PT2724722T - Método de restaurar o efeito incretina - Google Patents

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H Clemens Anton
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Neurendo Pharma Llc
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Description

DESCRIÇÃO
MÉTODO DE RESTAURAR O EFEITO INCRETINA
REFERENCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido Provisório U.S. N.° 60/862 227, submetido a 20 de outubro de 2006 .
DECLARAÇÃO REFERENTE A INVESTIGAÇÃO FINANCIADA PELO GOVERNO FEDERAL Não aplicável.
INTRODUÇÃO A secreção de insulina é estimulada pelo consumo oral de glicose em maior medida do que pelo consumo intravenoso de glicose. Estima-se que este efeito, que é designado o efeito incretina, seja responsável por mais de metade da resposta da insulina à glicose . 0 efeito incretina é causado principalmente pelas duas hormonas estimulantes de insulina intestinais, péptido μ tipo glicagina (GLP-μ) e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e outros componentes da síndrome metabólica, tais como tolerância debilitada à glicose, dislipidemia aterogénica, sobrepeso e obesidade, o efeito incretina ou é grandemente enfraquecido ou está ausente. 0 aumento rápido e considerável na libertação de insulina iniciado pelo efeito incretina começa no espaço de dois minutos após a ingestão de nutrientes e continua até μ5 minutos depois. Este aumento na insulina após a refeição refere-se como primeira fase da secreção de insulina. Segue-se uma segunda fase da secreção de insulina e é prolongada até os níveis normais de glicose no sangue serem repostos. Exames clínicos revelam que pacientes com distúrbios de síndrome metabólica, tais como diabetes mellitus tipo 2, tolerância debilitada à glicose e obesidade caracterizam-se por reduções progressivas na magnitude da primeira fase da secreção de insulina, resistência à insulina e disfunção das células beta, criando uma nova plataforma patogénica partilhada por todos os componentes da síndrome metabólica. A disfunção das células beta é, por sua vez, caracterizada pelos seus dois componentes contribuintes: (μ) o enfraquecimento progressivo da produção de insulina e (2) o enfraquecimento progressivo do controlo fisiológico da libertação de insulina. Segue-se que os distúrbios metabólicos deveriam ser corrigíveis pelo tratamento, ou restauro, dos componentes deficientes da plataforma patogénica subjacente de resistência à insulina e disfunção das células beta. A intolerância à glicose inclui um intervalo contínuo de debilitações no metabolismo de carbohidratos. Diabetes mellitus tipo 2, tolerância debilitada à glicose e anomalia da glicemia em jejum, entre outras condições patológicas associadas com a intolerância à glicose, foram implicadas como fatores de risco que contribuem para doença coronária, derrame cerebral, sobrepeso, obesidade, hipertensão e dislipidemia aterogénica. A patogénese da obesidade está associada com outros componentes da síndrome metabólica, como dislipidemia aterogénica e intolerância à glicose, a magnitude dos quais pode progredir com o tempo. Níveis umbrais para tratamento farmacológico foram, portanto, revistos para baixo em várias ocasiões, para intervir numa fase mais precoce na expansão epidémica da população afetada e nas despesas correspondentes de cuidados de saúde. Estão disponíveis terapêuticas sem insulina para reduzir a neoglicogénese endógena ou melhorar a sensibilidade a insulina periférica, por exemplo, metformina, sulfonilureias ou tiazolidinedionas (TZD). Contudo, estas terapêuticas não conseguem restaurar a primeira fase da libertação de insulina ou o efeito incretina. De forma importante, a libertação de insulina potenciada precocemente está associada à tolerância geral à glicose melhorada. Não existe, atualmente, tratamento disponível para restaurar ou
reativar a fisiologia natural do sistema de incretina nativo. SUMARIO
Apresente invenção refere-se a métodos de tratar síndrome metabólica, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia aterogénica e/ou obesidade. A presente invenção também se refere a métodos de restaurar o efeito incretina, para restaurar controlo fisiológico de níveis de glicagina, para restaurar primeira fase da secreção de insulina e para restaurar a secreção de insulina dependente de glicose fisiológica.
Os métodos da presente invenção compreendem a administração de um antagonista do recetor κ seletivo, tal como naltrindol guanidinilado (GNTI), ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um sujeito em necessidade do mesmo. 0 antagonista do recetor κ seletivo pode ser administrado diariamente, semanalmente ou a qualquer intervalo de tempo adequado. A administração pode ser por via sublingual, oral, entérica, parentérica, tópica ou sistémica. 0 antagonista do recetor κ seletivo pode ser co-administrado com um agente insulinotrópico. 0 agente insulinotrópico pode ser uma formulação de libertação prolongada.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura μ ilustra as leituras de glicose no sangue de um sujeito masculino tratado com GNTI por um período de tempo prolongado, conforme descrito no Exemplo μ. A Figura 2 ilustra as leituras de glicose no sangue de um sujeito masculino tratado com GNTI durante uma semana modal, conforme descrito no Exemplo μ. A Figura 3 ilustra as leituras de glicose no sangue de um sujeito masculino tratado com GNTI durante um dia modal, conforme descrito no Exemplo μ.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Foi descoberto surpreendentemente que a administração de um antagonista do recetor κ seletivo, tal como GNTI, é útil no tratamento de síndrome metabólica por dirigir o efeito incretina. 0 termo "antagonista do recetor κ seletivo" significa um antagonista do recetor κ caracterizado pela sua razão de seletividade Kg de antagonismo μ/κ, conforme definida em J. Med. Chem 43,2759-2769 (2000), sendo a razão requerida para este método >35. De forma adequada, o antagonista do recetor κ seletivo atua perifericamente. Isto é, está substancialmente isento de atividade do SNC. 0 termo "síndrome metabólica" pode incluir, mas não se limita a, dislipidemia aterogénica, pré-diabetes, sobrepeso/obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão essencial. A patogénese da obesidade está associada com outros componentes da síndrome metabólica, por exemplo, dislipidemia aterogénica e intolerância à glicose, a magnitude dos quais pode progredir, dos seus estádios iniciais caracterizados por anomalia da glicemia em jejum, seguidos de tolerância debilitada à glicose e culminando em diabetes mellitus tipo 2. Verificou-se que a administração de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, restaura o efeito incretina, restaura o controlo fisiológico dos níveis de glicagina em resposta a nutrição ingerida, restaura a primeira fase da secreção de insulina, restaura a secreção de insulina dependente de glicose, reduz o ganho de peso e/ou reduz o peso num sujeito sem co-administração de um agonista μ.
Como será apreciado, os métodos descritos aqui podem ser úteis tanto em cenários de pesquisa como clínicos, de forma adequada, onde está implicado o tratamento de certos estados de doença, incluindo, mas não limitado a, tolerância debilitada à glicose, diabetes mellitus tipo 2, primeira fase da secreção de insulina diminuída ou ausente e obesidade. A administração de um antagonista do recetor κ seletivo a um sujeito em necessidade do mesmo pode tratar síndrome metabólica. A administração de um antagonista do recetor κ seletivo pode tratar síndrome metabólica restaurando o efeito incretina, restaurando o controlo fisiológico de níveis de glicagina, restaurando a secreção de insulina dependente de glicose fisiológica e/ou restaurando a primeira fase da secreção de insulina. De forma adequada, a administração de um antagonista do recetor κ seletivo também pode tratar sobrepeso, dislipidemia aterogénica obesidade ou diabetes mellitus tipo 2 restaurando o efeito incretina, restaurando o controlo fisiológico de níveis de glicagina, restaurando a secreção de insulina dependente de glicose fisiológica e/ou restaurando a primeira fase da secreção de insulina. A administração de um antagonista do recetor κ seletivo a um sujeito em necessidade do mesmo restaura o efeito incretina. Num sujeito com uma resposta normal à administração oral de nutrientes, a libertação das hormonas insulinotrópicas, GIP e GLP-μ, resulta num aumento na secreção de insulina. Isto é designado o "efeito incretina". Conforme utilizado aqui, "restaurar," por exemplo, com respeito ao efeito incretina, inclui, de forma adequada, acentuar, potenciar, aumentar, restabelecer, reativar ou melhorar o estado fisiológico. Por exemplo, um sujeito com diabetes mellitus tipo 2 pode exibir efeito incretina diminuído ou mesmo nulo, isto é, atividade diminuída ou ausente de GIP ou GLP-μ, ou secreção de insulina diminuída ou sem aumento no momento da administração de nutrientes. Consequentemente, "restaurar" o efeito incretina de forma adequada aumenta, apesar de não normalizar necessariamente, a atividade de GIP ou GLP-μ ou a secreção de insulina no momento da administração de nutrientes num sujeito. 0 sujeito é, de forma adequada, um mamífero, tal como um humano, cão, gato, primata, etc. A administração de um antagonista do recetor κ seletivo pode restaurar o controlo fisiológico de níveis de glicagina num sujeito em necessidade do mesmo. Conforme utilizado aqui, "restaurar," por exemplo com respeito ao controlo fisiológico dos níveis de glicagina, inclui, de forma adequada, diminuir, reduzir, regular, restabelecer ou melhorar o estado fisiológico. Num sujeito com uma resposta fisiológica 'normal' à administração de nutrientes, o controlo fisiológico de glicagina responde primariamente aos níveis de glicose no sangue, isto é, à medida que os níveis de glicose no sangue diminuem, a glicagina é libertada das células a das ilhotas de Langerhans no pâncreas e atuam no fígado para induzir a neoglicogénese, isto é, a produção de glicose endógena e/ou glicogenólise. Em contrapartida, a libertação da glicagina diminui em resposta a níveis crescentes de glicose no sangue. Além disso, os níveis de glicagina diminuem em resposta à libertação de insulina por células β pancreáticas. Consequentemente, num sujeito com produção ou libertação anormal de insulina em resposta a níveis crescentes de glicose no sangue, a libertação da glicagina pode permanecer anormalmente alta e resultar em hiperglicaginémia que exacerba ainda mais condições patológicas, tais como diabetes mellitus tipo 2 e tolerância debilitada à glicose. A secreção normal de insulina das células β pancreáticas é bifásica. A libertação inicial de insulina que atua nas células a pancreáticas para diminuir a glicagina refere-se como a primeira fase da secreção de insulina. A primeira fase da secreção de insulina é caracterizada por um aumento rápido e considerável na insulina, começando no espaço de dois minutos após a ingestão de nutrientes e continuando durante μ0-μ5 minutos. Por exemplo, nos Exemplos 3 e 4, a primeira fase da secreção de insulina pode ser observada no ponto temporal dos 5 minutos ligado a uma quebra correspondente nos níveis de glicagina. Dois minutos mais tarde, os níveis de glicose no sangue mostram uma diminuição inicial. A segunda fase da secreção de insulina segue-se e a secreção de insulina atinge um pico aproximadamente μ-2 horas após a ingestão de nutrientes. A secreção de insulina continua até os níveis de glicose no sangue normais serem repostos. Com frequência, em sujeitos com tolerância debilitada à glicose, a primeira fase da secreção de insulina é reduzida e pensa-se que a redução na primeira fase da secreção de insulina pode ser um sinal preliminar na progressão de diabetes mellitus tipo 2. A administração de um antagonista do recetor κ seletivo restaura a primeira fase da secreção de insulina num sujeito em necessidade do mesmo. A administração de um antagonista do recetor κ seletivo pode restaurar a secreção de insulina dependente de glicose fisiológica num sujeito em necessidade do mesmo e um antagonista do recetor κ seletivo pode restaurar o controlo fisiológico da libertação de glicagina.
Os métodos descritos aqui restauram o efeito incretina, a primeira fase da secreção de insulina e/ou a secreção fisiológica de insulina através da administração de um antagonista do recetor κ seletivo. De forma adequada, a presente invenção também pode proporcionar um método de tratar diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia aterogénica, obesidade/sobrepeso ou síndrome metabólica através da administração de um antagonista do recetor κ seletivo. A administração de uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo pode reduzir o ganho de peso ou diminuir o peso num sujeito em necessidade do mesmo.
De forma adequada, pode ser utilizado um agente insulinogénico em combinação com um antagonista do recetor κ seletivo. Um "agente insulinogénico" estimula, participa na estimulação de ou potência a biossíntese de insulina pelas células β pancreáticas. Exemplos de agentes insulinogénicos incluem sulfonilureias, repaglinida, nateglinida, mitiginida e BTS-67-582. De forma adequada, o agente insulinogénico é proporcionado numa composição de libertação prolongada, isto é, o agente insulinogénico é formulado de tal maneira que é libertado ao longo de um período de tempo. Um agente insulinogénico de libertação prolongada atua para potenciar a síntese de insulina.
Derivados farmacologicamente equivalentes de um antagonista do recetor κ seletivo incluem quaisquer sais, hidratos, ésteres, éteres, amidas farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer outro derivado que não é biologicamente, ou de outra forma, indesejável e induz o efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. 0 antagonista do recetor κ seletivo e o agente insulinogénico (em conjunto referidos como áagente ativoá) são, de forma adequada, administrados numa composição farmacêutica, que inclui o(s) agente(s) ativo(s) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitH veis, tais como estabilizadores, antioxidantes, ligantes, agentes corantes, emulsionantes. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma solução, uma emulsão, uma suspensão, uma dispersão, um emplastro transdérmico, uma pastilha, um comprimido ou uma cS psula. Alguém com habilitação comum na técnica seia capaz de formular a composição farmacêutica utilizando os veículos sólidos, líquidos ou de gel apropriados. 0 antagonista do recetor κ seletivo e o agente insulinogénico podem ser formulados separadamente ou em conjunto.
Podem ser empregues vB rios métodos para administraço do (s) agente(s) ativo(s). Por exemplo, o (s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser dado (s) por via sublingual, oral, entérica, parentérica, tópica, sistémica ou pode (m) ser injetado (s) por via intravascular, subcutânea, peritoneal e assim em diante. 0 (s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser administrado(s) semanalmente, semi-semanalmente, diariamente ou V0 ias vezes ao dia, tal como duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. 0 antagonista do recetor κ seletivo e o agente insulinogénico podem ser administrados simultaneamente. Em alternativa, o antagonista do recetor κ seletivo pode ser administrado antes ou depois da administração do agente insulinogénico. A dosagem de um antagonista do recetor κ seletivo variarB amplamente, dependendo da frequência de administração, da maneira de administração e da eliminação de um antagonista do recetor κ seletivo do sujeito. SerS apreciado que a dosagem específica administrada em qualquer caso determinado serB ajustada de acordo com a condição do sujeito e outros fatores médicos relevantes que podem modificar a atividade do antagonista do recetor κ seletivo. Por exemplo, a dose específica para um paciente particular depende da idade, peso corporal, estado de saúde geral, dieta, do momento e do modo de administração, da taxa de excreção e medicamentos utilizados em combinação. Por exemplo, uma dose semanal adequada de um antagonista do recetor κ seletivo pode ser inferior a cerca de 300 ng por kg de peso corporal. Em alternativa, a dose semanal de um antagonista do recetor κ seletivo pode ser inferior a cerca de 200 ng por kg de peso corporal, inferior a cerca de μ50 ng por kg de peso corporal ou inferior a cerca de μ00 ng por kg de peso corporal. A dose inicial pode ser superior, seguida de doses mais pequenas de manutenção. A dose pode ser administrada tão raramente quanto semanalmente ou bissemanalmente ou fracionada em doses mais pequenas e administrada diariamente, semi-semanalmente, etc. para manter um nível de dosagem eficaz. Uma dosagem diária adequada de um antagonista do recetor κ seletivo é inferior a cerca de 80 ng por kg de peso corporal. Em alternativa, a dosagem diária de um antagonista do recetor κ seletivo pode ser inferior a cerca de 50 ng por kg de peso corporal, inferior a cerca de 25 ng por kg de peso corporal ou inferior a cerca de 20 ng por kg de peso corporal. A dosagem do agente insulinogénico variará dependendo da condição do sujeito ou de outros fatores médicos relevantes que modificam a atividade do agente insulinogénico ou da resposta do sujeito. Por exemplo, a dose específica para um paciente particular depende da severidade da intolerância à glicose, idade, peso corporal, estado de saúde geral, dieta, do momento e do modo de administração, da taxa de excreção e medicamentos utilizados em combinação. A dose inicial pode ser superior, seguida de doses mais pequenas de manutenção. A dose pode ser formulada para libertação prolongada e administrada tão raramente quanto semanalmente ou bissemanalmente ou fracionada em doses mais pequenas e administrada diariamente, semi-semanalmente, semanalmente, etc. para manter um nível de dosagem eficaz. Alguém com habilitação comum na técnica seria capaz de determinar a dose apropriada do agente insulinogénico.
Conforme utilizado nesta especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares áum,á áuma, á e áoá incluem referentes plurais, a menos que o conteúdo claramente dite o contrS rio. De notar também que o termo áouáé geralmente empregue no seu sentido incluindo ãe/ouá, a menos que o conteúdo claramente dite o contrS rio. Todas as publicações,patentes e pedidos de patente referenciadas nesta especificação são indicativas do nível de habilitação comum na técnica à qual esta invenção pertence. É também especif icamente entendido que qualquer intervalo numérico recitado aqui inclui todos os valores desde o valor mais baixo ao valor mais alto, isto é, todas as combinações possíveis de valores numéricos entre o valor mais baixo e o valor mais alto enumeradas são para serem consideradas como expressamente indicadas neste pedido. Por exemplo, se um intervalo de concentração é indicado como μ% a 50%, pretende-se que valores, tais como 2% a 40%, μ0% a 30% ou μ% a 3%, etc., sejam expressamente enumerados nesta especificação. Como exemplo adicional, se uma dosagem é indicada como inferior a cerca de 250 ng/kg do peso corporal, pretende-se que valores, tais como 50 a 200 ng por kg de peso corporal e μ00 a 200 ng por kg de peso corporal sejam expressamente enumerados nesta especificação. Estes são apenas exemplos do que é especificamente pretendido. A presente invenção é explicada adicionalmente pelos exemplos seguintes, que não deveriam ser interpretados como limitantes do âmbito da presente invenção.
Exemplo 1. Avaliação da glicose no sangue num humano 0 perfil de glicose no sangue diE3 rio de um sujeito masculino com diabetes tipo 2 [não dependente de insulina] em fase inicial foi monitorizado durante períodos extensos de administração de naltrindol guanidinilado (GNTI). É mostrado um sumIEI rio da leitura da glicose no sangue no Quad® μ.
Ouadro 1
Foi administrada uma dose semanal de cerca de 70 ng/kg. Os níveis de glicose no sangue (GS) do sujeito foram medidos em mg/dL em intervalos de tempo conforme mostrado no Quadro 2 .
Quadro 2
As Figuras μ-3 ilustram as leituras de glicose no sangue por um período de tempo estendido, uma semana modal e um dia modal. 0 intervalo alvo de glicose no sangue foi 65-μ55 mg/dL. 0 Quadro 3 ilustra que 98% das leituras estiveram dentro do intervalo alvo. Os outros 2% das leituras caíram abaixo do intervalo alvo e caíram entre 5μ-64 mg/dL. De notar que nenhuma destas leituras se encontrava no intervalo hipoglicémico.
Quadro 3
As Figuras μ-3 ilustram as leituras de glicose no sangue do sujeito por um período de tempo estendido, uma semana modal e um dia modal. Em conformidade, foram feitas 227 leituras de glicose no sangue, com média de 92 mg/dL ao longo de um período de μ5 dias. 98% de todas as leituras estavam entre 65 e μ27 mg/dL e 2% entre 6μ e 65, representando uma difusão global muito estreita. Estes dados exemplificam secreção de insulina dependente de glicose, uma das características do tratamento dirigido a incretina mediado por ΟΝΤμ de sujeitos com diabetes mellitus tipo 2. 0 Quadro 4 ilustra as estatísticas de glicose no sangue por dia da semana. Estes dados ilustram que a administração uma vez por semana de GNTI ajudou a manter os níveis de glicose no sangue dentro do intervalo alvo, _Quadro 4_
0 peso do sujeito masculino com diabetes mellitus tipo 2 em fase inicial também foi monitorizado durante períodos extensos de administração no GNTI, diminuindo desde um índice de massa corporal (IMG) base de 25 até um IMG médio de 22,8, correspondendo a uma redução de cerca de 9%.
Exemplo 2: Avaliação da glicose no sangue em macacos Rhesus
Uma coorte de macacos Rhesus com graus progressivamente crescentes de tolerância debilitada à glicose foi monitorizada após uma dose oral de GNTI de 86 ng/kg do peso corporal. No dia 0 foram feitas leituras de base da glicose no sangue (BG), lipoproteína de alta densidade C (HDL-C) e triglicerídeos (TG) . 0 Quadro 5 mostras as leituras de base no Dia 0 e os resultados da segunda leitura no Dia 8 de BG, HDL-C e TG. _Quadro 5__
0 efeito de GNTI foi observado mais prontamente na alteração da glicose no sangue e nos níveis de lípidos no sangue. 0 sujeito r89p63 teve um nível de base de glicose no sangue de 65, isto é, um nível de glicose no sangue em jejum "normal" para um macaco Rhesus. Os outros 4 sujeitos da coorte, isto é, r98060, r96027, r00072, r0p078, tiveram níveis de base de glicose no sangue que oscilaram de 7μ-8μ e foram considerados como tendo tolerância debilitada à glicose. No dia 8, os sujeitos com tolerância debilitada à glicose mostraram uma diminuição na glicose no sangue que oscilou de μβ%-30% com uma média de 26%. Em comparação, o sujeito com glicose ánormalá (τ8 9μ6.3) , que recebeu a mesma dose de GNTI, exibiu uma diminuição nos níveis de glicose no sangue de apenas 3% e de uma forma dependente da glicose, uma funcionalidade característica da ação da incretina fisiológica. 0 sujeito com lípidos ánormais (r9SQ68) exibiu um aumento nos níveis lipídicos de HDL-C de apenas 5%, onde os quatro sujeitos dislipidémicos (r89p63, r96027, r00072, r0p078) exibiram um aumento de HDL-C no intervalo de μ0-3μ%, com uma média de 23%. Exemplo 3 : Desenvolvimento de um Teste de Tolerância à Refeição (TTR)
Para testar o efeito da primeira fase fisiológica da secreção de insulina, foi desenvolvido um teste de tolerância à refeição (TTR). 0 teste de tolerância à refeição envolveu administração oral de nutrientes baseados em refeição dentro de razões adequadas de carbohidratos, proteínas e gorduras. As razões utilizadas para o exemplo dado foram 70% carbohidratos, 8% proteínas e 22% gorduras. Antes da administração de um TTR ao sujeito r89p63, as leituras de base de glicose no sangue, insulina e glicagina foram feitas conforme observado no Quadro 6. Após administração do TTR, as mesmas leituras foram feitas em pontos temporais de 3-9 minutos para testar a primeira fase da secreção de insulina e a redução subsequente da glicose no sangue. Determinou-se que apareceu um aumento ligeiro na concentração de insulina dependente da primeira fase da secreção de insulina, tipicamente, 5 minutos após a administração do TTR, seguido de uma diminuição da glicose no sangue correspondente aos 7 minutos. Uma ligeira diminuição nos níveis de glicagina também esteve ligada à primeira fase da secreção de insulina aos 5 minutos. 0 TTR serve como um corolEi rio ao teste de tolerância a glicose intraveoso (TTGIV) e mede melhor a primeira fase da secreção de insulina, porque a administração oral de nutrientes tem um efeito mais direto no efeito incretina.
Quadro 6
Exemplo 4; Aplicação do Teste de Tolerância à Refeição 0 Quadro 7 ilustra a administração do TTR a dois macacos Rhesus categorizados como metabolicamente ãnormais' com base em valores de glicose no sangue em jejum ãnormaisá. Foi dada uma dieta aos macacos de 55-60% carbohidratos, μ5-25% proteínas e μ5-30% gorduras. Leituras de glicose no sangue, insulina e glicagina foram feitas nos pontos temporais 0, 5, 7, 60 e μ20 minutos. Além disso, foram medidas, nos mesmos pontos temporais, as hormonas incretina, GIP e GLP-μ para medir mais diretamente o efeito incretina. No sujeito r98038, como seria de esperar, foi observado um aumento significativo na insulina e redução concorrente na glicagina no ponto temporal 5 . Uma hora depois da administração do TTR foram observados aumentos muito significativos na insulina, GIP e GLP-μ no sujeito r98038, de novo ligados a diminuições consecutivas na glicagina. A comparação de níveis de glicose no sangue nos pontos temporais 0 e μ20 minutos ilustra que o funcionamento metabólico normal normalizou os níveis de glicose no sangue do sujeito no espaço de μ20 minutos após a administração do TTR.
Por oposição, o sujeito ι~9μ08μ parece pelo nível de glicose no sangue de base ser um sujeito metabólico ánormalã. Contudo, a primeira fase da secreção de insulina no ponto temporal 5 após administração do TTR característica está ausente, tal como está a diminuição da glicose no sangue no ponto temporal 7. Análise adicional mostrou que aos μ20 minutos após administração do TTR, os valores de glicose no sangue e glicagina foram marcadamente superiores do que as leituras de base. Estes resultados contradizemos resultados para o sujeito r98038 ánormalá e indicam marcadamente controlo metabólico enfraquecido que não foi discernível do valor de glicose no sangue em jejum. __Quadro 7_
Exemplo 5 0 Quadro 8 ilustra o efeito de GNTI no controlo fisiológico dos níveis de glicagina. As leituras de base foram feitas no Dia μ de glicose no sangue, insulina, glicagina, GIP e GLP-μ em macacos Rhesus metabolicamente debilitados, conforme determinado através da administração do TTR. Doses in-situ cumulativas de 45 ng/kg e 95 ng/kg estavam ativas no dia 5 e dia 7, respetivamente, durante a administração do TTR. As leituras da glicose no sangue, insulina, glicagina, GIP e GLP-μ foram feitas nos pontos temporais 0, 60 minutos e μ20 minutos. Como o Quadro 8 ilustra, ambas as dosagens resultaram numa diminuição marcada na glicagina em ambos pontos temporais 60 e μ2 0 em todos os sujeitos testados. A comparação com o sujeito r9p08p não tratado no Quadro 7 demonstra adicionalmente a diminuição marcada na glicagina.
Quadro 8
As cláusulas numeradas seguintes, que descrevem aspetos das nossas propostas, são parte da descrição. μ. Um método de tratar síndrome metabólica, que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. 2. Um método de tratar diabetes mellitus tipo 2 que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3 . Um método de tratar obesidade, que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. 4. Um método de tratar dislipidemia aterogénica, que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5 . 0 método das cláusulas μ-4, em que a quantidade eficaz do antagonista do recetor κ seletivo atua para restaurar o efeito incretina num sujeito em necessidade do mesmo. 6. 0 método das cláusulas μ-4, em que a quantidade eficaz do antagonista do recetor κ seletivo restaura o controlo fisiológico de níveis de glicagina de um suj eito em necessidade do mesmo. 7. 0 método das cláusulas μ-4, em que a quantidade eficaz do antagonista do recetor κ seletivo restaura a primeira fase da secreção de insulina num suj eito em necessidade do mesmo. 8. 0 método das cláusulas μ-4, em que a quantidade eficaz do antagonista do recetor κ seletivo restaura a secreção de insulina dependente de glicose fisiológica num suj eito em necessidade do mesmo. 9 . Um método de restaurar o efeito incretina num sujeito, que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. μΟ . Um método de restaurar o controlo fisiológico de níveis de glicagina num sujeito que compreende administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. μμ. Um método de restaurar a primeira fase da secreção de insulina num sujeito que compreende administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. μ2 . Um método de restaurar a secreção de insulina dependente de glicose fisiológica num sujeito que compreende administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor κ seletivo, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. μ3 . 0 método das cláusulas μ-4 e 9-μ2, em que o antagonista do recetor κ seletivo é GNTI. μ4 . 0 método das cláusulas μ-4 e 8-μ3, em que o antagonista do recetor κ seletivo é administrado semanalmente ou diariamente. μ5. 0 método das cláusulas μ-4 e 8-μ4, em que o antagonista do recetor κ é administrado semanalmente numa quantidade de cerca de 30 ng a cerca de 300 ng por kg de peso corporal, μβ . 0 método das cláusulas μ-4 e 8-μ4, em que o antagonista do recetor κ seletivo é administrado diariamente numa quantidade de cerca de 8 ng a cerca de 80 ng por kg de peso corporal. μ7. 0 método das cláusulas μ-4 e 8-μβ, em que o antagonista do recetor κ seletivo é administrado por via sublingual, oral, entérica, parentérica, tópica, sistémica ou injetado por via intravascular, subcutânea, peritoneal. μ8. 0 método das cláusulas μ-4 e 8-μ7, compreendendo ainda a co-administração de uma quantidade eficaz de uma agente insulinogénico. μ9. 0 método das cláusulas μ8, em que o agente insulinogénico é uma composição de libertação prolongada. 20. 0 método das cláusulas μ-4 e 8-μ9, em que um agonista 0 não é co-administrado.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 86222706 P [0001]
Documentos de não patente citados na descrição • J. Med. Chem, 2000, vol. 43, 2759-2769 [00103

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES μ. Um antagonista do recetor κ seletivo para utilização num método de tratar uma síndrome metabólica, em que um agonista 0 não é co-administrado e em que o antagonista do ecetor κ seletivo caracteriza-se pela sua razão de seletividade Ke de antagonismo μ/κ, sendo a razão superior a 35.
  2. 2. 0 antagonista do recetor κ seletivo de acordo com a reivindicação μ, em que a síndrome metabólica é selecionada de: (a) diabetes mellitus tipo 2; (b) obesidade; e (c) dislipidemia aterogénica.
  3. 3. 0 antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações μ ou 2, que atua para restaurar: (a) o efeito incretina; (b) controlo fisiológico de níveis de glicagina; (c) primeira fase da secreção de insulina; ou (d) secreção de insulina dependente de glicose fisiológica.
  4. 4. 0 antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações μ a 3, que é GNTI.
  5. 5. 0 antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações μ a 4, que é administrado semanalmente ou diariamente.
  6. 6. 0 antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações μ a 4, que é administrado semanalmente numa quantidade de cerca de 30 ng a cerca de 300 ng por kg de peso corporal.
  7. 7. 0 antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações μ a 4, que é administrado diariamente numa quantidade de cerca de 8 ng a cerca de 80 ng por kg de peso corporal.
  8. 8. 0 antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações μ a 7, que é administrado por via sublingual, oral, entérica, parentérica, tópica, sistémica ou injetado por via intravascular, subcutânea, peritoneal.
  9. 9. Um antagonista do recetor κ seletivo, de acordo com a reivindicação μ, em que o antagonista do recetor κ está substancialmente isento de atividade do sistema nervoso central (SNC).
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