PT2219683E - Radioterapia dirigida - Google Patents

Description

ΡΕ2219683 1 DESCRIÇÃO "RADIOTERAPIA DIRIGIDA"

CAMPO DO INVENTO O presente invento relaciona-se com um composto naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7, 14-diona terapeuticamente marcado, de acordo com as reivindicações, que compreende um elemento químico ou um isótopo que tem um núcleo instável e emite radiação suficiente durante o seu decaimento para uma forma estável para destruir as células ou tecidos vizinhos para usar em radioterapia dirigida para aumentar a curabilidade de um animal de sangue quente que foi sujeito a uma terapia antitumoral indutora de necrose. Uma vantagem particular do presente invento é que as margens viáveis ou os resíduos de tumor resistentes à terapia antitumoral indutora de necrose tal como agente de alvejamento vascular (VTA) podem ser tratadas de forma complementar por uma ou mais doses intravenosas de pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente radiomarcadas do grupo dos compostos naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona que se acumulam selectivamente na necrose intra-tumoral previamente formada e emitem radiação para as células tumorais viáveis vizinhas de modo a atingir o efeito de tratamento radical. ΡΕ2219683

ANTECEDENTES DO INVENTO O cancro permanece, em todo o mundo, a doença mais potencialmente fatal. A radioterapia e quimioterapia convencionais são geralmente olhadas apenas como paliativos para abrandar o crescimento do tumor e prolongar a sobrevivência do doente, se bem que com o custo de efeitos adversos sistémicos. A melhor opção curativa é a cirurgia radical, mas apenas é adequada num número limitado de doentes devido a localização desfavorável, estádio e extensão do tumor. Além disso, a reserva funcional limitada do órgão após ressecção parcial está também associada com risco pós-operatório mais elevado. Comunidades sociais, instituições de cuidados médicos e profissionais médicos fizeram esforços tremendos na investigação e desenvolvimento de novos tratamentos para combater o cancro. Dentre as novas terapias anticancro recentemente desenvolvidas, os agentes de alvejamento celular (VTAs) causam a disrupção selectiva do citoesqueleto de células endoteliais da neovasculatura e causam a paragem do fornecimento de sangue ao tumor e o jejum e morte subsequente das células tumorais [Thorpe PE. Clin Câncer Res. 2004; 10: 415-27]; a ablação por radiofrequência (RFA) é um procedimento minimamente invasivo que utiliza o calor convertido a partir de energia RF para destruir tecidos biológicos particularmente para o tratamento de tumores solitários [Ni Y, et al; Abdominal Imaging 2005; 30: 381-400]; terapia fotodinâmica (PDT) combina a administração de um fármaco ou fotosensibilizador 3 ΡΕ2219683 com luz de comprimento de onda determinado para matar as células cancerígenas pelas espécies citotóxicas geradas [Pass H, J Natl Câncer Inst 1993; 85: 443-56] . Uma consequência comum digna de nota destas terapias é a criação de necrose do tumor. Por outro lado, o uso de inibidores da piruvato desidrogenase quinase tais como AZD7545, diclo-roacetato (DCA), dicloroacetato de sódio, tricloroacetato, difluoroacetato, 2-cloropropionato, 2,2'-dicloropropionato, cloropropionato, inibidores acetofenonas halogenadas, radicicol oxima ou radicicol que bloqueiam a piruvato desidrogenase quinase (PDK) mitocondrial deslocando o metabolismo de glicólise para oxidação de glucose promovendo a apoptose nos tumores cancerígenos [Alia Klyuyeva et al. FEBS Lett. 2007 Junho 26; 581(16): 2988-2992 e Biochem. J. 329 191. Bonnet et al (2007)*.

Apesar dos resultados pré-clínicos e clínicos encorajadores com RFA, VTAs e PDT bem como outros tratamentos anticancerígenos convencionais não cirúrgicos para induzir a necrose tumoral terapêutica, resíduos tumorais marginais ou esporádicos são frequentemente atribuídos ao tratamento eventualmente incompleto e relapso do tumor [Ni Y, Miao Y, et al. Eur Radiol 2000; 10: 852-4 e Thoeny HC, et al. Radiology 2005; 237: 492-9]. O presente invento demonstra que pequenos compostos ávidos de necrose terapeuticamente marcados (SRaLNACs, MW<1-2K Dalton) tais como composto naftodian-trona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona 4 ΡΕ2219683 terapeuticamente marcados, de acordo com as reivindicações, com uma razão alvo-para-nãoalvo in vivo elevada de, por exemplo 10-100 (em contraste com outros compostos com uma razão alvo-para-não alvo pobre de, por exemplo, próximo de 1,0) podem ser aplicados em combinação com quaisquer outras terapias anticancerigenas indutoras de necrose para prevenir a formação de margens ou agregados de células tumorais viáveis, e assim aumentando de forma sinergética a eficácia tumoricida e a curabilidade do cancro. O composto naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado, de acordo com as reivindicações, pode ser usado para bloquear a reacção de proliferação de células tumorais viáveis em resposta ao dano no tumor, ablação do tumor ou destruição do tumor, para bloquear a proliferação de células tumorais em resposta a um tratamento antitumoral incompleto, para prevenir o repovoamento de células tumorais em tumores sólidos após destruição do tumor induzida por via física ou química, para prevenir o recrescimento de tumores após diminuição do tamanho do tumor induzida por quimioterapia, ou para remover as restantes células cancerígenas resistentes ao fármaco anti-tumoral nos tumores sólidos primários ou metastáticos ou nos tecidos loco-regionais adjacentes a tais tumores. Isótopos terapeuticamente adequados para o composto naftodiantrona ou fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona para obter tais radio-emissores podem ser seleccionados do grupo consistindo de 153Samário, 156Hólmio, 165Disprósio, 203 Chumbo, 186Rénio, 188Rénio, 211Bismuto, 212Bismuto, 213Bismuto, e 214Bismuto, 5 ΡΕ2219683 153Sm, 159Gd, 186Re, 166Ho, 90Itrío, 91Itrío, 88Itrío, 89Itrío e 131Iodo.

SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento é dirigido, em parte, a composições radiofarmacêuticas para usar num medicamento para melhorar a eficácia e efectividade de tratamentos tumoricidas de tumores sólios primários ou metastáticos por quimioterapia (por exemplo terapia com agentes de alvejamento celular ou VTAs) ou por ablação induzida física ou quimicamente (por exemplo por ablação por radiofre-quência ou RFA) ou quaisquer outras terapias anti-cancerígenas não cirúrgicas efectivas existentes. Mais particularmente o presente invento é dirigido ao composto naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado com um radionuclídeo, de acordo com as reivindicações, para formar compostos químicos ávidos de necroses para usar num medicamento para bloquear a proliferação de células tumorais em resposta a um tratamento antitumoral incompleto, ou para prevenir o repovoamento com células tumorais de tumores sólidos após destruição do tumor induzida física ou quimicamente, ou para prevenir o recrescimento de tumores após diminuição de tamanho do tumor induzida por quimioterapia, ou para remover as células cancerígenas restantes resistentes ao fármaco antitumoral nos tumores sólidos primários ou metastáticos ou nos tecidos loco-regionais adjacentes a tais tumores. 6 ΡΕ2219683 0 termo "molécula(s) pequena(s)", como usado aqui, refere-se a moléculas orgânicas tendo um peso molecular inferior a 5000 dalton, de preferência inferior a 2000 dalton e com maior preferência inferior a 1000 dalton, diferentes das glicoproteinas do sistema imunitário ou de fragmentos proteicos destas. Tais compostos químicos podem ser sintetizados pu encontrados na natureza. Tais pequenas moléculas para o presente invento podem ser conjugadas com isótopos radioactivos terapêuticos e/ou marcadores de diagnóstico (por exemplo elementos paramagnéticos). O termo "composto(s) tumoricida(s)" significa compostos que são destrutivos para as células tumorais. Tais compostos podem ser enterotoxinas ou compostos homólogos conhecidos como superantigénios. São particularmente tumoricidas quando são expressos à superfície de gotas de lípidos (em formulações adjuvante-veículo) ou expressos em superfícies de células biológicas em resultado de transfecção de gene da enterotoxina e usados para produzir uma resposta tumoricida num hospedeiro que tem um tumor. Os efeitos tumoricidas de superantigénios foram demonstrados em quatro dos cinco doentes com cancro da mama avançado utilizando terapia com plasma perfundido sobre Staphylococcal Proteína A. (Terman, D. S., Young, J. B., Shearer, W. T., Ayus, C., Lehane, D., Mattioli, C., Espada, R., Howell, J. F., Yamamoto, T., Zaleski, Η. E., Miller, L., Frommer, P., Feldman, L., Henry, J. F., Tiliquist, R., Cook, G., Daskal, Y., New Eng. J. Med., 305, 1195, 1981). Este sistema elaborado envolveu a administração de plasma 7 ΡΕ2219683 do doente que foi perfundido sobre uma superfície sólida na qual a Proteína A Staphylococcal estava quimicamente ligada. A proteína A foi preparada por fermentação batch do Staphylococcus. Foi isolada a partir do meio e parcialmente purificada por cromatografia de afinidade. A EUA 6692746 descreve os efeitos de enterotoxinas, superantigénios, e compostos relacionados na morte do tumor.

Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de cancro. Exemplos de agentes quimioterapêutico incluindo agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquilo tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquone, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, triet ilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofos-foramida e trimetilolomelamina; mostardas de azoto tais como clorambucil, clomafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamide, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimusti-na, trofosfamida, mostarda de uracilo; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomi-sinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrrubi-cina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubi-cina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomi-cina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivo- 8 ΡΕ2219683 micinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelami-cina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tu-bercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabo-litos tais como metotrexato e 5-fluorouracilo (5-FU); análogos do ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxi-fluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; androgéneos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitios-tanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; recarregador de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; glicó-sido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecol-cina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitra-crina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofi-línico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2 ' ,2 ' '-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarba-zina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"), ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, e.g. paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) e docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); clorambucil; gemcitabina; β-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de 9 ΡΕ2219683 platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novan-trona; teniposido; daunomicina; aminopterina; xeloda; iban-dronato; CPT-11; inibidor RFS 2000 topoisomerase; difluo-rometilomitina (DMFO), ácido retinóico; esperamicinas; capecitabina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Também incluídos nesta definição são os agentes anti-hormonais que actuam para regular ou inibir a acção de hormonas nos tumores tais como anti-estrogénios incluindo por exemplo tamoxifen, raloxifen, 4(5)-imidazoles inibidires de aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona, e toremifeno (Fareston): e anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, dicloroacetato (DCA) e goserelina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores. O termo "animal de sangue quente" para o presente invento compreende o humano.

O termo "agente(s) antitumoral(ais)" como usado aqui refere-se a agentes, compostos (e.g. quimioterapia com compostos citotóxicos) ou agentes físicos (e.g. ablação por radiofrequência), que destroem ou diminuem o tamanho de tumores ou inibem o seu crescimento. Por exemplo EUA 6506739 BI descreve agentes químicos antitumorais dos grupos de Bis-(N,N'-bis-(2-haloetil)amino)fosforamidatos, enquanto a EUA 6514251B "Cooled-wet electrode" descreve 10 ΡΕ2219683 terapia antitumoral física por distribuição de energia de radiofrequências (RF) para induzir procedimentos de ablação de tumor. A quimioterapia antitumoral pode ser eficiente para tumores com fracções de crescimento elevadas, tais como leucemia mielógena aguda e linfomas agressivos, incluindo doença de Hodgkin que são mais sensíveis à quimioterapia, visto que uma maior proporção de células alvo está a sofrer divisão celular a qualquer momento. Contudo, as malignidades com taxas de crescimento mais lentas, tais como linfomas indolentes, tendem a responder a quimioterapia de forma muito mais modesta. Fármacos afectam os tumores "mais recentes" de forma mais eficaz, por causa dos mecanismos que regulam o crescimento celular estarem, em geral, ainda conservados. Com gerações sucessivas de células tumorais, a diferenciação é tipicamente perdida, o crescimento torna-se menos regulado, e os tumores tornam-se menos responsivos à maior parte dos agentes quimiotera-pêuticos. Perto do centro de alguns tumores sólidos, a divisão celular efectivamente cessou, tornando-os insensíveis à quimioterapia. Outro problema com tumores sólidos é o facto do agente quimioterapêutico não atingir frequentemente o núcleo do tumor. Existe portento uma necessidade urgente na técnica de terapia eficaz na qual as células tumorais centrais sensíveis à quimio são destruídas.

Ao longo do tempo, as células cancerígenas tornam-se mais resistentes a tratamentos de quimioterapia. Uma 11 ΡΕ2219683 solução possível é a combinação de vários fármacos por exemplo de citotóxicos convencionais com outros quimio-terapêuticos tais como agentes de lesão vascular ou fármacos anti-angiogénicos. Apesar da eficácia, quando usados em combinação, as quimioterapias devem ser administradas em doses diárias repetidas a seguir à administração inicial de VAT ou administração anti-angiogénica de modo a atingir regressão prolongada do tumor. A maior parte das terapias quimioterapêuticas são altamente citotóxicas, e a maior parte dos doentes enfrenta efeitos secundários prolongados (êmese, perda de cabelo, mielosupressão, etc) devido a administração crónica. Existe portanto uma necessidade urgente na técnica para uma terapia eficaz na qual a quimioterapia repetida possa ser reduzida.

0 termo "Agente(s) de Alvejamento Celular" ("VTA(s)"), também conhecidos como agentes de Lesão ou Disrupção Vascular (VDAs), são uma nova classe de fármacos antineoplásicos que atacam os tumores sólidos alvejando e destruindo selectivamente a neovasculatura ou vasculatura existente recentemente formada por angiogénese. 0 mecanismo citotóxico da acção do VTA está bastante divorciado do dos agentes anti-angiogénicos. Uma dose única de VTA pode causar o desligar rápido e selectivo da neovasculatura do tumor num período de minutos a horas, conduzindo eventualmente a necrose tumoral por indução de hipoxia e depleção de nutrientes. 0 VTA mais descrito é CA4DP, um sal disódico de uma pró-fármaco fosfato de CA-4. Outros sais de pró-fármacos fosfato de CA-4 tais como aqueles revelados em WO 12 ΡΕ2219683 02/22626 e WO 99/35150 podem funcionar tão bem ou melhor do que o CA4DP. Mas também outras combretastatinas foram isoladas, estruturalmente elucidadas e sintetizadas. Pat EUA Nos 5 409 953, 5 569 786 e 4 490 726 descreve o isolamento e síntese de Combretastatinas designadas como A-1, A-2, A-3, B-l, B-2, B-3, B-4, D-l, e D-2. Alguns destes compostos foram modificados como pró-fármacos fosfato como revelado em WO 01/81355 ou análogos sintéticos de Combretastatinas como descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001) 871-874, 30733076, J. Med. Chem. (2002), 45:1697-1711, WO 01/12579, WO 00/35865, WO 00/48590, WO 01/12579, Pat EUA N° 5 430 062, Pat EUA N° 5 525 632, Pat EUA N° 5 674 906, e Pat EUA N° 5 731 353. Ainda outros agentes de ligação de tubulina que foram administrados como VTAs incluem os agentes seguintes ou seus pró-fármacos: Benzo[b]tiofenos 2,3-disubstituídos (Pat EUA Nos. 5 886 025; 6 162 930, e 6 350 777), benzo [b]furanos 2,3-disubstituídos (WO 98/39323), indolos 2-3-disubstituídos (WO 01/19794), dihidronaftalenos disubstituídos (WO 01/68654), análogos de Colchicina (WO 99/02166, WO 00/40529, WO 02/04434, WO 02/08213), análogos de calcona (WO 02/47604). Finalmente, pró-fármacos não-citotóxicos adicionais de agentes de ligação de tubulina, que são convertidos num fármaco substancialmente citotóxico por acção de uma enzima endotelial são revelados em WO 00/48606. O efeito antitumoral pode ser atribuído à paragem do fluxo sanguíneo inicial e necrose subsequente. São conhecidos outros agentes de disrupção da vasculatura do tumor mas diferem em que também manifestam toxicidade 13 ΡΕ2219683 substancial para o tecido normal na sua dose máxima tolerada. Em contraste, os VTAs genuínos, tal como as combretastatinas, retêm a sua actividade de paragem vascular a uma fracção da sua dose máxima tolerada. 0 pró-fármaco fosfato disódico de combretastatina A-4 ("CA4DP") é o fármaco líder de um grupo de VTAs correntemente em ensaios clínicos como VTA. Este composto foi inicialmente isolado como Combretastatina A-4 ("CA-4) a partir da madeira do tronco de uma árvore africana Combretum caffrum (Combretaceae). Como descrito na Pat EUA N° 4 996 237, CA-4 foi sintetizado e verificou-se que tinha actividade ligante de tubulina. Além disso, verificou-se que a CA4DP era um inibidor potente de reunião de microtúbulos no endotélio do tumor. Contudo, devido à insolubilidade do CA-4 no plasma humano, foi desenvolvido o CA4DP e verificou-se que tinha uma actividade superior como um VTA (Pat EUA N° 5 561 122). Quando administrado à corrente sanguínea de um doente, o CA4DP é partido no CA-4 activo, tubulina-ligante por fosfatases endógenas não específicas. Pensa-se que a selectividade do CA-4 destabilize o citoesqueleto de microtúbulos das células endoteliais do tumor, causando uma alteração profunda na forma da célula que conduz em última análise à oclusão dos vasos sanguíneos do tumor e paragem do fluxo sanguíneo para o tumor (Kanthou e Tozer, Blood, 2002, 99(6): 2060-2069). ZD6126 ou N-acetilcolchinol é pró-fármaco fosfato solúvel em água do agente ligante de tubulina com efeitos antitumorais similares (Davis PD et al, Câncer Research 2002; 62:7247-53). Enquanto os estudos in vivo confirmaram que os efeitos de lesão vascular de 14 ΡΕ2219683 VTAs no tecido tumoral excedem de longe os efeitos em tecidos normais, apenas em poucos casos se observou uma regressão do tumor ou resposta completa do tumor quando estes agentes são usados sozinhos como numa monoterapia. Tal resposta incompleta do tumor foi atribuída à rápida recolonização in situ de uma margem viável de células tumorais bem oxigenadas que sobreviveram aos efeitos dos agentes de alvejamento celular (Chaplin, et al., Anticancer Research, 1999, 19(1A). 189-195).

Exemplos de terapias que induzem necrose incluem, por exemplo, ablações de tumores minimamente invasivas aplicadas quimicamente por injecção percutânea de etanol ou ácido acético, ou fisicamente por crioterapia, micro-ondas, ultra-sons focados, terapia intersticial por laser e ablação por radiofrequência (RFA); quimioterapias usando agentes citotóxicos ou agentes de alvejamento celular (VTAs); e radioterapias por irradiação externa ou interna dos tecidos do tumor. 0 termo "ávido de necrose" é usado para compostos que se acumulam selectivamente em tecidos não viáveis, em particular, em tecido necrótico. A avidez de necrose parece um processo natural no ser vivo que envolve uma grande diversidade de químicos endógenos e exógenos. Pequenas moléculas ávidas de necrose têm origem não-imune e são marcadas com uma parte terapêutica tal como um radionuclídeo e são portanto chamadas "pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas" por exemplo 15 ΡΕ2219683 uma pequena molécula que possui avidez de necrose e que foi marcada com um radioisótopo ou radioelemento terapêutico. Verificou-se que fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona ou hipericina ou seus derivados é ávido de necrose. A hipericina é uma substância isolada a partir de uma planta medicinal Hypericum perforatum, correntemente conhecido como "Erva de São João". A hipericina pertence a um grupo de compostos conhecido como naftodiantronas (Southwell IA & Campbell MH: "Hypericin content variation in Hypericum perforatum in Australia". Phytochemistry 1991; 30: 475-478 e Kitanov, G. M., 2001. "Hypericin and pseudohypericine in some Hypericum species". Biochemical Systematics and ecology 29, pp. 171-178). "Locco-refional" significa limitado a uma região local e "Local" para o presente invento refere-se ao efeito terapêutico a ser formado pelas pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas na ou próxima da localização de tais pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas ou no ambiente directo destas por exemplo uma zona de radiação pela radiomarca. Tal zona é irradiada de modo preciso pelos radioelementos ou radioisótopos das pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas criando uma zona de destruição celular na vizinhança das pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas. O relapso do tumor é um fenómeno bem conhecido de recrescimento do tumor ou mesmo recrescimento intensificado 16 ΡΕ2219683 do tumor pós-tratamento. Um tumor primário pode dar sementes para o relapso de um tumor primário. 0 relapso do tumor pode resultar de uma reacção de proliferação das células tumorais viáveis em resposta à lesão tumoral, à ablação ou destruição do tumor, ou como resposta a um tratamento antitumoral incompleto. Tem sido sugerido um mecanismo como estando envolvido no relapso do tumor tal como interferão gama que é descrito como uma proteína de sinalização envolvida no relapso do tumor (Kmieciak, M et al EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 37 (3) : 675-685 MAR 2007). O complexo de radionuclídeo preferido para o presente invento é um complexo que emite energia beta >0,5 MeV, com mais preferência >1 MeV e tem uma meia vida do rdionuclídeo de dias a semanas, com maior preferência 3-8 dias. O complexo de radionuclídeo preferido para o presente invento é um complexo que emite energia beta >0,5 MeV, com mais pf >1 MeV e tem uma meia vida do rdionuclídeo de dias a semanas, com maior preferência 3-8 dias.

Os derivados de fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, por exemplo hipericina ou seus derivados, as moléculas do tipo naftodiantrona (Fig IA) , são compostos químicos de pequenas moléculas ávidas de necrose (NACC). Compostos particularmente úteis para o uso no presente invento são derivados de fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno- 17 ΡΕ2219683 7.14- diona terapeuticamente marcados consistindo de hipericina (Fig 1B) , pseudo-hipericina (Fig 1C) , stentorin (Fig 1D), fringelites (Fig 1E), os gimnocromos (Gimnocromo B (Fig 1F) , Gimnocromo D (Fig 1G) , isogimnocromo D) e blefarismin (P.S. Song, 1995, J Photoscience 2, 21-35. Um derivado preferido de fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno- 7.14- diona terapeuticamente marcado é o composto com a estrutura mostrada na Fig 1H.

Como a hipericina é uma quinona policíclica polifenólica, pode ser marcada de forma eficiente e bastante simples com radio-iodo por substituição electrofilica na posição orto de um fenol. A análise estrutural do derivado radio-iodado mostrou que desta forma um radionuclídeo iodo-131 é introduzido com reprodutibilidade no átomo de carbono 2, em posição orto do grupo fenólico com as caracteristicas mais ácidas. O mono-[ 131I]iodohipericina (MIH) pode ser separado de forma eficiente do material de partida hipericina por HPLC de fase reversa e foi obtido com uma pureza superior a 99% na forma sem veículo adicionado. O MIH purificado por HPLC foi injectado em ratos com infarto parcial do fígado por reperfusão. Iodo-131 (131I) , também chamado radio-iodo, é um radioisótopo de iodo que pode ser usado como uma marca radioactiva para radiofármacos. 131I decai tendo uma meia-vida de 8,0197 dias com emissões beta e gama. Este nuclídeo do átomo de iodo tem 78 neutrões no núcleo, o nuclídeo estável 127I tem 74 neutrões. No decaimento o 131I transforma-se em 131Xe. 18 ΡΕ2219683

Os compostos naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcados podem incluir radionuclideos seleccionados a partir do grupo consistindo de 153Sm, 90Y, 159Gd, 186Re, e 166H0 (meia-vida 26,8 h) complexados com pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas dirigidas ao ligando complexante. 0 radioisótopo preferido é 90ítrio (90Y) . 0 itrio natural é composto de apenas um isótopo (Y-89) . Os radioisótopos mais estáveis são Y-88 que tem um tempo de meia-vida de 106,65 dias e Y-91 com uma meia-vida de 58,51 dias. Todos os outros isótopos têm meias-vidas inferiores a um dia excepto o Y-87 que tem uma meia-vida de 79,8 horas. O modo de decaimento dominante abaixo do Y-89 estável é a captura electrónica e o modo dominante após isto, é a emissão beta. Foram caracterizados vinte e seis isótopos instáveis.

Alternativamente tais pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas podem ser distribuídas quer com um isótopo radioactivo (e.g. ítrio-90) e com um metal radio-sensibilizador tal como o gadolínio ou o gadolínio radio-sensibilizador pode ser substituído por um radionuclídeo. Um quelato ou outra parre ligante nas pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas pode ligar uma radiomarca, e.g. ítrio-90 e/ou um ião metálico radio-sensibilizador tal como gadolínio para partilhar as mesmas pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas. Se as pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas compreenderem o 19 ΡΕ2219683 gadolínio radio-sensibilizador e um radionuclídeo adequado serão usadas para radiação terapêutica e fácil localização. As pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas irão dirigir-se à necrose no tumor e portanto estarão na proximidade umas das outras no tumor de modo a que seja possível uma terapia por radiação eficaz e uma radio-sensibilização. Além do gadolínio, partes radio-sensibilizadoras que possam ser ligadas a tais pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas incluem átomos de iodo ou partes contendo iodo, e.g. derivados tri-iodobenzeno, ou átomos de boro ou partes contendo boro tais como boranos ou carboranos. Contudo, qualquer outra parte radio-sensibilizadora conhecida no campo pode ser também usada, e.g. partes contendo platina, imidazolos ou outros. Em vez do acoplamento da parte radio-sensibilizadora directamente ao fármaco radiomarcado, pode ser sintetizado um análogo do fármaco radiomarcado de modo a que a parte contendo a radiomarcação seja trocada pela parte contendo o radio-sensibilizador, i.e. um análogo do fármaco radiomarcado em que o radio-sensibilizador está no local da radiomarcação.

Se tal pequena molécula ávida de necrose terapeuticamente marcada for marcada com um material radio-opaco pode ser simultaneamente localizada como um agente de contraste num procedimento de Raios-X. Materiais radio-opacos adequados são bem conhecidos e incluem compostos de iodo, compostos de bário, compostos de gálio, compostos de tálio. Exemplos específicos de materiais radio-opacos 20 ΡΕ2219683 incluem diatriazoato de bário, óleo etiodizado, citrato de gálio, ácido iocármico, ácido iocetâmico, iodamida, iodipa-mida, ácido iodoxâmico, iogulamida, io-hexol, iopamidol, ácido iopanóico, ácido ioprocémico, ácido iosefâmico, ácido iosérico, iosulamide mgelumina, ácido iosumético, iotasul, ácido iotétrico, ácido iotalâmico, ácido iotróxico, ácido ioxáglico, ácido ioxotrizóico, ipodato, meglumina, metri-zamida, metrizoato, propiliodona, e cloreto taloso.

De acordo com o invento, além da radioterapia, se complexos metálicos de pequenas moléculas ávidas de necrose terapeuticamente marcadas forem também usados em diagnóstico por RMN, o metal deve ser paramagnético ou super paramagnético para ser detectado ou para intensificar os efeitos da imagiologia por ressonância magnética (MRI). Este pode ser um elemento das séries de metais de transição ou lanatanideos. Iões adequados incluem aqueles dos elementos cobre, crómio, ferro, manganês, gadolinio e dis-prósio. É preferível que estes átomos metálicos sejam preparados na forma de quelatos organometálicos convencionais, os quais são depois ligados às NACC. Se os complexos metálicos de acordo com o invento forem usados para radiodiagnóstico e/ou radioterapia, o metal pode ser radioactivo. Este pode ser um isótopo da série de elementos Tc, In, Rh, Ga, Sc, Bi, Y, Fe, Sm, Ho, Co, Cu, Gd, e Eu. Como agentes quelantes adequados, podem ser mencionados os seguintes a título de exemplo: ácido 2-(4-Etoxibenzil)-3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecano-l, 11-dicar-boxílico (ligando da Eovist®, EP 405704; ácido 2-(4-ben- 21 ΡΕ2219683 ziloxibenzil)-3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaunde-cano-1,11-dicarboxílico EP 405704; ácido 2-(4-butilbenzil)- 3.6.9- tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico WO 95/28179; 2,5,8,11-tetraquo(carboximetil)- 2,5,8,11-tetrazabiciclo[10,4,0]-hexadecano; Pat EUA N° 5 358 704; 2,5,12,15-tetraquo(carboximetil)-2,5,12,15-te- trazabiciclo [10, 4, 0, O6'11]-icosano, Pat EUA N° 5 358 704; 10-[1-meti1-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctilsulfonil-piperazin-l-il}-pentil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetrazaciclododecano, WO 97/26017; 10-[2-hidroxi-4-aza-5- oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17, 17,17,-heptadecafluoroheptadecil]-1,4,7-tris(carboximetil)- 1.4.7.10- tetrazaciclododecano, WO 97/26107; ácido 2 —[1,4, 7.10- tetraza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecan-l-il]-3-benziloxipropiónico, WO 89/05802; ácido 2-benziloximetil- 3.6.9- tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicar- boxílico, EP 230893; ácido DTPA-Lis-Asp-Asp-4-pentilbi-ciclo[2,2,2]-octano-l-carboxílico Mallinckrodt MP-2269, Vancover SMRM, Abril 1997; ácido 4-[diéster do ácido hidroximetil-(4,4-difenil)ciclohexiloxi-fosfórico]-3,6,9-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxilico (MS-325), WO 96/23526; ácido 4-[diéster do ácido hidroximetil-(10-fenil)-deciloxi-fosfórico]-3,6,9-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico (MS-323), WO 96/23526; ácido N-(4-decilfenilcarbamoílmetil)-dietilenotriamina- N,N',N'',N''-tetracético, EP 603403; 4,5-Dietil-10,23- dimetil-9,24-bis(3-hidroxipropil)-16,17-bis[2-[2-(2-meto-xietoxi]etoxi]-13,20,25,26,27-pentazapentacilo [20.2.1] 3,6,18,11.0 14,19]heptacosa-3,5,8,10,12,14,16,18,20,22,24- 22 ΡΕ2219683 undecano Pat EUA N° 5 583 220. Ligandos quelantes de metais que estão coordenados a um radioisótopo seleccionado a partir do grupo consistindo de 153Samário, 156Hólmio, 165Disprósio, 203Chumbo, 186Rénio, 188Rénio, 88Ítrio, 90Ítrio,211Bismuto, 212Bismuto, 213Bismuto e 214Bismuto.

Apesar dos resultados pré-clinicos e clínicos encora jadores com RFA, PDT e VTAs para induzir necrose tumoral terapêutica, resíduos viáveis de tumor são frequentemente atribuídos a terapia eventualmente incompleta e relapso do tumor [Pass H, JNatl Câncer Inst 1993; 85: 443-56; Thorpe PE, Clin Câncer Res. 2004; 10:415-27, Skliarenko JV, et al. câncer Res. 2006; 66: 2074-80].

Por exemplo com VTAs, a não reacção local à terapia é principalmente devida ao facto do tecido periférico do tumor ser alimentado pelo sangue dos vasos normais envolventes que não atingidos pelos VTAs, que representam a barreira principal para muitas companhias farmacêuticas comercializarem os seus próprios produtos VTA. Um exemplo típico de um tumor marginal que escapa ao ataque está ilustrado na Fig 11. Em vista da impressionante razão alvo-para-não alvo tão elavada como 60-80 como quantificado por autoradiografia, NACCs terapeuticamente marcados com radionuclídeos, que não tem origem imune e têm um peso molecular inferior a 5 kDA, incluindo compostos naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, foram formulados como uma terapia para melhorar a eficácia das terapias de cancro indutoras de necrose tais 23 ΡΕ2219683 como RFA, PDT e VTAs. Isto resulta num controlo melhorado do tumor e curabilidade mais elevada a partir da combinação de um ataque primário para causar necrose global do tumor e uma irradiação secundária dirigida com radionuclídeo através da administração de pequenas NACC moléculas terapeuticamente marcadas com radionuclídeo para eliminar quaisquer células tumorais residuais viáveis (Fig 12).

Um tratamento preferido é uma dose única de VTA (e.g. CA-4P a 5-10 mg/kg) ou um tratamento único com RFA combinado com uma dose única ou uma série por exemplo uma dose dupla e/ou tripla de MONO-[ 131I ] IODOHIPERICINA ou 131I-MIH com um intervalo de 1 semana usando hipericina marcada com 131I-MIH. Um modelo murino de tumor de fígado foi desenvolvido com implantação intrahepática de fibrossarcoma induzido por radiação (RIF-1) para mimetizar metástases hepáticas como objecto de terapias experimentais. Este modelo foi aplicado para demonstrar o benefício da actividade tumoricida de VTAs, RFA de necrose tumoral massiva provocada e o bem sucedido tratamento antitumo-ricida com 131I-MIH em tumores com necrose induzida. Este método combinado de tratamento é particularmente adequado para prevenir relapso de tumor e bloquear a proliferação induzida de células tumorais residuais viáveis em resposta a lesão ou ablação do tecido tumoral.

Uma vantagem do presente invento é a de que utilizando a avidez espectacular das pequenas moléculas NACC terapeuticamente marcadas à necrose do tumor induzida - 24 - ΡΕ2219683 antes por terapia, os tecidos residuais do tumor podem ser irradiados na vizinhança próxima com doses terapêuticas de radiação transportada pelas pequenas moléculas NACC terapeuticamente marcadas. As NACCs tal como a hipericina são sintetizadas e marcadas com um nuclideo radiotera-pêutico tal como iodo-131 para produzir uma pequena molécula NACC terapeuticamente marcada como exemplificado pela 1311-monoiodohipericina (131I-MIH) na Fig 1H. A necrose tumoral tem sido atingida por administração intravenosa de derivados de fenantro[1,10,9,8-opqra]peri-leno-7,14-diona marcados com iodo-131, e.g. 131I-MIH a uma dose de radiação de 3,5 MBq/ratinho ou mais. Um tratamento preferido para o doente humano é uma dose de radiação de 5 000-60 000 MBq e de preferência 5 000 MBq-60 000 MBq, que depende do peso corporal e da eficácia terapêutica. A dose de radiação requerida pode também ser estimada por uma medição prévia de diagnóstico com pequenas moléculas NACC diagnosticamente marcadas tal como 123I-MIH. De preferência, tais NACCs de diagnóstico têm a mesma afinidade forte para a necrose e/ou tem semelhanças químicas para um cálculo correcto da dose terapêutica necessária. Por exemplo 123I-MIH é primeiro usada numa medição de diagnóstico para estimar a dose terapêutica de radiação necessária para um tratamento terapêutico por 131-Imonoiodohipericina. Por exemplo a dosimetria do tecido tumoral, por exemplo tumor do fígado, e ouros órgãos normais pode ser calculada usando medições sequenciais de câmara-gama ou μ-SPECT de pequenas moléculas NACC marcadas com iodo-123 para comparar a absorção de radiação como cGy no tumor versus órgãos e tecidos normais. 25 ΡΕ2219683

Um tratamento possível para induzir e necrose do tumor é uma dose única de VTA (CA-4P a 5-10 mg/kg) sozinho, o qual pode ser combinado com uma dose única de 131I-MIH com um intervalo de 24 h para prevenir o recrescimento do tumor; ou seguido durante uma semana por uma ou duas doses repetidas de 131I-MIH para comparar o crescimento do tumor, sobrevivência do animal ou cura potencial do tumor em cada caso. Outro tratamento possível é o de complementar RFA num intervalo de 24h com uma dose única ou doses repetidas de 131I-MIH para prevenir o relapso do tumor. 131I-MIH pode ser substituído por outras NACCs terapeuticamente marcadas.

Referências aos gráficos deste pedido: A Fig. 1 representa as estruturas dos derivados de fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, por exemplo hipericina ou os seus derivados, as moléculas do tipo naftodiantrona são também pequenas moléculas NACC úteis para o presente invento. Compostos particularmente úteis para usar no presente invento são derivados de fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado consistindo de hipericina (Fig 1B), pseudo-hipericina (Fig 1C) , stentorin (Fig 1D) , fringelites (Fig 1E) , os gimnocromos (Gimnocromo B (Fig 1F) , Gimnocromo D (Fig 1G) , isogimnocromo D) e blefarismina (P.S. Song, 1995, J Pho-toscience 2, 21-35). Um derivado preferido de fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado é o composto com a estrutura mostrada na Fig 1H. 26 ΡΕ2219683

Fig 2 Tratamento de rabdomiossarcoma do fígado (Rl) em ratos com injecção intravenosa de combretastatina VTA ou CA-4P a uma dose de 5 mg/kg. Antes da terapia com VTA, MRI de contraste aumentado revela um tumor Rl (seta) hipervascular e hiperaumentado no fígado (A) . A paragem vascular dramática no tumor Rl um par de horas após terapia está demonstrada como uma massa hipointensa e não aumentada (seta) no MRI de contraste aumentado, sugerindo efeito tumoricidas do VTA (B) . Dois dias após terapia com VTA, o tumor Rl tratado permanece hipointenso e não aumentado (seta), sugerindo necrose central massiva. Contudo, aparece na periferia (C) uma margem fortemente intensificada. A macroscopia prova este tumor necrótico volumoso (seta) com apenas uma margem marginal mostrando tecido tumoral viável (D) como polpa de peixe. 0 enquadramento rectangular na zona de transição em C e D indica onde foi focada a microscopia. Fotomicrografia (E) confirma a necrose central volumosa resultante (N) , recrescimento periférico do tumor (T) devido a terapia incompleta, e neovasculatura derivada do fígado normal (L) e marcada por partículas de sulfato de bário esverdeadas. Assim, a zona sub-milimétrica de tumor viável na vizinhança próxima da necrose oferece uma condição ideal para a presente terapia anticancro adjuvante pelo uso combinado de pequenas moléculas NACCs terapeu-ticamente marcadas.

Fig. 3 demonstra o tratamento do fibrossarcoma do fígado induzido por radiação (RIF-1) em ratinhos com 27 ΡΕ2219683 ablação por radiofrequência (RFA) 24 horas após injecção iv de uma NACC, i.e. hipericina (de natureza fluorescente) de 5mg/kg e 4 dias antes do sacrifício. A: macroscopia com luz de tungsténio revela uma lesão RFA pálida (seta) englobando tumor RIF-1 necrótico (NT) e fígado necrótico (NL), o tumor viável como polpa de peixe (VT) poupado intencionalmente à RFA, e fígado viável adjacente não tratado (VL). B: Fluoromacroscopia de luz UV correspondente demonstra que 3d após injecção, a hipericina está quase completamente retirada do fígado viável (VL) e tumor viável (VT), mas está retida apenas no tumor necrótico (NT) e fígado necrótico (NL), sugerindo propriedades necrotrópicas deste composto (seta). 0 enquadramento rectangular em A e B indica onde as micrografias (C e D) foram aproximadamente focadas. C: 3d após injecção, a hipericina fluorescente pode ainda ser detectada nas regiões necróticas do tumor induzidas por RFA (NT), particularmente na vizinhança próxima do tumor viável (VT) como provado pela vista co-localizada H&E histopatológica corada (D) . Assim, a retenção prolongada de hipericina na necrose ajusta-se bem com a meia-vida do iodo-131 (8d) ou ítrio-90 (64h) , o que oferece uma condição ideal para a presente radioterapia anticancerígena adjuvante com uso combinado de uma pequena molécula NACCs terapeuticamente marcada realçando a penetração multi-milímetro da irradiação (intervalo máximo de partículas beta em tecido é 2,4 mm para iodo-131 e 12 mm para ítrio-90).

Fig 4 demosntra os resultados preliminares nos 28 ΡΕ2219683 modelos de implantação de tumor H22 no ombro de ratinhos tratados com radioterapia dirigida de iodo-131-Hipericina a seguir a um agente de alvejamento vascular 24 h antes (A-C) em comparação com um ratinho de controlo (A'-C).

Os ratinhos tratados (ZD2661 50 mg/kg iv mais iodo-131-Hipericina 1,0 mCi iv): A. Antes do tratamento, o tumor mede 19x11x7 mm3 em tamanho; B: doze dias após o tratamento combinado, o tumor mede 17x10x5 mm3 em tamanho; C. espécime do tumor excisado.

Ratinho de controlo (solução salina normal iv mais iodo-131-Hipericina 1,0 mCi iv) : A': antes do tratamento, o tumor mede 16x9x5 mm3 em tamanho; B': doze dias após tratamento de iodo-131-Hipericina sozinho, o tumor mede 20x10x8 mm3 em tamanho; C': espécime de tumor excisado. É de notar que o tumor era maior antes do tratamento mas mais pequeno após tratamento no ratinho com tratamento duplos do que no ratinho de controlo respec-tivamente.

Lisboa, 29 de Agosto de 2012

Claims (10)

1. ΡΕ2219683 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto naftodiantrona ou fenantro-1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, em que a marca terapêu-ica é um radionuclídeo que tem um núcleo instável e emite radiação suficiente durante o seu decaimento para uma forma estável, para destruir loco-regionalmente células ou tecidos vizinhos, para usar num método de tratar cancro num animal de sangue quente em combinação com uma terapia antitumoral indutora de necrose, em que a marca terapêutica é seleccionada a partir do grupo consistindo de: -a) um lantanideo radioactivo, -b) itrio radioactivo ou rénio radioactivo, -c) halogéneo radioactivo e, -d) 153Samário, 156Hólmio, 165Disprósio, 203 Chumbo, 186Rénio, 188Rénio, 211Bismuto, 212Bismuto, 213Bismuto, e 214Bismuto, 159Gd, 166Ho, 88Itrío, 90Itrío, 91Itrío, , 89Itrío ou 131Iodo. 2. 0 composto naftodiantrona ou fenantro- [1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado a partir do grupo consistindo de hipericina, pseudo-hipe-ricina, stentorina, uma fringelite, Gimnocromo B, Gimnocromo D, Isogimnocromo D e blefarismina. 2 ΡΕ2219683 3. 0 composto naftodiantrona ou fenantro-[ 1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o dito composto é iodo-131-hipericina. 4. 0 composto naftodiantrona ou fenantro-[ 1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a marca terapêutica está numa quantidade para obter uma dose de radiação de 25-350 MBq/kg.
2. 5. O composto naftodiantrona ou fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para usar em tratamento combinado (juntamente ou em sequência) com um fármaco seleccionado a partir do grupo consistindo de um agente de alvejamento vascular, um inibidor da piruvato desidrogenase quinase tal como AZD7545, dilcoroacetato (DCA), dicloroacetato de sódio, inibidor acetofenona halogenada, uma radicicol oxima e radicicol.
3. 6. O composto naftodiantrona ou fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a marca terapêutica é um emissor beta e a energia beta do emissor beta é >0,1 MeV e o emissor beta tem uma meia vida do radionuclideo de mais do que 1 dia. 3 ΡΕ2219683 7. 0 composto naftodiantrona ou fenantro-[ 1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreende ainda um radio-sensibilizador, tal como uma parte tri-iodobenzeno, uma parte borano ou uma parte carboborano.
4. 8. O composto naftodiantrona ou fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o dito composto tem uma ou mais partes dicloroacetato.
5. 9. Um estojo ("kit") compreendendo: (a) um fármaco do grupo consistindo de um composto tumoricida, um agente quimioterapêutico, um agente antitumoral e um agente de alvejamento vascular, e (b) um composto naftodiantrona ou fenantro-[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado compreendendo um elemento químico ou um isótopo que tem um núcleo instável e emite radiação suficiente durante o decaimento para uma forma estável para destruir loco-re-gionalmente células ou tecidos vizinhos em que a marca terapêutica é seleccionada a partir do grupo consistindo de: -a) um lantanídeo radioactivo, 4 ΡΕ2219683 -b) ítrio radioactivo ou rénio radioactivo, -c) halogéneo radioactivo e, -d) 153Samário, 156Hólmio, 165Disprósio, Chumbo, 188Rénio, 211Bismuto, 212Bismuto, 213Bismuto, e 159Gd, 166Ho, 88Itrio, 90Itrio, 91Itrio, 89Itrio ou 186Rénio, 214Bismuto, 131Iodo.
6. 10. O estojo ("kit") de acordo com a reivindicação 9, em que o fármaco é seleccionado a partir de: -agente de alvejamento vascular, combretastatina ou um análogo desta, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, -pró-fármaco fosfato do agente ligante de tubu-lina solúvel em água ZD6126 (N-acetilcolchinol, e - pró-fármaco sal fosfato de combretastatina A-4.
7. 11. O estojo ("kit") de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o composto naftodiantrona ou fenan-tro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado é um composto do grupo consistindo de hipericina, pseudo-hipericina, stentorina, uma fringelite, Gimnocromo B, Gimnocromo D, Isogimnocromo D e blefarismina.
8. 12. O estojo ("kit") de acordo com qualquer uma 5 ΡΕ2219683 das reivindicações 9 a 11, em que o composto naftodiantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeutica-mente marcado compreende uma radiomarca para providenciar 25-350 MBq/kg num método de tratamento
9. 13. O estojo ("kit") de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que o composto nafto-diantrona ou fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona terapeuticamente marcado tem uma dose de radiação de 5 000 MBq ou 60 000 MBq.
10. 14. Um estojo ("kit") de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, para usar num método de tratar cancro ou prevenir relapso de tumor num tratamento combinado de induzir necrose do tumor. Lisboa, 29 de Agosto de 2012