PT93739A - Processo para a preparacao de composicoes anti-fungicas sob a forma de aerossois contendo azois - Google Patents

Description

Descrição referente ã patente de invenção ds FISOEJS PLC, britânica, industrial 0 comercial, com sede em Fison House, Frinces Street, imswi-ch IP1 1QH, Inglaterra, (inventor? Dr. Thomas Sarauel Campbell Orr Cres pina, residente na Inglaterra), para "PR0C3SS0 PAPA A PP03PAPAÇÃO DF COIIPOSIÇÕSS A3TI-FífcJGIC&S SOB Λ FOR im DE M5ROSSOI3 C0"TT3dDO kZ322 3 í

DESCRIÇÃO Ά presente invenção refere-se a um processo para a preparação de formulações farmacêuticas novas e a uai método terapêutico novo para as utilizar.

Ls infecções por fungos invasivos provocam laorbilidace e mortalidade significativa especialmente esa doentes com defasas de imunidade diminuídas. Devido ao aumento do número de doentes cora imunidade comprometida era virtude da transplantação de orgãos, quimeoterapia e SIDA, o controlo da infecção por fungos e agora um problema de saúde importante.

Recentemente, o desenvolvimento do grupo azol cie agentes fungicidas tem contribuído significativamente para o tratamento das infecções por fungos. Tais compostos são ncnralmente administrados em formulações adequadas oralmente, to picamsi.te na pele, ou por pessãrios ou supositórios. Guando administrados por essas vias, mesmo os agentes fungicidas azol potentes possuem um efeito pequeno ou não têm efeito sobre uma in-fecção por fungo invasiva no pulgão de um doente de imunidade comprometida. , Verificou-se agora que a administração clu- * ma formulação era aerossol dum agente fungicida asol adequado aos - 1 -

pulmões dum doente de imunidade comprometida evita ou inibe significativamente o ataque de doenças por fungos.

Consequentemente esta invenção proporciona uma formulação farmacêutica incluindo como ingrediente activo um fungicida azol numa forma adequada para administração por inalação. A administração profilática de agentes fun gicidas azol aos pulmões pode ser particularmente eficaz na prevenção de infecções por fungos cuja principal via de entrada é o sistema respiratório, especialmente as provocadas por espécies aspergillus e criptococcus. Em adição, a utilização de doses bai xas aplicadas directamente aos pulmões podem minimizar os riscos dos efeitos secundários verificados com agentes fungicidas sistémicos .

Por agentes fungicidas azol quer significar-se aqueles que possuem um radical imidazol (estrutura I, X = = CH) ou triazol (estrutura I, X = N).

Έ

Os agentes fungicidas azol particulares que se podem mencionar são, por exemplo, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, nitrato de mico-nazol e saperconazol.

As formas adequadas para administração por inalação incluem soluções aquosas/suspensões para utilização com um dispositivo nebulizador, aerossol de põ seco e põ seco pressu rizado.

As soluções nebulizadoras/suspensões adequadas podem preparar-se por adição do agente fungicida azol com água, a qual foi, de preferência, destilada ou esterilizada. Se necessário ou desejado o meio aquoso pode incluir agentes de sus pensão, agentes de solubilização, estabilizadores e/ou conservan . tes. A formulação pode conter adicionalmente outro agente profi-* lãtico, tal como pentamidina ou um broncodilatador. - 2 -

Para inalação, como uma formulação em põ, os ingredientes activos na forma finamente dividida podem utilizar-se misturados com um veículo constituído por partículas de grandes dimensões, por exemplo, até 400 micra de diâmetro. É pre ferencial que pelo menos 90% em peso das partículas do veículo possuam uma dimensão de partícula efectiva inferior a 400 micra, e pelo menos 50% em peso de partículas do veículo possuam uma dimensão de partícula efectiva superior a 30 micra. A dimensão de partícula efectiva para partículas menores do que 30 micra pode medir-se por intermédio dum contador Coulter. A dimensão de partícula efectiva para partículas acima de 30 micra pode medir--se por uma peneira de jacto de ar Alpine.

Desejavelmente, pelo menos 95% em peso de partículas dos ingredientes activos possuem uma dimensão de partícula efectiva na gama de 0,1 a 10 micra. De preferência, pelo menos 90% e mais desejavelmente pelo menos 95% do seu peso possui uma dimensão de partícula efectiva na gama de 1 a 10 micra.

Adequadamente pelo menos 50% em peso das partículas dos ingredientes activos possuem uma dimensão de partícula efectiva na gama de 1 a 5 micra. O espectro da dimensão de partícula do veí culo pode depender do dispositivo particular de inalação a partir do qual a formulação ê dispersa. S, no entanto, desejável e-vitar partículas do veículo menores do que 10 micra em dimensão, minimizando assim o numero de partículas que não são da droga que penetram em profundidade no pulmão. Uma proporção grande de partículas muito grandes pode também provocar uma sensação areno sa na boca do utilizador e ê, por isso, menos preferencial. A u~ tilização de um veículo com dimensão de partícula grande pode provocar também problemas no enchimento, quando se utilizam máquinas de enchimento que envolvem um doseador que recolhe o põ por imersão dentro de uma camada do põ anterior. No entanto, a utilização de vim veículo com dimensão de partícula grande pode facilitar o enchimento quando se utilizam máquinas em que se enche um dispositivo com o põ anterior, mas pode levar a composi-• ção â segregação durante o transporte ou armazenamento. Assim, 3

t desejavelmente, pelo menos 95% em peso das partículas do veículo possuem uma dimensão de partícula efectiva menor do que 400 micra. De preferência pelo menos 50%, e mais desejavelmente pelo menos 70%, em peso das partículas do veículo possuem um tamanho de partícula efectivo na gama de 30 a 150, especialmente 30 a 80 micra. A composição preferencial contém de 2 a 5(¾ em peso, mais especialmente de 5 a 25% em peso e particularmente de 10 a 15% em peso do ingrediente activo, e de 50 a 98% em pese* mais especialmente de 75 a 95% em peso e particularmente de 85 a 90% em peso do veículo.

Os ingredientes activos finamente divididos podem preparar-se na gama do tamanho de partícula desejado, por exemplo, utilizando um moínho de bolas, um moinho movido por um fluido, por precipitação ou por secagem por aspersão. O veículo pode preparar-se por secagem por aspersão ou moagem e separação subsequente da fraeção desejada, por exemplo por classificação e/ou peneiração por meio de ar.

As composições em põ podem preparar-se por mistura conjunta dos ingredientes numa, ou de preferência, varias (por exemplo duas) fases num misturador, tal como um misturador, planetário ou outro misturador de agitação. O veículo pode ser qualquer material não toxico que seja quimicamente inerte aos ingredientes activos e seja aceitável por inalação. Os exemplos de veículos que podem ser utilizados incluem sais inorgânicos, por exemplo cloreto de sódio ou carbonato de cálcio? sais orgânicos, por exemplo tartre ato de sódio ou lactacto de cálcio? compostos orgânicos, por exemplo ureia ou propilidona? monossacarídeos, por exemplo rnono--hidrato de lactose, manitol, arabinose ou dextrose; dissacarí-deos, por exemplo maltose ou sacarose? polissacarídeos, por exem pio amidos, dextrinas ou dextranos. Um veículo particularraente preferencial ê a lactose, por exemplo a lactose cristalina.

As composições em pó podem geralmente colocar-se em cápsulas de gelatina vedadas, plástico ou outra. 0 . recipiente ê de preferência não completamente cheio, cora menos - 4 -

de aproximadamente 80% do volume, de preferência menos do que aproximadamente 50% do volume, pela composição em pó.

Alternativamente, para a inalação os ingre dientes activos podem utilizar-se na fórmula de pequenas bolas ou grânulos, em que a pequena bola ou grânulo é macio, cora um diâmetro de 10 a 1000, de preferência de 30 a 500 micra e inclui uma aglomeração de partículas de medicamento individuais, das quais pelo menos 90% em peso possuem um diâmetro menor do que 10 micra. A pequena bola ou grânulo macio possui, de preferência, uma coerência interna tal que a pequena bola ou grâ nulo permanece intacto quando introduzido num recipiente, por exemplo, numa cápsula, utilizando máquinas de enchimento automáticas ou semi-automãticas, sob condições de transporte e armazenamento e quando fluidizado dentro de um recipiente num dispositivo a partir do qual se pretende administrar as pequenas bolas ou grânulos e ainda pode partir-se em partículas com um tamanho terapeuticamente eficaz fora do recipiente quando estas se retiram do recipiente.

Verificou-se que as pequenas bolas ou grânulos satisfatórios para utilização em insufladores do tipo descrito na Patente Britânica No. 1.182.779 (disponível comercialmente sob a marca Registada "SpinhalerSI) e pulverizados para inalação humana possuem um tamanho médio na gama de 120 a 160 micra e mais preferencialmente um tamanho médio de aproximadamen te 140 micra.

Para formulações de aerossol pressurizadas os ingredientes activos são preferencialmente finamente divididos, por exemplo, com pelo menos 95% em peso das partículas do ingrediente activo possuindo uma dimensão de partícula efectiva de 1 a 10 micra (e estas formas finamente divididas dos ingredientes activos são uma característica desta invenção). É particularmente preferencial que o ingrediente activo possua um diâmetro médio de massa menor do que 5 micra e especialmente menor do que 4 micra e mais preferencialmente menor do que 3,5 micra. Ê • também preferencial que não mais de 5% em peso das partículas ] possuam um diâmetro maior do que 10 micra, e mais preferencial- - 5 -

mente não menos do que 90% era peso de partículas possuam um diâmetro menor do que 6 micra. Ê preferencial a composição que contenha de 0,1 a 12%, mais preferencial de 0,2 a 5%, por exemplo aproxi-madamente de 1 a 3,5% em peso dos ingredientes activos finamente divididos.

Por diâmetro médio de massa quer significar-se o diâmetro tal que metade da massa particulada estã em partículas de diâmetro menor e metade em partículas de diâmetro maior. O diâmetro médio de massa ê essencialmente um diâmetro de stockes e pode determinar-se utilizando um disco centrífugo de sedimentação Joyce Loebl num método de cluas camadas ou fotomêtrico de linha de partida (Bagness J and Qttaway A, Proc. Soc. Analyt. Chem., Part 4, Vol 9, 1972 paginas 83-86).

Os ingredientes activos de diâmetro médio de massa menor do que 4 micra quando formulados como unidades de aerossol e quando as unidades são examinadas utilizando um dispositivo de amostragem de líquido de fase unica (modificação do descrito em J. Pharm. Pharmac. 1973, 25, Suppl. 32P-36P) produzem uma dispersão maior do que unidades exactamente análogas contendo ingredientes activos de diâmetro médio de massa maior. 0 dispositivo de amostragem de líquido de fase unica mostra a nuvem total libertada do aerossol e separa-a em duas fracções por impacto de inércia. A fracção de dimensão de partícula menor ê menor do que 10 micra em diâmetro aerodinâmico e representa o material que provavelmente penetra nas regiões profundas das vias respiratórias humanas.

Proporcionando uma grande proporção de par tícuias finas do ingrediente activo esta invenção permite uma penetração no pulmão eficaz em sítios potenciais de colonização do organismo. 0(s) ingrediente(s) activo(s) fino(s) pode (m) produzir-se por trituração ou moagem e ê (são), de prefe-. rência completamente seco(s) antes de se incorporar(em) no meio • propulsor liquefeito. 6

0 propulsor liquefeito é de preferência um gás â temperatura ambiente (20°C) e pressão atmosférica/ isto ê, deve possuir um ponto de ebulição abaixo dos 2o°C â pressão atmosférica. 0 propulsor liquefeito deve também ser não toxico. Entre os propulsores liquefeitos adequados que se podem empregar estã o éter de di-metilo e alcanos contendo até 5 átomos de carbono, por exemplo butano ou pentano, ou um cloreto de alquilo inferior, por exemplo cloretos de metilo, etilo ou propilo. Os propulsores liquefeitos maia adequados são os alcanos fluorados e fluoroclorados inferiores tais como os vendidos sob a Marca Registada "Freon". Pode ser adequado empregar misturas dos propulsores anteriormente mencionados. são exemplos daqueles propulsorest di-cloro-di-fluoro-metano ("Propulsor 12a); 1,2-di-cloro-tetra-fluoro-etano ("Propulsor 114"); t tri-cloro-mono-fluoro-metano ("Propulsor 11"); di-cloro-mono-fluoro-metano ("Propulsor 21"); mono-cloro-di-fluoro-metano (HPropulsor 22"); tri-cloro-tri-fluoro-stano ("Propulsor 113"); mono-cloro-tri-fluoro-metano ("Propulsor 13"); di-hidro-tetra-fluoro-etano assimétrico ("Propulsor 134a").

Os propulsores com características de pres. são de vapor melhoradas podem obter-se utilizando certas misturas destes compostos, por exemplo "Propulsor 11" com "Propulsor 12" ou "Propulsor 12" com "Propulsor 114". Por exemplo, o "Propulsor 12" que possui uma pressão de vapor de aproximadamente n „ ^ 570 KPa (absoluta) a 20 C, pode misturar-se em varias proporçoes para formar um propulsor possuindo uma pressão de vapor intermédia desejada. Sao preferenciais composições que não contêm tri-cloro-monofluoro-metano. Ê desejável que a pressão de vapor do propulsor utilizado esteja compreendida entre 330 e 500, e preferen cialmente entre 410 e 470 KPa (absoluta) a 20°C. Uma tal mistura de propulsores utiliza-se com segurança em recipientes metálicos. . Outras misturas do "Propulsor 12" com o "Propulsor 114", ou do * "Propulsor 12" com o "Propulsor 11", ou do "Propulsor 12" com o - 7 - “Propulsor 11" e o "Propulsor 114" com pressões de vapor absolutas a 20°c na gama de 230 a 330 KPa são utilizáveis em segurança com recipientes de vidro Esforçado. A composição pode conter também um agente tensio activo. O agente tensio-activo pode ser um agente tensio--activo não iõnico líquido ou solido ou pode ser um agente tensio- activo aniónico solido. O agente tensio-activo aniónico sólido preferencial ê o di-octil-sulfo-succinato de sódio. A quantidade de agente tensio-activo neces sãria estã relacionada com o teor de sólidos da suspensão e cora a dimensão da partícula dos sólidos. Em geral é apenas necessário utilizar 5-15%, e fie preferência de 5-8% fio agente tensio--activo em peso do teor de sólidos fia suspensão.

Quando se emprega um agente tensio-activo não iõnico deve possuir uraa proporção do equilíbrio hidrõfilo--lipõfilo (ELB) menor do que 10. A proporção HLB ê um número empírico que proporciona um guia para as propriedades tensio eicti-vas da um agente tensio activo. Quanto menor ê a proporção ELB, mais lipofílico é o agente e, inversemente, quanto maior a proporção HLB, mais hidrofílico ê o agente. A proporção HLB é bem conhecida e percebida pelos especialistas em coloides e o seu método de determinação i descrito por WC Griffin no Journal of tíie Society of Cosmetic Chemists, Vol 1, Mo. 5, páginas 311-326 (1949). De preferência o agente tensio-activo empregue deve possuir uma proporção HLB de 1 para 5. Ê possível empregar misturas de agentes tensio-activos, possuindo as misturas uma proporção HLB dentro da gama prescrita.

Os agentes tensio activos que são solúveis ou clispersíveis no propulsor são eficazes. Qs agentes tensio-activos mais solúveis no propulsor são os mais eficazes. Ê preferencial que o agente tensio-activo nao iõnico líquido constitua Q,1 a 2%, e mais preferencialmente 0,2 a 1% em peso fia composição total. Tais composições tenaem. a ser fisicamente mais estáveis durante o armazenamento. - 8 -

Entre os agentes tensio-activos não ióni-cos líquidos que se podem empregar estão os esteres ou esteres parciais dos ãcidos gordos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, tais como os ãcidos caproíco, octoíco, lauríco, palraítico, esteárico, linoleíco, linolinico, oleo-esteárico e oleíco com um álcool poli-liiclrico alifãtico ou seus anidridos ciclícos tais como por exemplo, etileno-glicol, glicerol, eritritol, arabitol, inani tol, sorbitol, os anidridos hexitol derivados do sorbitol (os esteres de sorbitano vendidos sob a Marca Registada " Span”) e o poli-oxi-etileno e poli-oxi-propileno derisados desses ésteres. Podem empregar-se ésteres misturados tais corno glicéridos misturados ou naturais. Os agentes tensio-activos não iõnicos líqui-dos preferenciais são os oleatos de sorbitano, por exemplo os vendidos sob a Marca Registada "Arlacei C" (sesquioleato fie sorbitano) , HSpan 80H (mono-oleato de sorbitano) e "Span 85” (cri--oleato de sorbitano).

Os exemplos específicos de outros agentes tensio-activos não iônicos líquidos que se podem empregar são mono-laureato de sorbitano, tstra-oleato de poli-oxi-etileno sor bitol penta-oleato de poli-oxi-etileno sorbitol e di-oleato de poli-oxi-propileno manitol. Um agente tensio-activo não iõnico sólido que se pode mencionar é a lecitina, por exemplo, lecitina de soja, uma lecitina vegetal extraída da soja, mas a lecitina ê não preferencial. são particularmente preferenciais as composições contendo um éster de sorbitano ou sorbitol, por exemplo tri-oleato de sorbitano numa mistura dos propulsores 12 e 14. São preferenciais as proporções entre o propulsor 12 e 114 na gama de 2 a 1:1 e de preferencia 1,5:1 em peso, isto Ó, ê preferencial um excesso do propulsor 12 sobre o propulsor 114.

As dosagens preferenciais da droga activa podem depender de vários factores incluindo o agente fungicida azol particular utilizado e o diagnóstico do doente. No entanto, quando o tratamento é para ser utilizado profilaticamsnte é preferencial manter níveis adequados de droga no pulmão para evitar * a colonização por fungos invasivos. 9

Quando a formulação esta na forma dum po ceco não pressurizado, por exemplo uma capsula para inalação, a dose unitária do ingrediente activo pode ser de 0,05 a. 40 mg, mais preferencialmente de 1 a 30 mg, particularmente cie 5 a 20 mg.

Ouando a formulação estã na forma de uma ·- & formulação aerossol pressurizada, a embalagem de administração do aerossol ê proporcionada, de preferência, com uma válvula a-daptada para libertar doses unitárias compreendidas entre 0,025 e 0,25 ml, e de preferência 0,05 ou 0,1 ml da composição. S preferencial a válvula que liberte 0, 1, 1, 2, 3, 4 ou 5 mg do ingrediente activo e são proporcionadas doses unitárias dessas quantidades de droga.

As formulações aerossol pressurizadas desta invenção podem produzir-se por mistura de vários componentes a uma temperatura e pressão para as quais o propulsor esta na fa se líquida e os ingredientes activos estão na fase solida.

Ha produção de composições aerossol pressurizadas e embalagens desta invenção, enche-se um recipiente equipado com uma válvula, com um propulsor contendo o ingrediente activo finamente dividido em suspensão. Um recipiente pode en cher-se primeiro cora uma quantidade pesada dos ingredientes activos secos que foram moídos para uma dimensão de partícula predeterminada, ou com uma pasta do po no propulsor líquido arrefecido. Pode também encher-se o recipiente por introdução de po e propulsor pelo método de enchimento a frio normal, ou uma pasta do po em que o componente do propulsor que entra em ebulição a-cima da temperatura ambiente pode colocar-se no recipiente, vedar- se a válvula no local, e o balanço do propulsor pode introduzir por enchimento sob pressão através do bocal da válvula. Como uma alternativa adicional pode produzir-se uma massa da composição total e porções dessa composição em massa podem introclusir-se no recipiente através da válvula. S desejável executar a preparação total do produto cuidadosamente para minimizar a absorção de humidade, accioaanôo a válvula, o po pode ser aplicado num fluxo cio propulsor que se vaporiza proporcionando um aerossol de po seco. - 10 - ríao foi sugerido anteriormenta que os fungicidas azol sa podiam utilizar como medicamentos de inalação. Como tal o fungicida azol pulverizado finamente dividido o novo.

De acordo com esta invenção, proporciona--se um fungicida azol pulverizado finamente dividido com um diâmetro médio de massa na gama de 0,1 a 10 micra. % preferencial quo pelo menos 95% de tal fungicida em põ possua um diâmetro medro o.© massa nesta gama»

As composições desta invenção podem utilizar-se no tratamento terapêutico ou, mais preferencialmente, na profilaxia das infecções por fungos das vias respiratórias. As composicoes desta invenção, quando administradas por inalação, são particulamente adequadas para a profilaxia das infecções por fungos sistémicos cuja via de entrada e o sistema respiratório. invenção it

De acordo com um aspecto adicional desta roporciona-se usa composição para a profilaxia das in~ fecçõss por fungos em que a via de entrada principal ê o sistema respiratório.

As formulações desta invenção são vantajosas pois são monos tóxicas, mais eficazes, produzem menores e-feitos secundários, são melhor toleradas ou possuem outras propriedades adequadas em comparação com terapias conhecidas. O asperglllus e oryptococcus sao patogeues signific&tiTsosnte Tdcõticos qus entram no corpo por via dos pulmões. As composições desta invenção podem assim utilizar-se para profilaxia e/ou tratamento da aspergilose e criptococcose. Os doentes particulanasnte susceptívais ã aspergilose invasiva são aqueles com função nsutrofil defectiva e/ou neutropenia, por e-xemplo aqueles com doença hematológica e linfo-reticular, com transplante de orgãos ou com utilização de doses elevadas ds as-teroides. Alguns doentes asmáticos são também predispostos a as-pergiloses broncopulmonares alérgicas (ΑΒΡΑ) para as quais não sxiste terapia. O tratamento dos sintomas da asma e/ou ΑΒΡΑ utilizando esterõides aumenta o risco do desenvolvimento de doenças invasivas. Os doentes particularmente em risco de desenvolvimento úo criptococcose são aqueles com SIDA, doença linfo-reticular, - 11

Claims (1)

1. sarcoí- transplante de orgãos, utilização crónica do esteroides, dose, hepatites activas crónicas, doenças do tscido conectivo ou diabetes mellitus graves· O tratamento pode administrar-se por inalação nasal; no entanto S preferencial a inalação oral. Ά dosagem a aplicar varia de acordo com o doente e com o seu estado. Sm geral, são indicadas administrações de doses relativamente baixas com intervalo para manter a concentração da droga no pulmão adequada. De acordo com esta invenção proporciona--se também ua método de profilaxia de uma infecção pulmonar por fungos, especialmente infecções provocadas por aspergilose ou crip cococcose, que inclui a administração por inalação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente fungicida azol a um doente com predisposição para uma tal infecção. II E I 7 I 11 D I C â Ç 5 E S Processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente activo, ura anti--fungico de azol numa forma adequada para administração por inalação, caracteriz ado por se incorporar o ingrediente activo numa proporção entre 0,1 e 50% em peso em combinação com excipientes, embalando-se num recipiente adequado. - 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por preparar a composição farmacêutica sob a forma de um põ seco. - 3a. - Processo de acordo coxa a reivindicação 2, | caracterizado por se incorporar na composição farmacêutica irrn • propulsor de aerossol de gãs liquefeito farmaceuticamente aceita - 12 -

   vel. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se incorporar entre 0,1 e 12% em r)°so do ingrediente activo. - 5a. - Processo de acordo coia a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de pelo menos 93% em p©So cias partículas de ingrediente activo possuir era um diâmetro médio do massa compreendido entre 0,1 e 10 micra. ,a ~ 6 . - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraoterisado por a composição farmacêutica não ser pressurizada. Processo de acordo cora a reivindicação 6, caracterizado por o ingrediente activo estar misturado com um veículo faraaceuticamente aceitável. - 3a. - Processo ds acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de pelo menos 95% em peso das partículas do ingrediente activo possuírem um diâmetro médio de massa compreendido entre 0,1 e 10 micra. - 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a composição farmacêutica sob a for::.:a de uma solução ou suspensão aquosa para utilização cora um dispositivo nebulizador. - 10a. - Processo para a preparação de um anti-fúngico de azol pulverulento finamente dividido com um diâraetro médio de massa compreendido entre 0,1 e 10 micra caracterizado por se reduzir o tamanho do anti-fúngico de azol a partir de um tamanho maior. - 13 - ψ - 11a. - Processo cie acordo com qualquer das reivin clicaçõas 1 a 10, earacterizado por o anti-fungico de asol ser selecciôiiaâo entra clotrimazol, nitrato cia econazcl, fluconasol, itraconasol, cetoconazol, nitrato da niconasol & saperconazol. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 12 de &bril de 1389, sob o do. 89/08250. Lisboa, 11 de _%bril de 1990