PL223593B1 - New peptidomimetics and their use - Google Patents
New peptidomimetics and their useInfo
- Publication number
- PL223593B1 PL223593B1 PL402324A PL40232412A PL223593B1 PL 223593 B1 PL223593 B1 PL 223593B1 PL 402324 A PL402324 A PL 402324A PL 40232412 A PL40232412 A PL 40232412A PL 223593 B1 PL223593 B1 PL 223593B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- medicament
- opioid
- tyrosyl
- administration
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title abstract description 16
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 2
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- -1 infusions Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 108010033394 biphalin Proteins 0.000 description 1
- DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N biphalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydomimetyki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych, o ogólnym wzorze 1, do podawania do układu pokarmowego lub podawania obwodowego w postaci tabletek, wlewów, iniekcji lub implantów do leczenia lub zapobiegania efektom ubocznym wywoływanym przez opioidy, w szczególności zaparciom i/lub depresji oddechowej.The subject of the invention are new peptidomimetics showing affinity for opioid receptors, of the general formula 1, for administration to the digestive system or peripheral administration in the form of tablets, infusions, injections or implants for the treatment or prevention of side effects caused by opioids, in particular constipation and/or depression. respiratory.
Description
Przedmiot wynalazku stanowią nowe peptydomimetyki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych, o ogólnym wzorze podanym na figurze 1, przeznaczone do podawania obwodowego lub przez układ pokarmowy, w postaci tabletek, wlewów, zastrzyków lub implantów, w leczeniu obwodowych efektów ubocznych wywoływanych przez opioidy, w szczególności zaparcia i/lub depresji oddechowej.The invention relates to novel opioid affinity peptidomimetics, of the general formula given in figure 1, for peripheral or gastrointestinal administration, in the form of tablets, infusions, injections or implants, for the treatment of peripheral opioid side effects, in particular constipation. and / or respiratory depression.
Podawanie doustnych tabletek lub plastrów przezskórnych zawierających opiaty jest obecnie najczęstszym sposobem leczenia bólu przewlekłego. Związki te ulegające niespecyficznej dystrybucji w obrębie całego ciała, obok działania przeciwbólowego w ośrodkowym układzie nerwowym wywołują liczne skutki uboczne (np. depresja oddechowa, zaparcia, tolerancja, otępienie, itp.) w tak znacznym stopniu, że ich stosowanie w leczeniu bólu bywa ograniczane przez lekarzy lub odrzucane przez pacjentów. Zwłaszcza zaparcia należą do najbardziej uciążliwych skutków ubocznych. Częstość występowania zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z bólem nienowotworowych wynosi około 40% [Camilleri M. American Journal of Gastroenterology 2011; 106 (5) : 835-842]. W jednym z badań, jedna trzecia pacjentów z bólem przewlekłym leczonych opioidami, ze względu na występowanie zaparć pominęła lub zmniejszyła dawkę leku lub zaprzestała dalszej terapii [Bell TJ, Panchal SJ, et al. Pain Medicine 2009; 10 (1): 35-42].The administration of opioid-containing oral tablets or transdermal patches is currently the most common treatment for chronic pain. These compounds, which are distributed unspecifically throughout the body, in addition to their analgesic effect in the central nervous system, cause numerous side effects (e.g. respiratory depression, constipation, tolerance, dementia, etc.) to such an extent that their use in the treatment of pain is sometimes limited by doctors or rejected by patients. Constipation in particular is one of the most troublesome side effects. The incidence of opioid-induced constipation in non-cancer pain patients is about 40% [Camilleri M. American Journal of Gastroenterology 2011; 106 (5): 835-842]. In one study, one-third of chronic pain patients treated with opioids missed or reduced the dose of the drug or discontinued treatment due to constipation [Bell TJ, Panchal SJ, et al. Pain Medicine 2009; 10 (1): 35-42].
Dostępne metody leczenia zaparć wywołanych opioidami obejmują stosowanie: doustnych środków przeczyszczających, czopków i antagonistów opioidów, naloksonu i metylonaltreksonu. Ponieważ nieswoiste środki przeczyszczające są tylko częściowo skuteczne w leczeniu zaparć wywołanych opioidami, prowadzone obecnie badania koncentrują się na uzyskaniu leków, które byłyby wybiórczo specyficzne wobec receptorów mu w ścianie jelita. Dwie obecnie dostępne terapie to doustne stosowanie naloksonu i pozajelitowe metylonaltreksonu [McNicol E DB Boyce i in. Pain Medicine 2008; 9 (6): 634-659].Available treatments for opioid-induced constipation include: oral laxatives, suppositories and opioid antagonists, naloxone and methylnaltrexone. Since non-specific laxatives are only partially effective in treating opioid-induced constipation, current research is focusing on developing drugs that are selectively specific for mu receptors in the gut wall. Two treatments currently available are oral naloxone and parenteral methylnaltrexone [McNicol E DB Boyce et al. Pain Medicine 2008; 9 (6): 634-659].
Nalokson jest konkurencyjnym antagonistą receptorów opioidowych. Podawany doustnie, aktywnie eliminuje wiązanie opioidowego agonisty przez jelitowe receptory mu. Nalokson podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w wyniku zmniejszane jest jego stężenie ogólnoustrojowe. Niestety, stężenie to nie jest przewidywalne, zwłaszcza u chorych z bólem przewlekłym, którzy często cierpią na uszkodzenia wątroby.Naloxone is a competitive opioid antagonist. When administered orally, it actively eliminates opioid agonist binding via intestinal mu receptors. Naloxone undergoes extensive first-pass metabolism in the liver, resulting in a reduction in systemic concentrations. Unfortunately, this concentration is not predictable, especially in patients with chronic pain, who often suffer from liver damage.
Ostatnio, w leczeniu zaparć wywołanych opioidami zaproponowano podskórne podawanie metylonatreksonu jako działającego obwodowe antagonisty opioidowego o ograniczonej zdolności do przekraczania bariery krew-mózg. [Thomas J Karver S, et al. New England Journal of Medicine 2008; 358 (22): 2332-2343]. Pomimo, iż metylonatrekson działa całkiem wybiórczo u zdrowych ochotników, należy ostrożnie rozważyć możliwość jego stosowania jako antagonisty przeciwko opioidom podawanym przeciwbólowo pacjentom z bólem przewlekłym.Recently, in the treatment of opioid-induced constipation, subcutaneous administration of methylnatrexone has been proposed as a functioning peripheral opioid antagonist with limited ability to cross the blood-brain barrier. [Thomas J Karver S, et al. New England Journal of Medicine 2008; 358 (22): 2332-2343]. Although methylnatrexone is quite selective in healthy volunteers, its use as an opioid antagonist for analgesia in patients with chronic pain should be carefully considered.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym:The subject of the invention is a compound of the general formula:
gdzie:where:
R1 oznacza resztę D-aminokwasu wybranego spośród: D-alaniny, D-treoniny, D-seryny, D-metioniny, D-leucyny, D-glutaminy, D-asparaginy, D-lizyny lub D-argininy, a R2 oznacza nic lub resztę glicyny lub dipeptyd wybrany spośród Gly-Phe lub Gly-Trp. Korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy składającej się z: tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-arginylo-cynamylopiperazyny, i tyrozylo-D-treonylo-cynamylopiperazyny.R 1 is a D-amino acid residue selected from: D-alanine, D-threonine, D-serine, D-methionine, D-leucine, D-glutamine, D-asparagine, D-lysine or D-arginine, and R 2 is nothing or a glycine residue or a dipeptide selected from Gly-Phe or Gly-Trp. Preferably, the compound of the invention is selected from the group consisting of: tyrosyl-D-alanyl-glycyl-cinnamylpiperazine, tyrosyl-D-threonyl-glycyl-phenylalanyl-cinnamylpiperazine, tyrosyl-D-arginyl-cinnamylpiperazine, and tyrosyl-D-threonylpiperazine. cinnamylpiperazine.
PL 223 593 B1PL 223 593 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania antagonisty leków opioidowych.Another object of the invention is the use of a compound as defined above for the production of an opioid drug antagonist.
Korzystnie, wytwarzany lek jest przeznaczony do podawania doustnego lub obwodowego w celu eliminowania zaparć wywoływanych przez leki opioidowe.Preferably, the medicament manufactured is intended for oral or peripheral administration to eliminate constipation caused by opioid drugs.
Korzystnie, lek jest przeznaczony do oddziaływania na receptory opioidów.Preferably, the medicament is designed to act on opioid receptors.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego, lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego.Preferably, the manufactured medicament is in the form of an oral tablet for administration directly into the gastrointestinal tract or an intravenous infusion for peripheral administration.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej opioid stosowany w terapii przeciwbólowej.Preferably, the medicament manufactured is in the form of a multi-drug pharmaceutical composition, preferably containing an opioid for analgesic therapy.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać kompozycji zawierającej polimer stanowiący nośnik substancji aktywnej.Preferably, the medicament produced is in the form of a composition containing a polymer carrying the active ingredient.
Podczas poszukiwania nowych peptydomimetyków opioidów, nieoczekiwanie okazało się, że peptydowe analogi opioidów, które hybrydyzowano z trans-1-cynamylpiperazyną. o wzorze ogólnym przedstawionym na fig. 1, wykazują wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, szczególnie receptorów opioidowych mu, a jednocześnie działają jako antagonista wobec leków opioidowych, takich jak morfina, fentanyl lub peptydy opioidowe, takie jak enkefalina lub bifalina. Ponadto, okazało się, że dożylne lub doustne podawanie peptydomimetyków w doświadczalnym zwierzęcym modelu bólu nie redukowało przeciwbólowego działania na ośrodkowy układ nerwowy wywoływanego przez podawanego jednocześnie agonistę opioidowego takiego jak morfina lub bifalina. Jednakże, peptydomimetyki podawane wraz z agonistami opioidowymi stosowanymi dożylnie lub dootrzewnowo el iminują zaparcia wywołane przez stosowan e obwodowo opioidy. Ponadto, doustne wcześniejsze lub jednoczesne podawanie peptydomimetyków (o ogólnym wzorze przedstawionym na figurze 1) wraz opioidem takim jak morfina lub loperamid znacząco eliminowało efekt zaparcia wywoływ anego przez opioidy.In the search for new opioid peptidomimetics, it was surprisingly found that peptide opioid analogs hybridized with trans-1-cinnamylpiperazine. 1, show high affinity for opioid receptors, especially mu opioid receptors, while acting as an antagonist to opioid drugs such as morphine, fentanyl or opioid peptides such as enkephalin or biphalin. Furthermore, it was found that intravenous or oral administration of peptidomimetics in an experimental animal pain model did not reduce the CNS analgesic effect induced by a concomitantly administered opioid agonist such as morphine or biphaline. However, peptidomimetics administered with intravenous or intraperitoneal gel opioid agonists mimic constipation caused by peripherally administered opioids. In addition, oral pre-administration or co-administration of peptidomimetics (of the general formula shown in figure 1) with an opioid such as morphine or loperamide significantly eliminated the opioid-induced constipation effect.
Dla lepszego zilustrowania przedmiotowego wynalazku polegającego na eliminowaniu efektów ubocznych, zwłaszcza zaparć, związanych ze stosowaniem przeciwbólowych leków opioidowych, załączone przykłady pokazują efektywność związków według wynalazku w modelach zwierzęcych . Nie należy jednak ograniczać zakresu wynalazku jedynie do treści poniższych przykładów.To better illustrate the present invention in eliminating the side effects, especially constipation, associated with the use of opioid analgesic drugs, the enclosed examples show the effectiveness of the compounds of the invention in animal models. However, the scope of the invention should not be limited to the content of the following examples.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.Trans-1-cinnamonyl piperazine was acylated with t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly with N, N-dicyclohexylcarbodiimide by the N-hydroxysuccinimide coupling method in N, N-dimethylformamide solution. After filtering off the N, N'-dicyclohexylurea, the crude intermediate was precipitated with water. The pellet was washed three times with water and dried. The t-butyloxycarbonyl protecting group was removed with 5% hydrogen chloride in ethyl acetate. The crude end product as a salt (hydrochloride) was precipitated with diethyl ether. The crude product was purified by preparative HPLC with a 0.5% hydrochloric acid / ethanol gradient.
Działanie uzyskanego jako czysty produkt chlorowodorku tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 1) testowano w mysim modelu zaparcia wywoł ywanego przez loperamid. Myszy dzielono na trzy grupy: jedną grupę kontrolną i dwie, którym podawano chlorowodorek loperamidu (5 mg/kg). Jednej grupie otrzymującej loperamid, podawano doustnie peptydomimetyk 1, 30 minut przed podaniem loperamidu, a następnie mierzono wilgotne masy stolca uzyskanego dla każdej myszy w ciągu 4 godzin. Ustalono, że podawanie loperamidu indukuje zapa rcia i w rezultacie redukuje wielkość stolca ponad dziesięciokrotnie, od 200 mg w grupie kontrolnej do 15 mg w grupie otrzymującej loperamid. Wcześniejsze podawanie peptydomimetyku 1 znacząco ograniczyło zaparcia wywoływane przez loperamid prowadząc do uzyskania 160 mg stolca (80%).The effect of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-cinnamonylpiperazine hydrochloride (referred to as peptidomimetic 1) obtained as pure product was tested in a mouse model of loperamide-induced constipation. The mice were divided into three groups: one control group and two treated with loperamide hydrochloride (5 mg / kg). One group receiving loperamide was orally administered peptidomimetic 1 30 minutes prior to administration of loperamide, and then the wet stool weights obtained for each mouse for 4 hours were measured. It was found that the administration of loperamide induces constipation and as a result reduces the size of the stool more than tenfold, from 200 mg in the control group to 15 mg in the loperamide group. Pre-administration of peptidomimetic 1 significantly reduced loperamide-induced constipation, resulting in a stool of 160 mg (80%).
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly-Phe, przy użyciu N,Ndicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.Trans-1-cinnamonyl piperazine was acylated with t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly-Phe with N, N-dicyclohexylcarbodiimide by the N-hydroxysuccinimide coupling method in N, N-dimethylformamide solution. After filtering off the N, N'-dicyclohexylurea, the crude intermediate was precipitated with water. The pellet was washed three times with water and dried. The t-butyloxycarbonyl protecting group was removed with 5% hydrogen chloride in ethyl acetate. The crude end product as a salt (hydrochloride) was precipitated with diethyl ether. The crude product was purified by preparative HPLC with a 0.5% hydrochloric acid / ethanol gradient.
Działanie uzyskanego jako czysty produkt chlorowodorku tyrozylo-D-treonylo-glicylofenyloalanylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 2) testowano w mysim modelu zaparcia wywoływanego przez morfinę. Myszy dzielono na trzy grupy: jedną grupę kontrolną i dwie,The pure product of tyrosyl-D-threonyl-glycylphenylalanyl-cinnamonylpiperazine hydrochloride (referred to as peptidomimetic 2) was tested in a murine model of morphine-induced constipation. The mice were divided into three groups: one control group and two,
PL 223 593 B1 którym podawano dootrzewnowo chlorowodorek morfiny (5 mg/kg). Jednej grupie otrzymującej morfinę, podawano doustnie peptydomimetyk 2, 30 minut przed podaniem morfiny, a następnie mierzono wilgotne masy stolca uzyskanego dla każdej myszy w ciągu 4 godzin. Ustalono, że dootrzewnowe podawanie morfiny indukuje zaparcia i w rezultacie redukuje wielkość stolca prawie ośmiokrotnie, od 200 mg w grupie kontrolnej do 25 mg w grupie otrzymującej morfinę. Wcześniejsze podawanie pept ydomimetyku 2 całkowicie eliminowało zaparcia wywoływane przez morfinę.With intraperitoneal administration of morphine hydrochloride (5 mg / kg). One group receiving morphine was orally administered the peptidomimetic 2 30 minutes prior to morphine administration, and then the wet stool weights obtained for each mouse for 4 hours were measured. It was found that intraperitoneal administration of morphine induces constipation and consequently reduces stool size by almost eight-fold, from 200 mg in the control group to 25 mg in the morphine group. Prior administration of peptidomimetic 2 completely eliminated morphine-induced constipation.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Arg, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorow odorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.Trans-1-cinnamonyl piperazine was acylated with t-Boc-Tyr-D-Arg with N, N-dicyclohexylcarbodiimide by the N-hydroxysuccinimide coupling method in N, N-dimethylformamide solution. After filtering off the N, N-dicyclohexylurea, the crude intermediate was precipitated with water. The pellet was washed three times with water and dried. The t-butyloxycarbonyl protecting group was removed with 5% hydrogen chloride in ethyl acetate. The crude end product as a salt (halogenated agent) was precipitated with diethyl ether. The crude product was purified by preparative HPLC with a 0.5% hydrochloric acid / ethanol gradient.
Działanie uzyskanego jako czysty produkt dichlorowodorku tyrozylo-D-arginylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 3) testowano w mysim modelu zaparcia wywoływanego przez loperamid. Myszy podzielono na trzy grapy. Pierwszej grupie, określonej jako kontrolna, podawano doustnie miękki granulat 20% gumy arabskiej w objętości 0,1 ml/10 g masy ciała. Drugiej grupie podawano doustnie miękki granulat 20% gumy arabskiej w objętości 0,1 ml/10 g masy ciała zawier ający dawkę loperamidu odpowiadającą 5 mg/kg masy ciała. Trzeciej grupie podawano doustnie miękki granulat 20% gumy arabskiej zawierający identyczną dawkę loperamidu oraz dootrzewnowo peptydomimetyk 3 w dawce odpowiadającej 10 mg/kg masy ciała w objętości (0,1 ml/10 g masy ciała. Następnie mierzono wilgotne masy stolca uzyskanego dla każdej myszy w ciągu 4 godzin. Ustalono, że podawanie gumy arabskiej zawierającej loperamid indukuje zaparcia i w rezultacie redukuje wielkość stolca prawie dziesięciokrotnie, od 200 mg w grupie kontrolnej do 22 mg w grupie otrzymującej loperamid. Podawanie peptydomimetyku 3 wraz z loperamidem znacząco ograniczyło zaparcia wywoływane przez loperamid prowadząc do uzyskania 120 mg stolca (60%).The effect of tyrosyl-D-arginyl-cinnamonyl-piperazine dihydrochloride (referred to as peptidomimetic 3) obtained as pure product was tested in a mouse model of loperamide-induced constipation. The mice were divided into three groups. The first group, defined as the control, was orally administered 20% gum arabic soft granules in a volume of 0.1 ml / 10 g body weight. The second group was orally administered 20% gum arabic soft granules in a volume of 0.1 ml / 10 g body weight containing a dose of loperamide corresponding to 5 mg / kg body weight. The third group was administered orally a soft granules of 20% gum arabic containing an identical dose of loperamide and intraperitoneally peptidomimetic 3 in a dose corresponding to 10 mg / kg body weight in volume (0.1 ml / 10 g body weight. Then the wet stool weights obtained for each mouse in It was found that the administration of gum arabic containing loperamide induced constipation and resulted in a reduction of stool size almost tenfold, from 200 mg in the control group to 22 mg in the loperamide group Administration of peptidomimetic 3 together with loperamide significantly reduced loperamide-induced constipation leading to obtain 120 mg of stool (60%).
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402324A PL223593B1 (en) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | New peptidomimetics and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402324A PL223593B1 (en) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | New peptidomimetics and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402324A1 PL402324A1 (en) | 2014-07-07 |
| PL223593B1 true PL223593B1 (en) | 2016-10-31 |
Family
ID=51063126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402324A PL223593B1 (en) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | New peptidomimetics and their use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223593B1 (en) |
-
2012
- 2012-12-31 PL PL402324A patent/PL223593B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402324A1 (en) | 2014-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Goodman et al. | Mu opioid receptor antagonists: recent developments | |
| IL181249A (en) | Use of a ghrelin mimetic in the manufacture of a medicament for stimulating the motility of the gastrointestinal system in a patient who is being treated with an opioid drug | |
| KR102082529B1 (en) | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response | |
| CN102711759B (en) | Therapeutic or prophylactic agent for biliary diseases | |
| EP3312183B1 (en) | Deuterated morphine derivatives for use in analgesia | |
| RU2683317C2 (en) | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| Yuan et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of 17-cyclopropylmethyl-3, 14β-dihydroxy-4, 5α-epoxy-6β-[(4′-pyridyl) carboxamido] morphinan derivatives as peripheral selective μ opioid receptor agents | |
| EA200870182A1 (en) | APPLICATION OF THE COMBINATION OF MORPHIN AND AT LEAST ONE ANTAGONIST OF OPIATS FOR THE TREATMENT OF OPIATS DEPENDENCE FOR THE PREVENTION OF NON-ORAL OPIATOMA IN ADDICTS | |
| Neary et al. | Alvimopan | |
| WO2020092996A1 (en) | Novel selective kappa opioid receptor antagonists and methods related thereto for treatment of addiction and neuropathic pain | |
| WO2023163969A2 (en) | Naltrexamine derivatives bearing 5-member heterocyclic ring systems as opioid receptor modulators | |
| PL223593B1 (en) | New peptidomimetics and their use | |
| WO2009007110A2 (en) | Combination of benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazole derivative and an opiod recptor ligand | |
| EP2760880B1 (en) | Peptidomimetics and their application | |
| RU2012115450A (en) | APPLICATION OF OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS IN DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT | |
| WO2006097358A2 (en) | Analgesic combination of sodium channel blockers with opioid antagonists | |
| Hipkin et al. | Opioid receptor antagonists for gastrointestinal dysfunction | |
| CN114601819A (en) | Application of chloral hydrate in inhibiting opium drug relapse | |
| PL238779B1 (en) | Peptidomimetics and their application in the therapy of intestine cancer and in ensuring their proper peristalsis |