PL231844B1

PL231844B1 - Sposób otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2(2-oksookazol-3-ylo)fenylo]imidazol-2-onu

Info

Publication number: PL231844B1
Application number: PL421345A
Authority: PL
Inventors: Iwona ZARZYKA; Iwona Zarzyka; Agnieszka SZYSZKOWSKA; Agnieszka Szyszkowska
Original assignee: Politechnika Rzeszowska Im Ignacego Lukasiewicza
Priority date: 2017-04-19
Filing date: 2017-04-19
Publication date: 2019-04-30
Also published as: PL421345A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2-(2-oksookazol-3-ylo)fenylo]imidazol-2-onu jako pochodnych imidazolu w postaci związku o strukturalnym wzorze 1, otrzymanego w reakcji 1 -fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu o wzorze 2 z tlenkiem etylenu o wzorze 3, który może być stosowany jako potencjalny związek wykazujący czynność biologiczną, związek wyjściowy w syntezie leków, lub substrat do syntezy innych związków organicznych z pierścieniem imidazolowym lub oksazolowym.

Sposoby otrzymywania podstawionych pochodnych imidazolu w reakcji 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu z nadmiarem tlenku etylenu w obecności katalizatorów kwasowych lub zasadowych nie zostały do tej pory ujawnione w publikacjach. Znaleźć można jedynie informacje na temat innych sposobów syntezy pochodnych zawierających ugrupowanie imidazolowe. W publikacji opisu wynalazku nr WO2016193235A1 ujawniono sposób otrzymania pochodnych imidazolu o wzorze I, podstawionych grupami alkilowymi i arylowymi, które są otrzymywane w reakcji podstawionych imidazoli z odpowiednio podstawionymi halogenkami arylowymi. Otrzymany związek jest używany w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, nerwica natręctw i zaburzenia ze spektrum autyzmu.

hydroksymetylowa, R² - H-, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa izopropylowa, grupa tert-butylowa, grupa cyklopropylowa, grupa hydroksymetylowa, C(CH3)2OH, R³ - CI-, F-, CF3, CN, grupa metylowa, grupa cyklopropylowa, R⁴ - H-, F-, grupa metylowa.

Z publikacji opisu wynalazku nr W02010100127A1 znany jest sposób otrzymywania pochodnych imidazolu o wzorze II w reakcjach podstawionych imidazoli jako związków wyjściowych. Otrzymane produkty używane są w profilaktyce i leczeniu raka, jak również w leczeniu zaburzeń, w których uczestniczy kinaza RAF.

gdzie: R¹ - odpowiednio podstawiona grupa heteroarylowa, R² - odpowiednio podstawiona grupa heteroarylowa, R³ - odpowiednio podstawiona grupa arylowa, odpowiednio podstawiona, rozgałęziona grupa alkilowa zawierająca 3-8 atomów węgla, odpowiednio podstawiona grupa alkilowa zawierająca 1-6 atomów węgla, odpowiednio podstawiona grupa heterocykliczna, odpowiednio podstawiona grupa cykloalkilowa zawierająca 3-8 atomów węgla, R⁴ - H, odpowiednio podstawiona grupa alkilowa zawierająca 1-8 atomów węgla, odpowiednio podstawiona grupa cykloalkilowa zawierająca 3-8 atomów węgla.

PL 231 844 Β1

W publikacji opisu wynalazku nr WO9607645A1 przedstawiono sposób otrzymywania związku o wzorze III

Wzór JII gdzie: R¹ - H, atom fluorowca, grupa nitrowa, cyjankowa, aminowa, alkilowa zawierająca 1-4 atomów węgla, grupa alkoksylowa zawierająca 1-4 atomów węgla, R² - H-, grupa aminowa, grupa nitrowa, R³ - grupa alkilowa zawierająca 1-6 atomów węgla, R⁴-grupa alkilowa zawierająca 1-6 atomów węgla, grupa alkoksy (Ci-4)-alkilowa (C1-2).

Z opisu patentowego nr US2016264585A1 znany jest sposób otrzymywania pochodnych imidazolu o wzorze IV.

Wzór IV

gdzie: A to , B - grupa alkenylowa, alkeninylowa lub alkinylowa zawierająca 2-4 atomów węgla, R¹ - H-, grupa alkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa alkoksyalkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa halogenoalkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa cykloalkilowa zawierająca 3-5 atomów węgla, grupa heteroarylowa, R² - H-, grupa heteroarylowa podstawiona odpowiednio 1-3 podstawnikami takimi jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupa alkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa fluorowcoalkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa fluorowcoalkoksylowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa hydroksyalkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla, grupa cykloalkilowa zawierająca 3-5 atomów węgla, grupa cyjankowa, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa heteroarylowa, grupa heterocykloalkilowa, X - NR³, CR³, Y- (CH2)n, n = 1,2, 3, 4, R³ - H-, grupa alkilowa zawierająca 1-7 atomów węgla.

Uzyskane związki używane są w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Pochodne te są otrzymywane w reakcji fluorowcoimidazolu z halogenkami alkilowymi. Podobnie jak pochodne o wzorze V, ujawnione w publikacji opisu wynalazku nr US5179210A, które otrzymywane są, w reakcji niepodstawionego przy atomie azotu imidazolu z halogenkami alkilowymi i stosowane są jako katalizatory.

gdzie: R¹ - grupa alkilowa zawierająca 1-20 atomów węgla, grupa alkenylowa zawierająca 2-20 atomów węgla, alkinylowa zawierająca 2-20 atomów węgla, grupa alkoksyalkilowa zawierająca 2-20 atomów węgla, grupa alkenyloksyalkilowa zawierająca 3-20 atomów węgla, grupa cykloalkilowa zawierająca 4-20 atomów węgla, grupa cykloalkiloalkilowa zawierająca 4-20 atomów węgla, grupa aryloalkilowa zawierająca 7-20 atomów węgla, grupa arylowa niepodstawiona lub podstawiona atomem fluorowca, grupą alkilową zawierającą 1-8 atomów węgla, grupą alkoksylową zawierającą 1-8 atomów węgla, grupą fluorowcoalkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupą fluorowcoalkoksylową zawierającą

PL 231 844 Β1

1-4 atomów węgla, grupą fenoksy, R², R⁴ - H-, grupa alkilowa zawierająca 1-20 atomów węgla, grupa alkoksyalkilowa zawierająca 2-20 atomów węgla, grupa cykloalkilowa zawierająca 3-20 atomów węgla, atomfluorowca, grupa aryloalkilowa zawierająca 7-20 atomów węgla lub grupa arylowa niepodstawiona lub podstawiona atomem fluorowca, grupą alkilową zawierającą 1-8 atomów węgla, grupą alkoksylową zawierającą 1-8 atomów węgla, grupą fluorowcoalkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupą fluorowcoalkoksylową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupą fenoksy, R³ i R⁴ - tworzą razem (CH2)n lub (CH=CH)_m niepodstawione, mono- lub dwupodstawione grupą alkilową zawierającą 1-8 atomów węgla, grupą alkoksylową zawierającą 1-8 atomów węgla, atomem fluorowca, n = 1-6, m = 1-3.

W opisie patentowym nr US6414150B1 ujawniono sposób otrzymywania 4,5-dwupodstawionych pochodnych imidazolu o wzorze VI, które są używane jak środki przeciwzapalne oraz środki hamujące działanie cytokiny w leczeniu zaburzeń, w których uczestniczy kinaza p38/MAP. Pochodne te są otrzymywane w reakcji cyklizacji z udziałem aldehydów i izocyjanków.

gdzie: R¹ - grupa 4-pirydylowa, grupa pirymidynowa, grupa 4-pirydazonowa, grupa 1,2,4-triazyn-5-ylowa, grupa chinolinowa, grupa izochinolinowa, grupa chinazolin-4-ylowa, grupa 1-imidazolowa, grupa 1-benzimidazolowa, które mogą być podstawione grupą alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupą alkoksylową zawierającą 1-4 atomów węgla, atomem fluorowca, grupą hydroksylową, grupą aminową, grupą alkilosulfanylową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupą alkilosulfinylową zawierającą 1-4 atomów węgla, R² - grupa fenylowa, 2-naftylowa, heteroarylowa niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak grupa 4-fenylowa, 4-naftalen-1-ylowa, 5-naftalen-2-ylowa, 6-naftalen-2-ylowa podstawiona atomem fluorowca, grupą cyjankową, nitrową, aminową estrową, tioestrową.

W kolejnej publikacji opisu wynalazku nr GB1380304A został ujawniony sposób otrzymywania pochodnych imidazolu o wzorze VII, również w reakcji cyklizacji, ale zachodzącej z udziałem aldehydów z eniminami. Związki te są używane jako substancje farmaceutycznie czynne i stabilizatory w syntezie żywic.

gdzie: R¹ i R² - podstawiona lub niepodstawiona grupa alifatyczna lub aromatyczna.

Z opisu wynalazku nr CA2955582A1 znany jest sposób otrzymywania pochodnych imidazolu o wzorze VIII, w reakcji cyklizacji zachodzącej z udziałem α-aminoketonów i izocyjanianów. Pochodne te są używane do modyfikacji procesów sygnalizacji biologicznej i jako reagenty w testach biologicznych.

gdzie: R¹ - alkilowa, aryloalkilowa, heteroaryloalkilowa, R² - alkoksyfenylowa, fluorowcofenylowa, arylowa, hetero arylowa.

Oksirany wykorzystywane są do otrzymywania dioli w reakcji ze związkami heterocyklicznymi z atomami azotu, co zostało ujawnione w brytyjskim opisie patentowym nr GB1290729A. W publikacji tej, wśród wyszczególnionych związków poddawanych reakcjom z oksiranami, nie ma jednak imidazolu. Ponadto w metodach syntezy dioli z pierścieniem heterocyklicznym zachodzi konieczność stosowania znacznego nadmiaru oksiranu, ze względu na bardzo duże straty tego substratu w trakcie reakcji. Syntezy z użyciem tlenku etylenu o temperaturze wrzenia 10,7°C prowadzone są bowiem pod chłodnicą

PL 231 844 B1 zwrotną, w temperaturze początkowo 50-60°C, a po ustąpieniu efektu egzotermicznego towarzyszącego reakcji, w temperaturze 90°C, co skutkuje odparowaniem znacznej ilości użytego oksiranu.

Z powyższych przykładów wynika, że pochodne imidazolu otrzymuje się z udziałem substratów zawierających gotowy pierścień imidazolu lub pierścień ten tworzy się w trakcie syntezy pochodnej wskutek cyklizacji odpowiednich substratów. Do syntezy pochodnych imidazolu nie używa się oksiranów.

W celu eliminacji istniejących wad dotychczasowych rozwiązań opracowano nowy sposób otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2-(2-oksookazol-3-ylo)fenylo]imidazol-2-onu.

Sposób otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2-(2-oksooksazol-3-ylo)fenylo]imidazol-2-onu, w postaci związku o strukturalnym wzorze 1, w reakcji 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu o wzorze 2 z tlenkiem etylenu o wzorze 3, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorze ciśnieniowym, przy stosunku molowym 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu do tlenku etylenu równym 1:3, w rozpuszczalniku, w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie, po zakończeniu reakcji, oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym otrzymany związek wytrąca się acetonem i oczyszcza przez krystalizację z alkoholu etylowego.

Korzystnie w pierwszym etapie reakcje prowadzi się w temperaturze 70°C-80°C przez co najmniej 90 godzin, zaś jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu, a ponadto w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym niż 10 mm Hg.

Zastosowanie reaktorów ciśnieniowych pozwala na prowadzenie reakcji w wysokiej temperaturze bez strat oksiranu. W sposobie według wynalazku, 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dion ulega addycji do oksiranów, przy czym w reakcji tej nie powstają produkty uboczne, które wymagają usunięcia z mieszaniny poreakcyjnej, co eliminuje uciążliwe oczyszczanie produktu. W trakcie reakcji ma również miejsce wewnątrzcząsteczkowa substytucja nukleofilowa, która pozwala na uwolnienie pierścienia imidazolowego ze struktury pierścieni skondensowanych.

Rozwiązanie według wynalazku jest bliżej wyjaśnione w przykładzie wykonania i na rysunku, na którym na wzorach strukturalnych, wzory 1 i 4 przedstawiają 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2-(2-oksooksazol-3-ylo)fenylo]imidazol-2-onu, wzór 2 przedstawia 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dion, zaś wzór 3 - tlenek etylenu. Liczby 1-26 przy symbolach atomów we wzorze 4 oznaczają numery atomów, które wykorzystano poniżej w przykładach wykonania w opisie widm ¹H-NMR (protonowego rezonansu magnetycznego) i ¹³C-NMR (węglowego rezonansu magnetycznego) związku do potwierdzenia jego struktury.

W przykładzie wykorzystania sposobu według wynalazku, w reaktorze ciśnieniowym o pojemności 100 cm³ umieszcza się 2,77 g (10 mmol) 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu, 20 cm³ sulfotlenku dimetylu, 0,2 g (2 mmole) trietyloaminy i 1,32 g (30 mmol) tlenku etylenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się mieszadłem magnetycznym i ogrzewa do temperatury 70°-80°C. Reakcję kończy się po 90 godzinach, gdy pobrana próbka mieszaniny reakcyjnej nie wykazuje ubytku masy na wadze analitycznej, a jej liczba epoksydowa wynosi zero. Sulfotlenek dimetylu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (p = 7 mm Hg, temperatura cieczy 65-110°C, temperatura par 68-72°C). Uzyskany produkt wytrąca się acetonem, odsącza i oczyszcza przez krystalizację z alkoholu etylowego.

W wyniku zastosowania sposobu według wynalazku otrzymuje się 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2-(2-oksooksazol-3-ylo)-fenylo]imidazol-2-on o wzorze 1 z wydajnością 74%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 162-163°C; IR (KBr), v = 3453,4 i 3320,3 (s, O-H walencyjne), 2932,9 (w, -CH2-, asym. walencyjne), 2892,2 (w, -CH2-, sym. walencyjne), 1738,0 (s, C=O, walencyjne), 1662,2, 1600,3, 1503,3, 1478,2 (s, szkieletowe pierścienia Ph), 1147,4 (w, C-H płaskie def.), 752,9 i 679,6 (s, niepłaskie def.), 1081,2 i 1048,0 (m, C-O-H, walencyjne), [cm^-1]; ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO), δ = 2,65 (1 H, dt, -N-CH2-, J3.2 = 8,60 Hz, J3,3' = 5,64 Hz), 3,45 (2 H, t, -N-CH2-, J25,26 = 6,79 Hz), 3,58 (2H, t, -CH2-OH, J25,26 = 6,73 Hz), 3,62 (2 H, t, -N-CH2-, J23,24 = 7,08 Hz), 3,68 (1 H, dt, -N-CH2-, J2,3 = 8,89 Hz, J3,3' = 5,62 Hz,), 3,72 (2H, t, -CH2- OH, J23,24 = 7,02 Hz), 4,08 (1 H, dt, -O-CH2-, J23 = 8,34 Hz, J2,2' = 8,25 Hz), 4,23 (1H, dt, -O-CH2-, J2,3 = 8,78 Hz, J2,2' = 5,71 Hz), 4,80 (2 H, s, -OH), 7,19 (2 H, m, C18H i C22H), 7,29 (2 H, m, C20H i C9H), 7,33 (3 H, m, C19H i C21H i C7H), 7,42 (1 H, m, CsH), 7,53 (1 H, m, C10H), [ppm]; ¹³C-NMR (d6-DMSO), δ = 155,27 (Cs), 153,21 (C15), 137,35 (Ce), 133,40 (C17), 133,14 (C10), 129,42 (C8), 129,02 (C< 128,96 (C22), 128,43 (C9), 127,77 (C20), 126,61 (C19 i 21), 125,80 (C7), 125,32 (C11), 120,0C (C13), 117,62 (C12), 62,03 (C2), 58,51 (C24), 58,43 (C26), 45,42 (C3), 44,05 (C25), 43,58 (C23), [ppm]; Analiza elementarna: wartości obliczone dla C18H15N3O3: %C, 64,54; %H, 6,07; %N, 10,26; wyznaczone: %C, 64,81; %H, 6,09; %N, 10,30. UV: 262, 335 [nm].

PL 231 844 B1

Wynalazek znajduje zastosowanie jako potencjalny związek wykazujący czynność biologiczną, związek wyjściowy w syntezie leków lub substrat do syntezy innych związków organicznych z pierścieniem imidazolowym lub oksazolowym.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-5-[2-(2-oksooksazol-3-ylo)fenylo]imidazoI-2-onu jako pochodnych imidazolu, w postaci związku o strukturalnym wzorze 1, otrzymywanego w reakcji 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu o wzorze 2 z tlenkiem etylenu o wzorze 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorze ciśnieniowym, przy stosunku molowym 1-fenylo-2H,6H-imidazo[1,5-c]chinazolino-3,5-dionu do tlenku etylenu równym 1:3, w rozpuszczalniku, w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie, po zakończeniu reakcji, oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym otrzymany związek wytrąca się acetonem i oczyszcza przez krystalizację z alkoholu etylowego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcje prowadzi się w temperaturze 70^oC-80^oC przez co najmniej 90 godzin.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym niż 10 mm Hg.