros grupos funcionais. a) A substância natural de fórmula (Ib) ou derivados apropriados, que foram preparados pelo método descrito no processo Λ7, são levados a reagir, uma ou várias vezes, com compostos de fórmula geral (V)6 'is methyl and 8', R is hydroxy, 10 g the substituents R 1 to 8, R 'and R' are each introduced by the usual methods of the process / A 7 ', and given hereinafter by way of example, such as , for example, rearranging, alkylation, acylation, addition, elimination, oxidation, radical reaction or reduction in inert solvents, if appropriate, in the presence of auxiliary agents such as, for example, bases, acids , catalysts or activating reagents, and converting these substituents, as well as the substituents R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 into other functional groups. (a) The natural substance of formula (Ib) or suitable derivatives which have been prepared by the method described in process 7 are reacted one or more times with compounds of general formula (V)
R-D (V) em que R corresponde ao âmbito de significados referente a um dos 1 15 substituintes R -R atrás indicados, mas não representa hidrogénio , e D representa um grupo de saída, tal como, por ex., cloro, bromo, iodo,-S02-CH3 ou -S02-(CgHj.)-p-CHg , em solventes inertes, e, caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como, por ex., bases, ácidos ou catalisadores , ou b) se fazem reagir compostos de fórmula (Ib) ou derivados apropriados, por ex., com aminas, ácido hidrazóico e azodicar-boxilato de etilo, ácido acético, anidrido acético, tetrahi-dropiranilo, cloreto de tionilo, cloreto de metanosulfanilo, -24-(V) wherein R corresponds to the scope of meaning of one of the above R 1 -R substituents but does not represent hydrogen, and D represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine In suitable solvents, in the presence of auxiliary agents such as, for example, bases, acids or catalysts, or (b) compounds of formula (Ib) or suitable derivatives, for example, with amines, hydrazoic acid and ethyl azodicarboxylate, acetic acid, acetic anhydride, tetrahydropyranyl, thionyl chloride, methanesulfanyl chloride,
ácido 2-pirrolidon-5-carfooxílico 01a hidroxilamina, em solventes inertes, e caso seja apropriado, na presença de agentes auxiliares, tais como bases ou catalisadores, ou c) se fazem reagir com reagentes de Grignard de fórmula geral (VI) (VI) R-Mg-Br R tem o significado atrás indicado, em solventes inertes, ou d) são halogenados cora compostos de fórmula geral (VII) E-Hal (VII) em que2-pyrrolidone-5-carboxylic acid and hydroxylamine in inert solvents and, if appropriate, in the presence of auxiliary agents such as bases or catalysts, or c) reacted with Grignard reagents of general formula (VI) (VII) wherein R 1 and R 2 have the meaning given above, in inert solvents, or d) are halogenated with compounds of general formula (VII) wherein
Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo e 1 15 E - representa um dos substituintes R a R atrás citados, com o significado de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou representa o radical -CE^-NC^, em solventes inertes e, caso seja apropriado, se introduzem, seguidamente, ligações duplas, por reaeções de eliminação, de acordo com métodos conhecidos, e, caso seja apropriado, se realiza uma epoxidação e, caso seja apropriado, seguidamente, se procede a uma redução, oxidação ou hidrólise, segundo processos usuais, X 15 pelo que se introduzem os substituintes R-R“ nos compostos de fórmula geral (Ib) e nos derivados apropriados, ou se con-. 11 2' S * 81 vertem os substituintes R , R , R e R em outros grupos funcionais.Hal represents fluorine, chlorine, bromine or iodine and represents one of the abovementioned R 5 substituents R 5, with the meaning of fluorine, chlorine, bromine or iodine, or represents the radical -CH 2 -NC 3 in inert solvents and, if appropriate, then double bonds are introduced by elimination reactions according to known methods and, if appropriate, epoxidation is carried out and, if appropriate, then a reduction, oxidation or hydrolysis, according to usual procedures, whereby the RR substituents are introduced into the compounds of general formula (Ib) and the appropriate derivatives, R 2, R 2, R 3 and R 4 are as defined above.
Consoante o tipo de materiais de partida utilizando, as variantes de síntese para os compostos de acordo com o presente invento poderá ser representadas pelas seguintes equações: CA3 H,Depending on the type of starting materials used, the synthetic variants for the compounds according to the present invention may be represented by the following equations: CA3 H,
j + H3C-MgBr, THF, éterj + H 3 Cl-MgBr, THF, ether
, COOOH, THF H' OH 0, COOO H, THF H 'OH
+ Li OH, THF 26-+ LiOH, THF 26-
ch3cnch3cn
O^S^Br OThe
II c-cr^ ° o H3COxSÍVXv'CH3 + HN(C2H5)2j iodeto de sódio(C 2 H 5) 2: i) sodium iodide
+ [Ph3PCH3]0CBr30/LiNH2 -27-+ [Ph 3 P CH 3] 0CBr 30 / LiNH 2 -27-
1. ) 1t9-DBN 2, ) Na0H/H2021.) 1 9-DBN 2) NaOH / H2 O2
οor
NaBH4,,THF ouNaBH4, THF or
OHOH
NaCNBH3, THF, CHgCOOHNaCNBH 3, THF, CH 2 COOH
HgCO^V^CHgHgCOâ, "Vâ,,CHâ,,
Processos ÇhJ - Ç&]Processes ÇhJ - Ç &]
Solventes para os processos /Ã7 e /"§7, que se podem empregar no caso presente, são os usuais solventes orgânicos que não se alterem nas condições reaccio-nais. De preferência, estes solventes incluem álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetíli-co de glicol ou éter butilmetílico de glicol, ou cetonas, tais como acetona ou butanona, ou amidas, tais como dimetilformmi-da ou hexametilfosforamida, ou ácido carboxílicos, tais como ácido acético ou ácido propiónico, ou sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetato de etilo, ou hidrocarbonetos halogena-dos, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou M-metilpiperidina. Podem também usar-se misturas dos referidos solventes. 30-Solvents for the processes < 7 > 7, which may be employed in the present case, are the usual organic solvents which do not change under the reaction conditions. Preferably, such solvents include alcohols, such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or glycol butyl methyl ether, or ketones, such as acetone or butanone , or amides, such as dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, or carboxylic acids, such as acetic acid or propionic acid, or dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or tetrachloride carbon, or pyridine, picoline or M-methylpiperidine. Mixtures of said solvents may also be used. 30-
Em todos os processos, as temperaturas reaccionais podem variar dentro de uma extensa gama de temperaturas. Geralmente, as reacções serão realizadas entre -202C e +2003C, de preferência entre +2Q2C e +1002C, em especial à temperatura do ponto de ebulição do respectivo solvente utilizado.In all processes, the reaction temperatures may vary over a wide range of temperatures. Generally, the reactions will be carried out between -20 ° C and + 2003 ° C, preferably between +2 ° C and + 100 ° C, in particular at the boiling point of the respective solvent used.
As reacções podem ser realizadas a pressão normal, mas podem também efectuar-se a uma pressão mais reduzida ou elevada» Geralmente, a reacção será realizada a pressão normal.The reactions may be carried out at normal pressure, but may also be carried out at a reduced or elevated pressure. Generally, the reaction will be carried out at normal pressure.
Na realização das variantes A e B do processo do invento, as proporções das substâncias utilizadas para a reacção não constituem grandezas fixas. No entanto, de uma maneira geral, a reacção será efectuada com quantidades equimoleculares dos reagentes. De preferência, o isolamento e a purificação das substâncias de acordo com o presente invento são efectuados de modo tal que o solvente seja removido por meio de destilação, num vazio, e o resíduo, que poderá obter-se apenas sob a forma cristalina após o arrefecimento com gelo, seja recristalizado a partir de um solvenfce apropriado. Nalguns casos, poderá vir a ser necessário purificar os compostos do invento mediante cromatografia.In carrying out variants A and B of the process of the invention, the proportions of the substances used for the reaction do not constitute fixed quantities. However, in general, the reaction will be carried out with equimolar amounts of the reactants. Preferably, the isolation and purification of the substances according to the present invention are carried out in such a way that the solvent is removed by distillation in a vacuum, and the residue, which can be obtained only in the crystalline form after the cooling with ice, is recrystallized from an appropriate solvent. In some cases, it may become necessary to purify the compounds of the invention by chromatography.
Bases adequadas são as usuais bases inorgânicas ou orgânicas. Estas bases incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por ex., hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcóxidos de metais alcalinos, tais como, por ex., metóxido de sódio, ou metóxido de potássio, ou etóxido de sódio ou etóxido de potássio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, picolina ou N-metil-piperidina, ou iodeto de 2-cloro-N-metilpiridxnio, ou amidas, tais como amida de sódio, amida de lítio, diisopropilamida de lítio ou compostos organo-metálicos, tais como bntilato deli- tio ou fenilato de lítio.Suitable bases are the usual inorganic or organic bases. These bases preferably include alkali metal hydroxides, such as, for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or alkoxides of alkali metals, such as, for example, sodium methoxide, or potassium methoxide, or sodium ethoxide or potassium ethoxide, or organic amines, such as triethylamine, picoline or N-methyl piperidine, or 2-chloroiodide -N-methylpyridonium, or amides, such as sodium amide, lithium amide, lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as lithium propylate or lithium phenylate.
Catalisadores que se podem utilizar para as diferentes variantes do processo do invento são, por ex., sais ou óxidos de cobre, de preferência, óxido de cobre e acetato de cobre-(II), ou iodetos de metais alcalinos, tais como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, que se adicionam à mistura reaccional numa proporção entre 0,5 e 150 uni dades equimoleculares, de preferência, entre 5 e 50 unidades equimoleculares.Catalysts which may be used for the different variants of the process of the invention are, for example, copper salts or oxides, preferably copper (II) acetate and copper or alkali metal iodides such as sodium or potassium iodide, which are added to the reaction mixture in a proportion of from 0.5 to 150 equimolar units, preferably from 5 to 50 equimolar units.
Reagentes activadores que se podem adicionar, são, por ex., ácidos azo-dicarboxilicos ou tri-fenilfosfina, quer era proporções molares, quer em excesso. A reacção de condensação referida no processo £kj realiza-se num dos solventes mencionados atrás com adição de uma base, de preferência, em piridina com carbonato de potássio, ao passo que para a ciclização se empregam, de preferência, acetonitrilo, trietilamina e iodeto de 2-clo-ro-N-metilpiridínio.Additive activating reagents are, for example, azo-dicarboxylic acids or tri-phenylphosphine, either at molar or excess ratios. The condensation reaction reported in the process is carried out in one of the solvents mentioned above with the addition of a base, preferably in pyridine with potassium carbonate, while for the cyclization preferably acetonitrile, triethylamine and iodide of 2-chloro-N-methylpyridinium bromide.
Os agentes auxiliares que se empregam são, de preferência, agentes de condensação, sobretudo se o grupo carboxilo estiver presente sob a forma activada do anidrido. Neste caso preferem-se os usuais agentes de condensação, tais como carbodiimidas, por ex., N,N‘-dietil-, N,N'--dipropil-, N,N-diisopropil- ou N^-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etíIcarbodiimida ou iodeto de 2-cloro-N-metil-piridínio. A introdução e remoção do grupo protector de hidroxi realiza-se por métodos usuais (Th. Greene '•Protective Groups in Organic Synthesis", Ist Edition, J.The auxiliary agents which are employed are preferably condensing agents, especially if the carboxyl group is present in the activated form of the anhydride. In this case the usual condensing agents, such as carbodiimides, eg N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N-diisopropyl- or N-dicyclohexylcarbodiimide, hydrochloride of N- (3-dimethylaminesopropyl) -N'-ethylcarbodiimide or 2-chloro-N-methyl-pyridinium iodide. The introduction and removal of the hydroxy protecting group is carried out by customary methods (Th. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Ist Edition, J.
Wiley & Sons, New York, 1981). Os grupos protectores podem ser removidos, por ex., por meio de hidrogenólise ou hidrólise acídica ou básica.Wiley & Sons, New York, 1981). The protecting groups may be removed, for example by means of hydrogenolysis or acidic or basic hydrolysis.
A alquilação realiza-se num dos solventes inertes atrás referidos, de preferência, em dimetil- dormamida, na presença de carbonato de potássio.The alkylation is carried out in one of the abovementioned inert solvents, preferably in dimethylstannamide, in the presence of potassium carbonate.
Geralmente, a redução realiza--se com hidretos de metais ou borohidretos de metais que, de preferência, são borohidreto de sódio e cianoboronidreto de sódio, em solventes inertes, tais como éteres, de preferência, em tetrahidrofurano, éter dietílico ou dioxano, numa gama de temperaturas entre -20SC e -5-100SC, de preferência entre OQC e +50QC, a pressão normal.The reduction is generally carried out with metal hydrides or borohydrides of metals which are preferably sodium borohydride and sodium cyanoboridehydride in inert solvents, such as ethers, preferably in tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane, in a solvent. temperature range between -20 ° C and -5-100 ° C, preferably between 0 ° C and + 50 ° C, at normal pressure.
Além disso, a redução pode ainda realizar-se mediante hidrogenação, em solventes inertes, tais como álcoois, por ex., metanol, etanol, propanol ou isopropa-nol, na presença de um metal nobre como catalisador, tal como platina, paládio, paládio fixado sobre carvão vegetal ou níquel de Raney, numa gama de temperaturas entre OQC e +150SC, de preferência entre a temperatura ambiente e +1Q0QC, a pressão normal ou a uma pressão mais elevada. A redução dos grupos carbonilo a hidrocarbonetos decorre, geralmente, utilizando agentes redutores , tais como amálgama de zinco e ácidos, tal como ácido clorídrico ou utilizando hidrato de hidrazina e bases, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, nos solventes atrás referidos, de preferência em éteres, tais como tetrahidrof urano ou éter dietílico. Geralmente, as aldoximas e cetoximas são reduzidas às correspondentes aminas utilizando os referidos hidretos de metais, de preferência utilizando alumínio-hidreto de lítio, ou zinco e ácido acético, ácido bo-rídrico, sódio em álcoois, ou são reduzidas mediante a hidrogenação catalítica atrás mencionada.In addition, the reduction may further be carried out by hydrogenation in inert solvents such as alcohols, eg, methanol, ethanol, propanol or isopropanol, in the presence of a noble metal as a catalyst, such as platinum, palladium, palladium-on-charcoal or Raney nickel in a temperature range of from 0Â ° C to + 150Â ° C, preferably from room temperature to + 10Â ° C, at normal pressure or at a higher pressure. Reduction of the carbonyl groups to hydrocarbons generally takes place using reducing agents such as zinc and acid amalgam such as hydrochloric acid or using hydrazine hydrate and bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in the above solvents, preferably in ethers, such as tetrahydrofuran or diethyl ether. Generally aldoximes and ketoximes are reduced to the corresponding amines using said metal hydrides, preferably using lithium aluminum hydride, or zinc and acetic acid, boric acid, sodium in alcohols, or are reduced by catalytic hydrogenation back mentioned.
De uma maneira geral, a redução dos grupos alcoxicarbonilo a grupos de álcool realiza-se com o auxílio de hidretos, de preferência, utilizando alumínio-In general, the reduction of the alkoxycarbonyl groups to alcohol groups is carried out with the aid of hydrides, preferably using aluminum-
-hidréto de lítio, em solventes inertes, tais como éteres, hi-drocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados ou as suas misturas, de preferência em éteres, tais como, por ex., éter die-tílico, tetrahidrofurano ou dioxano, numa gama de temperatura entre 02C e +1502C, de preferência entre +20SC e +1002C, a pressão normal. A oxidação de álcoois para se formarem aldeídos e cetonas realiza-se, geralmente, utilizando agentes oxi-dantes, tais como, dicromato, permanganato de potássio, bromo, dioxano de manganésio, óxido de dipiridina-crómio-(VI), dicromato de piridina, um complexo de dimetil-pirazole-CrO^, carbonato de prata sobre Celite, iodoso-benzeno, tetra-acetato-pi-ridina de chumbo, clorocromato de piridínio ou o reagente de Jones, utilizando, de preferência, clorocromato de piridínio nos solventes atrás referidos, de preferência numa gama de temperaturas entre -202C e +1002C, de preferência, entre OSC e +50sc, a pressão normal.in inert solvents such as ethers, hydrocarbons or halogenated hydrocarbons or mixtures thereof, preferably in ethers, such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, in a temperature range between 02C and + 150Â ° C, preferably between + 20Â ° C and + 100Â ° C, at normal pressure. Oxidation of alcohols to form aldehydes and ketones is generally carried out using oxidizing agents such as dichromate, potassium permanganate, bromine, manganese dioxane, dipyridine-chromium (VI) oxide, pyridine dichromate , a dimethyl pyrazole-CrO 2 complex, silver carbonate on Celite, iodoso-benzene, lead tetra-acetate-pyridine, pyridinium chlorochromate or the Jones reagent, preferably using pyridinium chlorochromate in the solvents above, preferably in a temperature range between -20 ° C and + 100 ° C, preferably between OSC and + 50 ° C, under normal pressure.
Geralmente, as reacções de Wittig realizam-se lançando mão da reacção com haletos de fosfónio substituídos por tetraalquilo ou por arilo, utilizando, de preferência, brometo de trifenilmetilfosfónio, em solventes inertes, tais como éteres, de preferência tetrahidrofurano, na presença de uma base, de preferência amida de lítio, numa gama de temperaturas entre -10SC e +100SC, de preferência, à temperatura ambiente, e a pressão normal.Generally Wittig reactions are carried out by reaction with tetraalkyl or aryl substituted phosphonium halides, preferably using triphenylmethylphosphonium bromide, in inert solvents such as ethers, preferably tetrahydrofuran, in the presence of a base , preferably lithium amide, in a temperature range between -10 ° C and + 100 ° C, preferably at room temperature, and at normal pressure.
Geralmente, a reacção de substituição realiza-se nos solventes inertes atrás referidos ou em água, de preferência, em água, ácido fórmico, metanol, etanol, dimetilformamida ou em misturas desses solventes e, se for apropriado, na presença de uma das bases mencionadas atrás ou nos referidos catalisadores, numa gama de temperaturas entre -60QC e +2002C, de preferência entre 02C e +1002C e a pressão normal. A halogenação realiza-se num dos solventes inertes, atrás referidos, de preferência era dimetil- -34-Generally, the substitution reaction is carried out in the foregoing inert solvents or in water, preferably in water, formic acid, methanol, ethanol, dimethylformamide or in mixtures of such solvents and, if appropriate, in the presence of one of the bases mentioned above or in said catalysts, in a temperature range between -60Â ° C and + 200Â ° C, preferably between 0Â ° C and + 100Â ° C and normal pressure. The halogenation is carried out in one of the above inert solvents, preferably dimethyl-
formamida, numa gama de temperaturas entre -102C e +1502C, de preferência entre +252C e +802C, a pressão normal.formamide in a temperature range of -10Â ° C to + 150Â ° C, preferably between + 25Â ° C and + 80Â ° C, at normal pressure.
As reacções que não se indicam em pormenor e que se destinam à introdução dos substituintes 1 15 R a R , tais como, por ex., acilações, substituições nucleó-filas ou electrófilas, reacções de radicais, eliminações e rearranjos, realizam-se por métodos que se conhecem da bibliografia da especialidade /cf. for example C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese (reactions of Organic Synthesis),Reactions which are not indicated in detail and which are intended for the introduction of R 1 to R substituents, such as, for example, acylations, nucleophile or electrophilic substitutions, radical reactions, deletions and rearrangements, are carried out by methods known in the art literature / cf. for example C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthesis (reactions of Organic Synthesis),
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978 and J. March, Advanced Organic Cheraistry, second edition, McGraw Hill Book Company/.Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978 and J. March, Advanced Organic Cheraistry, second edition, McGraw Hill Book Company.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (lia), (III), (Illa), e (IV) são conhecidos per se ou podem ser preparados pelos métodos usuais /*Tietze and Eicher, Reaktionen und Synthesen im organisch chemischen Praktikum (Reactions and Syntheses in Organic Chemical Practice), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981; W. Fuerer, H.W. Gschwend, J. Org. Chem. 4_4, 1133-1136 (1979); F. W. Vierhapper E. Trengler, K. Kratzal, Monatshefte fur Chemie, 106, 1191--1201 (1975); Jonh A. Elix and Vilas Jayanthi, Aust. J. Chem. 1987, 40 1841-18507.The compounds of the general formulas (II), (IIa), (III), (IIIa), and (IV) are known per se or can be prepared by the usual methods of Tietze and Eicher, Reaktionen und Synthesen im organisch chemischen Praktikum Reactions and Syntheses in Organic Chemical Practice), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981; W. Fuerer, H. W. Gschwend, J. Org. Chem. 4, 1133-1136 (1979); F. W. Vierhapper E. Trengler, K. Kratzal, Monatshefte fur Chemie, 106, 1191-1201 (1975); Jonh A. Elix and Vilas Jayanthi, Aust. J. Chem. 1987, 40, 1841-18507.
Os compostos de fórmula (Ib) não podem ser preparados de acordo comaa publicação divulgada em Tetrahedron Letters, 45, pp. 3941-3947, (1974). No entanto, foi possível isolá-los mediante métodos habituais, com o auxílio da nova estirpe Penicillium funiculosum Thom /cf. Boden-waschtechnik zur Isolierung von Boden- und Rnizospharenpilzen, Methoden des mykologischen Laboratoriums (Soil washing techni-que for isolation of fungi which live in the soil and rhizos-phere, Mycological Laboratory Methods), H. Kreisel, F. Schauer Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 19877* Uma cultura dessa estirpe foi depositada na colecão Alemã de Microorga-nismos em Braunschweig, em 08-03-1989, sob o número de registo DMS.5249.The compounds of formula (Ib) can not be prepared according to the disclosure in Tetrahedron Letters, 45, pp. 3941-3947, (1974). However, it was possible to isolate them by standard methods with the aid of the new strain Penicillium funiculosum Thom / cf. Boden-waschtechnik zur Isolierung von Boden- und Risksparenpilzen, Methoden des mykologischen Laboratoriums (Soil washing techni-which for isolation of fungi which live in the soil and rhizos-phere, Mycological Laboratory Methods), H. Kreisel, F. Schauer Gustav Fischer Verlag , Stuttgart, New York, 19877 * A culture of this strain was deposited in the German collection of Microorganisms in Braunschweig, 08-03-1989, under registration number DMS.5249.
Os compostos de fórmula geral (V), (VI) e (VII) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /por ex., J. March, "Advanced Organic Chemistry", Second edition7.The compounds of formula (V), (VI) and (VII) are known or may be prepared by known methods / eg, J. March, " Advanced Organic Chemistry ", Second edition.
Os novos compostos e os compostos já conhecidos de fórmula (I) e (Ia) possuem um inédito e útil espectro de acção farmacológica. Estes compostos conseguem influir na libertação de ANP, na contractilidade do coração, na tonicidade da musculatura lisa e no equilíbrio dos eléctrolitos e fluidos, e actuam quer parcial, quer totalmente, como antagonistas digitálicos ou como agonistas digitáli-cos.The novel compounds and compounds of formula (I) and (Ia) already known have a novel and useful spectrum of pharmacological action. These compounds can influence the release of ANP, the contractility of the heart, the smooth muscle tone and the balance of electrolytes and fluids, and act either partially or totally, as digitalis antagonists or as digitalis agonists.
Por conseguinte, eles podem ser utilizados em medicamentos destinados ao tratamento da pressão sanguínea patologicamente alterada ou no tratamento da insuficiência cardíaca, e como fármacos coronários ou agentes coronários ou agentes terapêuticos no envenenamento por digital icos.Accordingly, they may be used in medicaments for the treatment of pathologically altered blood pressure or in the treatment of heart failure, and as coronary drugs or coronary agents or therapeutic agents in digital envenomation.
Além disso, eles podem aplicar-se no tratamento de disfcitmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose hepática, ascites, edema pulmonar, edema cerebral, edema gravídico ou glaucoma. A acção anti-hipertensiva de 3--(l-hidroxi-3-metilbutil)-4,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo- 5/dioxocin—5ona foi estudada, em ratazanas, sofrendo de hipertonia devida a uma "massa renal reduzida". Provocou--se a hipertonia por "massa renal reduzida” (RRH) através da remoção de 5/6 da massa renal (nefrectomia), com administração de uma solução salina a 0,5%, em vez de água potável, com base no método descrito por von Hvart et al. (1983). O composto do exemplo 39 apresentou, nesta forma de hipertonia, uma DE2q (reâuÇão de 20% da -36-In addition, they can be used in the treatment of cardiac dysphythia, renal failure, cirrhosis of the liver, ascites, pulmonary edema, cerebral edema, edema of pregnancy or glaucoma. The antihypertensive action of 3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo-5 / dioxocin-5one was studied in rats suffering from hypertonia due to " reduced renal mass ". Reduced renal mass (RRH) hypertonicity was induced by the removal of 5/6 renal mass (nephrectomy), with 0.5% saline solution instead of drinking water, based on in the method described by von Hvart et al. (1983). The compound of example 39 showed, in this hypertonic form, a DE 2 q (reactance of 20%
pressão sanguínea sistólica após medição indirecta em ratazanas conscientes) de 100 mg/kg.systolic blood pressure after indirect measurement in conscious rats) of 100 mg / kg.
Por sua vez, os compostos dos exemplos 12, 34, 74, e 76, estimulam a libertação de ANP em 292, 265, 196 e 192%, na aurícula isolada da ratazana. A concentração de ANP no fluido do banho foi determinada por meio de radioimunoensaio [δ. P. Stasch, H. Grote, S. Kazda, C. Hirth, Dynorphin stimulates the release of ANP from isolated rat atria, Eur. J. Pharmacol. 159, 101 (1989 )J.In turn, the compounds of examples 12, 34, 74, and 76 stimulate the release of ANP at 292, 265, 196 and 192%, to the isolated auricle of the rat. The concentration of ANP in the bath fluid was determined by radioimmunoassay [δ. P. Stasch, H. Grote, S. Kazda, C. Hirth, Dynorphin stimulates the release of ANP from isolated rat, Eur. J. Pharmacol. 159, 101 (1989) J.
Os novos compostos activos podem ser transformados, de forma conhecida, nas formulações farmacêuticas usuais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, grânulos, aerossoles, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando, na sua preparação, solventes ou excipientes inertes, não-tóxicas, farmacêuticamente aceitáveis. Neste contexto, o composto activo deverá estar presente - em cada caso - numa concentração de cerca de 0,5 a 90%, em peso, referidos à mistura total, isto é, em quantidades suficientes para se atingir a margem posológica indicada.The novel active compounds can be converted in known manner into the usual pharmaceutical formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using in their preparation inert, non- toxic, pharmaceutically acceptable salts. In this context, the active compound should be present - in each case - in a concentration of about 0.5 to 90%, by weight, relative to the total mixture, i.e. in amounts sufficient to reach the stated dosage range.
Preparam-se as formulações, por ex., diluindo os compostos activos com solventes e/ou excipien tes e, caso seja apropriado, utilizando emulsivos e/ou dispersivos, podendo usar-se - por ex., no caso de se empregar água como diluente - solventes orgânicos como solventes auxiliares se isto for apropriado.The formulations are prepared, for example, by diluting the active compounds with solvents and / or excipients and, if appropriate, using emulsifiers and / or dispersants, which may be used - for example, if water is used as diluent - organic solvents as auxiliary solvents if appropriate.
Solventes auxiliares que se podem mencionar são, por ex,, água, solventes orgânicos não-tóxicos, tais como parafinas (por ex., fracções de óleo mineral), óleos vegetais (por ex., óleo de amendoin/óleo de sésamo), álcoois (por ex., álcool etílico, glicerol), excipientes, tais como, por ex., minerais naturais triturados (por ex., caoli-nos, alumina, talco, gizes), minerais sintéticos triturados (por ex., sílica altamente dispersa, silicatos), açucares (porAuxiliary solvents which may be mentioned are, for example, water, non-toxic organic solvents, such as paraffins (eg, mineral oil fractions), vegetable oils (eg, sesame oil / sesame oil), (e.g., ethyl alcohol, glycerol), excipients, such as, for example, crushed natural minerals (eg, calumines, alumina, talc, chalks), crushed synthetic minerals (eg, highly silicates), sugars (for example,
ex., sucrose, lactose e dextrose), emulsivos (por ex., ésteres de ácidos gordos de polixietileno, éteres de álcoois gordos de polixoetileno, alquil-sulfonatos, arilo-sulfonatos), e detergentes, por ex., (lenhina, águas residuais contendo sulfitos, metil-celulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por ex., estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril-sulfato sódico). A administração das formulações realiza-se de maneira usual, de preferência, por via oral ou parentérica, em especial por via perlingual ou intravenosa. No caso de uma administração oral, os comprimidos poderão conter - para além dos referidos excipientes - ainda aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de di--cálcio, juntamente com vários outros adjuvantes, tais como amidos, de preferência fécula de batata, gelatina e agentes similares. Além disso, para a preparação de comprimidos ainda se podem utilizar lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, podem juntar-se vários aromatizantes ou corantes aos compostos activos, além dos referidos agentes auxiliares.emulsifiers (eg esters of polyethylene fatty acids, ethers of polyoxyethylene fatty alcohols, alkyl sulphonates, aryl sulphonates), and detergents, eg lignin, water sulphites, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate). Administration of the formulations is carried out in the usual manner, preferably orally or parenterally, especially perlingually or intravenously. In the case of oral administration, the tablets may contain - in addition to said excipients - still additives such as sodium citrate, calcium carbonate and di-calcium phosphate together with various other adjuvants, such as starches, preferably potato starch, gelatin and the like. In addition, lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, may still be used for the preparation of tablets. In the case of aqueous suspensions, various flavorings or dyes may be added to the active compounds, in addition to said auxiliary agents.
No caso de uma administração, podem usar-se soluções dos compostos activos, utilizando excipientes líquidos apropriados.In the case of administration, solutions of the active compounds may be used, using appropriate liquid excipients.
De uma maneira geral verificou--se ser vantajoso - no caso de uma administração intravenosa, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para se conseguirem resultados apropriados, e - para uma administração oral - a posologia poderá variar, entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg, de preferência entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.In general, it has been found to be advantageous - in the case of intravenous administration, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve and for oral administration the dosage may range from about 0.01 to 20 mg / kg, preferably from 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
No entanto, poderá vir a ser necessário afastar-se das referidas proporções, as quais dependerão , em especial, do peso corporal ou do género da via de 8- aplicação escolhida, da resposta individual em relação ao medicamento administrado, do género da sua formulação, e da altura ou do intervalo de tempo durante o qual a administração se efectua. Assim, nalguns casos, poderá ser suficiente administrar menos do que a quantidade mínima atrás referida, ao passo que em outros casos, poderá vir a ser necessário ultrapassar o valor-limite máximo indicado. No caso da administração de grnades quantidades, poderá ser recomendável dividir as quantidades em várias doses individuais, a administrar durante o dia. -39-However, it may be necessary to depart from said proportions, which will depend in particular on the body weight or gender of the chosen route of administration, the individual response to the administered drug, the type of its formulation , and the height or time interval during which administration is effected. Thus, in some cases, it may be sufficient to administer less than the abovementioned minimum quantity, whereas in other cases, it may be necessary to exceed the maximum limit value indicated. In the case of administration of large amounts, it may be advisable to divide the amounts into several individual doses to be administered during the day. -39-
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDAPREPARATION OF STARTING COMPOUNDS
EXEMPLO I 5-Formil-2-^-metoxi-6-(2-tetrahiclropiraniloximetil)7-fenoxi benzoato 0 0EXAMPLE I 5-Formyl-2- (4-methoxy-6- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) 7-phenoxy benzoate
Juntam-se 8,2 g (34,6 mmoles) de 2-metoxi-6-(2-tetrahidropiraniloximetil)-fenol, 5,3 g (38 mmo-les) de carbonato de potássio e 3,0 g (38 mmoles) de óxido de cobre a uma solução de 10 g (34,6 mmoles) de 2-bromo-5-dimeto-ximetilbenzoato de metilo, em 25 ml de piridina absoluta. Aque-ce-se a mistura até 130QC. Passadas 3 horas, juntam-se mais 3,0 g (38 mmoles) de óxido de cobre. Após um período de reac-ção de 12 horas, remove-se o solvente, por destilação, dissol-ve-se o resíduo em diclorometano e extrai-se a mistura com ácido clorídrico diluído, Lava-se a fase orgânica com água, seca--se sobre sulfato de magnésio e evapora-se, num vácuo, e purifica-se o resíduo por meio de cromatografia numa coluna de sí-lica-gel, utilizando como eluentes éter de petróleo/éter (1:1). 40- MS (espectro de massa) EI (impacto de electrões): 400, 315, 300, 255, 2398.2 g (34.6 mmol) of 2-methoxy-6- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) phenol, 5.3 g (38 mmol) of potassium carbonate and 3.0 g (38 mmol) ) of copper oxide was added to a solution of methyl 2-bromo-5-dimethyl-xymethylbenzoate (10 g, 34.6 mmol) in 25 ml of absolute pyridine. The mixture is heated to 130Â ° C. After 3 hours, an additional 3.0 g (38 mmol) of copper oxide is added. After a reaction period of 12 hours, the solvent is removed by distillation, the residue is dissolved in dichloromethane and the mixture is extracted with dilute hydrochloric acid. The organic phase is washed with water, dried and evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography on a silica gel column using petroleum ether / ether (1: 1) as eluents. 40- MS (mass spectrum) EI (electron impact): 400, 315, 300, 255, 239
Rendimento: 6,5/(48/6 da teoria). SF (fórmula molecular): C22H24°7 ^400^Yield: 6.5 / (48/6 theory). SF (molecular formula): C22 H24 O7: 400%
EXEMPLO II 5-Formil-2-/’2-metoxi~4-metil-6- (2-tetrahidropiraniloximetil\f--3-fenoxibenzoato de metiloEXAMPLE II Methyl 5-formyl-2- [2-methoxy-4-methyl-6- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) -3-phenoxybenzoate
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo referido no exemplo I.The title compound was prepared according to the procedure reported in example I.
Rendimento: 78% da teoria. MS: (EI): 414, 314, 269, 135 SF: C23H2607 (414) -41-Yield: 78% of theory. MS: (EI): 414, 314, 269, 135: C23H2607 (414) -41-
EXEMPLO III 5-Formil-2-(6-hidrox'imetil-2-metoxi)-fenoxibenzoato de metilo 0 oEXAMPLE III Methyl 5-formyl-2- (6-hydroxymethyl-2-methoxy) phenoxybenzoate
Dissolveram-se 100 mg (0,25 mmo-les) do composto do exemplo I numa mistura de 2 ml de ácido acético, 1 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de água, e a mistura é aquecida até 5QSC, durante 4 horas. Decorridas mais 12 horas, à temperatura ambiente, a mistura é concentrada, num vácuo, e o resíduo é co-destilado, 3 vezes, com tolueno, e é purificado mediante cromatografia numa coluna de sílica-gel, utilizando éter/acetato de etilo (2:1) como eluentes.100 mg (0.25 mmol) of the compound of Example I were dissolved in a mixture of 2 ml of acetic acid, 1 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of water, and the mixture was heated to 50Â ° C for 4 hours . After a further 12 hours at ambient temperature the mixture is concentrated in vacuo and the residue is co-distilled 3 times with toluene and is purified by chromatography on a silica gel column using ether / ethyl acetate ( 2: 1) as eluents.
Rendimento: 60,5 mg {16% da teoria). MS: (EI): 316, 255, 180, 148, 136 SP: C17H1606 (316)Yield: 60.5 mg (16% of theory). MS: (EI): 316, 255, 180, 148, 136 SP: C17H1606 (316)
Os compostos reunidos na tabela seguinte 1 são preparados análogamente ao processo adoptado no exemplo III: -42 TABELA 1The compounds in the following table 1 are prepared analogously to the procedure adopted in example III:
Ex. No ,Ex. No,
IVIV
VISAW
IXIX
Ο(I.e.
(EI=impacto(bombardeamento(EI = impact (bombardment
SFSF
OH (CH3 ) 2 205OH (CH3) 2 205
OH CHrOH CHr
VII VIIIVII VIII
374 , 239, 205 255, 220, C21H26°6 (374) 346, 269, 239 285, 255, C19H22°6 (346) 360, 239, 255, 181 C20H24°6 (360) 408, 137 317, C24H24°6 (408) 394, 269, 317, 226 , C23H22°6 (394) 428, 179, 351 , 153, C23H21C106 (428) 388, 151 181, C22H28°6 (388)374, 239, 205, 255, 220, C21H266 (374) 346, 269, 239-285, 255, C19H226 (346) 360, 239, 255, 181 C20H246 (360) 408, 137-317, 6 (408) 394, 269, 317, 226, C23H226 (394) 428, 179, 351, 153, C23H21C106 (428) 388, 151-181, C22H286 (388)
X 43-X 43-
EXEMPLO XIEXAMPLE XI
Acido 5-formil-2-(6-hidroximetil-2-metoxi)fenoxibenzóico5-Formyl-2- (6-hydroxymethyl-2-methoxy) phenoxybenzoic acid
300 g (0,95 mmoles) do composto do Exemplo 3 são dissolvidos em 15 ml de tetrahidrofurano, juntando-se seguidamente, 7,3 ml de uma solução 0,2 N de hidróxido de lítio, em água. Decorridas 16 horas, a 6SC, juntam--se à solução 6 ml de ácido clorídrico a 32%. A substância começa a cristalizar. Decorridas 2 horas, o precipitado é separado, por filtração, com sucção, e o resíduo obtido é lavado com um pouco de água, após o que é seco sobre pentóxido de fósforo.300 g (0.95 mmol) of the compound of Example 3 are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, followed by the addition of 7.3 ml of a 0.2 N solution of lithium hydroxide in water. After 16 hours at 6 ° C, 6 ml of 32% hydrochloric acid is added to the solution. The substance begins to crystallize. After 2 hours, the precipitate is filtered off with suction, and the obtained residue is washed with a little water, after which it is dried over phosphorus pentoxide.
Rendimento: 192 mg (67% da teoria). MS: EI: 302, 166, 148, 136 SP: C16H1406 (302)Yield: 192 mg (67% of theory). MS: EI: 302, 166, 148, 136 SP: C16H1406 (302)
Os compostos apresentados na tabela seguinte 2 são preparados análogamente ao processo adop-tado no Exemplo XI: 0 TABELA 2The compounds shown in the following table 2 are prepared analogously to the procedure adopted in Example XI:
Ex. No. R2 R6 Fórmula SF (EI)Ex. No. R2 R6 Formula SF (EI)
XIIXII
OH H chcch3)2 OH HOH H chcch 3) 2 OH H
XIIIXIII
XIVXIV
XVXV
OH HOH H
OH H 360, 255, 167 342, 206 , C20H24°6 (360) 332, 137 167, C18H20°6 (332) 346, 149, 167, 137 C19H22°6 (346) 394, 303 , 376, 137 C23H22°6 (394) 380, 137 227, C22H20°6 ( 380)OH 360 360, 255, 167 342, 206, C20 H246 (360) 332, 137 167, C18H206 (332) 346, 149, 167, 137 C19H226 (346) 394, 303, 376, 137 C23H22O 6 (394) 380, 137227, C22H206 (380)
XVIXVI
OHOH
H 414 j 257, C2 223 (414)H 414, 257, C 223 (414)
XVIIXVII
OH XVIIIOH XVIII
CH3 374 > 356 C21H26°6 206, 188 (374) 151CH3 374 > 356 C21H26O6 206, 188 (374) 151
EXEMPLO XIX 5-(l-hidroxi-3-metilbutil)-2-/5-metoxi-4-metil-6-(2-tetrahidro--piraniloximetil)7-fenoxibenzoato de metiloEXAMPLE XIX Methyl 5- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -2- [5-methoxy-4-methyl-6- (2-tetrahydropyranyloxymethyl) 7-phenoxybenzoate
Obtém-se o composto em epígrafe análogamente ao processo adoptado no Exemplo 140.The title compound is obtained analogously to the procedure adopted in Example 140.
Rendimento: 50% da teoria. MS (EI): 472, 327, 315, 285, 253 SF: C27H360? (472) -46Yield: 50% of theory. MS (EI): 472, 327, 315, 285, 253 SF: C27H360; (472) -46
Os compostos apresentados na seguinte tabela 2a foram obtidos analogamente ao processo do Exemplo 140.The compounds shown in following Table 2a were obtained analogously to the procedure of Example 140.
Tabela 2aTable 2a
XXXX
XXIXXI
XXIIXXII
OHOH
OHOH
OH /ch3 458, 313 C26H34°7 301, 239, (458) CH 181 \ch3 430, 344, C24H30°7 301, 285, (430) ch3 239 DCI .* 462 (M+NH4 ) * C25H32°7 444, 427, (444) :2-ch2-ch3 361, 343OH / ch3 458, 313 C26H34O7 301,239, (458) CH 181 430, 344, C24H307, 301, 285, (430) CH3 239 DCI * 462 (M + NH4) * C25H32O7 444 , 427, (444): 2-ch2-ch3 361, 343
OHOH
XXIIIXXIII
XXIVXXIV
DCI: 493 (M+H+), C?oHo707 409, 334, (492) 7 316, 299 478, 393, C28H3007 333, 239 (478) 512, 394, C28H29C107 275 (512)DCI: 493 (M + H +), C oHo707 409, 334, (492) 7 316, 299 478, 393, C28H3007 333, 239 (478) 512, 394, C28H29C107 275 (512)
ClCl
XXVXXV
Os compostos apresentados na tabela 2b foram preparados de acordo com o processo do Exemplo I:The compounds shown in Table 2b were prepared according to the procedure of Example I:
Tabela 2b:Table 2b:
Ex. R5 R7 R Fórmula SF N2. (EI) 'Ex. R5 R7 R Formula SF N2. (HEY) '
XXVIXXVI
XXVIIXXVII
XXVIIIXXVIII
OCH3 H 0CH3 430, 330 C23H2g,Og 285, 269 (430) 414, 269, C23H2607 253, (414) 510, 508, C23H2gBr03 410, 408, (509) 378(430) 414, 269, C23H2607 253, (414) 510, 508, C23H2gBr03 410, 408, (509) 378
XXIXXXIX
-CH-CH.,I 3 OH ch3 och3 374, 324, C2QH22O7 299, 256, (374) 164 -48--CH 3 CH 3 CH 3 OCH 3 374, 324, C 2 O H 22 O 7 299, 256, (374)
Os compostos apresentados na tabela 2c foram preparados de acordo com processo do Exemplo III:The compounds shown in Table 2c were prepared according to the procedure of Example III:
Tabela 2c:Table 2c:
Ex. NS . R7 R Fórmula (EI) SF XXX H och3 404, 347 285, 269 242 C22H28°7 (404) XXXI ch3 H 398 j 342 C22H28°6 (388) XXXII Br och3 484, 482 C22H27Br07 (483)Ex. NS. (384) XXXII Br och3 484, 482 C22H27Br07 (483) C22H28O7 (484) C22H28O7 (484)
Os compostos apresentados na tabela 2d foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 140.The compounds shown in Table 2d were prepared analogously to the procedure of Example 140.
Tabela 2d:Table 2d:
SFSF
XXXIVXXXIV
XXXVXXXV
XXXVIXXXVI
XXXIIIXXXIII
H 0CH3 488 j 347 , ^27^36^6 331, 299, (488) 269 ch3 hH 0 CH 3 488 j 347, 277 366 6 331, 299, (488) 269 ch3 h
Br OCH3 490, c27H36°7 (M+NH4)+, (472) 455, 388, 371, 253 568, 566, c27H35Br08 425, 409, (567) 349(M + NH 4) +, (472) 455, 388, 371, 253 568, 566, c27H35Br08 425, 409, (567) 349
-CH-CHo I OH ch3 och3 432, 375, C24H39O4 326, 297, (432) 165 -50--CH 2 CH 3 CH 3 OCH 3 432, 375, C 24 H 39 O 4 326, 297, (432) 165-50-
EXEMPLO XXXVIIEXAMPLE XXXVII
Acido 5-(l-hidroxi-3-metilbutil)-2-(6-hidroximetil-2-metoxi)--fenoxi-6-metoxibenzóico5- (1-Hydroxy-3-methylbutyl) -2- (6-hydroxymethyl-2-methoxy) phenoxy-6-methoxybenzoic acid
105 mg (0,26 mmoles) do composto do Exemplo XXX são dissolvidos em 2 ml de metanol, após o que se juntam 145 mg (2,6 mmoles) de KOH. Decorridas 12 horas, à temperatura ambiente, a mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em água e a mistura obtida é acidificada pela adição de ácido clorídrico diluído. A fase aquosa éí extraída mediante CH^Cl^ e as fases orgânicas reunidas são secas sobre MgS04 e concentradas num vácuo. A substância assim obtida é transformada sem ser caracterizada.105 mg (0.26 mmol) of the compound of Example XXX are dissolved in 2 ml of methanol, whereupon 145 mg (2.6 mmol) of KOH is added. After 12 hours at ambient temperature the mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in water and the obtained mixture is acidified by the addition of dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted with CH2 Cl2 and the combined organic phases are dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The substance thus obtained is transformed without being characterized.
Os compostos apresentados na tabela 2e foram preparados análogamente ao processo do Exemplo XXXVII:The compounds shown in Table 2e were prepared analogously to the procedure of Example XXXVII:
Tabela 2eTable 2e
Ex . N° . R5 R7 R Fórmula (EI) XXXVIII X 0 (M X α 1 ch3 H 374 XXXIX -ch2oh Br och3 469 XL -ch-ch3 ch3 och3 418 OHEx. No. R5 R7 R Formula (EI) XXXVIII X0 (M X α 1 ch3 H 374 XXXIX -ch2oh Br och3 469 XL -ch-ch3 ch3 och3 418 OH
SF C21H26°6 (374) C21H25Br07 (469) C23H30°7 (418)SF C21H26O6 (374) C21H25Br07 (469) C23H30O7 (418)
EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO EXEMPLO 1 3-Formil-ll-metoxi-7H-dibenzo/b,gjP/l ,5Jdioxocin-5-ronaEXAMPLES OF CARRY-OUT EXAMPLE 1 3-Formyl-11-methoxy-7H-dibenzo [b, f] [1,5] dioxocin-5-rone
Uma solução de 180 mg (0,6 mmoles) do composto do Exemplo XI e 663 pl (4,8 mmoles) de trietil-amina, em 40 ml de acetonitrilo absoluto, é adicionada, gota a gota, a 80SC, a uma solução de 609 mg (2,4 mmoles) de iode-to de 2-cloro-l-metilpiridínio, em 40 ml de acetonitrilo absoluto, durante um período de 6 horas. Passada mais 1 hora, a 802C, a mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano, e a solução é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. Procede-se a purificação mediante cromatografia numa coluna de sílica-gel, utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (4:1). À medida que a separação se vai operando, muda-se para éter de petróleo/acetato de etilo como sistema eluente (1:2).A solution of 180 mg (0.6 mmol) of the compound of Example XI and 663 μl (4.8 mmol) of triethylamine in 40 ml of absolute acetonitrile is added dropwise at 80 ° C to a solution of 609 mg (2.4 mmol) of 2-chloro-1-methylpyridinium iodide in 40 ml of absolute acetonitrile was added over a period of 6 hours. After a further 1 hour at 80 DEG C., the mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in dichloromethane, and the solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification is performed by chromatography on a silica gel column using petroleum ether / ethyl acetate (4: 1). As the separation proceeds, it is changed to petroleum ether / ethyl acetate as the eluent system (1: 2).
Rendimento: 73 mg (43% da teoria). MS: EI: 284, 239, 136 SF: C16H1205 (284)Yield: 73 mg (43% of theory). MS: EI: 284, 239, 136 SF: C16H1205 (284)
Os compostos; apresentados na seguinte tabela 3 foram obtidos análogamente ao processo do Exemplo 1.The compounds; presented in the following table 3 were obtained analogously to the procedure of Example 1.
Tabela 3: 0Table 3: 0
Ex. N° . Fórmula (EI)Ex. Formula (EI)
SF OH H 342, 285 , C20H22°5 1 149 , 137 , (342) ^v^CH(CH3)2 OH H 314, 285, C18H18°5 1 149, 137 (314) ^X^ch3 OH H 328, 285, C19H20°5 1 149 , 137 (328) ch3 OH H 376, 285, C23H20°5 1 II 149, 137 (376) OH H 362, 283, C22H18°5 1 227 , 213 (362) Ό OH 1 H 396, 139 282, C22H17C1 (396)SF OH H 342, 285, C 20 H 22 5 11 149, 137, (342): CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 285, C19H20O21, 137 (328) CH3 OH H 376, 285, C23H20O111 149, 137 (376) OH H 362, 283, C22H185117, 213 (362) 396, 139282, C22H17Cl (396)
CH, 356, 299 151 C21H24°5 (356) 8 -54-CH, 356, 299 C21 H24 O5 (356)
EXEMPLO 9 3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-11-(1-metiletoxi)-4-metoxi-9-metil -7H-dibenzo,£b,g7A ,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 9 3- (1-Hydroxy-3-methylbutyl) -11- (1-methylethoxy) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g], 5,7dioxocin-5-one
200 mg (0,54 mmoles) de penicili-da (1b), em 2 ml de dimetilformamida, são agitados, numa atmo£ fera de árgon, a 259C, durante um período de 12 horas, com 0,5 ml (50 mmoles) de iodeto de isopropilo e 160 mg (1,14 mmoles) de carbonato de potássio anidro. Após a evaporação, num vácuo, dissolve-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso IN e a mistura é extraída de maneira exaustiva com éter dietí-lico. Após a secagem da fase orgânica, o resíduo da evaporação é cromatografado sobre sílica gel, utilizando como eluen-te éter de petróleo/éter (1:1). Combinam-se as fracções cro-matográficamente puras (TLC) e evaporam-se.200 mg (0.54 mmol) of penicillide (1b) in 2 ml of dimethylformamide are stirred in an argon atmosphere at 25 ° C over a period of 12 hours with 0.5 ml (50 mmol ) of isopropyl iodide and 160 mg (1.14 mmol) of anhydrous potassium carbonate. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid and the mixture is extracted exhaustively with diethyl ether. After drying the organic phase, the evaporation residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ether (1: 1). The chromatographically pure fractions (TLC) are combined and evaporated.
Rendimento: 169 mg (72¾ da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 414, 357, 315, 297, 269, 243, 219 SF: C24H30O6 (414)Yield: 169 mg (72% of theory) of a colorless solid. MS (EI): 414, 357, 315, 297, 269, 243, 219 SF: C 24 H 30 O 6 (414)
Os compostos apresentados nas seguintes tabelas 4, 5, 6, 7 e 8 são preparados analogamente ao processo do Exemplo 9.The compounds shown in the following tables 4, 5, 6, 7 and 8 are prepared analogously to the procedure of Example 9.
Tabela 4Table 4
Ex. R12 Fórmula SF NQ . (EI) 10 -(CH2)4-Br 508, 506, C25H31Br06 490 , 488 (507) 451 , 449 269 , 137, 135 0 |t DCI! 504 , 486, C27H34°8 II 469, 448 , (486) 11 -CH2-C-0-j— 413 0 II 458, 401 , C25H30°8 12 II -ch2-c-och2ch3 283, 255 (458) 0 II 429, 372, C23H27N07 13 II -ch2-c-nh2 326 , 274 297 , (429) /ch3 428, 371, C25H32°6 14 -CHo-CH NCH3 269, 243 (428) 476, 419, C29H32°6 15 -ch2-ch2-^ ) 401 , 105 (476) DCI+ = ionização de desabsorção de Oericae -55-Ex. R12 Formula SF NQ. (EI) 10 - (CH2) 4-Br 508, 506, C25H31Br06 490, 488 (507) 451, 449 269, 137, 1351 DCI! 504, 486, C27 H34 O8 II 469, 448, (486) 11 -CH2-C-O-J-413 I-458, 401, C25H30-812 II -ch2-c-och2ch3 283, 255 (458) II 429, 372, C23H27N07 13 II -ch2-c-nh2 326, 274-297, (429) / ch3 428, 371, C25H32614 -CHO-CHNCH3 269, 243 (428) 476, 419, C29H326 15 -ch2-ch2-) 401, 105 (476) DCI + = desorption ionization of Oericae-
Continuação da Tabela 4 fíX. R12Continued from Table 4. R12
Fórmula SF (EI) 16Formula SF (EI) 16
-CH- 18 -(CH2)5-CH3 /'CH3-CH- 18 - (CH 2) 5 -CH 3 CH 3
19 -(CH2)2"CH19 - (CH 2) 2 " CH
Nch3 20 -CH2-CH=CH3 21 -CH2-CH2-CH3 22 -CH2<] 23 -CH2-CH3 462 j 91 405 , C28H30°6 (462) 492, 315, 354, 269 C29H32°7 (492) 456, 369, 269 399 353 C27H36°6 (456) 442, 357, 385, 339 C26H34°6 (442) 412, 309 355, C24H28°6 (412) 414, 329, 357, 311 C24H30°6 (414) 426, 269, 369, 179 C25H30°6 (426) 400, 313, 343, 297 C23H28°6 (400) 428, 341, 371 335 C24H28°7 (428)NCH3 20 -CH2 -CH = CH3 21 -CH2 -CH2 -CH3 22 -CH2 <] 23 -CH2 -CH3 462.9 91 405, C28H306 (462) 492, 315, 354, 269 C29H327 (492) 456 , 369, 269 399 353 C27H36O6 (456) 442, 357, 385, 339 C26H34O6 (442) 412, 309355, C24H286 (412) 414, 329, 357, 311 C24H306 (414) 426 , 269, 369, 179 C 25 H 30 ° 6 (426) 400, 313, 343, 297 C 23 H 28 O 6 (400) 428, 341, 371 335 C 24 H 28 O 7 (428)
2424
Continuação da Tabela 4Continued from Table 4
Ex. R12m. Fórmula (EI )Ex. R12m. Formula (EI)
SFSF
25 -CH2-CH=CH 025 -CH 2 -CH = CH
II 26 -(CH2)5-C-OCH2CH3II 26 - (CH 2) 5-C-OCH 2 CH 3
27 -(CH2)6-OH27 - (CH 2) 6 -OH
28 -(CH2)3-OH 488, 413 431, C30H32°6 (488) 514, 457, C29H38°8 439, 297 427, (514) 472, 397 C27H36°7 369, 297 (472) 430, 373, C24H30°7 355 , 337 343, (430) 440, 383, C26H32°6 315, 269 (440) 454 , 315 , C27H34°6 269, 219 243, (454) 468, 411, C28H36°6 315 , 269 (468) 486, 471 , C27H34°8 429, 341, 353, 115 (486)288, 413 431, C30H326 (488) 514, 457, C29H388, 849, 297-427, (514) 472, 397 C27H367, 369, 297 (472) 430, 373, C 24 H 30 775, 337 343, (430) 440, 383, C26H326, 315, 269 (440) 454, 315, C27H346, 269, 219243, (454) 468, 411, C28H366, 468) 486, 471, C27H348, 429, 341, 353, 115 (486)
Continuação da tabela 4Continuation of table 4
Ex. r!2 Fórmula SF NS. (EI)Ex. R. 2 Formula SF NS. (HEY)
-CH-CH
FAB: 614, 597, 269 C33H42°11 (614) 34 II -(CH2)4-0-C·FAB: 614, 597, 269 C33 H42 O11 (614) 34 II - (CH2) 4 -O-C
HH
DCI: 556, 462, :0 427 538, 444, C30H37N0 (555) 9 35 -CH2-CH=CH-CH3 426, 372, c25H30°6 315, 269 (426)DCI: 556, 462:: 423738, 444, C30H37N0 (555) 935 -CH2-CH = CH-CH3 426, 372, c25H306,
Tabela 5:Table 5:
Ex. R12/R12 Fórmula SF NS. (EI) 36 R12 = R12’Ex. R12 / R12 Formula SF NS. (EI) 36 R12 = R12 '
= -CH= -CH
DCI: 445, 354, C3sH3606 298 (552) FAB++ = Bombardeamento de átomos rápidoDCI: 445, 354, C3sH3606 298 (552) FAB ++ = Rapid atom bombardment
Continuação da Tabela 5Continued from Table 5
Ex. R12/R12' Fórmula SF N2. (EI)Ex. R 12 / R 12 'Formula SF N 2. (HEY)
38 R12, = H R12 = 538* 400, ^34^34^6 252, 168 (538) 460, 354, C25H32°8 89 (460) -ch2o-(ch2)2 -och338 R12, = H R12 = 538 * 400, ^ 34 ^ 34 ^ 6 252, 168 (538) 460, 354, C25H32889 (460) -ch2o- (ch2) 2 -o3
-60—[χ. W 3 E M Ό Cm u ιη so (M co-60- [χ. W 3 E M Ό Cm u ιη so (M co
K O fcK O fc
- ' * v0 v0 s0 o o o X u u u X s0 X X X O O LD'-' X·—· o~ XtO XLD n^t XV xo X »0 X O X <* X in X X NO* τ-i^r Nin 1HX Χ'ί (SJw X~ (\]w x~ (SJ— U O u o o «t «1 «* ·» ·» ·» <tf N <“4 o rf N o n* m H X X σ» O O o X o O vO CO co 'tf o o 'tf X X "tf X Ift 'tf 'tf «tf X n X +S «1 o θ' X X o X vO X X o- 'tf σ* o vO O o X o o vO 'tf <tf X «tf X X sO X 'tf X X *tf >tf X IO IO 'tf 'tf X X 'tf x Xu X Xu x Io x Xu- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - (x, y) = X (x) = X (x) (x) (x) CO 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2, X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 1
X x X α x X uX x X α x X u
Pi XuPi Xu
Irt X u u X XX xxIrt X u u X XX xx
X X • · X 01. W. 2X X • · X 01. W. 2
XoXo
Xo O Pi Ο -I TJ1 <0· X X rrXo O Pi Ο -I TJ1 <0 · X X rr
Tabela 7 r12oTable 7 r12o
Ex. Fórmula gF NQ. (EI) 44Ex. Formula gF NQ. (EI) 44
428, 371, C24H28°7 297, 269 (428)428, 371, C24 H287, 799, 269 (428)
45 -CH2-CH2-0H 416, 209 ^23^28^7 151 (416)45 -CH2 -CH2 -OH 416, 209-233 (28)
Tabela 8Table 8
Ex. R12m.Ex. R12m.
Formula (EI)Formula (EI)
SF 46 -CH'SF 46 -CH '
CH, FAB; 491 (M+H+) 154, 121 C29H30°7 (490)CH, FAB; 491 (M + H +) 154.12 C29 H30 O7 (490)
Tabela 8 continuação' EX. R12 NQ .Table 8 continued 'EX. R12 NQ.
Fórmula SF (EI ) -c 438 , 370 C26H30°6 47 150 (438) 48 -CH2""XÍ 426, 151 , 369, 132 C24H26°7 (426 ) 478, 476, C23H25Br06 49 -CH2-CH2-Br 420, 353 418, /ch3 412, 370 C24H28°6 50 -CH 150 (412) \ch3 398, 341 , C23H26°6 51 -ch2-ch3 312, 151 297 (398) ~CH2^ ) 460, 403, C28H28°6 52 384, 327 354, (460) 410, 297, C24H26°6 53 -ch2-ch=ch2 240, 177 (410) -CH2<] 424, 297, C25H28°6 54 283, 269 (424) 0 484, 428, C27H32°8 íi 384, 327, (484) 55 -ch2^m:(ch3)3 177 «I 63-Formula SF (EI) -c 438, 370 C26H30647 150 (438) 48 -CH2 "XI 426, 151, 369, 132 C24H267 (426) 478, 476, C23H25Br06 49 -CH2 -CH2-Br 420, 353 418, CH3 412, 370 C24 H286, 650 -CH150 (412) 398, 341, C23H266, -CH2-CH3 312, 151-267 (398) -CH2-) 460, 403, C28H28 (410) -CH 2 <] 424, 297, C25H28 ° 6, 543, 283, 269 (424). 484, 428, C27 H328, 838, 387, 327, (484), 552 (m)
Λ(I.e.
Tabela 8 continuação'Table 8 continued '
Ex . N° . R12 Fórmula (EI ) SF 56 -ch2-ch2-ch3 412, 312, 297, 151 C24H28°6 (412) 57 -CH2-CH2-\/. 474, 432, 417, 370, 150 C29H30°6 (474) 58 -ch-(c6h5)2 DCI: 554(M+NH4+) 537, 453, 371, 167 C34H32°6 (536 ) 59 /ch3 -ch7-ch Nch3 426, 370, 297, 151 C25H30°6 (426 ) 60 -(CH2)4“Br 506, 504, 297, 177 C25H29°6Br 0 II 448, 391, 283, 151 C22H24°8S (448) 61 -S~CH, 0 62 -CH2-C-NH2 427, 370, C23H25N07 2 312, 269 295 , (447) ch3 484, 469, C27H32°8 —ch3 370, 269 353, (484) 63 -CH.Ex. No. R12 Formula (EI) SF 56 -ch2-ch2-ch3 412, 312, 297, 151 C24H286 (412) 57 -CH2-CH2 -. 474, 432, 417, 370,150 C 29 H 30 ° 6 (474) 58 -ch- (c 6 H 5) 2 DCI: 554 (M + NH 4 +) 537, 453, 371, 167 C 34 H 32 O 6 (536) NCH 3 426, 370, 297, 151 C 25 H 30 ° 6 (426) 60 - (CH 2) 4 "Br 506, 504, 297, 177 C25H29O6Br0 II 448, 391, 283, 151 C22H248S (448) S-CH, O-CH2-C-NH2 427, 370, C23H25N02 2 312, 269-295, (447) ch3 484, 469, C27H328 -ch3 370, 269-353, (484) -CH.
EXEMPLO 64 3- (l-acetoxi-3-metilbutil) -ll-metil-7H-dibenzo/B ,gj [X, SJ dio-xocin-5-onaEXAMPLE 64 3- (1-Acetoxy-3-methylbutyl) -11-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,4] dioxocin-5-one
OO
100 mg (0,27 mmoles) de penieili-da (Ib) são agitados em 2 ml de piridina e 1 ml de anidrido acético, durante 14 horas, a 252C, ao abrigo da humidade. A mistura reaccional é evaporada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e a solução é lavada com água. O resíduo de evaporação da fase orgânica seca é submetido a cro-matografia (sílica-gel), utilizando hexano/éter dietílico.100 mg (0.27 mmol) of penileilide (Ib) are stirred in 2 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride for 14 hours at 25 ° C. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is washed with water. The evaporation residue of the dried organic phase is chromatographed (silica gel) using hexane / diethyl ether.
Rendimento: 61 mg (50% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI); 456, 414, 354, 315, 298, 285, 269, 219Yield: 61 mg (50% of theory) of a colorless solid. MS (EI); 456, 414, 354, 315, 298, 285, 269, 219
Sp: C25H260g (456) EXEMPLO 65 ll-Hidroxi-4-metoxi-9-metil-3- (3-metilbutan-l-onil) -7H-diben-zo [p, g7 A, 5jdioxocin-5-ona och3 0 0EXAMPLE 65 11-Hydroxy-4-methoxy-9-methyl-3- (3-methylbutan-1-onyl) -7H-dibenzo [p, g] [5,7] dioxocin-5-one och 30 0
800 mg (2,2 mmoles) de penicilida (Ib) são agitados, a 252C, numa atmosfera de árgon, durante 3 horas, em 15 ml de cloreto de metileno e 880 mg (4,1 mmoles) de clorocromato de piridínio. Após a adição de 200 ml de éter dietílico, a mistura é filtrada através de sílica-gel Si60. O resíduo de evaporaçãodo filtrado é cromatografado sobre sílica--gel, utilizando éter (1:1).800 mg (2.2 mmol) of penicillide (Ib) are stirred at 25 ° C in an argon atmosphere for 3 hours in 15 ml of methylene chloride and 880 mg (4.1 mmol) of pyridinium chlorochromate. After addition of 200 ml of diethyl ether, the mixture is filtered through Si60 silica gel. The evaporation residue of the filtrate is chromatographed on silica gel using ether (1: 1).
Rendimento: 363 mg (45% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 370, 313, 177 SF: C21H2206 (370)Yield: 363 mg (45% theory) of a colorless solid. MS (EI): 370, 313, 177 SF: C21H2206 (370)
Os compostos apresentados na se guinte tabela 9 foram preparados análogamente ao processo do exemplo 65:The compounds shown in Table 9 were prepared analogously to the procedure of Example 65:
EXEMPLO 70 ll-Hidroxi-4-metoxi-9-metil-3-(l-0-tetrahidropiranil-2-oxi)-3--metilbutil)-7H-dibenzo/b,g//l, 5/dioxocin-5-onaEXAMPLE 70 11-Hydroxy-4-methoxy-9-methyl-3- (1-O-tetrahydropyranyl-2-oxy) -3-methylbutyl) -7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5 -one
o och3 0och3 0
100 mg (0,27 mmoles) de penicili-da (Ib), em 1 ml de cloreto de metileno absoluto, são agitados, a 25SC, durante 12 horas, com 72 pl (0,8 mmoles) de dihi-dropirano e quantidades catalíticas de ácido £-toluenossulfó-nico. Após a adição de 10 ml de cloreto de metileno, a mistura é lavada com bicarbonato aquoso, é lavada até dar reacção neutra, é seca e evaporada. Após cromatografia do resíduo sobre sílica-gel (Si 60), em éter de petróleo/éter (2:1), por eluição fraccionada, obtêm-se 65 mg (53/6 da teoria) de um sóli do incolor. MS: EI: 456, 372, 354, 312, 269. Fórmula molecular: C26H32°7*456)* -68-100 mg (0.27 mmol) of penicillide (Ib) in 1 ml of absolute methylene chloride are stirred at 25 ° C for 12 hours with 72 μl (0.8 mmol) of dihydropyran and amounts catalysts of p-toluenesulphonic acid. After addition of 10 ml of methylene chloride, the mixture is washed with aqueous bicarbonate, washed until neutral, dried and evaporated. After chromatography of the residue on silica gel (Si 60) in petroleum ether / ether (2: 1), 65 mg (53/6 theory) of a colorless solid is obtained by fractional elution. MS: EI: 456, 372, 354, 312, 269. Molecular formula: C26 H32 O7 * 456)
EXEMPLO 71 4 jll-dimetoxi-^-metil-S-d-hidroxiimino-S-metilbutil^H-diben-zo/fc ,<3j A > 5j7dioxocin-5-onaEXAMPLE 71 4-Dimethoxy-4-methyl-S-d-hydroxyimino-S-methylbutyl-H-dibenzo [f], < 5-dioxocin-5-one
100 mg (0,26 mmoles) de 4,11-di-metoxi-9-metil-3-(l-oxo-3-metilbutil)-7H-dibenzoZb,q7/l,57dio-xocin-5-ona são agitadas, a 253C, durante 60 horas, em 3 ml de ácido acético glacial, 36 mg (0,52 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina e 43 mg (0,52 mmoles) de acetato de sódio. Após evaporação, num alto vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, a solução é lavada com água e é seca, e o resíduo de evaporação é submetido a cromatografia, sobre sílica-gel (Si6G), em éter/éter de petróleo (2:1).4,11-di-methoxy-9-methyl-3- (1-oxo-3-methylbutyl) -7H-dibenzo [b] [1,5] dioxocin-5-one (100 mg, 0.26 mmol) is stirred was stirred at 25 ° C for 60 hours in 3 ml of glacial acetic acid, 36 mg (0.52 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 43 mg (0.52 mmol) of sodium acetate. After evaporation in a high vacuum the residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water and dried, and the evaporation residue is subjected to chromatography on silica gel (Si6G) in ether / petroleum ether (2: 1).
Rendimento: 40 mg (39¾ da teoria) de um sólido incolor. MS: EI: 399, 367, 325. SP! C22H25N06 1399> 59-Yield: 40 mg (39% of theory) of a colorless solid. MS: EI: 399, 367, 325. SP! C22H25N06 1399 > 59-
EXEMPLO 72 3-(i-azido-3-metiibutii)-li-hidroxi-4-metoxi-9-metii-7H-diben-zo/Tb»37/X * 57dioxocin-5-onaEXAMPLE 72 3- (i-Azido-3-methybutyl) -1-hydroxy-4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b] [3] oxadiazin-5-one
4,6 g (X7,6 mmoies) de trifenii-fosfina e 29,3 mi de uma soiuçao 0,6N, acabada de preparar, de ácido hidrazóico, em toXueno, são adicionados a 6 g (X6,X mmoies) de peniciiida (Ib), em X00 mi de tetrahidrofurano. A esta mistura juntam-se, gota a gota, o 02, 2,7 mi (X7,6 mmoies) de azodicarboxiiato de dietiio, numa atmosfera de árgon. A mistura resuitante é seguidamente agitada, a 252C, durante X2 horas, Após a diiuição com cioreto de metiieno, a mistura é ia-vada com bicarbonato aquoso; em seguida, seca-se e evapora-se. A seguir à cromatografia sobre síiica-gei (Si60), em éter die-tílico/éter de petróieo (2:i), obtêm-se 5,6 g (88% da teoria) de um sóiido incoior. MS (ΕΪ): 397, 355, 299, X76, X63 SF: C2iH23W3°5 í397*4.6 g (X7.6 mmol) of triphenylphosphine and 29.3 ml of a freshly prepared 0.6N solution of hydrazoic acid in toluene are added to 6 g (X6, X mmole) of penicillide (Ib) in 500 ml of tetrahydrofuran. To this mixture is added dropwise, 2.7 ml (X7.6 mmol) of diethyl azodicarboxylate, under an atmosphere of argon. The resulting mixture is stirred at 25 DEG C. for 12 hours. After dissolution with methylene chloride, the mixture is washed with aqueous bicarbonate; then dried and evaporated. Following silica gel chromatography (Si60) in diethyl ether / petroleum ether (2: 1), 5.6 g (88% of theory) of an inorganic solid is obtained. MS (ε): 397, 355, 299, X76, X63 SF: C21 H23 W3 O5:
EXEMPLO 73 3- (l-Azido-3-metilbutil )-4 ,ll-disetoxi-9~raetil-7H-dibenzoZb,ç[7- A,$7dioxocin-5-onaEXAMPLE 73 3- (1-Azido-3-methylbutyl) -4,11-dikethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b] [7-a] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado analogamente ao processo do Exemplo 72. MS (EI): 411, 369, 314, 383, 163 Sp! C26H25N305 (411) 71- EXEMPLO 74 3-(l-amino-3-metilbutil)-ll-hidroxi-4-metoxi-9-metil-7H-diben-zo/b,gj CL,57dioxocin-5-onaThe title compound was prepared analogously to the procedure of Example 72. MS (EI): 411, 369, 314, 383, 163; EXAMPLE 74 3- (1-Amino-3-methylbutyl) -1-hydroxy-4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g], 3,5dioxocin-5-one
63,3 ml de uma solução de 20 g de ácido bórico e 20 g de dicloreto de níquel.eHjO, em 500 ml de etanol, são adicionados a 5,63 g (14 mmoles) do composto do Exemplo 72. A esta mistura, juntam-se, rapidamente e gota a gota, 1,1 g (28,4 mmole) de borohidreto de sódio, em 20 ml de etanol. Após agitação, a 253C, durante 12 horas, a mistura é evaporada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de me-tileno e a solução é lavada com água. Após a secagem e evaporação, o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica--gel (Si60), em cloreto de metileno/metanol/amónia aquosa concentrada (200:10:1).63.3 ml of a solution of 20 g of boric acid and 20 g of nickel dichloride.and 1 H in 500 ml of ethanol are added to 5.63 g (14 mmol) of the compound of Example 72. To this mixture, 1.1 g (28.4 mmol) of sodium borohydride are added dropwise, dropwise, in 20 ml of ethanol. After stirring at 25 ° C for 12 hours the mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is washed with water. After drying and evaporation, the residue is purified by silica gel chromatography (Si60) in methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia (200: 10: 1).
Rendimento: 3,8 g (76% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCI): 372, 355 SF: C2-jE^NC^ (371) -72-Yield: 3.8 g (76% of theory) of a colorless solid. MS (DCI): 372, 355 SF: C2-CH3 CN (371)
EXEMPLO 75 3- (l-amino-3-rnetiibutii) -4, ll-dimetQXi-9~metil-7H-dibenzo/b,g7 -[1,5_7dioxocin-5-onaEXAMPLE 75 3- (1-amino-3-methylbutyryl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
Ο composto foi preparado análogamente ao processo do Exemplo 74. MS (FAB): 386, 369, 355 SFí C22H27N05 (385) 73-The compound was prepared analogously to the procedure of Example 74. MS (FAB): 386, 369, 355Â ° C. C22 H27 NO5 (385)
EXEMPLO 76 11-(4-dietilaminobutiloxi)-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi--9-metil-7H-dibenzo/B,g7/lf57dioxocin—5onaEXAMPLE 76 11- (4-Diethylaminobutyloxy) -3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b] [1,5] dioxocin-5one
118 mg (0,23 mmoles) do composto do Exemplo 10 são agitados, a 7Q2C, numa atmosfera de árgon, durante 12 horas, com 1 ml de dimetilformamida, 48 pl (0,46 mmoles) de dietilamina e quantidades catalíticas de iodeto de sódio. Após a evaporação, num alto vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, e a solução é lavada com água, és seca e evaporada. Após a cromatografia sobre sílica-gel (Si60), em cloreto de metileno/metanol/amónia aquosa concentrada, obtém -se 86 mg (74% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCX): 500, 484 SF: C2gH41N06 (499) -74-118 mg (0.23 mmol) of the compound of Example 10 are stirred at 70 ° C in an argon atmosphere for 12 hours with 1 ml of dimethylformamide, 48 μl (0.46 mmol) of diethylamine and catalytic amounts of sodium. After evaporation in a high vacuum the residue is dissolved in methylene chloride, and the solution is washed with water, dried and evaporated. After chromatography on silica gel (Si60) in concentrated methylene chloride / methanol / aqueous ammonia, there is obtained 86 mg (74% of theory) of a colorless solid. MS (DCI): 500, 484 SF: C₂HHNNNO ((499) -74-
EXEMPLO 77 3- (l-hidroxi-3-metilbutil) -4-metoxi-9-metil-9-metil-ll-metil-sulfoniloxi-7H-dibenzo/lb,g7/l,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 77 3- (1-Hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-9-methyl-11-methylsulfonyloxy-7H-dibenzo [b, f] [1] dioxocin-5-one
0,14 ml (1,0 mmole) de trietil-amina e 85 μΐ (1,1 mmole) de cloreto de metanossulfonilo são adicionados, a 02C, numa atmosfera de árgon, a 150 mg (0,4 mmoles) de penicilida (Ib), em 3 ml de cloreto de metileno, e a mistura é agitada, a 25QC, durante 12 horas. Após acidifica-ção a um pH de 2, extracção com cloreto de metileno, lavagem e secagem e evaporação obtêm-se a seguir a cromatografia sobre sílica-gel (Si60), em éter/éter de petróleo (2:1) - 75 mg (41% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 450, 393, 365, 347 SF: C22H26°8S *450)A solution of 0.14 ml (1.0 mmol) of triethylamine and 85 μ (1.1 mmol) of methanesulfonyl chloride is added at 0 ° C under argon to 150 mg (0.4 mmol) of penicillin ( Ib) in 3 ml of methylene chloride, and the mixture is stirred at 25 ° C for 12 hours. After acidification to a pH of 2, extraction with methylene chloride, washing and drying and evaporation, the following is obtained on silica gel chromatography (Si60) in ether / petroleum ether (2: 1) 75 mg (41% of theory) of a colorless solid. MS (EI): 450, 393, 365, 347 SF: C22 H26 O8 S * 450)
EXEMPLO 78 4, ll-dimetoxi-3- (1-hidroxipropil )-9-metil-7H-dibenzo/b ,Q] [L, 57-dioxocin-5-onaEXAMPLE 78 4,11-Dimethoxy-3- (1-hydroxypropyl) -9-methyl-7H-dibenzo [b, f] [L, 57-dioxocin-5-one
0,7 rol (1,4 mmoles) de uma solução 2M de brometo de etilmagnésio, em tetrahidrofurano, são adicionados, numa atmosfera de árgon, a 0°C, a 53 mg (0,15 mmoles) do composto do Exemplo 101, em 4 ml de tetrahidrofurano absoluto , e a mistura é agitada, a 252C, durante 1 hora. A seguir à adição de 2 ml de ácido clorídrico IN, a mistura é diluída com cloreto de metileno, é lavada com água, é seca e evaporada.0.7 mmol (1.4 mmol) of a 2M solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran is added, under argon atmosphere, at 0 ° C, 53 mg (0.15 mmol) of the compound of Example 101, in 4 ml of absolute tetrahydrofuran, and the mixture is stirred at 25 ° C for 1 hour. After addition of 2 ml of 1N hydrochloric acid, the mixture is diluted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated.
Após a purificação cromatográfica, sobre sílica-gel Si6Q (gradiente de éter de petróleo/éter), obtêm-se 36 mg do produto principal (62% da teoria) sob a forma de um sólido incolor. MS (EI): 358, 329, 311, 299, 283, 242. SF: C25H32°8 *358)After chromatographic purification on silica gel Si6 O (petroleum ether / ether gradient), 36 mg of the title product (62% of theory) were obtained as a colorless solid. MS (EI): 358, 329, 311, 299, 283, 242. SF: C25H32O8 * 358)
Os compostos apresentados na tabela 10 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 78.The compounds shown in Table 10 were prepared analogously to the procedure of Example 78.
Tabela 10 H3C0 Ο Ί H3CQ^<vvÍ;/s^CH3 Ex . m. Ε2 Fórmula (EI) SF OH 386, 329, C22H26°6 1 311 , 299 , (386) 79 (CH3 ) 3 283, 242 OH 372, 329, C21H24°6 1 311 , 299, (372) 80 '^CH(CH3)2 283 OH 344, 283 C19H20°6 1 (344) 81 ^ch3 OH 356, C20H20°6 ! (356) 82 -"^ch=ch2 OH 414, 329, C24H30°6 1 283, 242 (414) 83 -^(CH2)5-CH3 OH 406, 325, C24H22°6 1 262 (406) 84 ^ Vi u OH 372, 329, C21H24°6 1 311 , 299, (372) 85 '^(CH2)2-CH3 283, 242 77-Table 10 H3C0 Ο Ί H3CQ ^ <vvI / m. (EI) SF OH 386, 329, C22H266, 61131, 299, (386) 79 (CH3) 3 283, 242 OH 372, 329, C21H246, 61131, 299, (372) (CH 3) 2 283 OH 344, 283 C 19 H 20 O 6 1 (344) 81% CH 3 OH 356, C 20 H 20 O 6. (356) 82 - (CH 2) 5 - CH 3 OH 406, 325, C 24 H 226 6122 (406) Vi, OH 372, 329, C21H246, 61131, 299, (372) 85 '(CH2) 2-CH3 283,
Tabela 10 continuaçãoTable 10 continued
Ex. R2 N° .Ex. R2 No.
Fórmula SF (EI ) 386, 299, 242 311 , 283, C22H26°6 (386) 412, 283 329, C24H28°6 (412) 440, 167 283, C24H21C106 (440.5) 384, 283, 329, 242, C22H24°6 (384) 424 , 123, 135 109 C24H21°6F (424) 448, 301 , 242 399, 271 , C27H28°6 (448) 420, 269, 44 402, 119, C25H24°5 (420) 420, 143, 402, 119 C25H24°6 (420) Η- -78-Formula SF (EI) 386, 299, 242 311, 283, C22H266 (386) 412, 283329, C24H286 (412) 440, 167283, C24H21C106 (440.5) 384, 283, 329, 242, 6 (384) 424, 123, 135 109 C24H21 ° 6F (424) 448, 301, 242 399, 271, C27H28 ° 6 (448) 420, 269, 44402, 119, C25H24-5 (420) 402, 119 C25H24O6 (420) Η -78-
EXEMPLO 94 3-(l-cloro-3-metilbutil)-ll-hidroxi-4-metoxi-S-metil-7H-diben-z°/b,g//l, 5/dioxocin-5-*ona och3 Cl 0EXAMPLE 94 3- (1-Chloro-3-methylbutyl) -1-hydroxy-4-methoxy-5-methyl-7H-dibenzazepine-1,2,3-dioxocin-5-one 0
200 mg (0,54 mmoles) de penicili-da (Ib) são aquecidos, ao refluxo, durante 5 horas (ao abrigo da humidade), em 1 ml de dioxano e 0,38 ml (5,2 mmoles) de cio reto de tionilo. Após evaporação, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, e a solução é lavada com bicar bonato aquoso e, em seguida, com água, é seca e evaporada.200 mg (0.54 mmol) of penicillide (Ib) are heated at reflux for 5 hours (in the presence of moisture) in 1 ml of dioxane and 0.38 ml (5.2 mmol) of thionyl. After evaporation in vacuo the residue is dissolved in methylene chloride, and the solution is washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water, dried and evaporated.
Após cromatografia sobre sílica-gel Si60 (em éter/éter de petróleo (2:1), obtêm-se 187 mg (93% da teoria) de um sólido incolor . -79- EXEMPLO 95 3-(l-cloro-3-metilbu.til )-4 ,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo/b,g7 [1,5,/dioxocin-5-onaAfter chromatography on silica gel Si60 (ether / petroleum ether (2: 1) 187 mg (93% of theory) of a colorless solid is obtained. EXAMPLE 95 3- (1-Chloro-3- methylbutyl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado analogamente ao processo do Exemplo 94. MS (EI): 406, 404, 313, 163 SF: C22H25C105 (404,4) -80- EXEMPLO 96 4,ll-Dimetoxi-9-metil-3-(3-raetilbutil)-7H-dibenzo^h ,g7£L, Sj-dioxocin-5-onaThe title compound was prepared analogously to the procedure of Example 94. MS (EI): 406, 404, 313, 163 SF: C22H25C105 (404.4) EXAMPLE 96 4,11-Dimethoxy-9- (3-methylbutyl) -7H-dibenzo [h, g] [1,4] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado analogamente ao processo do Exemplo 97. MS (EI): 370, 342, 325, 313, 299 SF: C22H26°5 *37°) EXEMPLO 97 ll-Hiároxi-4-metoxi-9-metil-3-( 3-metilfoutil )-7H-áibenzo/b ,gJ7-/1,5Jdioxocin-5-onaThe title compound was prepared analogously to the procedure of Example 97. MS (EI): 370, 342, 325, 313, 299 SF: C22 H26 O5 * 37. EXAMPLE 97 11-Hydroxy-4-methoxy-9- 3- (3-methylf utyl) -7 H -benzazepi [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
131 mg (0,3 mmoles) do composto do Exemplo 94, em 2,5 ml de tolueno e 200 ul (0,74 mmoles) de hidreto de tributil-estanho, são aquecidos, ao refluxo. Após adição de 29 mg (0,18 mmoles) de 2,2'-azo-diisobutironitrilo, a mistura é aquecida, ao refluxo, durante mais 2 horas, e é evaporada, in vacuo, e o resíduo é purificado por meio de cro-matografia, sobre sílica-gel Si60, utilizando éter de petró-leo/éter (5:1) como eluentes.131 mg (0.3 mmol) of the compound of Example 94 in 2.5 ml of toluene and 200 ul (0.74 mmol) of tributyltin hydride are heated at reflux. After addition of 2,2'-azo-diisobutyronitrile (29 mg, 0.18 mmol), the mixture is heated at reflux for a further 2 hours, and is evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel Si 60 using petroleum ether / ether (5: 1) as eluents.
Rendimento: 128 mg (90% da teoria) de cristais incolores de éter dietílico. MS (EI): = 356, 299, 220, 163 SP: C21H2405 (356) EXEMPLO 98 4,ll-Dimetoxi-9-metil-3-(3-metil-l-butenil)-7H-dibenzo/b,g/-[l, 5_/dioxocin-5-onaYield: 128 mg (90% of theory) of colorless crystals of diethyl ether. EXAMPLE 98 4,11-Dimethoxy-9-methyl-3- (3-methyl-1-butenyl) -7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
HgCO OHgCO O
HgCO^N^CHg 1,1 g ( 3,0 mmoles) do composto do Exemplo 95, em 10 ml de dimetilformamida, 2,2 ml (15,3 mmoles) de 7-metil-l, 5,7-triazabiciclo/4.4.0_7dec-5-eno e 0,65 g de óxido de cobre-(I), são agitados, a 80QC, durante 12 horas, numa atmosfera de árgon. Depois de filtração, a mistura é evaporada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, junta-se ácido clorídrico aquoso IN e, em seguida, a mistura é lavada com água, é seca e evaporada. Após cromato grafia sobre sílica-gel Si60, em éter de petróleo/éter (3:1) obtêm-se 730 mg (65¾ da teoria) de um sólido vítreo. MS (EI): 368, 353, 335, 323, 218, 203 SP: C22H25°5 ^368^ -83-(3.0 mmol) of the compound of Example 95 were dissolved in 10 ml of dimethylformamide, 2.2 ml (15.3 mmol) of 7-methyl-l, 5,7-triazabicyclo [2.2.1] 4.4.0] dec-5-ene and 0.65 g of copper (I) oxide are stirred at 80 ° C for 12 hours under an argon atmosphere. After filtration, the mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride, 1N aqueous hydrochloric acid is added, and then the mixture is washed with water, dried and evaporated. After chromatography on silica gel Si60, petroleum ether / ether (3: 1) yields 730 mg (65% of theory) of a glassy solid. MS (EI): 368, 353, 335, 323, 218, 203 SP: C22H25O5368:
EXEMPLO 99 ^•^“^•*-^rox^”^“:;ns'toxi-9-n3etil-3- (1—N- ((S) -2-pirrolidon-5-carbo-xamido)-3-metilbutil )-7H-dibenzo/b ,^7/1.# 57dioxocin—5—onaEXAMPLE 99 4-Methoxy-9-methyl-3- (1-N - ((S) -2-pyrrolidon-5-carboxamido) -3- methylbutyl) -7H-dibenzo [b] [1,4] dioxocin-5-one
HO^V^CH3 85 μΐ (0,49 mmoles) de diisopropi-letilamina, era 1 ml de dimetilformamida, são adicionados, a -552C, numa atmosfera de árgon, a 63 mg (0,49 mmoles) de ácido (S)-2-pirrolidon-S-carboxílico. Após adição de 38 )il (0,54 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, a mistura é agitada, a -559C, durante 30 minutos. Em seguida, juntam-se, gota a gota 166 pl (1,2 mmoles) de trietilamina e 0,2 g (0,54 mmoles) do composto do exemplo 74, em 1 ml de dimetilformamida. Depois de manter uma agitação durante 30 minutos, a 25QC, a mistura é diluída com cloreto de metileno e é lavada, a um pH de 3-4, com água, é seca e evaporada. Após cromatografia sobre sílica--gel Si60, em cloreto de metileno/metanol (20:1) obtêm-se 92 mg (33% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCI): 483, 325, 220, 186 SF: C26H30N2O7 (482) 34-85 μΐ (0.49 mmol) of diisopropylethylamine in 1 ml of dimethylformamide is added at -55 ° C in an argon atmosphere to (S) -6- -2-pyrrolidone-5-carboxylic acid. After addition of 38 μl (0.54 mmol) of methanesulfonyl chloride, the mixture is stirred at -55 ° C for 30 minutes. Then, 166 pl (1.2 mmol) of triethylamine and 0.2 g (0.54 mmol) of the compound of example 74 are added dropwise in 1 ml of dimethylformamide. After stirring for 30 minutes at 25 ° C, the mixture is diluted with methylene chloride and washed at a pH of 3-4 with water, dried and evaporated. After chromatography on silica gel Si60 in methylene chloride / methanol (20: 1) 92 mg (33% of theory) of a colorless solid is obtained. MS (DCI): 483, 325, 220, 186 SF: C26 H30 N2 O7 (482) 34-
EXEMPLO 100 4 ,ll-Dimetaxi-3-(l ,2-epoxi-3-metilfoutil )-9-snetil-7H-dibenzo 5>,g7A , 57dioxocin-5-ena h3co oEXAMPLE 100 4,11-Dimethoxy-3- (1,2-epoxy-3-methylphthyl) -9-methyl-7H-dibenzo [g], 5,7-dioxocin-5-ene
43 mg (0,12 mmoles) do composto do43 mg (0.12 mmol) of the title compound
Exemplo 98, em 2 ml de diclorometano, são agitados, a 252C, dutante 3 horas, com um excesso de ácido meta-cloroperbenzói-co. Depois da lavagem com bicarbonato aquoso, secagem e evaporação, o resíduo é cromatografado sobre sílica-gel Si60, em éter de petróleo/éter (1:1). Obtêm-se, na fracção principal, 12 mg {21% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 384, 267, 239, 234, 219, 191 SP! C22H24°6 <384) -85-Example 98, in 2 ml of dichloromethane, are stirred at 25Â ° C for 3 hours with excess meta-chloroperbenzoic acid. After washing with aqueous bicarbonate, drying and evaporation, the residue is chromatographed on silica gel Si60 in petroleum ether / ether (1: 1). 12 mg (21% of theory) of a colorless solid is obtained in the main fraction. MS (EI): 384, 267, 239, 234, 219, 191 SP. C22H24O6 <384) -85-
EXEMPLO 101 4, ll-Dimetoxi“9-metil-3“02íof ormilen-7H-dibenzo/h ,q] £l, S/dio-xocin-5-onaEXAMPLE 101 4,11-Dimethoxy-9-methyl-3-oxophenyl-7H-dibenzo [h, q], S-dioxocin-5-one
Introduz-se uma mistura de ozono/ oxigénio, a -602C, até à saturação, em 5,6 g (15,2 mmoles) do composto do Exemplo 98, em 100 ml de cloreto de metileno e 10 ml de metanol, numa aparelhagem padronizada (Standard) /Orga-nikum, 9th edition, page 298 ff., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften/. Depois da adição de 19 ml de tributilfosfina, a mistura é aquecida até 25QC, sob agitação, é lavada com he-xano e é cromatografada sobre sílica-gel Si60, em éter/éter de petróleo (1:1).A mixture of ozone / oxygen at -60Â ° C is added, to the saturation, in 5.6 g (15.2 mmol) of the compound of Example 98 in 100 ml of methylene chloride and 10 ml of methanol in an apparatus (Standard) / Orga-nikum, 9th edition, page 298 ff., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften. After the addition of 19 ml of tributylphosphine the mixture is warmed to 25 ° C with stirring, washed with hexane and chromatographed on silica gel Si60 in ether / petroleum ether (1: 1).
Rendimento: 2,0 g (40¾ da teoria) de cristais incolores. MS (EI): 328, 300, 299, 283, 269 SF: c18h16°6 (328) 86-Yield: 2.0 g (40% of theory) of colorless crystals. MS (EI): 328, 300, 299, 283, 269 SF: c18H166 (328) 86-
EXEMPLO 102 3-(1,4-Dihidroxibutil)-4 , ll-dimetoxi-9-rnetil-7H-dibenso/b ,q]-A,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 102 3- (1,4-Dihydroxybutyl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, q] -A, dioxocin-5-one
Os ozónios primários preparados a partir de 100 mg (0,26 mmoles) do composto do Exemplo 89 por meio do processo do Exemplo 101, são reduzidos pela adição de um excesso de borohidreto de sódio. MS (EI): SF: C21H24°7 (388)The primary ozonols prepared from 100 mg (0.26 mmol) of the compound of Example 89 by the procedure of Example 101 are reduced by the addition of an excess of sodium borohydride. MS (EI): SF: C 21 H 24 7 (388)
EXEMPLO 103 3-Metil-ll-metoxi-7H-dibenzo/b ,gj [1 ,57âioxocin-5-onaEXAMPLE 103 3-Methyl-11-methoxy-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
OO
100 mg (0,32 mmoles) de ácido 2--(2-metoxi-6-clorometil)—5metil£enoxibenzóico, em 2 ml de di-metilformamida absoluta, e 54 mg (0,48 mmoles) de 1,8-diaza-biciclo^5.4.0_7undec-7-eno, são agitados, a 802C, numa atmosfera de árgon, durante 12 h. Após evaporação, num alto vácuo, o resíduo 6 dissolvido em cloreto de metileno, e a solução é lavada com água, é seca e evaporada. Após a cromatografia sobre sílica-gel Si60, em cloreto de metileno, obtêm-se 17 mg (20% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 270, 255, 241, 225 SF! C16B14°4 (270) EXEMPLO 104 ll-Carboximetiloxi-S- (X-forrailaxi-3“ffletilbutil)-4-metQx:L-9~ -metil-7H-dibenzo/b »57dioxocin-5-ona(2-methoxy-6-chloromethyl) -5-methyl-oxybenzoic acid (100 mg, 0.32 mmol) in absolute dimethylformamide (2 ml) and 1,8- diaza-bicyclo [5.4.0] undec-7-ene are stirred at 80 ° C under argon for 12 h. After evaporation, in a high vacuum, residue 6 dissolved in methylene chloride, and the solution is washed with water, dried and evaporated. After chromatography on silica gel Si60 in methylene chloride, 17 mg (20% of theory) of a colorless solid is obtained. MS (EI): 270, 255, 241, 225 SF! EXAMPLE 104 11-Carboxymethyloxy-S- (X-furanyl) -3-methylbutyl) -4-methyl-L-9-methyl-7H-dibenzo [b] dioxocin-5-one
OO
100 mg (0,2 mmoles) do composto do Exemplo 11 são agitados, a 259C, durante 2 horas, em 2 ml de ácido fórmico. Após evaporação, nura alto vácuo, obtêm-se 90 mg (96¾ da teoria) de um sólido incolor. RMN-1H (§ ppm): 89-100 mg (0.2 mmol) of the compound of Example 11 is stirred at 25 ° C for 2 hours in 2 ml of formic acid. After evaporation, under high vacuum, 90 mg (96% of theory) of a colorless solid is obtained. 1 H-NMR (Î'ppm): 89-
EjÇBMPLO 105 3-(i-fíidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-ll-(2-hlfiroxi-3-se fcaxipro-piloxi) -9-metil-7H-dibenzo/L ,qJtX, S7dioxocin-5-ona och3 HO 0EXAMPLE 105 3- (1-Hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-11- (2-hydroxyphenoxy-3-phenoxypropyloxy) -9-methyl-7H-dibenzo [l, 4-oxo-5-oxoocyn-5-one och3 HO 0
100 mg (0,23 mmoles) do composto do Exemplo 24 são agitados, a 252C, durante 2,5 horas, em ácido sulfúrico metanólico, a 1%. Após diluição com cloreto de metileno, a,mistura obtida é lavada com água e bicarbonato aquoso. Após a secagem, evaporação e cromatografia sobre sílica-gel Si6Q, em éter dietílico, obtêm-se 22 mg (20% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 460, 389 25 32 6 SF: CocHoo0c (460) EXEMPLO 10β 11-(2,3-Dihidroxipropiloxi)-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-meto-xi-9-metil-7B-dibenzo/b,ç[7£L ,5jdioxocin-5-ona OH och3100 mg (0.23 mmol) of the compound of Example 24 is stirred at 25 ° C for 2.5 hours in 1% methanolic sulfuric acid. After dilution with methylene chloride, the obtained mixture is washed with water and aqueous bicarbonate. After drying, evaporation and chromatography on Si6 O-silica in diethyl ether, 22 mg (20% of theory) of a colorless solid is obtained. MS (EI): 460, 389 25 32 6 EXAMPLE 10β 11- (2,3-Dihydroxypropyloxy) -3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl -7B-dibenzo [b, c] [5,7] dioxocin-5-one
OO
II 100 mg (0,23 mmoles) do composto do Exemplo 24 são agitados, a 25SC, durante 12 horas, em 2 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de ácido perclórico aquoso, a 1%. Após adição de cloreto de metileno, a mistura é lavada com água e bicarbonato aquoso, é seca e evaporada. Após a cromato-grafia sobre sílica-gel Si60, em cloreto de metileno/metanol (95:5), obtêm-se 12 mg (11¾ da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 446, 389, 359, 353, 269, 179 SF! C24H3()0g (446) EXEMPLO 107 e EXEMPLO 108 10-Bromo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--metil-7H-dibenzo/b,g7/l ,5J7dioxocin-5-ona (EXEMPLO 108) e 8-bromo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--metil-7H-dibenzo/B,q7Zl»57<3ioxocin-5-ona (EXEMPLO 107)II 100 mg (0.23 mmol) of the compound of Example 24 is stirred at 25 ° C for 12 hours in 2 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of 1% aqueous perchloric acid. After addition of methylene chloride, the mixture is washed with water and aqueous bicarbonate, is dried and evaporated. After chromatography on silica gel Si60 in methylene chloride / methanol (95: 5), 12 mg (11% of theory) of a colorless solid is obtained. MS (EI): 446, 389, 359, 353, 269, 179 SF! EXAMPLE 107 10-Bromo-11-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1 1-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b] [1,4] oxazin-5-one (EXAMPLE 108) and 8- 3-oxo-5-one (EXAMPLE 107)
(Exemplo 107) (Exemplo 108) 1 g (2,7 mmoles) de penicillda (Ib) é agitado, a 90ec, numa atmosfera de árgon, com 0,8 g (5,7 mmoles) de carbonato de potássio e 2 ml (25 mmoles) de bromo-nitrometano, em 6 ml de dimetilformamida, durante 23 horas.(Example 107) (Example 108) 1 g (2.7 mmol) of penicillin (Ib) is stirred at 90 DEG C. under argon with 0.8 g (5.7 mmol) of potassium carbonate and 2 ml (25 mmol) of bromo-nitromethane in 6 ml of dimethylformamide was stirred for 23 hours.
Após evaporação, num alto vácuo, o resíduo é dissolvido em ácido clorídrico aquoso IN e é extraído exaustivamente com éter dietílico. Após a secagem e evaporação, o resíduo é separado em duas fracções, sobre sílica-gel Si60, em cloreto de metileno/acetato de etilo (10:1) que, depois da evaporação num vácuo, são separadas sobre sílica-gel RP 8, em acetonitri-lo/água (68:32) e, além do material de partida, fornecem produtos cromatográficamente uniformes. -92-After evaporation in a high vacuum the residue is dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid and extracted thoroughly with diethyl ether. After drying and evaporation the residue is separated into two fractions on silica gel Si 60 in methylene chloride / ethyl acetate (10: 1) which, after evaporation in vacuo, are separated on silica gel RP 8, in acetonitrile / water (68:32) and, in addition to the starting material, provide chromatographically uniform products. -92-
EXEMPLO 107EXAMPLE 107
Rendimento: 457 mg (37% da teoria) de um sólido incolor MS (EI): 452, 450, 395, 393, 349, 347, 179 SF: C21H2306Br (451) EXEMPLO 108Yield: 457 mg (37% of theory) of a colorless solid MS (EI): 452, 450, 395, 393, 349, 347, 179 SF: C21H2306Br (451) EXAMPLE 108
Rendimento: 36 mg (2,9% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 452, 450, 395, 393, 349, 347, 179 SF: C21H2306Br (451)Yield: 36 mg (2.9% of theory) of a colorless solid. MS (EI): 452, 450, 395, 393, 349, 347, 179 SF: C21H2306Br (451)
Além disso, durante a preparação dos Exemplos 107 e 108 formam-se 288 mg (20% da teoria) do composto (Exemplo 107a) 8,10-dibromo-ll-hidroxi-3-(l-hi-droxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-7H-dibenzo^b,g7£l,57-dioxocin-5-ona /íetrahedron Letters 45, 3941, (1974)7.In addition, during the preparation of Examples 107 and 108 288 mg (20% of theory) of the compound (Example 107a) 8,10-dibromo-11-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) ) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one / tetrahedron Letters 45, 3941, (1974)
EXEMPLO 109 4-Hidroxi-ll-metoxi-9-metil-3-(3-metil-l-butanoil)-7H-dibenzo-A *g.7/fl, 57dioxocin-5-onaEXAMPLE 109 4-Hydroxy-11-methoxy-9-methyl-3- (3-methyl-1-butanoyl) -7H-dibenzo-.alpha., 7,7dioxocin-5-one
10,8 ml de uma solução 1M de tri-brometo de boro, em diclorometano, são adicionados, gota a gota, a -70SC, numa atmosfera de árgon, a uma solução de 6,2 g (16,1 mmoles) de 3-(3-metil-l-butanonil)-4,ll-dimetoxi-9-me-til-7H-dibenzo/b,g7A,57-dioxocin-5-ona, em 160 ml de diclorometano. Decorridas 1,5 horas, juntam-se 6 ml de metanol e a solução é aquecida até à temperatura ambiente, passados mais 40 minutos. Lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra--se, num vácuo. O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel, utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (6:1).10.8 ml of a 1M solution of boron tri-bromide in dichloromethane is added dropwise at -70 ° C in an argon atmosphere to a solution of 6.2 g (16.1 mmol) of 3- - (3-methyl-1-butanonyl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g], 5,7-dioxocin-5-one in 160 ml of dichloromethane. After 1.5 hours, 6 ml of methanol is added and the solution is warmed to room temperature after a further 40 minutes. Wash with a solution of sodium hydrogen carbonate and water, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo. The residue is purified on a silica gel column using petroleum ether / ethyl acetate (6: 1).
Rendimento: 4,0 g (67^ da teoria) MS (EI): M+ * 370 SF: C2iH22°6Yield: 4.0 g (67% of theory) MS (EI): M + + 370 SF: C 21 H 22 O 6
Os compostos apresentados na tabela 11 são preparados análogamente ao processo do Exemplo 109:The compounds shown in Table 11 are prepared analogously to the procedure of Example 109:
Tabela 11Table 11
Ex. N° .Ex.
OH OOH O
(EI )(HEY )
SF 110SF 110
H 356, 299, 221, 137 C20H20°6 (356) 111 -ch2-ch3 384, 165, 164, 149, 136 C22H24°6 (384) 112 /ch3 •CHo-CH 2 VCH, 412, 221, 150, 136 C24H28°6 (412) EXEMPLO 113 4-Hidroxi-3-(l-hxdroxi-3-metilbutil)-ll-metoxi-9-metil-7H-di-benzo/b,g7 A, 5jdioxocin-5~onaH 356, 299, 221, 137 C 20 H 20 O 6 (356) 111 -ch2-ch3 384, 165, 164, 149, 136 C22H246 (384) EXAMPLE 113 4-Hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -11-methoxy-9-methyl-7H-benzo [b] [5,7] dioxocin-5-one
OH OH OOH OH
-95--95-
2,2 g (5,9 mmoles) do composto-do exemplo 109 são dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano; seguidamente, juntam-se 7 ml de ácido acético glacial e 0,96 g (15 mmoles) de cianoborohidreto de sódio. Passadas 14 horas à temperatura ambiente, a mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano e a solução é lavada com hidrogenocarbonato de sódio e água, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num vazio. Realiza-se a purificação mediante cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando diclo-rometano/metanol (150:1) como eluente.2.2 g (5.9 mmol) of the compound of example 109 are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran; then 7 ml of glacial acetic acid and 0.96 g (15 mmol) of sodium cyanoborohydride are added. After 14 hours at room temperature, the mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in dichloromethane and the solution is washed with sodium hydrogencarbonate and water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification is performed by column chromatography (silica gel) using dichloromethane / methanol (150: 1) as the eluent.
Rendimento: 1,3 g (39% da teoria) MS (EI): M+ = 372 sf: c21h24o6Yield: 1.3 g (39% of theory) MS (EI): M + = 372 sf: c 21h 24o 6
Os compostos apresentados nas seguintes tabelas 12 e 13 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 113:The compounds shown in the following tables 12 and 13 were prepared analogously to the procedure of Example 113:
Tabela 12Table 12
Tabela 12 continuaçãoTable 12 continued
Ex . R12 Fórmula SF N2. (EI) 114 H 358, 301, 283, 165, 137 C20H22°6 (358) 115 -ch2-ch3 386, 368, 311, 165 C22H26°6 (386) 116 /ch3 -ch2-ch 414, 357, 339, 193 C24H30°6 (414) ^η3Ex. R12 Formula SF N2. (EI) 114 H 358, 301, 283, 165, 137 C20H226 (358) 115 -ch2-ch3 386, 368, 311, 165 C22H266 (386) 116 / ch3-ch2-ch 414, 357, 339 , 193 C 24 H 30 ° 6 (414) η 3
Tabela 13Table 13
432 , 345 , ^27*^28^5 329, 303, (432) 117 288432, 345, 277, 285, 329, 303, (432) 117 288
Tabela 13 continuação X Ol w s R1 Formula (EI ) SF 118 -“a-O 4461 311, 239 C28H30 (446) 119 -ch=ch2 382, 281, 175 C23H26 (382) 120 -ch2-ch3 384, 327 177, 151 EXEMPLO 121 3-Z!Í- (R, S) -hidroxi-3-metilbutil7-4, ll-dimetoxi-9-metil-7H-di-benzo/b,gj [1,57dioxocin-5-onaTable 13 below is the following: Formula (EI) SF 118 - "a 4461 311, 239 C28H30 (446) 119 -ch = ch2 382, 281, 175 C23H26 (382) 120 -ch2-ch3 384, 327-177, 151 EXAMPLE (R, S) -hydroxy-3-methylbutyl-4,7-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
158 g (0,41 mmoles) de 3-(3-me-til-l-butanoil)-4,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo/b,g7 A,5J-dioxocin-5-ona são dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano e 0,1 ml de água. Juntam-se 23 mg (0,61 mmoles) de borohidre-to de sódio, e a mistura é agitada, durante a noite à temperatura ambiente. O excesso de borohidreto de sódio é destruído pela adição de algumas gotas de ácido acético. A mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorome-tano e a solução é lavada com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna de sílica-gel, utilizando éter de petróleo/éter dietílico (1:1).(3-methyl-1-butanoyl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [5] dioxocin-5-one (158 g, 0.41 mmol) dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and 0.1 ml of water. 23 mg (0.61 mmol) of sodium borohydride are added, and the mixture is stirred overnight at room temperature. Excess sodium borohydride is destroyed by the addition of a few drops of acetic acid. The mixture is concentrated, in vacuo, the residue is dissolved in dichloromethane and the solution is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, is concentrated and purified by silica gel column chromatography using petroleum ether / diethyl ether (1: 1).
Rendimento: 13% da teoria. MS (EI): M+ = 386 SFí C22H26°6 EXEMPLO 122 4,ll-Dimetoxi-3-hidroximetil-9-metil-7H-dibenzo/b,g7A,57dio- xocin-5-onaYield: 13% of theory. MS (EI): M + = 386. Example 122 4,11-Dimethoxy-3-hydroxymethyl-9-methyl-7H-dibenzo [b, g], 5,7dioxocin-5-one
3 -99- O composto em epígrafe foi preparado análogamente ao processo do Exemplo 121.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 121.
Rendimento: MS (EI): 330, 180, 150 SP: C18H1806 (330)Yield: MS (EI): 330, 180, 150 SP: C18H1806 (330)
Os compostos apresentados, na seguinte tabela 14 são preparados análogamente ao processo do Exemplo 121: 100- TABELA 14 OR12The compounds shown in the following table 14 are prepared analogously to the procedure of Example 121:
fix. r*2 ' Fórmula SF NS. (EI) 123 /ch3 -CH NCHg 414, 297, 315 , 151 C24H30°6 (414) 124 -ch2-ch=ch2 412, 297, 355 , 151 C24H28°6 (412) 125 “CH2^\j 426 , 297, 369 , 285, C25H30°6 (426) 269 0 II CHo 1 DC: 504 486 , (m+nh4+ 469, c27H34°8 (486) 126 -ch2-c-o -C-CHo 1 J 430, 413 ch3 127 /ch3 -CHo-CH \ch3 428, 315, 151 371, 297, C25H32°6 (428) 128 -ch2-ch3 400, 297, 343, 269 C23H28°6 (400) 129 _CH2 \ > 462, 297, 405, 269 C28H30°6 (462)fix. Formula SF NS. (EI) 123 / ch3 -CHNCH2 414, 297, 315, 151 C24H306 (414) 124 -ch2-ch = ch2 412, 297, 355, 151 C24H286 (412) 297, 369, 285, C25 H30 O6 (426) 269 0 11 CHO 1 DC: 504 486, (m + nh4 + 469, c27H348 (486) 126 -ch2-co-C-CHO1H430, (428) 128 -ch2-ch3 400, 297, 343, 269 C23H286 (400) 129_CH2> 462, 297, 405, 269 C 28 H 30 ° 6 (462)
Tabela 14 continuaçãoTable 14 continued
Ex. R12 NS.Ex. R12 NS.
Fórmula SF (EI)Formula SF (EI)
J 130 -ch2-ch2-ch3 414, 297, 357, 151 C24H30°6 (414) 131 -ch2-ch2-<( ). DCI: 494(M+NH4+) 476, 459, 419, 355 C29H32°6 (476 ) 132 -CH(C6H5)2 FAB: 521 , 167 355, C34H34°6 (538) 133 -(CH2)4-Br 508, 451 , 506, 449, C25H21°6 (507) 297 134J 130 -ch2-ch2-ch3 414, 297, 357, 151 C24H306 (414) 131 -ch2-ch2- <(). DCI: 494 (M + NH4 +) 476, 459, 419, 355 C29H32O6 (476) 132 -CH (C6H5) 2 FAB: 521, 167355, C34H34O6 (538) , 451, 506, 449, C25H21O6 (507) 297 134
486, 429, 371, 297, 269 C28H36°8 (486 )486, 429, 371, 297, 269 C28H36O8 (486)
135 -CH135 -CH
2 \ // FAB: 515(M+Na+), C29H32°7 CH3 492, 475, (492) 355, 154 136 137 -CH2-C-NH2 138 -CH2-CH2-Br 440, 315 , C26H32( 297, 151 (440) 429, 412, C23H27 372, 297 353, (429) 480, 478, C23H27 462, 343, 460, 297 (479) 102-2 FAB: 515 (M + Na +), C29H32O7 CH3 492, 475, (492) 355, 154 136 137 -CH2-C-NH2 -CH2-CH2-Br 440, 315, C26H32 (297, 151 (440) 429, 412, C23H27372, 297353, (429) 480, 478, C23H27462, 343, 460, 297 (479)
EXEMPLO 139 3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-11-meto-xi-9-metil-7H-dibenzo/b,<í7A ,5J7dioxocin-5-onaEXAMPLE 139 3- (1-Hydroxy-3-methylbutyl) -4- (2,3-dihydroxypropoxy) -11-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b], 7A, 5] dioxocin-5-one
OHOH
HOHO
HO 0^ OHO 0 ^ O
100 mg (0,21 mmoles) do composto do Exemplo 134 são dissolvidos em 5 ml de ácido acético a 80%. Decorrido um período de reacção de 5 horas, à temperatura ambiente, a solução é concentrada, num vácuo, e o resíduo é co--destilado (2x), com tolueno e é purificado mediante cromato-grafia de coluna (sílica-gel), utilizando diclorometano/meta-nol (25:1).100 mg (0.21 mmol) of the compound of Example 134 are dissolved in 5 mL of 80% acetic acid. After a reaction time of 5 hours at ambient temperature the solution is concentrated in vacuo and the residue is co-distilled (2x) with toluene and purified by column chromatography (silica gel), using dichloromethane / methanol (25: 1).
Rendimento: 53 mg (58% da teoria) MS (EI): 446, 239, 151 SP! C24B30°8 ( 446) -103-Yield: 53 mg (58% theory) MS (EI): 446, 239, 151 SP! C24 H30 O8 (446) -103-
EXEMPLO 140 3- (1-Hidroxi-l, 3-dimetilbutil) *4, ll-dimetoxi-9-metil-7H~diben-zo/b,g7A,57dioxocin-5-ona 0CH3EXAMPLE 140 3- (1-Hydroxy-1,3-dimethylbutyl) -4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g], 5,7dioxocin-5-one
100 mg (0,26 mmoles) de 4,11-di-metoxi-9-metil-3- (3-metilbutan-l-onil )-7H-dibenzo/b ,g/A, 5\J-dioxocin-5-ona são dissolvidos era 5 ml de tetrahidrofurano absoluto, numa atmosfera de árgon, após o que se juntam 0,2 ml (0,6 mmoles) de uma solução 3M de brometo de metil-mafné-sio, em éter dietílico, à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas, interrompe-se a reacção pela adição de 0,2 ml de uma solução de cloreto de amónio. A mistura é concentrada, num vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano e a solução é lavada com água. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, a fase orgânica é concentrada, e o resíduo é purificado mediante cromatografia de coluna (sílica-gel), utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (10:1).The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1, starting from the title compound as a white solid (100mg, 0.26mmol) of 4,11-di-methoxy-9-methyl-3- (3-methylbutan-1-onyl) -7H-dibenzo [b, g] -one are dissolved in 5 ml of absolute tetrahydrofuran in an argon atmosphere, whereupon 0.2 ml (0.6 mmol) of a 3M solution of methylmethyl bromide in diethyl ether is added at the temperature environment. After 4 hours, quench the reaction by adding 0.2 ml of an ammonium chloride solution. The mixture is concentrated, in vacuo, the residue is dissolved in dichloromethane and the solution is washed with water. After drying the organic phase over magnesium sulfate, the organic phase is concentrated, and the residue is purified by column chromatography (silica gel) using petroleum ether / ethyl acetate (10: 1).
Rendimento: 52 mg (50% da teoria). MS (EI): 400, 343, 283 SF: C23H2806 (400) -104-Yield: 52 mg (50% of theory). MS (EI): 400, 343, 283 SF: C23H2806 (400) -104-
EXEMPLO 141 4-£-clorofenil-3-(l-£-clorofenil-l-hidroxi-3-metilbutil)-11- -metoxi-9-metil-7H-dibenzo^b ,q\J £l, 57dioxocin-5-onaEXAMPLE 141 4-Chlorophenyl-3- (1-chlorophenyl-1-hydroxy-3-methylbutyl) -11-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, -one
Cl ClCl Cl
O composto em epígrafe foi pre parado análogamente ao processo do Exemplo 140.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 140.
Rendimento: 48% da teoria. MS (EI): 578, 576, 519, 478, 363 SP: C33H3oc12°5Yield: 48% of theory. MS (EI): 578, 576, 519, 478, 363, SP: C33 H30 O12
Os compostos reunidos nas seguintes tabelas 16 e 17 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 140. -105-The compounds pooled in the following tables 16 and 17 were prepared analogously to the procedure of Example 140. -
Tabela 16 Ο R1 Ο 1 II 1 II <ch3 Εχ. NS. R1 Fórmula (EI) 5F 142 ο 430, 329, 373, 223 C27H26°5 (430) 143 -CH2-\ ) 444, 401 C28H28°5 (444) 144 -ch=ch2 380, 323, 173 365, 274 , C23H24°5 (380) 145 -ch2-ch3 382, 325, 175 , 339, 201 , C23H26°5 (382)Table 16 Ο R1 Ο 1 II 1 II <ch3 Εχ. NS. (Formula) (EI) 5F 142 or 430, 329, 373, 223 C27H26O5 (430) 143 -CH2-? 444, 401 C28H285 (444) 144 -ch = ch2 380, 323, C23H24O5 (380) 145 -ch2-ch3 382, 325, 175, 339, 201, C23H26-5 (382)
Tabela 17Table 17
Ex . N2. R1 Fórmula (EI) 146 och3 412, 311, 355, 283, 357, 147 408, 307, 351, 278, 323, C24H28°6 (412) C25H28°5 (408)Ex. N2. (EI) 146 och 3 412, 311, 355, 283, 357, 147 408, 307, 351, 278, 323, C24H286 (412) C25H285 (408)
SF -107-SF-107-
EXEMPLO 148 ll-Etoxi-4-metoxi-9-metil-3-(3-metil-l-metilenobutil)-7H-di-benzo^b,q] ,57dioxocin-5-ona och3EXAMPLE 148 11-Ethoxy-4-methoxy-9-methyl-3- (3-methyl-1-methylenebutyl) -7H-benzo [b, g] dioxocin-5-one och 3
100 mg (0,25 mmoles) do composto do Exemplo 66, dissolvidos em 4 ml de tetrahidrofurano absoluto, são adicionados, gota a gota, numa atmosfera de árgon, a uma suspensão de 150 mg (0,36 mmoles) de brometo de metil-trifenilfosfónio e amida de sódio (ilídeo instantâneo). Depois de um período de reacção de 14 horas, à temepratura ambiente, junta-se um pouco de acetona, separam-se os constituintes sólidos e a solução é concentrada, num vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (6:1).100 mg (0.25 mmol) of the compound of Example 66, dissolved in 4 ml of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise in an argon atmosphere to a suspension of 150 mg (0.36 mmol) of methyl bromide and sodium amide (instant ilide). After a reaction period of 14 hours at ambient temperature, a little acetone is added, the solid constituents are separated and the solution is concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel) using petroleum ether / ethyl acetate (6: 1).
Rendimento: 28 mg (28% da teoria). MS (EI): 396, 232, 190 SF: C24h2805 (396) -108-Yield: 28 mg (28% of theory). MS (EI): 396, 232, 190 SF: C24H2805 (396) -108-
EXEMPLO 149 ll-Etoxi-3-(l-hidroximetil-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil--7H-diben zo/b, qj £1,5_7dioxocin-5-ona och3EXAMPLE 149 11-Ethoxy-3- (1-hydroxymethyl-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, c] [1,5] dioxocin-5-one
HgCHgCO-^v^^CHg 2 ml (1 mmole) de uma solução 0,5M de 9-borobiciclo-/’3.3.l7-nonano, em hexano, são adicionados, gota a gota, numa atmosfera de árgon, a uma solução de 130 mg (0,33 mmoles) do composto do Exemplo 148, em 4 ml de tetrahidrofurano absoluto. Decorridas 14 horas, à temperatura ambiente, juntam-se algumas gotas de etanol, 2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e 0,5 ml de uma solução de peróxido de hidrogénio, a 30%. A mistura é agitada energicamente, durante 3 horas e, em seguida, é concentrada cuidadosamente e o resíduo é dissolvido em diclorometano. A solução é lavada com água, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, e o resíduo é purificado mediante cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando éter de pe-tróleo/acetato de etilo (6:1).2 ml (1 mmol) of a 0.5M solution of 9-borobicyclo [3.3.1] nonane in hexane are added dropwise under argon to a solution of 130 mg (0.33 mmol) of the compound of Example 148 was dissolved in 4 ml of absolute tetrahydrofuran. After 14 hours at room temperature, a few drops of ethanol, 2 ml of 2N sodium hydroxide solution and 0.5 ml of a 30% solution of hydrogen peroxide are added. The mixture is stirred vigorously for 3 hours and then concentrated carefully and the residue is dissolved in dichloromethane. The solution is washed with water, and the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue is purified by column chromatography (silica gel) using petroleum ether / ethyl acetate (6: 1 ).
Rendimento: 29 mg (20% da teoria). 24 30 6 MS (EI): 414, 327, 163 SF: Co>iHoa0c(414) EXEMPLO 150 ll-Hidroxi-3-(l-hidraxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-10--prop-2-enil-7H-dibenzo/b,g//l, 5/dioxocin—5ona OCH 3 OH 0Yield: 29 mg (20% of theory). EXAMPLE 150 11-Hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-10- (4-methylbutyl) prop-2-enyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5one
II 100 mg (0,25 mmoles) do composto do Exemplo 20, dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, são aquecidos até 160SC, numa atmosfera de árgon, durante 14 horas. Em seguida, a solução é concentrada, o resíduo é dissol vido em diclorometano e a solução é lavada com água. Depois de concentrar a fase de diclorometano, o resíduo é purificado mediante cromatografia em coluna (sílica-gel), utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (6:1).II 100 mg (0.25 mmol) of the compound of Example 20, dissolved in 2 ml of dimethylformamide, are heated to 160 ° C in an argon atmosphere for 14 hours. The solution is then concentrated, the residue is dissolved in dichloromethane and the solution is washed with water. After concentration of the dichloromethane phase, the residue is purified by column chromatography (silica gel) using petroleum ether / ethyl acetate (6: 1).
Rendimento: 14 mg (1456 da teoria). MS (EI): 412, 355, 325, 309 SF: C24H28°6 110-Yield: 14 mg (1456 theory). MS (EI): 412, 355, 325, 309 SF: C 24 H 28 O 6 110-
EXEMPLO 151 ll-Hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-10-(1-f enilpropo-1-enil) -7H-dibenzo/b ,qj [X, 5_7dioxocin-5-onaEXAMPLE 151 11-Hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-10- (1-phenylprop-1-enyl) -7H-dibenzo [b, c] [1,5] dioxocin -5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 25, procedendo-se analogamente ao processo do Exemplo 150. MS (EI): 488, 431, 385, 150 SP! C30B32O6 (448)The title compound was prepared from the compound of Example 25, proceeding analogously to the procedure of Example 150. MS (EI): 488, 431, 385, 150. C30B32O6 (448)
-111- -Λ EXEMPLO 152 4-£-clorof enil-3- (3-metil-l-butanonil) -ll-Kietoxi-9-metil-7H--dibenzo/b ,q7Z"l, 5_7dioxocin—5onaEXAMPLE 152 4-Chlorophenyl-3- (3-methyl-1-butanonyl) -11-Kethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, c] [1,5] dioxocin-5one
ClCl
0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,ll-dimetoxi-9-metil-3-(3-metilbutan-l-onil)--7H-dibenzoZb,g7[1,57dioxocin—5ona analogamente ao processo do Exemplo 140. MS (EI): 464, 407 SF: C27H25C105 (464) EXEMPLO 153 4-jD-clorof enil-3-(i_nidroxi-3-inetilfcmtil )-ll-metoxi-9-metil--7H-dibenzo^B,gj £1,57dioxocin-5-onaThe title compound was prepared from 4,11-dimethoxy-9-methyl-3- (3-methylbutan-1-onyl) -7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5 -one analogously to the procedure of Example 140. EXAMPLE 153 4-N-Chlorophenyl-3- (1-hydroxy-3-methylphenyl) -11-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] 1,5-dioxocin-5-one
ClCl
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 152, análogamente ao processo do Exemplo 121. MS (EI): 466, 409, 279, 363, 322 SF: C2?H27C105 (466)The title compound was prepared from the compound of Example 152, analogously to the procedure of Example 121. MS (EI): 466, 409, 279, 363, 322 SF: C20H27C105 (466)
Os compostos apresentados na tabela 18 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 1: -113- TABELA 18The compounds shown in Table 18 were prepared analogously to the procedure of Example 1: TABLE 18
Ex. R1 N o . r15 r6 R® Fórmula SF (EI) 154Ex. R1 No. r15 r6 R® Formula SF (EI) 154
H OCH3 372, 315 C21H24°6 269, 243, 228 155 OH fH OCH 3 372, 315 C 21 H 24 O 6 269, 243, 228 155 OH f
H ch3H ch3
H 356, 299 C21H2405 269, 253 (356) 227H 356, 299 C21H2405 269, 253 (356) 227
Br och3 434, 389, 203 432 C2iH21Br05 218 (433)Br och3 434, 389, 203 432 C21H21Br05 218 (433)
OH 157 CH' CH-· och3 400, 343 325, 297 149 C23H28°6 (418)OH 157 CHâ,ƒCHâ,,Oâ,, 400, 343, 325, 297, 149 C23 H28 O6 (418)
114-114-
EXEMPLO 158 4,ll-Dimetoxi-8,9-dimetil-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-7H-diben-zo/b,g7A, 5j/dioxocin-5-onaEXAMPLE 158 4,11-Dimethoxy-8,9-dimethyl-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -7H-dibenzo [b, g] [5] dioxocin-5-one
3,3 mmoles de cloreto de zinco (1M, em éter dietílico) são adicionados, numa atmosfera de um gás inerte, a 3 moles de brometo de metil-magnésio (3M, em éter dietílico), a mistura é agitada, a 25QC, durante 10 minutos, junta-se uma solução de 0,15 mmoles do composto do Exemplo 39, em 3 ml de tetrahidrofurano anidro/ 6 ml de sulfóxido de dimetilo, após o que se juntam 5 mg de cloreto de bis-(tri-fenilfosfina)-paládio-(II), e a mistura obtida é agitada durante a noite, a 502C. Procede-se à sua hidrólise, utilizando 0,05 ml de ácido clorídrico 5N e dissolve-se em água/éter, e a solução é lavada, 3 vezes, com éter, e a fase orgânica é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel (cloreto/metanol (100:1) e, em seguida, sobre uma coluna de RP 8 (acetonitrilo/água, 5:6).3.3 mmol of zinc chloride (1M in diethyl ether) are added, under an inert gas atmosphere, to 3 moles of methyl magnesium bromide (3M in diethyl ether), the mixture is stirred at 25 ° C, for 10 minutes, a solution of 0.15 mmol of the compound of Example 39 in 3 mL of anhydrous tetrahydrofuran / 6 mL of dimethyl sulfoxide is added, whereupon 5 mg of bis- (tri-phenylphosphine chloride ) -palladium- (II), and the obtained mixture is stirred overnight at 50 ° C. It is hydrolysed using 0.05 ml of 5N hydrochloric acid and dissolved in water / ether, and the solution is washed 3 times with ether, and the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and chromatography on a silica gel column (chloride / methanol (100: 1) and then on a RP 8 (acetonitrile / water, 5: 6) column.
Rendimento: 10,1 mg de um óleo (16,356 da teoria). MS (EI): 400, 343, 297, 256 SF: C23H28°6 <400) EXEMPLO 159 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)8,9,10-trimetil-7H-dibenzo/b ,qj £1,5jdioxocin-5-onaYield: 10.1 mg of an oil (16.356 theory). EXAMPLE 159 4,11-Dimethoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -8,9,10-trimethyl-7H-imidazol-4-yl- dibenzo [b, c] [1,5] dioxocin-5-one
O composto me epígrafe é obtido a partir do composto do Exemplo 41, procedendo análogamente ao processo do Exemplo 158.The title compound is obtained from the compound of Example 41, proceeding analogously to the procedure of Example 158.
Rendimento: 65% da teoria. MS (EI): 414, 357, 339, 311, 270, 179 SF! C24H30°6 (414) -116^Yield: 65% of theory. MS (EI): 414, 357, 339, 311, 270, 179 SF! C24 H30 O6 (414)
EXEMPLO 160 10-bromo-ll-metoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-etenil-9-metil--7H-dibenzo/b ,qj £1,57<iioxocin-5-onaEXAMPLE 160 10-Bromo-11-methoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-ethenyl-9-methyl-7H-dibenzo [b, c] [1,5] oxazocin-5-one
Obtém-se o composto em epígrafe a partir do composto do Exemplo 39, analogamente aos processos adoptados nos Exemplos 65, 78 e 121. MS (EI): 462, 460, 405, 381, 359 SF: C23H25 r06 (461)The title compound is obtained from the compound of Example 39, analogously to the procedures adopted in Examples 65, 78 and 121. MS (EI): 462, 460, 405, 381, 359 SF: C 23 H 25 O 6 (461)
EXEMPLO 161 8-Bromo-4,ll-dimetoxi-3-(l-hldroxi-l-etenil-3-metilbutil)-9 -metil-7H-dibenzo/b ,qj [\, 5,7dioxocin-5-onaEXAMPLE 161 8-Bromo-4,11-dimethoxy-3- (1-hydroxy-1-ethenyl-3-methylbutyl) -9-methyl-7H-dibenzo [b, [1,4] dioxin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 39, analogamente ao proce^ so do Exemplo 65, e, seguidamente, do Exemplo 78. MS (EI): 492, 490, 435,, 433, 363, 361 SF: C24H27Br06 (491) -118-The title compound was prepared from the compound of Example 39, analogously to the procedure of Example 65, and then from Example 78. MS (EI): 492, 490, 435, 433, 363, 361, C24 H27 BrO6 (491) -118-
EXEMPLO 162 8-Etenil-ll-hidroxi-3- (l-hidroxi-3-metilbutil) -4-metoxi-9-me-til-7H-dibenzo/b,q7 A,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 162 8-Ethenyl-11-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, c] [1,4] dioxocin-5-one
och3 OH Ooch3 OH O
170 mg (0,38 mmoles) do composto do Exemplo 108, era 7 ml de tolueno, são aquecidos, ao refluxo, durante 22 horas, numa atmosfera de um gás inerte, com 18 mg (0,015 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)-paládio e 0,2 ml (0,75 mmoles) de tributilvinil-estanho. A suspensão é adsorvi-da a sílica-gel e eluída, em fracções, utilizando éter de pe-tróleo/éter (2:1). MS (EI): 398, 341, 323 Sf: C23H2606 (398)170 mg (0.38 mmol) of the compound of Example 108 in 7 ml of toluene are heated at reflux for 22 hours in an inert gas atmosphere with 18 mg (0.015 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) - palladium and 0.2 ml (0.75 mmol) of tributylvinyltin. The suspension is adsorbed onto the silica gel and eluted in fractions using petroleum ether / ether (2: 1). MS (EI): 398, 341, 323 Sf: C23H2606 (398)
Os compostos apresentados na tabela 19 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 162:The compounds shown in Table 19 were prepared analogously to the procedure of Example 162:
119- «SB119- "SB
tx, Wtx, W
sO O CO ~ CM CMX Ή «a* cm ~ UCOO-CMX
vO O (M cn X sO 'w' CM U 440 )VO (M cn X sO 'w' CM U 440)
120120
<3 νΟ sO Ό -ο «Ο Ο « Ο ~ Ο ~ ο ~ Ο — Ο ~ OsÚ OsO OCO οοο ΟνΟ CO"? COOO moo mm mvo moo 00 οο X V X Ό* X X X <a< X <ί ΙΟ—' ΙΟ'-' co·^ l/)w ΙΟ~ 00 00 00 οο 00 00 υ υ υ U υ υ (42 fl m 00 O oo *» θ' m θ' ΙΟ m lo 00 Ό1 m m m m m m ** ** •s ·» σ' *-l m co H N o io Ό CO in Ό Η m m m m m m Μ ·* *1 —' N. σ' '—1 IO θ' IO Π3 γΗ θ' vO CO o o σ' m m m m m 3 ** *1 ε vO Ό CO oo vO N <3· ϋ. 00 OO m Ό 00 N 00 ΊΤ Ί5* Ό* Ό* OO <3* m X m ηα (Μ κ Η Κ<3 νΟ sO Ό -ο «Ο Ο« Ο ~ Ο ~ ο ~ Ο - Ο ~ Osú OsO OCO οοο ΟνΟ CO? COOO moo mm mvo moo 00 οο X V X Ό * X X X <a < (ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ '' 'ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ Ό1 mmmmmm ** ** • s · »σ '* -lm co HN or io Ό CO in Ό Η mmmmmm Μ · * * 1 -' N. σ '' -1 IO θ 'IO Π3 γΗ θ' vO CO oo 'Ό Ό Ό Ό Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ί Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό α *
I (Μ X U X X II Xυ π Xυ η χυ π Xυ ΠI (Μ X U X X II X X X η χυ π X Π
X m XυXm Xυ
ΟΟ Xυ m Xο (Μ X ϋ ιι XυΟΟ Xυ m Xο (Μ X ϋ ιι Xυ
00 X Ο ιι X U00 X Ο ιι X U
XX
IO VÚ ív ω θ' o Ό Ό sO Ό Ό N «Η 1H iH -121-IO V v ω θ 'o Ό Ό sO Ό Ό N «Η 1H iH -121-
Os compostos apresentados na tabela 20 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 70: TABELA 20The compounds shown in Table 20 were prepared analogously to the procedure of Example 70:
h3co CH, fíx. N° . R1 R5 Fórmula (EI ) SF 0 11 171 >" II -C-H 414 ,396 i C28H34°8 367 i 357, (484) 311 172 \ A. H 496 , 412, C29H36°7 329, 299 t (496) 283 122-CH3, CH3. No. R1 R5 Formula (EI) SF 0 11 171 > " (484) 311-1719. H 496, 412, C29H36O7 329, 299 t (496) 283 122-
EXEMPLO 173 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-8-oxometilen-9-me-til-7H-dibenzoZb,g7Zl,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 173 4,11-Dimethoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -8-oxomethylene-9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,2] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do Exemplo 162, análogamente ao processo do Exemplo 101. MS (EI): 414, 385, 357, 327, 311 SP! C23H26°7 14141 123-The title compound was prepared from Example 162, analogously to the procedure of Example 101. MS (EI): 414, 385, 357, 327, 311. C23 H26 O7 14141 123-
EXEMPLO 174 8-Azidometilen-4,ll-dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-9-me til-7H-dibenzo^b,gj£1,57dioxocin-5-ona och3 OH 0EXAMPLE 174 8-Azidomethylen-4,11-dimethoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 173, análogamente ao processo do Exemplo 72, pela introdução (acoplamento) e subsequente separação de um grupo protector sililo, de acordo com métodos usuais (see J, Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)). MS (EI): 441, 384, 341, 161, 28 Sp: C23H27N306 (441)The title compound was prepared from the compound of Example 173, analogously to the procedure of Example 72, by introducing (coupling) and subsequent separation of a silyl protecting group according to customary methods (see J. Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)). MS (EI): 441, 384, 341, 161, 28 Sp: C 23 H 27 N 306 (441)
EXEMPLO 175 Õ-Aminometilen-4,ll-dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-9--metil-7H-dibenzo/B ,qj £1,57dioxocin—5onaEXAMPLE 175 4-Aminomethylen-4,11-dimethoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -9-methyl-7H-dibenzo [b, c] [1,5] dioxocin-5one
O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 174, analogamente ao processo do Exemplo 74, pela introdução (acoplamento) e remoção de um grupo protector sililo, de acordo com métodos habituais (see J. Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)). MS (DCI): 416, 398, 384, 176, 162 SF: C23H29N06 (415)The compound was prepared from the compound of Example 174, analogously to the procedure of Example 74, by introducing (coupling) and removing a silyl protecting group according to customary methods (see J. Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)). MS (DCI): 416, 398, 384, 176, 162 SF: C 23 H 29 NO 6 (415)
Os compostos apresentados na tabela 21 foram preparados a partir do composto do Exemplo 173, analogamente ao processo do Exemplo 78 rl25-The compounds shown in Table 21 were prepared from the compound of Example 173, analogously to the procedure of Example 78,
Ex. R Fórmula (EI)Ex. R Formula (EI)
SFSF
OH 176 430,373,355, 337,325 C27H30°7 (430) 177 CH 3OH 176 430,373,355, 337,325 C27H30O7 (430) 177 CH3
522,504,486, ^30^34^8 455,269 (522) OCH, 178522, 504, 486, 303, 345, 455, 269, 522,
OHOH
568,550,506, 315 C35H36°7 (568)568,550,506, 315 C35 H36 O7 (568)
DiastereómeroI DiastereómeroIIDiastereomer I Diastereomer II
126-126-
Tabela 21 (Continuação)Table 21 (Continued)
Ex.Ex.
R Fórmula (EI )R Formula (EI)
SF 179SF 179
OHOH
470,452,415 C27H34°7 395,377 (470)470,452,415 C27H34O7 395,377 (470)
OH 180 458OH 180 458
DiastereomerO I Diastereomero II C26H24°7 (458) 181 182Diastereomer I Diastereomer II C26H24 ° 7 (458) 181 182
492,474,435 C29H32°7 417,389 (492) 498,480,441, C29H38°7 415,397 (498)492,474,435 C29H32O7 417,389 (492) 498,480,441, C29H38O7 415,397 (498)
OH 472,454,415,397, 379OH 472,454,415,397, 379
DiastereomeroI 472,454,415,379 DiastereomeroII C27H36°7 (472) 183Diastereomer I 472,454,415,379 Diastereomer II C27H36 ° 7 (472) 183
EXEMPLO 184 4,11-Dimetil-3-(l-hxdroxi-3-metxlbutil)-8-hidroximetilen-9--metil-7H-dibenzo/b ,qj /1,5j7dioxocin-5-onaEXAMPLE 184 4,11-Dimethyl-3- (1-hydroxy-3-methoxybutyl) -8-hydroxymethylen-9-methyl-7H-dibenzo [b, f] [1,4] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 173, analogamente ao processo do Exemplo 121. MS (EI): 416, 359, 341, 311, 297 SFí C23H2807 (416) -128-The title compound was prepared from the compound of Example 173, analogously to the procedure of Example 121. MS (EI): 416, 359, 341, 311, 297, 318, 233,
EXEMPLO 185 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-8-(2-etoxicarbonil-etenil )-9-metil-7H-dibenzo/b,q7/l ,5/dioxocin-5-ona och3EXAMPLE 185 4,11-Dimethoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -8- (2-ethoxycarbonylethenyl) -9-methyl-7H-dibenzo [b, f] [1,5] dioxocin- ona och3
100 mg (0,24 mmoles) do composto do Exemplo 173 são agitados, numa atmosfera de um gás inerte, com 168 mg (0,48 mmoles) de etoxicarbonilmetilenotrifenilfos-forano, em 3 ml de tolueno, a 80SC, durante 14 horas. Após a adição de cloreto de metileno, a mistura é lavada com ácido clorídrico aquoso 0,1N, é seca e evaporada. Depois da croma-tografia sobre sílica-gel, em cloreto de metileno, contendo 5% de metanol, obtêm-se 103 mg (88% da teoria) de um sólido incolor. MS (DCI): 485 (M+H), 467, 427 SP: C27H32°8 (484) EXEMPLO 186 4,ll-Dimetoxi-3-(2-etoxicarboniletenil)-9-metil-7H-dibenzo /b , 57dioxocin-5-ona100 mg (0.24 mmol) of the compound of Example 173 are stirred in an inert gas atmosphere with ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane (168 mg, 0.48 mmol) in toluene (3 mL) at 80 ° C for 14 hours. After the addition of methylene chloride, the mixture is washed with 0.1N aqueous hydrochloric acid, is dried and evaporated. After chromatography on silica gel in methylene chloride containing 5% methanol, 103 mg (88% of theory) of a colorless solid is obtained. EXAMPLE 186 4,11-Dimethoxy-3- (2-ethoxycarbonylethenyl) -9-methyl-7H-dibenzo [b] dioxocin hydrochloride -5-one
O composto em epígrafe foi preparada a partir do composto do Exemplo 101, análogamente ao processo do Exemplo 185. MS (EI): 398, 353, 248 SF: C22H2207 (398) 130-The title compound was prepared from the compound of Example 101, analogously to the procedure of Example 185. MS (EI): 398, 353, 248 SF: C 22 H 207 (398)
EXEMPLO 187 ll-Hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil-8-ni tro-7H-dibenzo^b,g7/fl ,5/dioxocin-5-onaEXAMPLE 187 11-Hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-8-nitro-7H-dibenzo [b, g] [5] dioxocin-5-one
150 mg (0,4 moles) de penicilida são dissolvidos em 15 ml de cloreto de metileno e a solução é agitada durante 1 hora, numa atmosfera de um gás inerte, a uma temperatura de banho de -682C, após adição de 0,8 ml de uma solução 0,5M de tetrafluoroborato de nitrónio. A mistura reaccional é deitada sobre gelo. Depois da extracção com cloreto de metileno, lavagem com água e bicarbonato, secagem e evaporação, o resíduo é cromatografado sobre sílica-gel, em éter de petróleo/éter (1:1). Após evaporação, obtêm-se 86 mg (51% da teoria) de um sólido amarelado. MS (EI): 417, 399, 360, 342 SF: C21H23NOq (417)150 mg (0.4 mol) of penicillide are dissolved in 15 ml of methylene chloride and the solution is stirred for 1 hour under an inert gas at a bath temperature of -68Â ° C, after addition of 0.8 ml of a 0.5M solution of nitronium tetrafluoroborate. The reaction mixture is poured onto ice. After extraction with methylene chloride, washing with water and bicarbonate, drying and evaporation, the residue is chromatographed on silica gel in petroleum ether / ether (1: 1). After evaporation, 86 mg (51% of theory) of a yellowish solid is obtained. MS (EI): 417, 399, 360, 342 SF: C 21 H 23 NO 4 (417)
EXEMPLO 188 18-Bromo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--metil-8-nitro-7H-dibenzo/b,g7/l,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 188 18-Bromo-11-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-8-nitro-7H-dibenzo [b, g] [1,7] dioxin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 107, análogamente ao método do Exemplo 187. MS (EI): 497, 495, 479, 477, 440, 438 SP: C21H22N08 (496) EXEMPLOS 189/190 8-Cloro-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--raetil-7H-dibenzo^&, qj /Ϊ, 57dioxocin-5-onaThe title compound was prepared from the compound of Example 107, analogously to the method of Example 187. MS (EI): 497, 495, 479, 477, 440, 438 SP: C21 H22 NO8 (496) EXAMPLES 189/190 8-Chloro hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [e] [1,4] dioxocin-5-one
8,10-Dicloro-ll-hidroxi-3- (l-hidroxi-3-metilbutil) -4-*metoxi--9-metil-7H-dibenzo/b,g7 Zl,57dioxocin-5-ona8,10-Dichloro-11-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, g], l, dioxocin-5-one
100 mg (0,27 mmoles) de penicilida, era 2 ml de etanol/água (1:1), foram agitados, a 20sc, durante 12 horas, após adição de 36 mg (0,27 mmoles) de N-clorossucci- -133- nimida e 70 mg (0,26 mmoles) de cloreto de ferro-(ÍII).6H20. Depois da extracção com cloreto de metileno, lavagem com água e secagem, amistura é cromatografada, em fracções, sobre sílica-gel, em éter de petróleo/éter (1:2). Obtêm-se dois produtos cromatográficamente puros.100 mg (0.27 mmol) of penicillide was 2 ml of ethanol / water (1: 1), stirred at 20 ° C for 12 hours, after addition of 36 mg (0.27 mmol) of N-chlorosucci- Nimide and 70 mg (0.26 mmol) of iron (II) chloride (6H20). After extraction with methylene chloride, washing with water and drying, the mixture is chromatographed in fractions on silica gel in petroleum ether / ether (1: 2). Two chromatographically pure products are obtained.
Exemplo 189: Rendimento de 39 mg (=35% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 406, 349, 303 SF: C21H23C106 (406)Example 189: Yield of 39 mg (= 35% of theory) of a colorless solid. MS (EI): 406, 349, 303 SF: C21H23C106 (406)
Exemplo 190: Rendimento de 50 mg (42% da teoria) de um sólido incolor. MS (EI): 422, 440, 424, 422, 385, 383 SF: C2iH22C12°6 *442* EXEMPLO 191 10-IOdo-ll-hidroxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil -7H-dibenzo/b ,gj{l, 5jdioxocin-5-onaExample 190: Yield of 50 mg (42% of theory) of a colorless solid. EXAMPLE 191 10-Iodo-11-hydroxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4-methoxy-4-methyl- 9-methyl-7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
0 composto me epígrafe foi preparado análogamente ao processo dos Exemplos 189 e 190, utilizando cloreto de iodónio como reagente de halogenação. MS (EI): 498, 441, 395. SF: C21H23I06 (498) EXEMPLO 192 4,ll-Dimetoxi-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-8-iodo-9-metil-7H-di- benzo/b,g7/l/57dioxocín“5-ona -135-The title compound was prepared analogously to the procedure of Examples 189 and 190 using iodonium chloride as the halogenating reagent. EXAMPLE 192 4,11-Dimethoxy-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -8-iodo-9-methyl-7H-benzoyl chloride (498) / b, g7 / 1/57-dioxocin-5-one-13β-
Para a preparação do composto em epígrafe, faz-se reagir penicilida analogamente ao processo do Exemplo 9, para se formar o éter monometílico, e, em seguida, a reacção decorre analogamente ao processo do Exemplo 191. MS (EI): 512, 455, 427, 409, 368 SPí C22H23I06 (512)For the preparation of the title compound, penicillide is reacted analogously to the procedure of Example 9 to form the monomethyl ether, and then the reaction proceeds analogously to the procedure of Example 191. MS (EI): 512, 455 , 427, 409, 368, (C22H23I06) (512)
Os compostos reunidos na tabela 22 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 9:The compounds pooled in Table 22 were prepared analogously to the procedure of Example 9:
Tabela 22Table 22
Ex. NS . R1 R2 Fóumula (EI) SF 192 H Cl 420*363*345 C22H25C106 (420) 194 Cl Cl 456*454,399,397 C22H24C12°6 (456 ) 195 H no2 431*374 C22H25N08 (431) 196 J H 512,455*409 C22H25J06 (512)Ex. NS. (451) 195 H no2 431 * 374 C22H25N08 (431) 196 J H 512.455 * 409 C 22 H 25 J06 (512)
Os compostos apresentados na Tabe la 23 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 78The compounds shown in Table 23 were prepared analogously to the procedure of Example 78
Ex. Fórmula SF N°. (EI) 197 198 199Ex. Formula SF No. (EI) 197 198 199
448,399,301 271,242 G27H28°6 (448) 420,402,387, 361,328 C25H24°6 (420) 458,420,402, 387,371 C25H24°6 (420)448,399,301 271,242 G27H28 ° 6 (448) 420,402,387, 361,328 C25H24 ° 6 (420) 458,420,402, 387,371 C25H24 ° 6 (420)
-138-138
Ex. R2 Fórmula SF NS. (EI)Ex. R2 Formula SF NS. (HEY)
OHOH
398,329,311, 299,283 436,418,403, 285,135 436,418,403, 285,135 C23H26°6 (398) C25H24°7 (436) C25H24°7 (436)398,329,311, 299,283 436,418,403, 285,135 436,418,403, 285,135 C23H266 (398) C25H247 (436) C25H247 (436)
Εχ . Ν3 .Εχ. Ν3.
Formula (EI)Formula (EI)
SF 204SF 204
436,418 ,403, 327,297 C25H34°7 (436) OCH. 205436, 438, 403, 327, 297 C25 H34 O7 (436) OCH. 205
OHOH
482,464,449, 359,331 C30H26°6 (482) 206482,464,449, 359,331 C30H266 (482) 206
498,480,465, 347,283 C30H28°7 (500)498,480,465, 347,283 C30 H28 O7 (500)
412,339,31, 299,283 C24H28°6 (412) 207 140-412,339.31, 299,283 C24 H28 O6 (412) 207 140-
Convém sublinhar de que a presen te memória descritiva e os Exemplos práticos apenas pretendem ilustrar - mas não limitar - o alcance inventivo do presente com efeito, os técnicos do ramo fácilmente se aperceberão de que o presente invento permite a obtenção de outras formas de execução também, desde que se não afastem do âmbito e do espírito do presente invento. EXEMPLO 208 4,ll-Dimetoxi-l-hidroxi-9-metil-8-(1-tetrahidropiranil-2-oxi)-oximetilen)-7H-dibenzo^b, g7 Z*1,5/dioxocin-5-ona och3It should be emphasized that the present specification and the Practical Examples are intended only to illustrate - but not limit - the inventive scope of the present in effect, those skilled in the art will readily appreciate that the present invention allows obtaining other forms of execution also , provided they do not depart from the scope and spirit of the present invention. EXAMPLE 208 4,11-Dimethoxy-1-hydroxy-9-methyl-8- (1-tetrahydropyranyl-2-oxy) -oxymethylene) -7H-dibenzo [b, g] [1,5] dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 184, por acoplamento e remoção de um grupo protector sililo, de acordo com métodos usuais (J. Amer. Chem. Soc. 9£, 6190 (1972)) em analogia com o Exemplo 70. MS (EI): 500, 399, 341 SF: C28H360g (500)The title compound was prepared from the compound of Example 184 by coupling and removal of a silyl protecting group according to customary methods (J. Amer. Chem. Soc., 9, 6190 (1972)) in analogy to Example 70. MS (EI): 500, 399, 341 SF: C28H360g (500)
EXEMPLO 209 3-(l-amino-3-metilbutil)-8-bromo-4,ll-dimetoxi-9-metil-7H-di-benzo^b rg7 A, 57<iioxocin-5-ona OCH^EXAMPLE 209 3- (1-Amino-3-methylbutyl) -8-bromo-4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzoylbenzaldehyde A dioxocin-
r h3 O composto em epígrafe foi preparado analogamente aos processos dos Exemplos 72 e 74. MS (DCI): 464, 462, 462 (Μ + H), 449, 447, 408, 406 SF: C22H26BrN05 (464) 142-The title compound was prepared analogously to the procedures of Examples 72 and 74. MS (DCI): 464, 462, 462 (Μ + H), 449, 447, 408, 406 SF: C 22 H 26 BrNO 5 (464)
EXEMPLO 210 4,11-Dimetoxi-l-hidroxi-F-metil-8-(1-pirrolometilen)-7H-di-benzo-^b, g7 CX»57dioxocin-5-ona OCHgEXAMPLE 210 4,11-Dimethoxy-1-hydroxy-N-methyl-8- (1-pyrrolomethylene) -7H-dibenzo [b, g] oxadiazin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 174 mediante tratamento com quantidades equimoleculares de 2,5-dietoxitetrahidrofura-no e acetato de sódio, em ácido acético, durante 15 minutos, a 100SC, a elaboração mediante processos habituais de extracção de cromatografia. MS (FAB): 472 (M++Li) SF: C27H31N06 (465) EXEMPLO 211 3-(Metilsulfonilamido-3-metilbutil)-3-bromo-4 ,ll-dimetoxi-9-metil-7H-dibenzo/b,£1,57dioxocin-5-onaThe title compound was prepared from the compound of Example 174 by treatment with equimolar amounts of 2,5-diethoxytetrahydrofuran and sodium acetate in acetic acid for 15 minutes at 100 ° C, work up by standard procedures of extracting chromatography. MS (FAB): 472 (M ++ Li) SF: C27 H31 N06 (465) EXAMPLE 211 3- (Methylsulfonylamido-3-methylbutyl) -3-bromo-4,11-dimethoxy-9-methyl-7H-dibenzo [b, 1 H -Docynocin-5-one
O composto em epígrafe foi prepa rado a partir do composto do Exemplo 209, analogamente ao pro cesso do Exemplo 77. MS (DCI): 561, 559 (M++NH4+), 484, 486, 449, 447 SP: C23H28BrNS07 (542)The title compound was prepared from the compound of Example 209, analogously to the procedure of Example 77. MS (DCI): 561, 559 (M + + NH4 +), 484, 486, 449, 447 SP: C 23 H 28 BrNO 7 (542 )
Os compostos apresentados na Tabela 24 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 101: \Tabela 24: Εχ. Ν° .The compounds shown in Table 24 were prepared analogously to the procedure of Example 101: Table 24: Εχ. Ν °.
SF 212 213 -CO-OC2H5 458,401,355 C25H300 472,458,443 C26H320 429,415,401 oc2h5 214 42,385,467 C25H300 CH- 504,429,251 C3qH320 g ( 458) g(472) 7·(442) 7(507) C Η 6 5 215 EXEMPLO 216 ll-Hidroxi-3-(l-*hidroxi-.3_raet^liJut^]L )_4_môtoxi-9-metil-8-(3-piridil)-7H-dibenzo/b,f57dioxocin-5-ona-metoiodeto och3SF 212 213 -CO-OC2H5 458,401,355 C25H300 472,458,443 C26H320 429,415,401 oc2h5 214 42,385,467 C25H300 CH- 504,429,251 C3qH320g (458) g (472) 7 · (442) 7 (507) C 615 215 EXAMPLE 216 11-Hydroxy-3- (3-pyridyl) -7H-dibenzo [b, f] dioxocin-5-one-methoxyethane
© j© i-ch3 32,6 mg (0,07 mmoles) do composto do Exemplo 224 foram agitados com 3 ml de iodometano até o extracto ter sido completamente consumido (TLC). A evaporação do excesso de iodometano deu origem à formação de 41 mg (96,5% da teoria) do composto em epígrafe. SP: C28H32JN06 (605) MS(FAB) 478, 307, 242, 15432.6 mg (0.07 mmol) of the compound of Example 224 were stirred with 3 ml of iodomethane until the extract was completely consumed (TLC). Evaporation of excess iodomethane gave 41 mg (96.5% of theory) of the title compound. SP: C 28 H 32 JNO 6 (605) MS (FAB) 478, 307, 242, 154
Os compostos apresentados na Tabela 25 foram preparados analogamente ao processo do Exemplo 162:The compounds shown in Table 25 were prepared analogously to the procedure of Example 162:
OCHOCH
Os compostos apresentados na Tabela 26 foram preparados pela alquilação do composto do Exemplo 184, segundo processos já divulgados (por ex„, A. F.The compounds shown in Table 26 were prepared by alkylation of the compound of Example 184, according to processes already disclosed (eg, A.F.
Kluge et. al., J. Am. Chem. Soc. 9£, 7827 (1972)), e mediante métodos comprovados para a introdução e remoção de grupos protectores sililo. (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 94 6190 (1972).Kluge et. al., J. Am. Chem. Soc., 9, 7827 (1972)), and by proven methods for the introduction and removal of silyl protecting groups. (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6190 (1972).
Tabela 26 och3Table 26 och3
Ex. R SF MS (EI) NQ . 235 -<CH2)20(CH2)20CH3 ^28H38°9 (518) 518,500,398, 369,341,311 236 -CHg C24H30°8 (430) 430,373,341,311 237 ^ch3 -CH \ch3 C26H34°7 (458) 458,341,311 238 -ch2-(3_0CH3 C31H26°8 (536) 536,415,163 239 /ch3 CHo-CH ^h3 C27H36°7 (472) 472,415,341,311 150- mEx. R SF MS (EI) NQ. (CH2) 20CH3 28H38 ° 9 (518) 518,500,398, 369,341,311 236 -CHg C24H308 (430) 430,373,341,311 237 (CH3) -CH3 -C26 H347 (458) 458,341,311 238 -CH2- ( (536) 536,415,163 239 / CH3 CHO-CH3 CH3 C27H36O7 (472) 472,415,341,311 150- m
%%
Os compostos apresentados na Tabela 27 foram preparados análogamente ao processo do Exemplo 162:The compounds shown in Table 27 were prepared analogously to the procedure of Example 162:
240 241 242 243 244 245 246240 241 242 243 244 245 246
426,369,323, 282 C25H30°6 (426) 412,355,309, 268 C24H28°6 (412) 448,391,345, 329,320 C27H28°6 (448) 462,405,359, 318 C28H30°6 (462) 454,351,310 C25H26°6· (454) 454,351,315, 269 C25H26°6; (454) C26H27N0 (449) 474,377,365 C29H30°6 (474) 247426.369.323, 282 C 25 H 30 ° 6 (426) 412,355.309, 268 C24H28 ° 6 (412) 448,391,345, 329,320 C27H28 ° 6 (448) 462,405,359, 318 C28H30 ° 6 (462) 454,351,310 C25H26 ° 6 · (454) 454,351,315, 269 C25H26 ° 6 ; (454) C26 H27 N0 (449) 474,377,365 C29 H30 O6 (474) 247
-151- ÍS-151-
Ex. R MS(EI) SF NQ .Ex. R MS (EI) SF NQ.
438 t355,315* ^25^26^7 269 (438)438, 355, 315, 254, 269, 269 (438)
455 j 315 j 269, C24H25N06S (455)455, 315, 269, C24 H25 N06 S (455)
C22H26°6S 398 i341,295 , ^23^26^6 254 (398) 152-C 22 H 26 N 6 O 398, 341.295, 233, 266, 254 (398)
Os compostos apresentados na Tabela 28 foram preparados a partir do composto do Exemplo 251, análogamente ao processo do Exemplo 78.The compounds shown in Table 28 were prepared from the compound of Example 251, analogously to the procedure of Example 78.
Tabela 28:Table 28:
Ex. R MS(EI) SF N° . 252 -CH, 416 ,359,313, 272 C23H28°7 (416 )Ex. R MS (EI) SF No. 252 -CH, 416, 359,313, 272 C 23 H 28 O 7 (416)
Cl 512,455,409 253 C28H29C107 (512,5) C28H30°7 478,421,375 254Cl 512,455,409 253 C28H29C107 (512.5) C28H30 ° 7 478,421,375 254
EXEMPLO 255 9-Formil-3-(l-hidroxi-3-metilbutil )-4 ,ll-dimetoxi-7H-dibenzo-Zb,qJCl,57dioxocin-5-onaEXAMPLE 255 9-Formyl-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4,11-dimethoxy-7H-dibenzo-Zb, 1,3-dioxocin-5-one
O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 251, análogamente ao processo do Exemplo 101. MS(EI): 400, 382, 343, 297 SF: C22H24o7 (400) 154-The title compound was prepared from the compound of Example 251, analogously to the procedure of Example 101. MS (EI): 400, 382, 343, 297 SF: C22 H24 O7 (400)
EXEMPLO 256 9-(2-Éster carboxietílico-etenil)-3-(l-hidroxi-3-metilbutil) -4 ,ll-dimetoxi-7H-dibenzo^b,g7 A *5_7dioxocin-5-onaEXAMPLE 256 9- (2-Ester carboxyethylethenyl) -3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4,11-dimethoxy-7H-dibenzo [b, g] A] dioxocin-5-one
0 composto em epígrafe foi prepa rado a partir do composto do Exemplo 255, análogamente ao pro cesso do Exemplo 185. MS (EI): 470, 452, 413, 383, 367. SP! C2SH30°8 (470) EXEMPLO 257 9-Hidroximetil-3-(l-hidroxi-3~metilbutil)-4,ll-dimetoxi-7H--dibenzo/b ,g7 A, 57dioxocin-5-onaThe title compound was prepared from the compound of Example 255, analogously to the procedure of Example 185. MS (EI): 470, 452, 413, 383, 367. (470) EXAMPLE 257 9-Hydroxymethyl-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4,11-dimethoxy-7H-dibenzo [b, g], 5,7dioxocin-5-one
0 composto em epígrafe foi prepa rado a partir do composto do Exemplo 251, análogamente ao pro cesso do Exemplo 121* MS (EI): 402, 345,299, 258 SFI C22H26°7 (402)The title compound was prepared from the compound of Example 251, analogously to the procedure of Example 121 MS (EI): 402, 345.299, 258 SFI C 22 H 26 O 7 (402)
EXEMPLO 258 9-Bromo-3-(l-hidroxi-3-metilbutil)-4,ll-dimetoxi-7H-dibenzo-/b, çj7 »^7dioxocin-5-onaEXAMPLE 258 9-Bromo-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -4,11-dimethoxy-7H-dibenzo [b] [c] dioxocin-5-one
0 composto em epígrafe foi preparado análogamente ao processo do Exemplo 1. MS (EI): 452 (M+>, 450, 395, 393, 349, 347 SF: C2iH23Br06 (451)The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 1. MS (EI): 452 (M + +), 450, 395, 393, 349, 347 SF: C21 H23 BrO6 (451)
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