PL233783B1 - Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL233783B1 PL233783B1 PL419319A PL41931916A PL233783B1 PL 233783 B1 PL233783 B1 PL 233783B1 PL 419319 A PL419319 A PL 419319A PL 41931916 A PL41931916 A PL 41931916A PL 233783 B1 PL233783 B1 PL 233783B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbothiohydrazide
- pharmaceutical composition
- hydroxyquinolin
- derivative
- methylene
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims abstract description 16
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960001489 deferasirox Drugs 0.000 claims abstract description 13
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- XSBKZWHRTBRFDT-UHFFFAOYSA-N OC=1C=CC=C2C=CC(=NC12)C=NNC(=S)N1CCOCC1 Chemical compound OC=1C=CC=C2C=CC(=NC12)C=NNC(=S)N1CCOCC1 XSBKZWHRTBRFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical group 0.000 description 5
- -1 Iron ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical class OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ACWSTHNVQZSSGQ-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbothiohydrazide Chemical compound NNC(=S)N1CCOCC1 ACWSTHNVQZSSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest nowa kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu, charakteryzująca się tym, że posiada N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu w połączeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem lub deferasiroksem jako czynnik aktywny, wykazujący efekt synergiczny. Przedmiotem zgłoszenia jest także zastosowanie nowej kompozycji farmaceutycznej pochodnej karbotiohydrazydu do wytwarzania wieloskładnikowych mieszanin przeznaczonych do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworów jelita grubego.
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu oraz jej zastosowanie w leczeniu nowotworów jelita grubego.
Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia (dane na rok 2008; WHO factsheet N297) ponad 13% wszystkich zgonów na świecie wywołanych jest przez nowotwory, co plasuje takie schorzenia na drugim miejscu po chorobach układu krążenia pod względem chorób potencjalnie śmiertelnych. Pomimo dużych nakładów finansowych oraz wielu badań, w wyniku których opracowano liczne środki farmaceutyczne oraz metody terapeutyczne, wciąż wiele postaci nowotworów pozostaje nieuleczalnych. Opracowanie nowych, skutecznych leków oraz sposobów leczenia tego typu schorzeń jest jednym z najpoważniejszych wyzwań dzisiejszej nauki. Zdecydowana większość znanych dotychczas metod leczenia nowotworów to metody inwazyjne. Wynikiem zastosowania takich terapii są często niekorzystne skutki uboczne. Na przykład najpowszechniej stosowane obecnie chirurgiczne metody terapii obarczone są poważnym ryzykiem dla zdrowia, a nawet życia pacjenta. Podobnymi zagrożeniami obarczone są także znane obecnie metody chemoterapii oraz radioterapii. Metody te są obecnie dynamicznie rozwijane, przy czym duże nadzieje wiąże się zarówno z opracowywaniem nowych chemoterapeutyków jak i z nowymi technologiami terapii przeciwnowotworowych. Wśród chemoterapii znaczące miejsce mają leki działające w oparciu o deregulacje metabolizmu komórek nowotworowych.
Większość mechanizmów biochemicznych w komórce regulowana jest przez niewielkie cząsteczki jak jony czy proste aminokwasy. Szczególne znaczenie mają jony żelaza odpowiedzialne za szereg procesów związanych ze wzrostem i podziałem komórek. Uważa się, że metabolizm żelaza jest istotnym czynnikiem różnicującym prawidłowo rozwijające się komórki od komórek nowotworowych, tak więc wiele nowych przeciwnowotworowych środków terapeutycznych wykorzystuje ten mechanizm w celu uzyskania selektywnego działania leku.
Przykładem mogą być tzw. chelatory żelaza. W praktyce terapeutycznej znane i stosowane są leki tego typu jak deferoksamina (DFA) lub deferipron (DFP), jednak ich efektywność i co za tym idzie zastosowania w terapii przeciwnowotworowej są stosunkowo niewielkie. Opisano także chelatory żelaza o wysokiej aktywności przeciwnowotworowej. Przykładem są tiosemikarbazony, wśród nich szczególne znaczenie zyskuje tiosemikarbazon 2-karbaldehydu-3-aminopirydyny (zwany również Triapina, 3-AP). Związek ten został opisany między innymi w zgłoszeniu patentowym US20120135002 jako aktywny składnik preparatów przeciwnowotworowych, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych wraz z innymi aktywnymi i nieaktywnymi składnikami. Otrzymywanie tiosemikarbazonu 2-karbaldehydu-3-aminopirydyny opisuje zgłoszenie WO/1998/051670. Mechanizm działania tego chelatora żelaza polega na hamowaniu reduktazy rybonukleotydowej oraz regulacji metabolizmu żelaza. Obecnie tiosemikarbazon 2-karbaldehydu-3-aminopirydyny znajduje się w II fazie badań klinicznych obejmującej szerokie spektrum nowotworów. Dalsze badania doprowadziły do opracowania nowych tiosemikarbazonów o aktywności wielokrotnie przewyższającej triapinę. Na przykład w pracy M. Serda et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5527 opisano chelatory żelaza o aktywności przeciwnowotworowej wykazujące jednocześnie wpływ na metabolizm żelaza w komórkach nowotworowych. Związki tiosemikarbazonowe ujawniono także w patentach WO2010000008, CN102210698, WO2012079128. W polskim zgłoszeniu patentowym P.396353 przedstawiono tiosemikarbazony oparte na chinolinie posiadające wysoką aktywność przeciwnowotworową. Związki te z uwagi na ich mechanizm działania były wykorzystywane jako adiuwanty w fotodynamicznej terapii przeciwnowotworowej jak przedstawiono w polskim zgłoszeniu patentowym P-406970.
Nieoczekiwanie okazało się, że związek N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazyd (przedstawiony na wzorze 1) wykazuje działanie synergistyczne z niektórymi lekami przeciwnowotworowymi o odmiennych mechanizmach działania. Związek ten może być łatwo otrzymany zgodnie ze sposobem otrzymywania tiosemikarbazonów ujawnionym w polskim zgłoszeniu patentowym nr P.402030 oraz w patencie PL218496, a także został opisany w publikacji: Serda i in. PlosOne 2014, 9, el 10291. Związek ten wykazuje szerokie spectrum aktywności przeciwnowotworowej jednak jego działanie w połączeniu z innymi lekami nie było dotychczas zbadane. Synergia pomiędzy dwoma lub większą liczbą leków podanych jednocześnie oznacza aktywność wyższą niż suma aktywności poszczególnych składników. Przeciwnie do synergii wyróżnia się antagonizm - gdzie poszczególne leki zmniejszają wzajemnie swoją aktywność. Znany jest również efekt addytywny gdzie aktywność leków podanych jednocześnie jest równa sumie poszczególnych składników. Zjawiska synergii związków farPL 233 783 B1 maceutycznych nie da się w sposób łatwy i oczywisty przewidzieć ani modelować na drodze teoretycznej. Leki działające synergicznie mogą mieć takie same lub różne mechanizmy działania, różna może być ich dawka. Poznanie możliwości wykorzystania działania synergicznego wymaga zaprojektowania i przeprowadzenia odpowiednich badań, co stało się celem twórców niniejszego wynalazku.
Istotę wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu charakteryzująca się tym, że zawiera N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazyd o wzorze 1, w połączeniu z czynnikiem aktywnym wybranym z grupy: oksaliplatyna albo irynotekan deferasiroks.
Korzystnie, stosunek N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu do oksaliplatyny albo irynotekanu albo deferasiroksu wynosi od 1:10 do 1:1.
Korzystnie, kompozycja jest w postaci wodnego roztworu buforowanego, korzystnie fosforanowego.
Istotę wynalazku stanowi także kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu zawierająca N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazyd o wzorze 1, w połączeniu z czynnikiem aktywnym wybranym z grupy oksaliplatyna albo irynotekan albo deferasiroks, do zastosowania w leczeniu nowotworów jelita grubego.
Rozwiązanie według wynalazku zostanie bliżej objaśnione na poniższych przykładach jego realizacji.
P r z y k ł a d 1. Kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu przygotowano rozpuszczając 0,01 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,25mg oksaliplatyny w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
P r z y k ł a d 2. Kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu przygotowano rozpuszczając 0,01 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,5 mg irynotekanu w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
P r z y k ł a d 3. Kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu przygotowano rozpuszczając 0,01 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,75 mg deferasiroksu w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
P r z y k ł a d 4. Kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu przygotowano rozpuszczając 0,02 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,5 mg irynotekanu w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
P r z y k ł a d 5. Kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu przygotowano rozpuszczając 0,1 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,5 mg irynotekanu w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
P r z y k ł a d 6. Kompozycję farmaceutyczną w postaci roztworu przygotowano rozpuszczając 0,5 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,5 mg irynotekanu w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
Oprócz kompozycji wskazanych w powyższych przykładach przygotowano jeszcze dwie inne kompozycje z zastosowaniem 5-flouracilu oraz doksorubicyny, które opisano poniżej. Leki te jednak wykazują działanie w najlepszym przypadku addytywne, a może nawet antagonistyczne w połączeniu z pochodną chinolino-karbiotiohydrazydu. Dlatego, z uwagi na ich słabsze właściwości nie uwzględniono ich w istocie wynalazku. Kompozycje te to:
- kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu, którą przygotowano rozpuszczając 0,01 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,15 mg 5-flouracilu w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml, oraz
- kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu, którą przygotowano rozpuszczając 0,01 mg N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz 0,05 mg doksorubicyny w 2 ml DMSO i rozcieńczając w wodnym roztworze buforu fosforanowego do 100 ml.
Aktywność farmakologiczna kompozycji przygotowanych według przykładów badano w warunkach in vitro wobec komórek ludzkiego nowotworu jelita grubego.
Komórki nowotworu jelita grubego (HCT 116+/+) wysiano w ilości 5 tysięcy na dołek (wraz z 100 μL/dołek medium DMEM), 24 h przed badaniem. Kompozycję farmaceutyczną z przykładu 1 podano w takiej ilości aby osiągnąć odpowiednie stężenia dla N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu oraz komercyjnie dostępnych leków, przykłady podano w tabeli poniżej.
PL 233 783 Β1
Tabela 1. Końcowe stężenia leków
| Lek | Stężenie | |||
| N'-((8-hydtOksychinolin-2-ylo)mctylcno)morfolino- 4-karbotiohydrazyd (TSC) | 3,75 nM | 7,5 ηΜ | 15 ηΜ | 30 ηΜ |
| Oxaliplatyna (ΟΧΡ) | 0,75 μΜ | 1,5 μΜ | 3 μΜ | 6 μΜ |
| Irynotekan (IR) | 2 μΜ | 4 μΜ | 8 μΜ | 16 μΜ |
| 5-flouracil (5-FL) | 0,5 μΜ | 1 μΜ | 2 μΜ | 4 μΜ |
| Doksorubicyna (DOX) | 0,15 μΜ | 0,3 μΜ | 0,6 μΜ | 1,2 μΜ |
| Deferasiroks (DEF) | 10 μΜ | 20 μΜ | 40 μΜ | 80 μΜ |
Roztwory zostały przygotowane w pożywce hodowlanej DMEM, końcowa objętość w dołkach wynosiła 200 μί. Następnie roztwory zostały podane komórkom i inkubowane 72 godziny. Po tym czasie przeżywalność komórek została określona za pomocą standardowego testu MTS. W metodzie tej 20 μί odczynnika TheCellTiter 96®AQueous One Solution - MTS (Promega) dodano do każdego dołka z 100 μί pożywki DMEM (bez FBS i czerwieni fenolowej), a następnie dokonano odczytu absorbancji przy 490 nm po 1 godzinnej inkubacji. Interakcje farmakologiczne obliczono za pomocą metody Chou-Talay (Compusyn).
Tabela 2. Przykładowe zestawienie efektów terapii kombinowanej dla różnych dawek oksaliplatyny i N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu (według przykładu 1).
| Dawka oksaliplatyny [μΜ] | |||||
| Dawka N'-((8-hydroksychinolin-2- ylo)mctylcno)morfolino-4-karbotiohydrazydu [iiM] | 0 | 0,75 | 1,5 | 3 | 6 |
| 0 | 0* | 0,074 | 0,334 | 0,706 | 0,816 |
| 3.75 | 0,029 | 0,232 | |||
| 7.5 | 0,334 | ||||
| 15 | 0,514 | 0,852 | |||
| 30 | 0,646 | 0,961 |
W analogiczny sposób zostały przeprowadzone próby dla pozostałych kombinacji. Wyniki dla 95% skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej.
PL 233 783 Β1
Tabela 3. Dawki leków oraz współczynniki kombinacji dla efektywności 95% (Fa=0,95) według przykładów 1-5.
| Lek/ kompozycja | Dawka [μΜ] | Współczynnik kombinacji | |||||
| ΟΧΡ | IR | 5-FL | DOX | DEF | TSC | ||
| ΟΧΡ | 10,8689 | - | - | - | - | - | |
| IR | - | 302,878 | - | - | - | - | - |
| 5-FL | - | - | 16,909 | - | - | - | - |
| DOX | - | - | - | 2,3416 | - | - | - |
| DEF | - | - | - | - | 66,1667 | - | - |
| TSC | - | - | - | - | - | 0,0833 | - |
| TSC-OXP | 5,1732 | - | - | - | - | 0.0258 | 0,7865 |
| TSC-1R | - | 14.8958 | - | - | - | 0,0279 | 0,3844 |
| TSC-5FL | - | - | 6.7572 | - | - | 0,0507 | 1,0079 |
| TSC-DOX | - | - | - | 1,3301 | - | 0,0333 | 0,9672 |
| TSC-DEF | - | - | - | - | 47,099 | 0,0094 | 0,8249 |
* Frakcję komórek przeżywających obliczono przy pomocy równania:
gdzie D oznacza dawkę kompozycji farmaceutycznej z przykładów 1-5, Dm oznacza dawkę kompozycji farmaceutycznej z przykładów 1-5 powodującą zniszczenie 50% komórek, m oznacza kształt krzywej opisującej zależność dawki - odpowiedzi farmakologicznej, fu oznacza ilość nieuszkodzonych komórek.
Uzyskane wyniki wskazują na synergiczne działanie kompozycji farmaceutycznych z wykorzystaniem oksaliplatyny, irynotekanu oraz deferasiroksu. Dla tych bowiem połączeń współczynniki kombinacji są niższe od jedności. Natomiast kombinacje z 5-fluorouracylem oraz doksorubicyną wykonane według tych samych założeń nie wykazują zwiększenia skuteczności. Leki te w połączeniu z tiosemikarbazonem działają addytywnie (współczynniki kombinacji w przybliżeniu 1). Współczynnik kombinacji obliczony przy pomocy programu CompuSyn dla 95% skuteczności przeciwnowotworowej jest standardową metodą wyznaczania interakcji między dwoma lub więcej lekami jak opisano w pracy Musiol, R.; Mrozek-Wilczkiewicz, A.; Polański, J. Synergy Against Fungal Pathogens: Working Together Is Better Than Working Alone. Curr. Med. Chem., 2014, 21,870-893. Wartość współczynnika poniżej 1 wskazuje na efekt synergii tzn. kompozycja farmaceutyczna wykazuje działanie bardziej skuteczne niż poszczególne jej składniki. Wartość równa 1 oznacza addytywność tzn. działanie tak samo skuteczne jak leków poddawanych osobno podczas gdy wartości wyższe oznaczają antagonizm czyli niższą efektywność leków w połączeniu.
Claims (4)
1. Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu znamienna tym, że zawiera N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazyd o wzorze 1, w połączeniu z czynnikiem aktywnym wybranym z grupy: oksaliplatyna albo irynotekan albo deferasiroks.
2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że stosunek N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazydu do oksaliplatyny albo irynotekanu albo deferasiroksu wynosi od 1:10 do 1:1.
3. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że jest w postaci wodnego roztworu buforowanego, korzystnie fosforanowego.
4. Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu zawierająca N'-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)morfolino-4-karbotiohydrazyd o wzorze 1, w połączeniu z czynnikiem aktywnym wybranym z grupy: oksaliplatynya albo irynotekan albo deferasiroks do zastosowania w leczeniu nowotworów jelita grubego.
Rysunek
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419319A PL233783B1 (pl) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419319A PL233783B1 (pl) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL419319A1 PL419319A1 (pl) | 2018-05-07 |
| PL233783B1 true PL233783B1 (pl) | 2019-11-29 |
Family
ID=62062427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL419319A PL233783B1 (pl) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233783B1 (pl) |
-
2016
- 2016-10-31 PL PL419319A patent/PL233783B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL419319A1 (pl) | 2018-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Konings et al. | The addition of pravastatin to chemotherapy in advanced gastric carcinoma: a randomised phase II trial | |
| EP2786756B1 (en) | Combination therapy with a topoisomerase inhibitor | |
| US20120128667A1 (en) | Pentamidine combinations for treating cancer | |
| EP3934631B1 (en) | Carotenoids in the treatment of senescence-related diseases | |
| JP5785157B2 (ja) | Ｐｌｋ１阻害剤および抗腫瘍剤を含む治療組合せ | |
| US20140162996A1 (en) | Novel modulators of development of adipocyte and cancer cells | |
| EP3034076A1 (en) | Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine | |
| EP2676664B1 (en) | Potentiator of antitumor activity of chemotherapeutic agent | |
| KR20140024069A (ko) | 암 치료용 펜타미딘 배합물 | |
| EP2968379A1 (en) | Etoposide and prodrugs thereof for use in targeting cancer stem cells | |
| Razi et al. | Antitumor activity of paclitaxel is significantly enhanced by a novel proapoptotic agent in non–small cell lung cancer | |
| JP2019508433A (ja) | Ｌｉｖ１−ａｄｃ及び化学療法剤を用いた併用療法 | |
| US20190343908A1 (en) | Therapeutic Combination for the Treatment of Cancer | |
| EP3151864B1 (en) | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy | |
| RU2492865C2 (ru) | Комбинированное применение производных холестанола | |
| Harvey et al. | Phase II study of the amsacrine analogue CI-921 (NSC 343499) in non-small cell lung cancer | |
| PL233783B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna pochodnej karbotiohydrazydu i jej zastosowanie | |
| Özkal et al. | Selenium enhances TRPA1 channel-mediated activity of temozolomide in SH-SY5Y neuroblastoma cells | |
| Ochoa et al. | S-Adenosyl-L-methionine increases serum BUN and creatinine in cisplatin-treated mice | |
| AU2020255063B2 (en) | Combined use of A-nor-5α androstane compound drug and anticancer drug | |
| KR100762931B1 (ko) | 피라졸로［1,5-α］피리미딘계 화합물을 유효성분으로함유하는 항암 보조제 | |
| Oka et al. | Phase I study of irinotecan and cisplatin with concurrent split-course radiotherapy in unresectable and locally advanced non-small cell lung cancer | |
| CN105267967B (zh) | 异硫氰酸酯类化合物与作用或影响dna抗癌药物的联合应用 | |
| Barone et al. | Weekly gemcitabine and 24-hour infusional 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer: a phase I–II study | |
| US20210128683A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy |