PL116498B1 - Process for preparing novel benzo/c/quinolines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzo[c]chiaiolin, zwlaszcza 1,9-dwu- hydroksyosmiowodorobenzo[c]chinolin, 1 -hydroksy- szesciowodorobenzo{c]chinolinonów-9(8H) i 1-hydro- ksyczterowodorobenzo[c]chinolin i ich pochodne, uzytecznych jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza zas jako srodki przeciw¬ bólowe i uspakajajace, srodki obnizajace cisnienie u ssaków, w tym u ludzi, jako srodki do lecze¬ nia jaskry i diuretyki.Zwiazkami aktywnymi wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, oraz ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, a ich pólproduktami sa zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4.W powyzszych wzorach R, RQ, Rv R2, R3, R4, R5, R6, Z i W maja znaczenie podane w dalszej cze¬ sci opisu.Zwiazki omawianego typu o wzorach 5, 6 i 7 mozna nazywac wedlug innej nomenklatury, sto¬ sujac zamiast okreslenia „benzoMchinolina" ok¬ reslenie „fenantrydyna". Tak wiec, d,M;rans-5,6,6a,7- 8,9,10,10a-a osmiowodoro-l-acetoksy-9/?-hydroksy- -6y?-metylo-3-(5-fQnylo-2-pentylooksy)benzo[c]chino- line mozna nazwac d, l-trans-5,6,6a^,7,8,9,10,40a«-os- miowodoro-l-acetoksy-9^-hydroiksy-6^-metylo-3-(5- -fenylo-2-pentylooksy)-fenantrydyna.Niezaleznie od istnienia wielu srodków przeciw¬ bólowych, trwaja poszukiwania nowych i lepszych 10 15 20 25 3D srodków tego typu, ze wzgledu na brak zwiaz¬ ków do usmierzania szeregu typów bólu, które wykazywalyby minimalne dzialania uboczne.Najczesciej uzywany srodek, jakim jest aspi¬ ryna, nie ma praktycznej wartosci w usmierzaniu wielu typów bólów i wykazuje wiele niepoza¬ danych dzialan ubocznych. Inne, silniejsze srod¬ ki przeciwbólowe, takie jak d-propoksyfen, ko¬ deina lub morfina, sa przyczyna popadania w na¬ lóg. Jak widac, istnieje oczywista koniecznosc po¬ szukiwania silniejszych i lepszych srodków prze^ ciwbólowych.Wilson i May opisali w Absts. Papers. Am.Chem. Soc, 168 Mett., MEDI 11(1974), J.Med.Chem., 17, 475—476 (1974) oraz w J. Med. Chem., 18, 700—703 (1975), wlasciwosci przeciwbólowe 9-nor-9/?-hydxoksyszesciowodorokannabinolu i in¬ nych zwiazków o strukturze kannabinoidowej, takich jak A8-czterowodorokannabinol lub jego pierwszy metanolit ll-hydroksy-A8-czterowodoro- kannabinol.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 507 885 oraz 3 636 058 opisano róz¬ ne l-hydroksy^-alkilo-eH-dwubenzoCb.dlpirany, za¬ wierajace w pozycji 9 podstawniki, takie jak grupa keto, wodorokarbolowa, hydroksylowa lub atom chlorowca oraz pólprodukty do wytwarzania tych zwiazków.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryka Nr 3 649 650 opisaino serie pochodnych 116 498116 498 azterawctóoi,o^,6.94rója^^ nu, zawierajacych w pozycji 1 grupa ccHdwualkilo- aminoalkoksyilowa, wykazujacych aktywnosc psy¬ choterapeutyczna.W opisie patentowym RFN nr 2 451 934 praedsta- - wiano l,9Hdiwuhydroksyszesciowodorodwubenzo(ib,d]- -piran i jego rózne pochodne 1-acylowe, zawiera¬ jace w pozycji 3 grupe alkilowa lub alkilenowa, wykazujace dzialanie obnizajace cisnienie, psycho¬ tropowe, uspakajajace i przeciwbólowe. Stosowane do wytwarzania powyzszych zwiazków jako pre- kursory szescicwodoro-i9H-dwubenzo[b,d]piranony-9, o których wiadomo, ze wykazuja taka sama przy¬ datnosc jak odpowiednie pochodne 9-hyd(roksylowe, zostaly opisane we wspomnianym opisie patento¬ wym RFN.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 856 821 przedstawiono serie podsta¬ wionych w pozycji 3 grupa alkoksylowa dwuben- 2o[ibyd]piranów, wykazujacych aktywnosc przeciw¬ zapalna, przeciwartretyczna i dzialajacych na osrodkowy uklad nerwowy. tBergel i wspólpracownicy opisali w J. Chem, Soc, str. 286—287 (1943) ibadania nad zaistapieniem grupy pentylowej w pozycji 3 7,8,9,10-Cizterowodto- rio-3-pentylo-6,6,9-.trójmeitylo-6H-dwubenzo[b,d]pira- nolu-1, grupa alkoksylowa (butoksylowa, pentylo. ksylowa, heksylooksylowa i oktylooksylowa i stwierdzili, ze prowadzi to do zaniku aktywnosci biologicznej. Pochodna heksylooksylowa wykazy¬ wala slaba aktywnosc typu haszyszu w dawce 10^-20 mgTkg. Pozostale estry nie wykazywaly aktywnosci w dawjkach no 20 mg/kg. iW ostatnich latach Loev i wspólpracownik:y opi¬ suja w J. Med. Cheim., 16, 1200^1206 (1973) porów¬ nanie 7,8,9,10-czteirowodoro-3-podstawiionych 6,6,9- ¦itrójmetylo-6H-dwubenzo{ibydlpiranoli-l, zawieraja¬ cych w pozycji 3 grupe o wzorze -OCH(CH3)C5H11, grupe o wzorze -CH^CMCH3)C^ln lub grupe o wzorze -CH(CH.3)C5lllv Zwiazki posiadajace ete¬ rowy lancuch boczny byly o 50% mniej atkywne w stosunku do osrodkowego ukladu nerwowego niz odjpowiednie zwiazki, w których alkilowy lancuch boczny byl bezposrednio przylaczony do pierscienia aromatycznego a nie popnzez atom tlenu, 5-fcrotnie aktywniejsze od zwiazków, w któ¬ rych atom tlenu zostal wymieniony na grupe me¬ tylowa.Hoops i wspólpracownicy opisali w J, Org.Chem., 33, 2995-2996 (1968) wytwarzanie 5-azaana- logów A6a{10a)-czterowodorokannabinolu, zblizo¬ nych do 7,8,9,10-czterowodoro-l-hydroksy-5,6,6,9- -czterometylo-3-n-pentylofenantrydyny, i stwier¬ dzili, ze nie sa przydatne. Beil w „Psychomimetóc Drugs", wyd. Efron. Raven Press, New York, 1970, str. 336, charakteryzuje te zwiazki jako „calkowicie obojetne w farmakologii zwierzat".Hardman i wspólpracownicy donosza w Proc. est. Pharmscol. Soc, 14, str. 14—20 (1971) o wy¬ kazywaniu pewnej aktywnosci farmakologicznej przez 7,8,9,10-cziterowodoro-l-hydroksy-6,6,9-trójme- rylo-3-n-pentylo-fenantrydyne (5-aza-A6a(10a)- -czteroiYfod^rokannabinol).MechOitóm i Edery stwierdzaja w pracy „MarijMana", wyd. Mechoulam, Academic Press, New York, 1973 str. 127, ze" wieksze zmiany strukituralne w czasteczce czterowfodorokannaibinolu prowadza do zmniejszenia dzialania przeciwbólo¬ wego. .•.....-- 5..... ^Paton w--Annuai-Review of Phairmacology, 15, 192 (1972) i*rzedstawia ogólne zaleznosci pomiedizy aktywnoscia i "budowa zwiazków kanmabinoidio- wych i stwierdza, ze dla aktywnosci kluczowa sprawa jest obecnosc geminalnej grupy dwumety- 10 lowej, a podistawiienie w pierscieniu piranu ato¬ mu azotu lub tlenu niweczy aktywnosc.'Stwierdzono, ze mieiktóre benzo{c}chimoliny, a mianowicie l,,9-dwuhydiroksyosmiowodoro-6H- -benzofci-chinoliny (wzór 5) i 1-hyidrokisyiszescio- 15 wodoro-6H-ibenzo[c]chmoiinony-9(8H) wzór 6), dzia¬ laja na srodkowy uklad nerwowy i sa. zwlaszcza srodkami przeciwbólowymi, uspakajajacymi,; srod¬ kami obnizajacymi cisnienie, nie powodujacymi nalogu oraz srodkami do leczenia jaskry i diure- 20 tykami.We wzorach 1, 2, 3 i 4 R oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R0 oznacza grupe keto, Rx oznacza atom wodoru, grupe benzylowa, benzoiiowa, alkanokar- bonylowa o 1—.5 atomach wegla lub grupe o wzorze 25 -CO-i(CH2)p-NR^R3, w którym p oznacza zero lub liczbe calkowita 1—4, a R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1^-4 atomach wegla, lub R2 i R3 lacznie z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja 30 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny pipery- dyny, pirolu, pirolidyny, morfoliny lub N-alkilopi- perazyny, w której grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, natomiast R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1^6 atomach wegla lub 35 gnupe o wzorze -(CH2)Z-C6H5, w którym z oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4, R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R6 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze-{CH2)y-karboalko- ksy o 1—4 atomach wegla w grupie adkofcsylowej, w w którym y oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—4, grupe karbobenzyloksylowa, formyiowa, alkano- karbonylowa o 2—5 atomach wegla, alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzorze -;(CH2)X-C6H5, w którym x oznacza liczbe calkowita 45 o wartosci 1^4, lub grupe o wzorze -CO(CH2)x_1- -CgHg, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—9 atomach wegla lub grupe o wzorze -(Rb)m-X-(Ra)n-, w któ¬ rym Ra i Rb, takie same lub rózne, oznaczaja grupe alkilenowa o 1—9 atomach wegla, z tym, 50 ze suma atomów wegla w Ra i Rb nie moze prze¬ kraczac 9, kazdy m i n oznacza zero lub 1, a X oznacza atom tlenu lub siarki, grupe o wzorze SO lub S02 oraz W oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, pirydynowa, piperydylowa, grupe o wzo- 55 rze 8, w którym Wx oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru lub grupe o wzorze 9, w którym W2 oznacza altom wodoru, luib grupe o wzorze 8, , a oznacza . liczbe oalkjowjta o wartosci * 1—5, a b oznacza zero lub liczbe calkowita o wartosci 60 1—6, z tym, ze suma a i b nie moze byc wieksza niiz 5.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez jak wspomniano dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe zwiazków o wzorze 1. 15 Dc soli takich naleza sole z kwasami nieorganicz-116498 nyimi, takimi jiak chlorowodór, bromówodór, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, oraz sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwais cytrynowy, octowy, suifosalicylowy, winowy, gilikolowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, Jablkowy, 2-hydroksy-3- -naftoesowy, embonowy, salicylowy, stearynowy, ftalowy, bursztynowy, glukonowy, migdalowy, mlekowy i meitanosulfonowy.Zwiazki o wzorach 5, 6 i 7 posiadaja centra asymetrii w pozycji 6a i/lub lOa. Dodatkowe cen¬ tra asymetrii moga sie znajdowac w podstawniku w pozycji 3 (-Z-W) oraz w pozycjach 5, 6 i 9.Ogólnie korzystniejsze sa diasteroizomery o kon¬ figuracji 9/? niz o konfiguracji 9a, wykazujace wieksza aktywnosc biologiczna.. Z tego samego powodu, ogólnie korzystniejsze sa trans(6a,-ilOa)- ddastereoizomery zwiazków o wzorze 5, niz ich cis{6a,10a)-diastereoizomery. Sposród enancjome- tów, jeden jest korzystniejszy od drugiego i od racematu, ze wzgledu na to, ze wykazuje wyzsza aktywnosc.Korzystniejszy enamcjomer jest oznakowany w podany w opisie sposób. Przykladowo, 1-enan- cjomer 5,,6,6a»|3,7,8Al OjliOaa-szescio^wodoro-l-aceto- ksy-S^-hydiroksy-6P-metylo-3-(5-fenylo-2ipe(ntylo- oksy)-benzo[c]chinoliny jest korzystniejszy niz d-enancjomer lub racemat, ze wzgledu na wieksza aktywnosc przeciwbólowa.Dla wygody, w opisie podano wzory zwiazków racerniicznych, jednak nalezy rozumiec, ze dotycza one mieszanin diiastereoizomerycznych i czystych enancjomerów oraz diastereoizomerów. Przydat¬ nosc mieszanin racemieznych, mieszanin diastereo- izomerów oraz czystych enanicjomerów i diasteireo- izomerów okresla sie metodami biologicznymi, po¬ danymi w dalszej czesci opisu.Sposób wytwarzania nowych benzo[clchkiolin o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, oraz dopuszczailnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych tych zwiazków, w kltórych to wzorach R, R0, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, Z i W maja wyzej podane znaczenie, polega na redukcji zwiazku o wzorze 1, w którym A ozna¬ cza grupe o wzorze 4 lub jego pochodna acylowa, z tym, ze we wzorach 1 i 4 Rp R4, R5, R6, Z i W maja wyzej podane znaczenie.Pólproduktami do wytwarzania zwiazków o wzo¬ rach 5, 6 i 7 sa zwiazki o wzorach 10, 11 i 12, w których to wzorach R4, R5, R6 i Z-W maja znaczenie podane uprzednio, R7 oznacza atom wo¬ doru lub grupe formylowa, a Yx oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe hydroksylowa, zwlaszcza grupe metylowa, etylowa lub benzylo¬ wa, oraz zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 maja wy¬ zej podane znaczenie. Sposób wytwarzania tych zwiazków ilustruje schemat 1 na rysunku. Chino¬ line o wzorze 13 przeksztalca sie w pochodna hydroksymetylenowa o wzorze 14 dzialaniem mrówczanu etylu i wodorku sodu.Produktem uzyskiwanym z bardzo dobra wy¬ dajnoscia reakcji formylowania jest pochodna dwuformylowa o wzorxe 14, która traktuje sie metylowinyloketonem i otrzymuje sie mieszanine jedno-N-formylowanego adcluiktu Michaela o wzo- 10 15 ?o 25 30 35 40 45 50 55 60 rze 15 i'l,3-dwuformyilowanego adduktu Michaela.Mieszanine te mozna rozdzielic chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym. Konwersje zwiazków o wzorze 15 w zwiazki o wzorze 16 prze¬ prowadza sie na drodze kondensacji aldolowej je- dnoformylowanego adduktu Michaela o Wzorze 15, 1,3-dwuformylowany addukt Michaela o wzodnze 17 poddany kondensacji aldolowej daje jako produkt glówny spiropochodna o wzorze 18, co przedstawia schemat 2 na rysunku. Jeicnak addukt o wzorze 17 moze przewsztalcony zostac w zwiazek o wzorze 12 dzialaniem równowaznika weglanu potasu w me¬ tanolu.Poza zwiazkiem o wzorze 18 otrzymuje sie rów¬ niez w omawianej reakcji mala ilosc enonów o wzorze 7 i o wzorze 10.Korzystne z punktu widzenia aktywnosci biolo¬ gicznej sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkanoilowa, a we wzorach 2 i 3 R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, a R4 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub grupe alkilowa natomiast Z i W maja znaczenie podane w tabeli 1.Z i Grupa alkilowa 1 o 5—9 atomach wegla Grupa alknleno- wa o 2—5 ato¬ mach wegla • -(Rb)m-0-(Ra)n -(Rb)m-0-(Ra)n Ta im 1 ';0 1 1 0 i=i be n 1 1 0 1' 1 0 la 1 W Atom wodoru lub grupa metylowa Grupa C6H5-, 4^PC6H4- 4-010^4-4- -pirydylowa C6H5-, 4-F-C6H4-, 4-ClCcH4-, 4-pirydy- lowa Atom wodoru lub CH3- Atom wodoru lub CH3- Atom wodoru lub OH,- | 3 1 Korzystnymi zwiazkami o wzorze 5 sa te, w któ¬ rych R oznacza grupe hydroksylowa i posiadaja konfiguracje trans. Korzystnymi zwiazkami o wzo¬ rze 6 sa te, w których R0 oznacza grupe keto.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorach 5 i 6, w których R oznacza atom wodoru (dotyczy to tylko wzoru 5), Rx oznacza grupe acetyiowa lub atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe metylowa lub propylowa, R6 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, i jesli Z oznacza grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla, to W oznacza; grupe fenylowa lub 4-piry- dyiowa, lub jesli Z oznacza grupe o wzorze -(Rb)m-0(Ra)n-^ w którym m oznacza zero, a n 65 oznacza i i (Ra)n oznacza grupe, alkiaemowaT o 4—£ atomach wegla, to W oznacza atom wodoru lub grupe fenyiowa, lub jesli Z oznacza grupe aDkiilenofwa o 5—9 atomach wegla, to W oznacza atom wodoru.Dodatkowo korzystna grupe zwiazków wyjscio¬ wych o wzor uraozlwiaja otrzymanie korzystnych zwiazków o wzorze 1./Grupe Rc o £Le nie jest ona Oibecna w wyjscio¬ wym zwiazku mozna wprowadzic przed otrzyma¬ niem pochodnej hydarojfesyimetylenowej o wzorze 11 w reakcji z odpowiednia chloirowco-pochodna o wzorze Gl-R6 lub Br-R6 prowadizona w znany sposób. Oczywiscie, jezeli w produkcie ma znajdo. wac sie grupa R6 = grupie acyiowej, np. acetylo. wej» to grupa ta musi byc wprowadzona w takim punkcie sekwencji reakcji przedstawionych na schemacie 3, który nastepuje po otrzymaniu zwiazku o wzorze 20, w którym R6 = H. Pochodna acyilowa zwiazku o wzorze 20 otrzymuje sda na drodze zwyklego acylowania przy uzyciu halogen¬ ku acylowego prowadzonego w znany sposób. iZwiazki o wzorze 10 przeksztalca sie w produkty o wzorze 20 i o wzorze 21 (R5 oznacza atom wo¬ doru odpowiednio we wzorach 5 i 7) wedlug reak¬ cji przedstawionej na schemacie 3 na rysunku.Enon o wzorze 19 przeksztalca sie za pomoca redukcji BiTcha w zwiazek o wzorze 20 (izomer +,cis). Powstaja przy tym oba izomery cis i trans.Redukcje prowadzi sie stosujac lit, mozna takze stasowac sód lub potas, w temperaturze —35°C do —fiO°C. Redukcja Bircha jest korzystna, gdyz prowadzi do stereospecyficznego powstawania po¬ zadanego trans-fcetomu o wzorze 20, jako glównego produktu. Jesli chce sie otrzymac jako glówny produkt cis^ddasitereoizomer, korzystna jest reduk¬ cja katalityczna, z zastosowaniem metali szlachet¬ nych, Hydrofcsyketony o wzorze 20 (R0 oznacza grupe keto* a Rj atom wodoru) oraz zwiazki dwuhydro- ksylowe o wzorze 211, czyli zwiazki o wzorze 5 (R=OR1=BH) sa zwiazkami raczej nietrwalymi.Podczas przetrzymywania ulegaja utlenianiu, czego dowodem jest powstawanie zabarwienia purpuro¬ wego do czerwonego. Powstawanie bairwnych pro¬ duktów ubocznych zachodzi naiwet wtedy, gdy hydroksyketon poddlaje sie redukcji borowodor¬ kiem sodowym.Stwierdzono, ze powstawaniu barwnych produk¬ tów ubocznych mozna zapobiegac za pomoca acylo¬ wania, zwlaszcza acetylowania grupy 1-hydroksy¬ lowej (ORj) bezwodnikiem octowym w pirydynie lub poprzez tworzenie addycyjnych soli kwaso¬ wych, na przyklad chlorowodorków. Pochodne ace- tylowe sa trwale podczas przechowywania, a na* wet podczas poddawania ich dalszym reakcjom.Omówione powyzej barwne produkty uboczne, sa, jak sie przyjmuje, zwiazkami o strukturze chinoidowej, wytworzonej w wyniku utleniania grupy 1-hydroksylowej (ORj) do grupy keto oraz wprowadzenie drugiej grupy keto w pozycje 2 lub 4. Produkty uboczne sa aktywne jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlasz¬ cza jako srodki przeciwbólowe j uspakajajace oraz srodki obnazajace cisnienie, i moga byc stosowane * w taki sam sposób i w takich samych wielkos¬ ciach dawek jak zwiazki o wzorach 5 i 6, W wyniku redujkcjii grupy 9-keto w zwiazku o wzorze 20, lub korzystnie ustabilizowanej po- s chodnej acetylowej zwiazku o wzorze 20, przepro¬ wadzonej przy uzyciu wodorku metalu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 21, w którym grupa hydro¬ ksylowa w pozycji 1 wystepuje w postaci zacetyle- nowej. 10 Korzystnym srodkiem redukujacym jest boro¬ wodorek sodowy, gdyz zapewnia on uzyskiwanie zadawalajacej wydajnosci, a poza tym nie narusza gflrupy acetoksylowej w pozycji 1 oraz reaguje wy¬ starczajaco wolno z rozpuszczalnikami hydroksylo- 15 wymi, takimi jak metanol, etanol, woda,, aby je mozna bylo stosowac. Proces prowadzi sie na ogól w temperaturze 0—30°C.W celu uzyskania wiekszej selektywnosci reduk¬ cji mozna stosowac temperature obnizona, nawet 20 do —70°C. W wyzszych temperaturach borowo¬ dorek sodowy moze reagowac z rozpuszczalnikami hydroksylowymi i moze takze zachodzic deacetylo- wanie. Jesli dla danego typu redukcji niezbedne jest stosowanie wyzszej temperatury, jako roz¬ puszczalniki stosuje sie alkohol izopropylowy lub eter dwumetylowy glikolu dwiuetylenowego. Ko¬ rzystnym srodkiem redukujacym jest borowodorek trój-11-irz.Hbutylu, ze wzglejdu na stereoselektywne wytwarzanie grupy 9anhydrokisyiowej. Reakcje pro¬ wadzi sie w bezwodnym czterowodorofuranie, w temperaturze ponizej okolo 50°C, stosujac równomolame ilosci reagentów.Czynniki redukujace, takie jak borowodorek lito¬ wy lub wodorek litowo-igjlinowy wymagaja bez¬ wodnych warunków i niehydroksylowych roz¬ puszczalników, takich jak 1^2-dwumetoksyetan, czterowodorofuran, eter etylowy lub eter dwume¬ tylowy glikolu etylowego. 40 iW korzystniejszym sposobie, zwiazek o wzorze 19, zwlaszcza taki, w którym grupa 1-hydroksylowa jest przeksztalcona w eter lub eter benzylowy, przekisztaifca sie w zwiazek o wzorze 21, na drodze uwodorniania katalitycznego. W korzystnym spo- 45 sobie uwodorniainie prowadzi sie na palladzie, na przyklad na palladzie osadzonym na weglu aktyw¬ nym, lub na innych metalach szlachetnych, na nosniku lub bez nosnika.Tak otrzymane pochodne acetylowane o wzorze 21 50 lub 5 przeksztalca sie w odpowiednie pochodne hydroksylowe, odszczepiajac w zwykly sposób grupe acetyflowa.Zwiazki o wzorze 10, w którym -Z-iW oznacza grupe o wzorze -(Rb)m-X- 55 oznacza girupe o wzorze -SO- lub -S02-, otrzymuje sie na drodze utleniania odpowiednich zwiazków, w których X oznacza atom siarki. Dla utleniania tioeterów do suLfotlenków korzystnym utleniaczem jest nadtlenek wodoru. 80 Natomiast do utleniania tioeterów do sulfonów stosuje sie nadkwasy, takie jak nadbenzoesowy, nadftalowy lub m-chloronadJbenzoesowy, z których ostatni jest szczególnie przydatny, ze wzgledu na latwosc usuwania powstajacego podczas reakcji 03 Jc\vTasu m^hjprobenzoe^owego.lf*498 9 10 Estry zwiazków, w których Rx oznacza grupe alkanokarbonylowa lub grupe o wzorze -CO(CH2) - -NR2R3 mozna z latwoscia otrzymywac poddajac te zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem alkano- ka-rboksylowym lub kwasem o wzorze HOOO- -(CHgJp-NRgRg, w obecnosci srodka kondensujace- go, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuiimid.AMernatywnie, estry mozna wytwarzac poddajac odpowiednie zwiazki reakcji z chlorkiem kwasu alkanokarboksylowego lub jego bezwodnikiem, ta¬ kim jak na przyklad chlorek acetylu lub bezwod. nik octowy, w obecnosci za\saidy, na przyklad piry¬ dyny.Estry zwiazków o wzorze 1, w którym R i Rx sa zestryfikowane, otrzymuje sie na drodze acyio- wania w sposób opasany uprzednio. ^wiazki, w których jest zestryfikowana tylko grupa 9-hydroksylowa otrzymuje sie za pomoca lagodnej hydrolizy pochodnych 1,9-dwuaicylowych, przy czym nalezy zwrócic uwage na duza latwosc hydro¬ lizy fenolowej grupy acyiowej.Zwiazki o wzorze 10, w których zestryfikowana jest tylko grupa lnhydroksyflowa otrzymuje sie podczas redukcji borowodorkiem ketonu o wzo¬ rze 11, zesforyfikowanego w pozycji 1. Otrzymy¬ wane w powyzszy sposób zwiazki l-acylo-9-hydro- ksyiowe lub l-hydroksy-9-acyiLowe moizna dalej estryfikowac róznymi czynnikami acylujacymi i otrzymywac zwiazki dwuestrowe o wzorze 10, w którym grupy estrowe w pozycjach 1 i 9 aa rózttie.Obecnosc zasadowej grupy w ugrupowaniu estro. wyim (ORj) zwiazków wedlug wynalazku umozli¬ wia tworzenie sie addycyjnych soli kwasowych.Jesli tego typu estry wytwarza sie w procesie kondensacji odpowiedniego chlorowodorku amino, kwasu (lub innej soli addycyjnej) ze zwiazkami -o wzorach 10, 11, 12 i 13, w obecnosci srodka kondensujacego, produktem reakcji jest chlorowo¬ dorek zasadowego estoru. W wyniku ostroznego zobojetniania otrzymuje sie wolna zasade, która mozna przeksztalcac w inna addycyjna sól kwa¬ sowa.Addycyjne sole kwasowe moga takze powstawac przy atomie azotu w ukladzie benzo[c]chinoliny.Sole takie wytwarza sie zwyklymi znanymi sposo¬ bami. Estry zasadowe sa zdolne do wytwarzania jedno- lub djwusoli addycyjnych z kwasami, ze wzgledu na dwuzasadowy charakter.Wlasnosci przeciwbólowe zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku badano za pomoca testu na wywolywane termicznie bodzce bolesne, takiego jak test na ruchy ogona myszy, lub testu na wywolane chemicznie bodzce, takiego jak bada¬ nie zdolnosci zwiazku na znaczenie wywolywanego podawaniem fenylobenzochinonu „skrecania sie'' z bólu u myszy.Testy z termicznym wywolywaniem bodzców bólowych. a) test przeciwbólowy na myszach z zastosowa¬ niem goracej plytki.Zastosowana metoda jest modyfikacja metody opisanej przez Woolfe'a i McDonelda w J. Pharma- col. Exp. Ther., 80, stir. 30(0—307 (1944). Do stój myszy umdeszczonycli na plytce aluminiowej o gru¬ bosci okolo 0,3 mm doprowadzano kontrolowany bodziec cieplny. Pod plytka byl umieszczony 250^watowy promiennik podczerwieni. Regulator ciepla, polaczony z termistoraimi umieszczonymi 5 na powierzchni plytki, pozwalal na utrzymywanie stalej temperatury, wynoszacej 5i7óC. Kazda myszke umieszczono w cylindrze szklanym o sred¬ nicy okolo 162 mm, ustawionym na goracej plytce i odliczanie czasu rozpoczynano od chwili doititonie- !• cia stóp myszek do plytki. Po uplywie 0,5 i 2 go¬ dzin po podaniu testowego zwiazku obserwowano pierwsze „tupniecia" jedna lub oboma tylnymi nogami lub 10-sekundowy okres czasu bez reakcji myszy. Dla morfiny podawanej podskórnie wartosc 15 MPE50 wynosila 4—5* 6mg/kg. b) test' przeciwbólowy na poruszanie ogonem przez myszy.Stosowano modyfikacje testu opisanego przez D'AmjouTa i Smitha w J. Fharmacol. Exp. Ther., 20 72, ,str. 74—79 (li941, doprowadzajac do ogona kon¬ trolowana ilosc ciepla. Kazda z myszek umiesz¬ czano w cylindrze metalowym, w taki sposób by ogon wystawal i lezal plasko nad ukryta lampa cieplna. Z chwiia rozpoczecia eksperymentu usuwa- 25 no aluminiowa przeslone lampy, umozliwiajac strumieniowi swiatla przechodzenia przez szczeline i ogniskowanie sie na koncu ogona. Równoczesnie wlaczaoK) licznik czasu i ustalano czas jaki uplynal do momentu gwaltownego poruszania ogonem. 30 Myszy kontrolne na ogól reagowaly po uplywie 3—4 sekund po rozpoczeciu naswietlania, nato¬ miast myszy chronione ziwiazkiem testowym po uplywie do 10 sekund. Kazda z myszek testowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu morfiny i te- 35 stowanego zwiazku. Dla morfiny, przy podawaniu podskórnym, MPE^ wynosila 3,2-h5,6 mg/kg. Test z chemicznym wywolywaniem bodzców bólowych.Grupom myszek skladajacym sie z 5 sztuk zwie¬ rzatek rasy „Carworth Farms CF-1", podawano 40 podskórnie lub doustnie roztwór soli dizjologiicznej, morfine lub testowany zwiazek. Po uplywie 20 minut przy podawaniu podskórnym lub 50 minut przy podawania doustnym, kazdej z grup podawano dootrzewnowo fenylobenzochinon, zwiazek draz- 45 niacy i wywolujacy „skrecanie sie". Myszy obser¬ wowano w ciagu 5 minut na wystepowanie lub brak objawów „skrecania sie" z bólu, rozpoczynajac obserwacje po pieciu minutach od podania srodka drazniacego. Na tej podstawie okreslano wartosc 50 MPEg0 dla hamowania wyzej opisanych objawów.Wyniki powyzszych testów przedstawiono w po¬ staci wartosci procentowej maksymalnie mozliwego dzialania (Vo MPE). Wartosc % MPE dla kazdej z grup porównywano statystycznie z wartosciami 55 % MPE dla standardu i grup kontrolnych. Wartosc •/• MPE obliczano z nastepujacego wzoru. czas dla zwiazków czas dla próby testowanych czas dla próby •/oMPE= 1 : - TT- czas trwania czas dla próby & bodzca — kontrolnej W przedstawionych tablicach dzialanie przeciw¬ bólowe podawano w wartosciach MPE^, to zna¬ czy wartosci dawki, przy której obseirwuje sie po¬ lowe maksymalnie mozliwego dzialania przeciw- w bólowego w danym tescie.116 498 11 12 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa aktywnymi srodkami przeciwbólowymi przy po¬ dawaniu doustnym i pozajelitowym, i na ogól po¬ dawane sa w postaci kompozycji. W sklad kompo- leznosci od wieku, wagi, wrazliwosci i drogi po¬ dawania. Na ogól jednak poczatkowa dawka przeciwbólowa dla doroslych wynosi 0,01—500 mg dziennie, w pojedynczej lub dzielonej % dawce. zycji wchodzi nosnik, wybrany w zaleznosci od 5 W wielu przypadkach nie jest potrzebne przek- sposobu podawania i zgodnie z praktyka farma- taczanie ilosci 100 mg/dzien. Zalecana dawka do- ceutycziba. Przykladowo, lek moze .byc wykona- ustna wynosi 0,01—300 mg/dzien, korzystna 0,10— ny w pcstaci tabletek, pigulek, proszków lub gra- 50 mg/dzien. Zalecana dawka przy podawaniu po- nulek, zawierajacych rozcienczalnik, taki jak storo- zajelitowym wynosi 0,01—100 mg/dzien, korzyst- bia, cukier mleczny lub rózne typy glinek. Zwiaz- io na 0,01—20 mg/dzien. ki mozna podawac w kapsulkach z takimi samymi Stosujac opisane powyzej postepowanie ozna- lub innymi rozcienczalnikami. Do stosowania do- czono aktywnosc preciwbólowa szeregu zwiazków ustnego mozna uzywac zawiesiny, roztwory, emul- otrzymanych sposobem wedlug wynalazku oraz sje, syropy i eliksiry, które to postaci moga za- znanych leków. W tablicach zastosowano naste- wierac srodki aromatyzujace lub barwniki. 15 pujace skróty: Dla stosowania doustnego, tabletki lub kapsul- PBQ — Wywolywanie podawaniem fenylobenzo- ki moga zawierac. 0,01—100 mg zwiazku wedlug — chinonu „skrecanie sie" wynalazku. Lekarz moze okreslic dokladna wiel- TF — Test na poruszanie ogonem kosc dawki dla poszczególnych pacjentów, w za- HP — Test na goracej plytce.Tablica 1 Aktywnosc przeciwbólowa zwiazku o wzorze 22 (MPEM mg/kg, pnzy podawaniu podskórnym) x — chlorowodorek 4- — StaJOH R 1 H H H H COCHj COCH3 H COCH3 H H H H H H H H H morfina Rl 2 i H COCHj COCHj H COCH3 COCH3 H COCH3 H COCH3 COCH3 H COCH3 COCH3 COCHs COCH3 COCHg R4 3 I CH8 CHJ CA CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHS CH3 CH3 CH3 H CH3 H H H R5 4 | H H H H H H H H H H H H H H H H H *« .. 5 . | H H HP H H H COCH3 CHg H H H C,H5 H CH, H CH3 CHS "' ¦ »'' "' '<¦ ¦ Z-W 6 -O-CHHfCHjK^Hjj -0-CHn(CH3)C5Hn -0-CH-*CH3)C5Hu -0-CH-(CH3)C6Hu -O-CH-iCCH^Hu -0-CH- -0-CH- -0-CH-(CH3)C5Hu -O-OH(CHg) (CH2)3CtH5 -0-GH -OhCH(CH3) (CH^C^ ¦iOGHCGHgJCgHu -OCH(CH3);C5Hu -OOH(OH3) (CH^jCA -OC«(CH3) (CH^C^ -OOH(CH3) (CHj^H^ -OGH(CH3)C,|Hj« 1 ip^iiiim nu ¦ ,1 , .i 1 i, 1 6a,10a 7 I cis/trans trans taransx trans trans transx trans trans trans tira.nsx \ cis trans trans transx trans trans ' trans PBQ 8 1,05 1,0—1,78 100 10 0,5 1,78—3,2 <10 A0 100 10 0,1—0,56 0,25 0,56—0,1 0,09 10 0,05 0,83 [ 0,1 100 3,2 0,8 TF 9 1,32 1,0 5,6 3,2 10 5,6—10 10 1—3,2 1—3,2 0,42 1—3,2 10 0,32—0,56 100 10 3,2—5,6 ¦ m i 1 ¦ 1 1 ¦¦ HP 10 i0—32 5,6 5,6 10 10 ;10 10 3,2—5,6 1—3,2 1—3,2 3,2—10 10 0v5fr-4,0 <10 4,0—5,6 11 ' ¦ '13 1*8498 T4 Tablica 2 aktywnosc przeciwbólowa zwiazku o wzorze 23 (MPE50 mg/kg, przy podawaniu podskórnym) x — chlorowodorek Rl 1 1 1 H 1 COCH3 1 CQCH3 1 COCH3 H COCH3 1 oóeH3 1 cochj | 00CH3 | cocHg 1 cochj 1 H | cocHg | cochj H COCH3 COCH3 H CO€H3 COCH3 COCHs COCH3 COCH3 CÓCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCS3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 coc?i3 COCH3(CH^)2 COCH3(CH2)2 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 R4 2 |CH3 |CH3 |-CH3 CH3 1 CH3 |CH3 CH3 ¦ H H H CH3 CH3 H CH3 CH3 CH3 H CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H n-C3H7 n-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C6H13 1 C2H5 C6H13 C6H5 C6H5 CH3 CH, C5H11 C5H11 C4H9 | C*H9 1 R» 3 H H H H H H H H H H H H H II H H H H ¦ •H H H H 1 H CH3 H _ H H H H H H "li H H H h H H H H H | R6 1 • 4 H H H COCH3 Cfl, H H CH3 H H H COCH3 H COC6H coc6h5 CH3 .CH3 H | H | H | CH3 eH3 U H | H | H 1 H H H H H H J H H H H H H j H | H | H | H H 1 Z-W 1 5 -0-CH(CH3)C5Hn -0-CH(CH3)CftHn -O-CHfCH^CgHu -0-CH(CH3)C5Hn -0-CH(CH3)C5Hn -0-CH -0-CH(CH3KCH2)3C6H5 -o-cil -0-CHfCH3)(CH2)3CeHg -0-CH(CH3) -0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 -0-CH(CH3)C5rin -0-CH(CH3)C5H1] -O^CH -OCH(CH3)C5Hn -cx:h(Ch3)(ch2)3o6h5 -G-GH -O-CHCCHjKCH^CgHg -0-CH(CH3).C5H11 | -O^Crf^C^Hj 1 ^O-CHfCH^CCH^CgHg -cmch^c^ -0-(CH2)4C6H5 -OCH(CH3(CH2)3C6H5 -OCHfCH^CH^CgH,. -0-CH(CH^XCH2)3CffH5 -O-CH(0B3)(CH2)3C6H5 -0-CH -O-CH(CH3)(0H2)3C6H5 -O-CM(0H3)(CH2)3C6H5 -O-CH(0H3XCH2)3C6H5 -o-ch; -O-CHfCH^CH^CgHg -0-CH -O-CH -0-CH(CH3XCH2)3C6H5 -0-CH(C^3XCH2)3C6H5 -G -0(CH2)3C6H5 -O-CH(€H3)(CH2)306H5 -0-CH(CH^CH^)3C6H5 -0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 -0-CH(CH3XCHp8C6H5 | 6a,10a 6 cis/trans cis trans trans ! trans cis trans trans trans cis oisx trans trans •trans trans transx trans cis cis trans ciisx trans • trans cis transx cisx cisx (a) cisx (b) fcransx transx(b) cis trans transx cis trans cis trans cis traris cis trans cis PBQ 1 7 3,2 . I 100 10 10 10 1 100 10" 0,1—0,56 1,78 100 10 100 10 100 28 0,31 10 ,10 10 10 0,i7 2,07 1,33 <10 | <56 5,3 56 2,31 5,59 0,38 0,16 25 10 0,62 2,11 7,28 0,17 35 10 1,60 21 10 100 10 34 10 22 56 12 56 14 10 14 10 4,36 16 10 TF 8 | 10 j 10 1 ~io 1 3,2—5,6 2,4 1,0-3,2 3,9 10 <56 10 _ —5,6 10 io 1 10 10 2,37 1,76 0,78 HP 1 9 J !l0' 10 ~10 10 <10 (10 83 10 1,62 a) = 6S, 6aR, 9R, lOaR b) - 6R, 6aS, 9S, lOaS116 498 15 16 Tablica 3 wzór 24 R 1 p-OH p-OH P-OH p-OH P-OH p-OH P-OH a-OH P-OH P-OH a-OH P-OH P-OH p-OH P-OH P-OH P-OH p-OH P-OH p-OH P-OH P-OH a-OH p-OH P-OH P-OH p-OH P-COCH3 p-CH2OH a-CH2OH a-CH2OH P-CHjOH a-CH2OH P-CH2OH P-OH P-OH a-CH2OH p-OH -OH -OH -COCH3 -OH Ri 2 COCH3 COCH3 H COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 CO(CH2)3- pipery- dyno COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 H H H H H H H COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 CO(CH2)2COOH COCH3 COCH3 H H H H H H GOCH3 COCH3 GOCH3 COCH3 COCH3 OOCH3 H H winian dewerfenolu siarczan morfiny R4 3 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH, H CH, H CH3 n-C3H7 ,n-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 <¥*. n"C6H13 CH3 CH3 (CH2)C6H5 CH3 CH3 CH, CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 n-C5Hu n-C4H9 CH3 H CH, CH3 CH3 CH, R5 4 H H H H H H H H II CH, H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H n-C4Hg H H H H *e 5 H H H CH3 H H CH3 CH3 H H H H H (CH2)3C6H5 n-C3H7 n-C8H13 n-C5^n (CH^H, n-C4H9 CH3 H H CH3 CH3 H H H H C2H5 C2H5 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 H H C2H5 H H H COCH3 COCH3 R8 6 a-H P-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H P-H a-H P-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H P-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H a-H P-H P-H a-H a-H P-H a.H -H -H "-H~ -H Z-W 7 a a a a a b b a a a a a a a a a a a a a a a a a a a c c a a a a a a a a a a ai a2 a a HA 8 HC1 HC1 HC1 HOl — HC1 — HC1 2HCL HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 ~hcF~ HC1 HC1 HC1 HCl HC1 HCl HCl HCl HCl HCl HCl HCl — HCl HCl — — — — HCl HCl HCl — HCl HCl — — 1 Aktyw¬ nosc 1 % 9 31 59 20 12 9 19 11 44 78 19 35 _ 28 ~23 -3 19 4 19 -4 1 7 1 8 53 | 9 | . 52 | 39 1 3 | 17 1 9 | -5 | 23 27 | 44 89 | 89 1 88 1 21 _| 25 1 45 1 18 1 38 1 40 | 66 1 70 92* 1 100x a=Z-W~-OCH(CH3XCH2)3-CeH5; b=Z-W=-0(CH2)4-C6H5; c=-Z^W=-0(CH2)3-C8H5; ax=diasterepizo- mer „A" gdy Z-W=a; a2=diastereoizomer „BMgdy z-w^a; ^ — koncentrat17 116 498 18 15 W tablicy 3 podano hamowanie wiazania z re¬ ceptorami opiumowymi benzo[c]chinolin o wzorze 24 w stezeniu 1(M.Przydatnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku do obnizania cisnienia badano 5 na nadcisnieniowych szczurach i psach. Stwier¬ dzono, ze przy podanych uprzednio dawkach wys¬ tepowalo statystycznie znaczace obnizenie cisnie¬ nia.Dzialanie trankwilizujace badano podajac do- l ustnie szczurom 0,01—50 mg/kg zwiazku. Obser¬ wowano spadek samoistnej aktywnosci motorycz- nej. Dawka dzienna dla ssaków wynosi 0,01— 100 mg.Przydatnosc zwiazków do leczenia jaskry jest prawdopodobnie wynikiem ich zdolnosci do ob¬ nizenia cisnienia sródocznego. Dzialanie to bada¬ no w tescie na psach. Testowany lek wprowa¬ dzano w roztworze do oczu psów lub podawano go ogólnie-ukladowo, w róznych przedzialach cza¬ su, a nastepnie znieczulano oko za pomoca 2 krop¬ li 0,9% roztworu chlorowodorku tetrakainy. W kil¬ ka minut po miejscowym znieczuleniu odczytywa¬ no cisnienie sródoczne za pomoca mechanicznego 25 tonometru Schiotza, po czym podawano fluore- sceine i odczytywano cisnienie za pomoca recz¬ nego tonometru Holberga.Testowany lek korzystnie stosowano w postaci roztworu o nastepujacym skladzie: 1 mg testowa- 3o nego zwiazku,. 0,05 ml etanolu, 50 mg Tweenu 80 (pochodna polioksyalkilenowa jednooleinianu sorbitolu, produkowana przez firme Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) oraz rozwór soli fizjologicznej do 1 ml. Mozna równiez sporzadzac 35 bardziej stezony roztwór, w którym ilosc po¬ szczególnych skladników wynosi odpowiednio: 10 mg, 0,10 ml, 100 mg i 1 ml. Do uzytku dla lu¬ dzi stezenie leku wynosi 0,01—10 mg.Aktywnosc zwiazków jako diuretyków oznacza- 40 no w sposób podany przez Lipschitza i wspól¬ pracowników w J. Pharmacol., 79, 97 (1943), w któ¬ rym jako zwierzeta doswiadczalne stosuje sie szczury. Wielkosc dawki jest taka sama jak przy opisanym uprzednio stosowaniu przeciwbólowym. 45 Opisywane zwiazki mozna formulowac w posta¬ cie stale lub ciekle, do podawania doustnego lub pozajelitowego. Kapsulki zawierajace zwiazki o wzorach 5 lub 6 wytwarza sie mieszajac jedna czesc wagowa leku z dziewiecioma czesciami 50 rozcienczalnika, takiego jak skrobia lub cukier mleczny, i nastepnie napelnia sie mieszanina kap¬ sulki zelatynowe, tak by kazda kapsulka zawie¬ rala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawierajace zwiazki o wzorach 5 lub 6 wytwarza sie sporza- w dzajac mieszanine leku i typowych substancji sto¬ sowanych do tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace, lubrykanty. Kazda z tabletek zawiera 0,01—100 mg leku.Zawiesiny i roztwory leków, zwlaszcza takich M zwiazków o wzorach 5 i 6, w których Rx ozna¬ cza atom wodoru, sporzadza sie bezposrednio przed uzyciem ze wzgledu na mala stabilnosc leku (utle¬ nianie) lub zawiesiny albo roztworu (na przyklad wypadanie leku) podczas przechowywania. Dlatego tt na ogól przygotowuje sie do tych celów kompo¬ zycje stala, która nastepnie rozpuszcza sie do sto¬ sowania injekcyjnego.Przyklad I. Wytwarzanie dl-2-(3,5-dwume- toksyanilino^maslanu etylu.Mieszanine 95,7 g (0,624 mola) 3,5-dwumetoksy- aniliny, 87,2 ml (0,670 mola) acetooctanu etylu, 535 ml benzenu i 3,3 ml lodowatego kwasu octo¬ wego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 15 godzin w atmosferze azotu,'jednoczesnie od¬ dzielajac wode za pomoca nasadki Deans-Starka.Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, odbarwia za pomoca ak¬ tywnego wegla, saczy i z przesaczu, pod zmniej¬ szonym cisnieniem, oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik otrzymujac 168,7 g estru etylowego kwasu 2-(3,5-dwumetoksyanilimo)-propeno-1-karboksylo- wego w postaci oleju.Mieszanine 5,0 g (18,7 milimola) estru etylowego kwasu 2-(3,5-dwumetoksyanilino)propeno-l -karbo- ksylowego, 42 ml lodowatego kwasu octowego i 250 mg tlenku platyny poddaje sie wodorowaniu w wytrzacarce Parra pod cisnieniem 3,4 atmos¬ fery w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez filtrujace zloze, do przesaczu do¬ daje sie 50 ml benzenu i uzyskany roztwór od¬ destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w chloroformie, otrzymany roztwór skutecznie przemywa sia nasyconym roz- towrem kwasnego weglanu sodowego (dwukrot¬ nie 50 ml) oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie roztwór suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, saczy i z przesa¬ czu oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik do otrzymania 5,1 g produktu w postaci oleju.Powtarzajac sposób postepowania powyzej opi¬ sany stosujac 168,7 g eteru etylowego kwasu 2-(3,5-dwumetoksyainilino)-propeno-l -karboksylowe- go, 320 ml lodowatego kwasu octowego i 2,15 g tlenku platyny, uzyskuje sie 160,8 g produktu.Przyklad II. Wytwarzanie dl-2-(3,5-dwume- toksyanilino)-maslanu etylu.Do roztworu 370 g (1,45 mola) chlorowodorku 3,5-dwumetoksaniliny, 4,5 litra czystego metano¬ lu i 286,3 g (2,64 mola) acetooctanu etylu umiesz¬ czonego w trójszyjnef kolbie okraglodennej o po¬ jemnosci 12 litrów, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadlo i chlodnice zwrotna, dodaje sie 54 g (0,73 mola) cyjanoborowodorku sodowego w jednej porcji. Po zakonczeniu wrzenia (w ciagu 10 mi¬ nut) mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu dodatkowych 20 minut. Po ozie¬ bieniu dodaje sie nastepna porcje 5,4 g (0,07 mo¬ la) cyjanoborowodorku sodowego i 28,6 g (0,26 mo¬ la) acetooctanu etylu, po czym calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 30 minut. Os¬ tatnie postepowanie powtarza sie jeszcze raz.Mieszanine reakcyjna poddaje sie izolacji dzie¬ lac ja na czesci o objetosci 500 ml, z których kazda wylewa sie do mieszaniny 1 litra wody i 500 ml chlorku metylenu, oddziela warstwy i wodna przemywa dodatkowa 100 ml porcja chlor-116 498 W ku metylenu. Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, odbarwia za pomoca aktywnego wegla, saczy i oddestylowu¬ je rozpuszczalnik otrzymujac produkt w postaci oleju o barwie zóltej. Z oleju oddestylowuje sie nadmiar acetooctanu etylu przy uzyciu lazni ole¬ jowej o temperaturze 130°C pod cisnieniem 1— 5 mmHg. Pozostaje surowy 2-(3,5-dwuimetoksyani- lino) maslan etylu w postaci gestego oleju o bar¬ wie bursztynowej. Otrzymuje sie 376 g (72°/o wy¬ dajnosci) produktu, który stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.W widmie magnetycznego rezonansu protonowe- go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy Uzyciu TMS otrzymany zwiazek wykazuje nas¬ tepujace pasma absorpcji (ppm): 5,82—6,0 (m,3H, aromatyczna), 4,20 (q,2H metylenowe grupy estro¬ we), 3,80—4,00 (m,2H,-NH i -N-CH-CH3), 3,78 (s,6H,-OCH3), 2,40^2,55 (m^HrCH^COO^Hg), 1,78 (d,3H,metylowe) i 1,29 (t,3H,metylowe).* Przyklad III. Wytwarzanie dl-2-/3,5*dwume- toksyanilino)-pentanokarboksylanu etylu.Sposobem opisanym w przykladzie II poddaje sie kondensacji chlorowodorek 3,5 dwumetoksy- anilkiy i 2-ketopentanokaTboksylanu etylu, uzys¬ kujac dl-2-<3,5-dwumetoksyanilino)npentanokarbo- ksylan etylu. Zwiazek ten przeksztalca sie w jego chlorowodorek za pomoca dodawania chlorowo¬ dorku do roztworu zwiazku w chlorku metylenu.Chlorowodorek ten wykazuje temperature topnie¬ nia 127—129°C. Po ponownej krystalizacji z mie¬ szaniny cykloheksanu i benzenu w stosunku 5:1 otrzymuje sie analityczna próbke chlorowo¬ dorku o temperaturze topnienia 126—128,5°C.Analiza elementarna: dla wzoru CjgH^O^N.HCl obliczono: C=57,91°/oi, H=7,90»/o, N=4,22!%, znaleziono: C=57,89»/», H=7,74°/o(, N=4,40°/o.Analiza masowa: m/e^295 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go rejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzy¬ ciu TMS otrzymany zwiazek wykazuje nastepuja¬ ce pasma absorpcji (ppm): 10,76—11,48 (b,zmienne), 2H,NH2+), 6,77 (d,J=2Hz, 2H,protony w polozeniu meta), 6,49, 6,45 (dJ=Hz, 1H, proton w polozeniu meta), 4,08(q,2H,OCH2), 3,77 (s,6H,(OCH3)2), okolo 3,5—4,8 (m,lH,CH,N), 2,90 (t,2H,CH2-C=0), okolo 1,4—2,2 (m,4H,(CH2)2), 1,21 Przyklad IV. Wytwarzanie dl-2-(3,5-dwume- tok6y-N-etoksykaTbonyloanilino)-maslanu etylu.Metoda A. 71,4 ml (0,75 mola) chloromrówczanu etylu wkrapla sie w ciagu 45 minut do mieszaniny 159,8 g (0,598 mola) 2-(3,5-dwumetoksyanJJino)^mas- lanu etylu, 100 ml chlorku metylenu i 100 ml (1,24 moli) pirydyny w temperaturze 0°C w at¬ mosferze azotu. Po dodaniu chloromrówczanu ety¬ lu, calosc miesza sie w ciagu 40 minut i nastep¬ nie wylewa do mieszaniny 750 ml chloroformu i 500 ml wody z lodem. Oddziela sie warstwe chloroformowa, przemywa skutecznie 10°/i| roztwo¬ rem kwasu solnego (trzykrotmie po 500 ml), na¬ stepnie nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego (300 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (400 ml), po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z ko¬ lei roztwór odbarwia sie aktywnym weglanem i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 215 g produktu w pos- 5 taci oleju. Produkt ten stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.Metoda B. Pod zwiekszonym cisnieniem azotu 376 g (1,4 mola) 2,-(3,5^dwumetoksyanilino)-mas- lanu etylu, 1,4 litra chlorku metylenu i 388,8 g 10 (2,81 mola) bezwodnego weglanu potasowego mie¬ sza sie i oziebia w lazni z lodem w temperatu¬ rze* 0^5°C. Nastepnie w jednej porcji dodaje sie 153 g (1,41 mola) chloromrówczanu etylu. Calosc . pozostawia sie do ogrzewania do 'temperatury po- 15 kojowej w ciagu jednej godziny, po czym dodaje sie w jednej porcji 153 g (1,41 mola) chloromrów¬ czanu etylu i calosc ogrzewa na lazni parowej w ciagu jednej godziny. Mieszanine pozostawia sie do oziebienia do temperatury pokojowej i weg- 20 lan potasowy usuwa za pomoca saczenia. Prze¬ sacz o barwie czerwonej przemywa sie skutecz¬ nie woda (dwukrotnie po 1000 ml), solanka (500 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Nastepnie roztwór odbarwia sie i z roztworu 25 pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje roz¬ puszczalnik otrzymujac 439 g surowego produktu, który stosuje sie w nastepnym etapie dalszego oczyszczania.W widmie magnetycznego rezonansu protono- 30 wego rejestrowanym przy 60 MHZ w CDC13 przy uzyciu TMS otrzymany zwiazek wykazuje naste¬ pujace pasma absorpcji (ppm): 6,2—6,42 (m, 3H, aromatyczne), 4,65 (sekstet, 1H,-N-CH3), 4,10= 4,15 (dwa q, 4H, metylenowe grupy estrowej), 35 3,70 (s,6H,-0-CHg), 2,30—2,60 (m,2H,-CH2COOC2H5), 1,00—il,40 (m,9H, 3 grupy metylowe).Przyklad V. Wytwarzanie kwasu dl-2-(3,5- -dwumetoiksy-N-etoksykarbonyloanilino)-maslowe- go. 40 Metoda A. Laczy sie 202 g (0,595 mola) 2-(3,5- -dwumetoksy-N-etoksykarbonyloanilino)-maslanu etylu, 595 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 595 ml etanolu i miesza w tempera¬ turze pokojowej w ciagu nocy. Z mieszaniny reak¬ cyjnej oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem czesc rozpuszczalników do uzyskania ob¬ jetosci okolo 600 ml. Do stezonego roztworu do¬ daje sie 1200 ml wody i trzykrotnie przemywa 750 ml porcjami octanu etylu. Nastepnie warstwe 50 wodna zakwasza sie do wartosci pH za pomoca 10%j kwasu solnego i ponownie trzykrotnie ekstra¬ huje 750 ml porcjami octanu etylu. Ekstrakt la¬ czy sie, przemywa solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i oddestylowuje pod 55 zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 163,5 g (wy¬ dajnosc 88,2p/ej) zwiazku tytulowego w postaci oleju.Metoda B. Trójszyjna kolbe o pojemnosci 5 lit¬ rów, zaopatrzona w mechaniczne mieszadlo i chlodnice zwrotna, wypelnia sie roztworem 439 g (1,41 mola) 2-(3,5-dwumetoksy-N-etoksykarboaylo- anilino) maslanu etylu w 2 litrach etanolu. Kas- stepnie do roztworu dodaje sie 2 litry In roztworu wodorotlenku sodowego i calosc ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia na lazni parowej w ciagu 3 igo- 65 dzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 5 lit- 45 60.11*416 21 » rów wody z lodem i ekstrahuje eterem etylowym.Ekstrakcja przeprowadza sie w porcjach o obje¬ tosci jednego litra, stosujac na kazda porcje 500 ml eteru etylowego. Warstwe wodna oziebia sie za pomoca dodania okolo jednego litera lodu, po czym zakwasza za pomoca stezonego kwasu solnego (1,75 litra, 2,1 mola). Po zakwaszeniu roz¬ twór dzieli sie na porcje o objetosci litra i kaz¬ da z nich ekstrahuje 250 ml chlorku metylenu.Warstwy chlorku metylenu laczy sie i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, odbarwia aktyw¬ nym weglanem, po czym z przesaczu calkowicie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i otrzymuje produkt w postaci gestego oleju o barwie zóltej. Po krystalizacji z mieszaniny eteru i cykloheksanu w stosunku 1:2 uzyskuje sie 224 (55,SD/of wydajnosci) krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 78—80°C.Produkt ten bez dalszego oczyszczania stosuje sie w nastepnym etapie.W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego rejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS, otrzymany zwiazek wykazuje naste¬ pujace pasma absorpcji (ppm): 6,24—6,53 (m,3H, aromatyczne), 4,65 (sekstet, lH,-N(COOC2H5) CH(CH3)COOC2H5), 4,10 p*2H, metylenowe grupy estrowej), 3,78 (s,6H,^OCH3), 2,40—2,60 (m,2H,- -CH2COOCH), 1,18 (t), 1,28 (d,6H,metylowe), 10,8 (bs,zmieone, lH,COOH).Analiza masowa: m/e—311.Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z mieszaniny octanu i heksanu w stosunku 1 : 5 i uzyskuje produkt o temperaturze topnienia 89—91°C.Analiza elementarna dla wzoru C15H2106N: obliczono: C= 57,86%(, H=6,80°/o, N=4,50°/a, znaleziono: C^5S,0&h H=6,65*/o, N=4,46%, Przyklad VI. Wytwarzanie kwasów d- i 1-2- -<3,5-dwumetoksy-4-N-etoksykarbonyloanilino)-mas- lowych.Mieszanine 136,6 g (0,44 mola) kwasu dl-2-(3,5- -dwumetoksy-N-etoksyfearbonyloa(nilino)-maslowego i 72,5 g (0,44 mola) 1-efedtryny rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu. Nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem calkowicie oddestylowuje sie chlorek metylenu i uzyskuje sól 1-efedryny i kwa¬ su dl-2.-<3,5-dwumetoksy-N-etotksykarbonyloaiiilino) -maslowego w postaci oleju. Produkt ten wyka¬ zuje skrecalnosc wlasciwa [a]2p = —20-0 (c=l,0, CHC13). Do oleju dodaje sie 1500 ml eteru, co powoduje krystalizacje. Odsacza sie cialo stale o barwie bialej i suszy uzyskujac 102 g produktu o temperaturze 114—116°C. Produkt ponownie krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i hek¬ sanu w stosunku 1 : 1 otrzymujac 71,1 g (34%) soli 1-eferdyny z kwasem l-2-(3,5-dwumetoksy-N- -etoksykarbonyloanilino)-maslowego o temperatu¬ rze topnienia 126—127°C.Analiza elementarna dla wzoru C25H3607N2: obliczono: C=63,00*/o, H=7,6U°/(, N=5,88°/o, znaleziono: C^6Z,$1*/*, H=7,64*/o, N=5,88°/o.Skrecalnosc wlasciwa: [a] =,-43,5° (c=l,0, CHC13).Sól 1-efedryny z 1-izomerem miesza sie w ciagu 10 minut w mieszaninie 1000 ml octanu etylu i 400 ml KF/o kwasu solnego. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa 10°/o kwasem solnym 5 (dwukrotnie 400 ml porcjami), suszy i pod* zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskujac produkt w postaci oleju. Olej ten krys¬ talizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu o objetosci 400 ml w stosunku 1:1. Uzyskuje sie 10 34,6 g kwasu l-2-(3,5-dwumetoksy-N-etoksykarbo- nyloanilino)-maslówego. o temperaturze topnienia 96—97°C.Analiza elementarna dla wzoru C15H21OeN: obliczono: C = 57,86°/o, H=6,80°/o, N=4,50f%, 15 znaleziono: C=57,90°/a, H=6,6tf°/o, N=4,45°/o.Skrecalnosc wlasciwa: [«]^=-25,4° (e=l,0, CHC13).Przesacz uzyskany po powtórnej krystalizacji soli 1-efedryny z izomerem 1, poddaje sie dzia- 20 laniu kwasu solnego sposobem opisanym powy¬ zej i uzyskuje surowy kwas d-2-(3,5-dwumetoksy- -N-etoksykarbonyloanilino)-maslowy. Ten surowy kwas poddaje sie dzialaniu d-efedryny i po krys¬ talizacji z eteru uzyskuje sie sól d-efedryny z d- 25 -izomerem, o temperaturze topnienia 124—125°C.Analiza elemtntarna dla wzoru C^Hg^O,^: obliczono: C=63,00°/o, H=7,61%, N=5,88M, znaleziono: C=62,82PA, H=7,47%J N=5,97'%. 30 Skrecalnosc wlasciwa: [a] ^ =+44,0° -'(c—1,0, CHC13).SóWefedryny przeksztalca sie w kwas d-2^3^5- -dwumetoksy-N-etoksykarbonylc^milJin<))-niasiowy sposobem identycznym jak opasany powyzej dla n przeksztalcenia soli 1-efedryny w solny kwas. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu w stosunku 3:5 izomer d-fcopndeje w temperatu¬ rze 96—07°C.Analiza elmentarna dla wzoru C15H2106N: 40 obliczono: C=57,86«/o, H=6,80M, N=4,506/», znaleziono: C=57,95|9/o, H=6,57°/o, N=4,35%.Skrecalnosc wlasciwa: [a?£=+25fZ° (c=10, CHC13), Przyklad VII. Wytwarzanie 2-(3,5-dwumetok- syanilino)-propionianu metylu.Mieszanine 114,9 g (0,75 mola) 3,5-dwumetoksy- aniliny 67,73 g (0,81 mola) akrylanu metylu i 2 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia 20 godzin. Po przerwaniu og¬ rzewania z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik, po czym pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje 106,8 g (73,9%) zwiazku tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 174—179°C pod cisnieniem 93 Pa.W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS, otrzymany zwiazek wykazuje naste¬ pujace pasma absorpcji (ppm): 5,62—5,95 (m^3H, aromatyczne), 4,1 (zmienne, bs, IH,-NH), 3,74 (s, 6H,-OCH3), 3,68 (s. 3H, COOCH3, 3,41, i 2,59 (dwa 60 tryplety, 2H,-NCH2CH2COO).Przyklad VIII. Wytwarzanie dl-243-hydrok - sy-5-(5-fenylo-2-pentylo)anilino]-propioniarm mety¬ lu.Mieszanine 1,0 g 3-hydroksy-5H(5-fenylo-2*penty- w lo)-aniliny 345 mg akrylanu metylu i 0,1 ml kwa- 45 50 5523 116 498 su octowego ogrzewa sie w temperaturze 106— liD°C w ciagu nocy. Po oziebieniu rozpuszcza sie 100 jaal octanu etylu i dwukrotnie przemywa po 100 ml, nasyconego roztworu kwasnego weglanu sod6w«6!d^ls|^as*epaiie warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i z roztwo¬ ru oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowa pozosta¬ losc poddaje sie chromotografii na 130 g zelu krzemionkowego, przy uzyciu jako eluatu mie¬ szaniny benzenu i eteru w stosunku 2:1. Po wy¬ myciu mniej polarnych zanieczyszczen, zbiera sie 540 mg (40°/ct) dl-2-[3-hydroksy-5-(3-fenylo-2-pen- tylo)anilino]npropionowego.Otrzymany zwiazek w widmie magnetycznego rezonansu protonowego zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13, parzy uzyciu TMS wykazuje obec¬ nosc nastepujacych absorpcji (ppm): 7,14 (s,5H, aromatyczne), 5,83—6,13 (m,3H,aromatyczne), 3,66 (s,3H,-COOCH3),3,37 (t,2H,-NCH2), 2,16—2,78 m,5H,- -CH^COO i benzylowe), 1,28—1,69 (m,4H,-(CH2)2-), 1,11 (d,3H,CH3), 4,4—5,2 i 1,28—2,78 (zmienne, 1H, NH,OH).Analiza masowa: m/e—341 (m+).Przyklad IX. Wytwarzanie 2-(3,5-dwumeto- ksy-N-etoksykar:bonyloanilino)-propiondanu metalu. 2,0 g (8,4 mdlimola cMoromrówczanu etylu wkrap- ia sde w ciagu 10 minut do mieszaniny 1,0 (10,5 fniiimola) 2-(3,5-dwumetoksyannino)-projpionianu metylu, 5 ml chlorku metylenu i 5 ml pirydyny w atmosferze azotu w temperaturze 0°C. Calosc miesza sie w temperaturze 0°,C w ciagu 20 minut, po czym dodaje sie ponownie chloromrówezan etylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu dodat¬ kowych 20 minut. Nastepnie calosc wylewa sie do mieszaniny 75 ml chlorku metylenu i 50 ml wody z lodem. Oddziela sie warstwe chlorku metylenu, skutecznie przemywa ja 10°/o kwasem solnym (dwu¬ krotnie po 50 ml), nastepnie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego w ilosci 30 ml, 40 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, - po czym suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Roztwór odbarwia sie aktywnym weglem i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik, do uzyskania okolo 2,72 g produktu w postaci oleju. Produkt ten stosuje sie w nastep¬ nym etapie bez dalszego oczyszczania.P r z y k l a d X. Wytwarzanie kwasu 2-(3,5-dwu- metoksy-N-etoksykarbonyloanilino)-plropionowiego. 2,72 g (8,36 milimola) 2-<3,5-diwumetoksy-N-eto- ksykarbonyloainilino)-propionianu metylu, 8,4 ml In wiernego roztworu wodorotlenku sodowego i 8,4 ml etanolu miesza sie w ciagu nocy w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Nastepnie z mie¬ szaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie polowe objetosci rozpuszczalni¬ ków, rozciencza pozostalosc 35 ml wody i ekstra¬ huje octanem etylu. WarsUye wodna zakwasza sie do wartosci pH =, 2 za pomoca 10°/p kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie 50 ml porcjami chlorku metylenu. Ekstrakty laczy sie, pasemywa solanke, suszy aa*t siarczanem magnezu i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik otrzymujac 2,47 g produktu w postaci oleju. Produkt ten stosuje sie w nastep¬ nym etfepie bez dalszego oczyszczania.U 10 15 20 25 30 45 40 45 50 55 60 W Przyklad XI. Wytwarzanie l-karboetoksy-5,7- -dwumetoksy^-keto-l^S^-czterowodorochinoliny.Mieszanine 1,10 g (3,7 milimola) kwasu 2=(3,5- -dwumetoksy-!N-etoksykarbonyloanilino)-prOipiono- wego i 4 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie w temperaturze 65°C w ciagu 45 minut w at¬ mosferze azotu, po czym oziebia sie do tempera¬ tury 0°C. Nastepnie mieszanine przeprowadza sie do 200 ml mieszaniny chlorku metylenu i wody w sto¬ sunku 1:1. Oddziela sie warstwe organiczna, zas wodna ponownie ekstrahuje dwukrotnie 100 ml porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego (trzykrotnie 100 ml porcjami), 100 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu. Po wysuszeniu, z ekstraktu od¬ destylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje produkt w postaci oleju. Olej ten krystalizuje sie z ben¬ zenu i otrzymuje 645 mg substancji o temperatu¬ rze topnienia 109—111°C.Analiza elementarna dla wzoru C14H17OgN: obliczono: znaleziono: C=60,21°/o|, C=60,11%, H=6,14%, H=6,14°/o, N=5,02°/o, N=4,80%i.Przyklad XII. Wytwarzanie 5,7-dwuhydroksy- -4-keto-l,2,3,4^czterowodorochinoliny.Mieszanine 60 ml lodowatego kwasu octowego, 60 ml 48% kwasu bromowodorowego i 4,0 (14,3 mi¬ limola) 1 -karboksy-5,7-dwumetoksy-4-keto-l,2,3,4- czterowodorochinóliny ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu nocy i nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje produkt w postaci oleju o barwie ciemnej. Olej ten rozpuszcza sie w wodzie (50 ml) i za pomoca In wodorotlenku sodowego wartosc pH wodnego roztworu doprowadza sie do 6—7.Nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 50 ml nasyconego roztworu soli i calosc trzykrot¬ nie ekstrahuje 150 ml porcjami octanu etylu.Ekstrakty laczy sie, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i z roztworu oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac produkt w postaci oleju. Olej ten rozpusz¬ cza sie w mieszaninie benzenu i octanu etylu w stosunku 1 :1 i roztwór ten wprowadza sie na kolumne wypelniona zelem krzemionkowym. Ko¬ lumne eluuje sie benzenem w ilosci równej obje¬ tosci kolumny, nastepnie 250 ml mieszaniny ben¬ zenu i octanu etylu w stosunku 4:1 i z kolei 250 ml mieszaniny benzenu i octanu etylu w sto¬ sunku 1:1. Zbiera sie frakcje o objetosci 75 ml.Laczy sie frakcje 4r—9 i pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik.Pozostalosc w postaci oleju krystalizuje sie z mie¬ szaniny etanolu i heksanu w stosunku 1 : 10.Otrzymuje sie 1,86 g produktu o temperaturze topnienia 166—169°C. Co ponownej krystalizacji temperatura topnienia produktu wzrasta do 171— 172,5°C.Analiza elementarna: m/e—179 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C9H903N: obliczono: C=60,33°/#, H=*5,C*/», N=7,82*/a, znaleziono: C=*60,25W, H=4,M*/t, N=7,55«/o,25 1444* 26 przyklad XIII. Wytwarzanie" dl-14sarboetbk- sy-5,7-dwumetoksy-2-metylo-4-keto-l,2,3,4-czterowo- dorochinoliny. ..^ Roztwór 4,0 g (12,8 milirnola) kwasu 2-(3,5-dwu- metoksy-N-etoksykarbonyloanilino)maslowego w 2 ml chloroformu wkrapla sie w czasie mieszania do 5,0 g kwasu polifosforowego i ogrzewa w tem¬ peraturze 60°C na lazni parowej. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w temperaturze 60—65°C w ciagu dwóch godzin, po czym wylewa ja do mieszaniny 100 g lodu i 100 ml octanu etylu. Nas¬ tepnie warstwe wodna dwukrotnie ekstrahuje sie 100 ml porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrak¬ ty organiczne skutecznie przemywa sie trzykrot¬ nie 100 ml porcjami nasyconego wodnego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego, 100 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Z Wysuszonego ekstraktu, pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzy¬ muje 2,6 g surowego produktu.Oczyszczanie przeprowadza sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej przy uzyciu roztworu ben¬ zenowego 2,5 g surowego produktu na 95 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie objetoscia tóizenu irówna polowie objetosci, kolumny a nas¬ tepnie mieszanina benzenu i octanu etylu w sto¬ sunku i"fi. Zbiera sie frakcje o objetosci 40 ml.Frakcje 9—18 laczy sie i ppd zmniejszonym cis- niem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 1,55 g produktu, który oczyszcza sie dalej za pomoca krystalizacji z eteru naftowego i otrzy¬ muje 1,33 g substancji o temperaturze topnienia 92,5—94°C. Po ponownej krystalizacji produktu z goracej mieszaniny octanu etylu i heksanu w sto¬ sunku 1 : 1 otrzymuje sie próbke analityczna zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 94—95°C.Analiza elementarna dla wzoru C15H19G5N: obliczono: C=61,42°/o, H=6,53%, N=4,78%, znaleziono: C=61,54«/», H=6,55°/q N=4,94b/a.Analiza masowa: m/s—293 (m+).W widmie w podczerwieni wykonanym w KBr wystepuja nastepujace pasma: 5,85, 9,95pim0.P r z y k l ad XIV. Wytwarzanie dl-5,7-dwuhyd- roksV-2-metylo-4-keto-l,2,3,4^czterowodorochinoliny.Metoda A. Mieszanine 240 ml lodowatego kwa¬ su octowego, 240 ml 48% kwasu bromowodóro- wego i 16,0 g (55 milimoli) l-karboetoksy-5,7-dwu- metO'ksy-2-metylo-4-ke1;o-l,2,3,4-czterowodorochino- liny ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu nocy, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje' sie rozpuszczalnik i otrzymuje pro¬ dukt w postaci oleju o barwie ciemnej. Olej ten rozpuszcza sie w 200 ml wody i otrzymany roz¬ twór zobojetnia do wartosci pH 6—7 za pomo¬ ca In wodorotlenku sodowego. Do zobojetnionego roztworu dodaje sie 200 ml nasyconego roztwo¬ ru wodnego, soli i calosc trzykrotnie ekstrahuje sie 500 ml porcjami octanu etylu. Ekstrakty te laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik otrzymujac 12,8 g produk¬ tu w postaci oleju o barwie ciemnej. Do tego oleju dodaje sie mieszanine heksanu i octanu etylu w stosunku 10:1. Otrzymane krysztal^ odsacza sie i otrzymuje 3,8: prtfdutku o temperaturze 158— 165°C. Krysztaly te uciera sie w octanie etylu i ot¬ rzymuje 1,65 g produktu o temperaturze topnienia 165—168°C. 5 Dodatkowa porcje substancji oddziela sie po po¬ zostawieniu lugu pokrystalizacyjnego i otrzymuje 2,9 g produktu O temperaturze topnienia 1*68— 170°C. Przesacz poddaje sje chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny benzenu 10 i eteru w stosunku 1 :1 i,.otrzyrnuje sie dodatko¬ we 4,6 g produktu o temperaturze topnienia 167— 169°C. Dalsze oczyszczanie uzyskuje sie poprzez ponowna krystalizacje produktu z octanu etylu 173—174°C. 15 Analiza elementarna dla wzoru G10H1jO3N: obliczono: C=62,16*/o, H=5,74fVe, N=7,25D/or, znaleziono: C=62,00!% H^5,83%, N=7,14°/o.Analiza masowa: m/e—193 (m+). 20 Metoda B. 100 g (0,32 mola) kwasu dl-2H(3,5-dwu- metoksy-N-etoksykarbonyloanilino)-maslowego, 500 ml 48*/o kwasu bromowodorowego i. 300 ml lo¬ dowatego kwasu octowego ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 2 godzin. 25 Nastepnie temperature olejowej lazni zwieksza sie do 1^5?P i w tej temperaturze ogrzewanie konty¬ nuuje sie w ciagu dalszych ^godzin. W czasie tego ostatniego okresu ogrzewania destyluje sie mie¬ szanine azeotropowo, (temperatura wrzenia wzras- ao ta od 42°C do 110°C) i zbiera sie okolo 200--^300 ml cieczy, po czym jednorodny roztwór o barwie glebokoezerwonej pozostawia^J sfe^ do oziebienia do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna' wylewa sie do mieszaniny 3 litrów wody z lodem 35 i 2 litrów eteru. Warstwy oddziela sie i wodny roztwór dwukrotnie przemywa sie 1000 ml por¬ cjami eteru. Eterowe warstwy laczy sie i skutecz¬ nie przemywa dwukrotnie 10ÓÓ ml porcjami wo¬ dy, 500 ml solanki, • czterokrotnie 250 ml por- 40 cjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu- sodowego, 500 ml porcja solanki i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Nastepnie roztwór odbarwia sie aktywnym weglem i oddestylo¬ wuje z niego^ rozpuszczalnik, otrzymujac piane 49 o barwie zóltej. Produkt ten krystalizuje sie z okolo 300 ml chlorku metylenu i otrzymuje 31,3 g (50,4%) czystej 5,7-dwuhydroksy-2^metylo- -4-keto-l,2^3,4-czterowodorochmoliny. Dodatkowa ilosc produktu mozna izolowac z lugów pokrys- 50 talizacyjnych za pomoca chromatografii kolumno-: wej na zelu krzemionkowym.W widmie magnetycznego rezonansu protonowe-; go zarejestrowanym przy 60 MHz przy uzyciu TMS (100 mg próbka) 0,3 nil CDC1, (0,2. ml 55 CD3SOCD3) stwierdzono nastepujace pasma ab¬ sorpcji (ppm): 12,40 (s, 1H, C^-OH), 5,72 (p\2H,pro- tony w polozeniu meta), 5,38—5,60 (bs, 1H, C7-CH), 3,50—4,00 (m, 1H, C2H), 2,38r-2,6Q (m^Cj-Hj),, l,12(d,3U, metylowe). eo Analiza masowa: m/e—193 (nr*"-).Analiza elementarna dla wzoru C10H1^O3N: obliczono: C~62,16%, H=5,74V», N=7,25%, znaleziono: C=62,01^, H=5,85P/oi, N*=7,02W.Sposobem analogicznym dl-2-[3-hydroksy-5-(5-fe- « nylo-2-pentylo)anilino]-propionian metylu przek-& 116 498 ii 20 as sztalca sie w dl-5-hydroksy-7*(5~fenylo-2-pentylo)- -4-keto^l^2,3,4Hczterowcdorochi!nioline, która nas¬ tepnie oczyszcza sie za pomoca chromatog¬ rafii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eleuentu mieszaniny benzenu i eteru P w stosunku 5:1.Analiza masowa: m/e—309 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego przy 60 MHz zarejestrowanym w CDC13 10 przy uzyciu TMS obserwuje sie nastepujace pasma absorpcji (ppm): 12,22 (s, 1H,5 0H), 7,14 (s, 5H,fe- nylowe), 6,04 (d, J=2,5 Hz, 1H proton w polozeniu meta), 5,87 (d, J=2,5,Hz, 1H w polozeniu meta), 4,19—4,60 (b,lH,NH), 3,48 (t, 2H, CHjN), 2,18—2,89 (m, 5H, Ar-CH, ArCH2, CH2-C=0), 1,38—1,86 (m,4H,- - Chlorowodorek dl-2<3,5-dwumetoksyanilinopen- tanokarboksylanu etylu sposobem analogicznym przeksztalca sie w dl-5,7-dwuhydiroksy-2-propylo- -4jketo-l,2,3,4-czterowodorochinoline o temperatu¬ rze topnieniami17—119°C (po krystalizacji z chlorku metylenu).Analiza masowa: m/e^(m+), 135 (pik podsta¬ wowy, m+ grupa propylowa).Sposobem analogicznym kwas l-2^(3,5-dwumetok- sy-N-etoksy-karbonyloanilino)maslowy przeksztal¬ ca sie w d-5,7-dwuhydroksy-2nmetylo-4-keto- 1,2,3,4-czterowodrochinol'ine o temperaturze topnie- J0 nia 167—168°C.Skrecalnosc wlasciwa: [a] g =+167,8° (c-1,0, CH3OH).Analiza masowa: m/e—193 (m+). av Analiza elementarna dla wzoru C^HjjOjN: obliczono: C=62,16°/o, H=5,74»A, N=7,25p/», znaleziono: C=61,87«/d, H=5,62fV<, N=6,96«/o.Sposobem analogicznym kwas d-2-(3,5-dwumetok- 6y-N-etoksykarbonyloanilino)-imaslowy przeksztalca *o sie w 1-5,7-^lwuhydroksy-2-imetylo-4-keto-l,2,3,4- czterowodorochinoline o temperaturze topnienia 166—168°C.Skrecalnosc wlasciwa: [o] ^=—168,5° (c—1,0, CH3OH).Analiza masowa: m/e—193 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C10HllO3N: obliczono: C=62,16(0/f, H=5,74^/a, N=7,25%, znaleziono: C=61,82j°/t, H=5,83»/tt, N=7,22°/o. 50 Przyklad XV. Wytwarzanie dl-5,7-diwuhyd- roksy-2^metylo-4^eto-!l,2,3,4-czterowodorochinolMiy.Mieszanine 230 g (1,5 mola). 3,5-dwumetoksy- aniliny, 150 g (1,5 moli) krotonianu metylu i 90 g (1,5 moli) lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie M w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Nas¬ tepnie dodaje sie dalsze 90 g (1,5 moli) lodowatego kwasu octowego i calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu nocy. Z kolei dodaje sie 1000 ml 48°/» kwasu bromowodorowego i 850 ml lodowa- M tego kwasu octowego i calosc ogrzewa w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 4,5 godzin. Zwiazek ty¬ tulowy izoluje sie i oczyszcza sposobem opisanym w przykladzie XII. Otrzymuje sie 36 g produktu 45 Przyklad XVI. Wytwarzanie dl-5,7-dwuhyd- roksy-2Hmetylo-4^keto-l,2,3,4-czterowodorochinoliny.Mieszanine 4,6 g (0,03 mola) 3,5-dwumetoksy- aniliny, 2,54 g (0,03 mola) kwasu krotonowego i 3,0 g (1,26 mola) chlorowodorku pirydyny ogrze¬ wa sie w temperaturze 185—200° w ciagu 45 mi¬ nut. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna zawiesza sie w wodzie (500 ml), uzyskuje mieszanine o war¬ tosci pH= okolo 3. Nastepnie wartosc pH zawie¬ siny doprowadza sie do 7 i calosc miesza w ciagu 10 minut. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje 3,2 pro¬ duktu w postaci oleju o barwie zóltej.Mieszanine 110 ml lodowatego kwasu octowego, 110 ml 48% kwasu bromowodorowego i oleju o barwie zóltej ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu jednej godziny, po czym pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje produkt w postaci oleju o ciemnej barwie. Olej .ten rozpuszcza sie w wodzie i wod¬ ny roztwór zobojetnia do wartosci pH=6—7 za pomoca In wodorotlenku sodowego. Do wodnego roztworu dodaje sie nasycony wodny roztwór soli i mieszanine ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 2,8 g produktu w postaci ciemnego oleju. Chromatografia kolum¬ nowa surowej pozostalosci na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu mieszaniny benzenu i eteru w stosunku 4:1 jako eluentu, daje dodatkowo 510 mg produktu o temperaturze topnienia 168— 170°C.Dalsze oczyszczanie przeprowadza sie za pomoca ponownej krystalizacjo produktu z octanu etylu i otrzymuje substancje o temperaturze topnienia 173—174°C.Analiza elementarna dla wzoru C10HnO3N: obliczono: znaleziono: C=62,10°/o, C=62,00°/o, H=5,74|%, H = 5,83|%, N=7,25°/o, N=7,l»/t. o temperaturze topnienia 166—170°C. •5 Analiza masowa: m/e—193 (m+), 178 (m+metylowy, pik podstawowy).Sposobem podobnym kwas 3,3-dwumetyloskrylo- wy i 3,5-dwumetoksyanilina, po oczyszczeniu za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu mieszaniny benzenu i eteru w stosunku 1 : 1 jako eluatu, daja 5,7-dwu- hydroksy-2,2-dwumetylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodo- rochinoline w postaci oleju o barwie zóltej.Analiza masowa: pik wyjsciowy (m+) obliczono dla wzoru C11H1303N: 207,0895 znaleziono: 207,0895 pik podstawowy obliczono dla wzoru C10H10OaN: 192,0661 znaleziono: 192,0655 Sposobem podobnym z kwasu steryiooctowego i 3,5-dwumetoksyaniliny otrzymuje sie dl-5,7-dwu- hydroksy-2-benzylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochi- noline w postaci oleju, który oczyszcza sie stosu¬ jac jako eluent mieszanine benzenu i eteru w sto¬ sunku 3:1.Analiza masowa: m/e=269 (m+) i 178 (m+ ben¬ zylowy rpik poctetawowy),29 118 49S tó W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego zarejestrowanym w CDC13 zwiazek ten wy¬ kazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 8,76 (s,lH, 5-OH), 7,13—7,6 (m, 5H, fenylowe), 5,84 (d,J=3 Hz,lH) i 5,62 (d, J-3 Hz, 1H), dla sparo¬ wanych protonów aromatycznych w polozeniu me¬ ta oraz 2,14—4,82 (4m, 7H) dla pozostalych proto¬ nów (7-OH, CH—N, CH2-C~0, -CH2-C6H5 i N-H).Przyklad XVII. Wytwarzanie dl-5-hydroksy- -2-metylo-7-(-2-heptyloksy)-4-keto-lr2,3,4-czterowo- dorochinoliny. 325 mg pastylek wodorotlenku potasowego (52 milimole) dodaje sie do roztworu 1,0 g (52 mi- limole) dl-SJ-dwuhydroksy^-metylo^-keto-l^^- -czterowodorochinoliny w 10 ml dwumetyloforma- midu. Mieszanine powoli ogrzewa sie do tempera¬ tury 100dC i do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,08 g (60 milimoli) dl-2-bromoheptanu w jednej porcji przy dobrym mieszaniu. Po 10 nfinutach dodaje sie 160 mg dodatkowa porcje wodorotlenku potasowego i 500 mg dodatkowa porcje dl-2-bro- moheptanu. Dodawanie wodortlenku potasowego i dl-2-bromoheptanu powtarza sie jeszcze dwu¬ krotnie stosujac za kazdym razem 80 mg wodo¬ rotlenku potasowego i 250 mg dl-2-bromoheptanu.Calosc miesza sie w ciagu dalszych 10 minut i oziebia. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 50 ml chloroformu i 25 ml lin wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i calosc mie¬ sza w ciagu 10 minut, po czym warstwy rozdziela.Ekstrakcje chloroformem powtarza sie, ekstrakty laczy, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik otrzymujac olej o ciemnej barwie. Olej ten poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym <120 g) przy uzyciu benzenu jako rozpuszczalnika. Zbiera sie frakcje o objeto¬ sci 30 ml. Frakcje 12—18 laczy sie, pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje z nich rozpusz¬ czalnik otrzymujac olej o ciemnej barwie. Olej ten poddaje sie chromatografii na zelu krzemion¬ kowym (120 g) przy uzyciu benzenu jako roz¬ puszczalnika. Zbiera sie frakcje o objetosci 30 ml.Frakcje 12—18 laczy sie, pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i otrzymuje 850 mg oleju o barwie jasno-zóltej, który pozostawiany krystalizuje. Produkt odsacza sie i ponownie krystalizuje, otrzymujac substan¬ cje o temperaturze topnienia 76—77°C.Opisany sposób postepowania powtarza sie przy uzyciu 20-krotnie powiekszonej skali stosujac jako rozpuszczalnik w chromatografii kolumnowej mie¬ szanine benzenu i octanu etylu w stosunku 9:1.Zbiera sie frakcje o objetosci 750 ml kazda. La¬ czy sie frakcje 2—6, z których po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 32 g produktu w postaci oleju. Z oleju tego czesciowo krysta¬ lizuje po dodaniu heksanu i oziebieniu 18,2 g produktu. Dodatkowe 3,2 g produktu uzyskuje sie po zatezeniu przesaczu i pozostawieniu go do krys¬ talizacji w obnizonej temperaturze. Lacznie uzys¬ kuje sie 21,4 g produktu.Analiza elementarna dla wzoru C17H2503N: obliczono: C~70,87*fc, H-*8,65Vt, N**4,81*/*, « 10 15 20 25 30 35 40 19 50 55 60 65 znaleziono: C=69,82P/t, H-B^/o, N=4,93Vo.Analiza masowa: m/e—291 (m+).W widmie w podczerwieni wykonanym w KBr stwierdza sie obecnosc nastepujacego pasma absor¬ pcji: 6,01[Amo.Sposobem podanym 5,7-dwuhy?droksy-4-keito-l^y3,- -4-czterowodoarochifruline przeksztalca sie w dl-5- -hydroksy-7-{2-heptyloksy-4*keto-l,2,3,4-czteTOWO- dorochinoline w postaci oleju.W widmie magnetycznym rezonansu protonowego zarejestrowanym w CDC1$ przy 60 MHz przy uzy¬ ciu TMS stwierdza sie nastepujace pasma absor¬ pcji (ppm): 1,33 (s, 1H, fenolowe), 5^5 i 5,7 (d* 2H, J=2Hz, aromatyczne), 4,6 (bs, 1H,-NH), 4,1-^-4,6 (m, 1H,-O-CH-), 3,3 (t,2H,J=7Hz, -CH^-), 2,6 (t,2H,J=7,Hz,-CH2-), 2,0—0,7 (m, pozostale pro¬ tony).Przyklad XVIII. Wytwarzanie dl-5-hydroksy- -2-metylo-7H(^e^yao-2ipentyi!oksy)T4-ke -czterowodorochinoliny.Mieszanine 16,4 g (100 milimoli) 5-fenylo-2^R,S)- -pentanolu, 28 ml trójetyioamiiny 000 milimoli) oraz 80 ml bezwodnego czterohydrofuranu w at¬ mosferze azotu oziebia sie w lazni wodno-lodowej.Nastepmie wkrapla sie 8,5 ml (110 milimoli) chlor¬ ku metanosuILfonyiu w 20 ml bezwodnego cztero¬ hydrofuranu, z taka szybkoscia aby temperature utrzymac na tyfn samym - poziomie. Calosc po¬ zostawia sfe do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej i saczy w celu usuniecia chlorowodorku trój- etyloaminy. Osad na saczku przemywa sie bez¬ wodnym czterohydrofuranem, laczy przesacz i ciecz z przemycia po czym pod zmniejiszonym cisnie¬ niem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik do uzyskania produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w chloroformie (100 ml) otrzy¬ many roztwór przemywa woda, dwukrotnie po 100 ml i nastepnie 20 md nasyconej softanM. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 21,7 g (8ft,7°/») estru kwasu metanosul&Kwwego i dl-5- -fenylo-2-pentanolu. Zwiazek tdn stosuje sie w nastepnym etapie bez dodatkowego oczyszcza¬ nia. , Miesaznine 1,0 g (5,2 milimola) dl-5,7-dwuhyd- roksy-2-metyto-4-te,to-a,234-<^rowodorochinoiliiny, 14,35 g (0,104 mola). weglanu potasowego, 60 ml N,N-dwumetyloformamidu i 13,68 g (57 milimoli) estru kwasu metamoflulfonowego i dl-5-remylo-2- -pentanolu, w atmorferze acotu ogrzewa w tem¬ peraturze 80—S2°€ na lazni olejowej w ciagu 1,75 godzin. Mieszanine oziebia sie do temperatu¬ ry pokojowej i wylewa do 300 ml wody z lodem.Wodny roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie octa¬ nem etylu porcjami po 50 ml. Polaczone ekstrakty skutecznie przemywa sie trzema porcjami wody po 50 ml i 50 ml nasyconej solanki. Nastepnie ekstrakt suszy, sie nad bezwodnym siarczanem magnezu odbarwia aktywnym weglem i od¬ destylowuje z niego rozpuszczalnik otrzymujac produkt Analiza masowa: m/e—339 (m+).Powtarza sie sposób postepowania powyzej opi¬ sany przy utyciu ir4,8 g (0,594 mola) dl-5-iiyd- rotey-2^et#o-?H(5-l^SI 116 498 & -34HCziteroiwodaro'chinoliny(l 61(2 ml N,,N-dwume- tyloformamidu, 174,8 g (1,265 mola) weglanu po¬ tasowego, 165,5 g (0,638 mola) estru kwasu me- tainosplifonoiwego i dl-5^tóiylo-pemtanoinu. Mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i -wylewa do 4 lit¬ rów wody z lodem i wodny roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 4 litrowymi porcjami octanu etylu.Polaczone ekstrakty przemywa sie czterokrotnie 2 litrowymi porcjami wody, 2 litrami solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Oddestylowanie ro^pusizczaiLniika pozwala na oitrzy- manie 196 g zwiazku tytulowego. Produkt ten stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromatyczne), 5,80, (9d, J=3, HZ,1H, protony w polozeniu meta), 5,58 (d, J=3 Hz, §H, protony w polozeniu meta), 1,25 (d, 6H, CH3-CH-N i CH3-CH-O-), 1,41—4,81 (m, UH, pozostale protony).Przyklad XIX. Wytwarzanie dl-5-hydtroksy- -7-(5-fenylo-2^pentyloksy)-4-keto-l,2,3,4-czterowodo- rochinoiliny.Powtarza sie sposób postepowania opisany w przykladzie XVIII, lecz stosujac 5,7-dwuhyd- roksy-4jketo-,l^^-caterowodorochfinoline zamiast 5,7-dwuhydroksy-2-metylo-4-keto-l,2,3,4-czterowo- dorochiinoliny i otrzymuje sie dl-3-hydroksy-7^(5- -fenylo-2-pentyloksy)-4Jketo-l,2,3,4-czterowodoro- crrinoldne w postaci oleju, z wydajnosci 74°/o.Analiza masowa: m/e—325 (m+).Analizaelementarna dla wozru C20H2aNO3: obliczono: C=73,70°/o, H=7,12 znaleziono: C=73,69*/o, H=7,15°/o, N=4,08%.. W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pas¬ ma absorpcji: (ppm): 12,6 (bs, 1H, fenolowe), 7,3 (d, 5H, aromatyczne), 5,8 (d, 1H, aromatyczne, J=2Hz), 5,6 (d, 1H, aromatyczne, J=2Hz), 4,7—4,1 (in,2H,NH i O-CH), 3,5 (t,2H,CH2, J=7Hz), 3,1—2,1 (m, 4H, 2-CH2-) 2,1—1,5 (m, 4H, 2-CH2-), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J=6Hz).Sposobem podobnym 27 g (0,14 mola) dl-5,7- -dwuhyidroksy-2-metylo-4-keto-l,2,3,4-czteirowodoro- chinoliny alkiluje sie przy uzyciu 35,2 g (0,154 mo¬ la) metanosulfonianu 4-femylobutylu i otrzymuje 41,1 g (90%) pozadanej dl-5-hydroksy-2-metylo-7- (4-fenylobutoksy)-4-keto-l^,3,4-czterowodorochino- liny o temperaturze topnienia 88—90°C. Po po¬ nownej krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu w stosunku 1:2 otrzymuje sie próbke analityczna zwiazku o temperaturze topnienia 90—91°C.Analiza elementarna dla wzoru C20H23O3N: obliczono: C=73,82%, H-7,12»/o, N=4,30?/ft, znaleziono: C=73,60%, H=7,09(%, N=4,26°/o.Analiza masowa: m/e—325 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC18 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pas¬ ma abeorfcji (ppm): 12,58 (s, 1H,-0H), 721 s, 5R, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C6H5), 5,74 (d,J=2,5 Hz, 1H, protony w polozeniu meta), 5,5 (d, J=2,5Hz, 1H, protony w polozeniu meta), 4,36 (bs, 1H, NH), 3,33—4,08 (m, 3H,-0-CH2 -CH-N), 2,29—2,38 (m,3H,-CILj-C^O, C6H5-CH2), 1,51—1,92 (m,4H,-(CH2)2), 1,23 (d, 3H, CH3-).Podobnym sposobem alkilowania d-5,7-dwuhyd- roksy-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochinoliny za po¬ moca d^metanosulfonianu 2-oktylu pozwala na ot¬ rzymanie d-5-hydroksy-2-metylo-7-(2-i(R-)-oktylok- sy)-4-keto-l,2,3,4-czterowiodorochinoliny o tempera¬ turze topnienia 64—68°C.Skrecalnosc wlasciwa: [a] ^5 =+110,2° (c=l,0, CHCI3).Przeprowadza sie alkilowanie dl-5,7-dwuhydroksy- -2-propylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodoirochinoliny za pomoca metanosulfonianu dl-5-fenylo-2-pentylu i uzyskuje dl-5-hydroksy-7-{5-ienylo-2-pentyloksy) -2-propylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochinoliny, któ¬ ra analizowana metoda spektroskopii masowej wykazuje: m/e—367 (m+).Przyklad XX. Wytwarzanie dl-l-formylo-5- hydroksy-3-hydroksymetyleno-2-metylo-7-(5-fenylo- -2-pentyloksy)-4-keto-l,2,3,4-azterowodorochinoliny.Roztwór 195 g (okolo 0,58 moli) dl-5-hydroksy-2- metylo-7-(5-fenylo-2npentyloksy)-4-keto-l,2,3,4-czte- rowodorochinoliny w 1140 g (14,6 moli) mrówczanu etylu wkrapla sie do 72 g (3,0 moli) wodorku so¬ dowego przygotowanego uprzednio, za pomoca trzykrotnego przemywania 500 ml porcjami hek¬ sanu, 144 g 5Gp/o wodorku sodowego. W czasie wkraplania silnie miesza sie. Po okolo 1,5 godzi¬ ny, gdy dodano 2/3 roztworu w mrówczanie etylu, dodanie przerywa sie, aby pozwolic opasc pianie, wytwarzajacej sie w znacznych ilosciach. Dodaje sie eter etylowy (600 ml), calosc miesza sie w cia¬ gu 15 minut i dodaje pozostala ilosc roztworu etylu. Po zakonczeniu dodawania, dodaje sie 600 ml eteru etylowego, calosc miesza sie w ciagu dal¬ szych 10 minut i wylewa do 2 litrów wody z lo¬ dem. Mieszanine zakwasza sie do wartosci pH=l za pomoca 10% kwasu solnego, rozdziela warstwy i wodna ekstrahuje dwukrotnie 2 litrowymi por¬ cjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty organicz¬ ne skutecznie przemywa sie dwukrotnie 2 litro¬ wymi porcjami wody, 1 litrem solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddesty¬ lowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 231 g pro¬ duktu w postaci oleju o barwie czerwiono-brazo- wej i stosuje w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.Metoda chromatografii cienkowarstwowej na ze¬ lu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny ben¬ zenu i eteru w stosunku 1:1 stwierdza sie, ze wartosc Rf zwiazku wynosi 0,1—0,5 (plama roz¬ ciagnieta).Podobnym sposobem dl-5-hydroksy-7-(5-fenylo- -2-pentyloksy)-2-propylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodo- rochinoline przeksztalca sie w dl-1-formylo-5-hyd- roksy-3-hydroksymetyleno-7H(5-fenylo-2-«pentylok- sy)-2-ptropylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochinoline.Produkt ten stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.Przyklad XXI. Wytwarzanie dl-l-formylo-5- -hydroksy-3-hydroksymetyleno-2-metylo-7-<2-hepty- lQksyM-keto-l,2,34-czterowodorochinoliny.11*498 34 ~Dd 18,2g W8 -mola) wodorku rodowego, otrzy¬ manego praez przemywanie pentanem Hfifa zawie¬ siny wodorku sodowego w oleju mineralnym, wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 11,1 g (0,38 mola) dl-5-hydroksy-2-metylo-7-<2-heptylek- syM^eto-l,2,3,4-cztercwodorochinoliny w 110 g (1,48 mola) mrówczanu etylu. Zachodzi egzotermicz¬ na reakcja przy jednoczesnym silnym wydziela¬ niu wodoru i tworzy sie osad o barwie zóltej.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i dodaje do niej 750 ml eteru, calosc ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia i miesza w ciagu trzech godzin. Nastepnie oziebia sie do temperatury 0°C, zobojetnia za po¬ moca 400 ml In kwasu solnego. Oddziela sie war¬ stwe eterowa, zas wodna dwukrotnie estrahuje 150 ml porcjami eteru. Ekstrakty eterowe laczy sie, skutecznie przemywa dwukrotnie 100 ml por¬ cjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego, 150 ml solanki i suszy nad taezwodnym siarczanem magneizu. Po wytsuszeniu z ekstraktów oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje 10,8 g produktu w postaci piany o barwie pomaranczo¬ wej. Dodatkowo otrzymuje sie 2,3 g produktu, po zakwaszeniu przemywajacych roztworów^kwas¬ nego weglanu sodowego za pomoca stezonego kwa¬ su solnego i 'ekstrahowaniu kwasnego roztworu eterem (dwukrotnie 100 ml porcjami). Polaczone ekstrakty eterowe laczy sie po wysuszeniu od¬ destylowuje sie z nich rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 2,3 g produktu (lacznie 13,1 g). Produkt ten stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestroawnym przy 60 MHz w CDClj przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pas¬ ma absorpcji (ppm): 12,27 (bs, lH,ArOH9), 8,8—11,9 (m, 1H, zmienne, =COH), 8,73 (s. 1H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, =CH), 6,32 (s. 2H, aromatyczne), 5,52 (q, 1H, -CH-N), 4,18^-4,77 (m, 1H, -O-CH), 0»6—2<08 (m„ 17H, CH3-C1C5HU i CH3-ON).Podobnym sposobem dl-5-hydroksy-2-metylo-7- (5-fenylo-2-pentyIoksy)-4-keto-l,2,3,4-czterowodoro- chinoline przeksztalca sie w dl-l^formylo-5-hyd- roksy-3-hydroksymetyleno-2-metylo-7H(5-fenylo-2- pentyloksy)-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochinoline .W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDCi3 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 12,22 (bs, 1H, ArOH), 8,8—11,6 (zmienne, 1H, =COH), 9,64 (s,lH,-CHO), 7,21 (bs, pogrubiane przy 7,30, 6H, aromatyczne o=CH), 6,23 i 6,17 (dwa 1H doblety, J=2Hz, w polozeniu meta), 5,42 (be, 1H, N-CH), 4,18—4,70 (m,lH,-OCH), 2,4—3,0 (m, 2H, Ar-CH2), 1,53—20 (m, 4H,-CH2)2-), 1,29 (nakladajace sie dublety, 6H, CH3-C-N i CH3, C-O).Dl-5-hydroksy-7-(2-iheptyloksy)-4-keto^l,2^3,4-czite- rowodorochinoline przeksztalca sie w dl-1-formy- lo-5-hydroksy-3-hydrotosymetyleno-7-(2-heptyloksy)- -4-keto-lr2,3,4-czterowodorochinoline w postaci ole¬ ju.W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykasuje nastepujace pas¬ ma absorpcji (ppm): 12,4 (bs, 1H, fenolowej 8,5 xo 11 31 30 40 45 50 55 60 (s, 1 H, CHO). 7,2 (m.-OH; aromatyczne i =CH-) 6,2 tm,2H, aromatyczne), 4,5 (s, 2H,-CH2-), 4,4 (m,lH, -CH-CHS), 2,6 (fot, 2H, -CH2-, 1,7 (m, 5H, pozostale protony), 1,3 (d, 3H, -CH-CH3, J: 6Hz). dl-5-hydroksy-2-imetyio-7-(4-fenylobutoksy)-4-ke- to-l,2,3,4-czWo wojdoiocniiinoline przeksztalca sie w dl-1-formylo-5-hyd!roksy-3-hydroksymetyleno-7- -(4-fenylobutyloksy)-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochi- noline o temperaturze topnienia 132—135°C (po krystalizacji z heksanu). Po ponownej krystalizacji z goracego metanolu uzyskuje sie analityczna próbke zwiazku o temperaturze topnienia 131— 132°C.Analiza elementarna dla wzoru C,2H2305N: obliczono: C=69,27?/», H=6j08l%, N^3,67%, znaleziono: C-69,25"1/*, H=5^/«, N=3,88M.Analiza masowa: m/e—381 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pas¬ ma absorpcji (ppm): 12,4^13,6 (m, H, = -OH)„ 12,26 ,(s,lH,5-CH), 8,62 7,48 Om, 1H, =-OH), 7J27 (s, 5H, C6H5), 6,26 (bs, 2H, protony w polozeniu meta), 5,46 (q, 1H, CH-N), 3,82-^4,23 (m, 3H, -CHg-O), 2,49—2,80 (m, 3H, ArCHj), 1,67—2,02 (m,4H,-(CH2)2-), 137 (d,3H,CH8).Przyklad XXII. Wytwarzanie dl-l^formylo*5- -hydToksy-2ninetylb-7^^fenylo-:2-peirityloksy)-4-ke- to-3-(3-ketobUltylo)-lA3l4-<32terowodorochinóliny.Do roztworu .229 g (okolo 0,58 mola) dl-1-iatmy- lo-3-hydroksymetyleno-5-hydrotoy-2-metylo-7-(-5- fenylo-2-pentyloksy)r4-keto-l,2^,4-czterowodoiochii- noliny w 880 ml metanolu w atmosferze azotu w czasie mieszania dodaje sie 27,2 ml trójetylo- aminy. Nastepnie dodaje sie 97,0 ml ketonu me- tylo-winylowego i calosc miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. W tym etapie reakcje konczy sie. Mieszanina reakcyjna zawiera zwia¬ zek tytulowy i dl-l-3-dwuiformylo-5-hydroksy-2- -metylo-7-(5-fenylo-2-peinjtyloksy)-4-keto-3-(3-keto- butylo)l,2,3,4-czterowodorochinoliny. Ponizej przed¬ stawia sie etap pozwalajacy na przeksztalcenie zwiazku dwuformylowego w pozadany zwiazek ty¬ tulowy.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 6 litrami eteru i skutecznie przemywa czterokrotnie 1700 ml porcjami 10°/o wodnego roztworu weglanu sodo¬ wego, 2 litrami solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie 238 g produktu w postaci oleju o barwie czerwono-brazowej. Olej ten roz¬ puszcza sie w 1920 ml metanolu i otrzymany roz¬ twór oziebia do temperatury 0°C. Nastepnie do¬ daje sie 21,2 g weglanu potasowego i calosc mie¬ sza wciagu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym poddaje dzialaniu 18,7 g kwasu octowego.Metanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany olej miesza z 2 litrami wody i 2 litrami-octanu etylu w ciagu 10 minut.Oddziela sie warstwe wodna, ekstrahuje ja 2 lit¬ rami octanu etylu. Laczy sie ekstrakty octanowe, przemywa }e dwukrotnie 2 litrowymi porcjami wody, 2 litrowa porcja solanki i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Z roztworu oddesty-S5 lowuje sie pod zmniejszonym cenieniem rozpusz¬ czalnik, pozostalosc poddaje chromatografii na 1,8 kg zelu krzemionkowego, otrzymujac 150 g zwiazku tytulowego.Analiza masowa: m/e—437 (m+).\V wftlmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 zwia¬ zek wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 12,7 (s,lH,OH), 8,78 (bs,lH,-CHO, 7,22 (s, 5H, aro¬ matyczne), 6,22 (bs, 2H, protony w polozeniu meta), 2,12, 2,07, (s, 3H, *CH3-CO-), 1,31 (d, 3H,-CH3-C-O-), i 1,57—5,23 (m, 13H, pozostale protony).Sposobem podobnym z 35 g (0,09 mola) dl-l-for- mylo-5-hydroksy-3-hydroksymetyleno-2-1metylo-7- -(4-fenylobutyloksy)-4-ketio-l,2,3,4-czterowodorocihi- nolmy otrzymuje sie 22,7 g (60%) dl-1-formylo- -5-hydroksy-2-metylo-T-(4-fenylo-butoksy)-4-keto- -3-(3-ketobutylo)-l,2,3,4-czterowodorochinoline o temperaturze topnienia 101-103°C. Próbke anali¬ tyczna otrzymuje sie po krystalizacji z metanolu i topnieje ona w temperaturze 104—105°C. wzoru C25H2905N: Analiza elementarna dla obliczono: C=70,90%, H=6,90|%, znaleziono: C=-=70,77°/», H=<6,81p/o, N=3,31"/a, N=3,46%.W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 12,88 (s, 1H,-OH), 9,08 (bs, 1H, -CHO), 7,29 (s, 5H,C6H5), 6,25 (bs, 2H, protony w polozeniu meta), 4,88-^5,43 (m, 1H, -CHN), 3,86— 4,21 (m, 2H, -CHj-O), okolo 2,49—3,02 (m, 7H, ArCH2), (-CH2)2-C(=0))-, CH-CX=0», 2,13 s, 3H, CH3-C(=0)), 1,68^2,03 (m, 4H, (CH2)2, 1,13 (d, 3H, CH3.Analiza masowa: m/e—423 (m+). dl-l-formylo-5-hydroksy-3-hydiroksymetyleno-7- -(5-fenylo-2-pentyloksy)-2- czterowodorochinoline przeksztalca sie w dl-l-for- mylo-5-hydroksy-7-(5-fenylo-2^pentyloksy)-4-keto-3- -(3-ketobutylo)-l,2,3,4-czterowodoirochinoline, kt6ra bez dalszego oczyszczania stosuje sie w nastepnym etapie.Przyklad XXIII. Wytwarzanie dl-l-formylo-5- -hydroksy-2-imetylo-7^(2-heptyloksy)-4-keto-3-<3-ke- tobutylo)-l,2,3,4-czterowodorochinc4iny i dl-1,3- »dwufortmylo-5-hydrolksy-2-metylo-7-)2-heptyloksy)- -4-keto-3-(3-ketobutylo),l,2,3,4-czterowodorochinoli- ny.Do roztworu 13,1 g (37,7 milimoli) dl-5-hydrok- sy-3-hydiroksymetyleno-2-nietylo-7-(2-heptyloksy)-4- -keto-l,2,3,4-czterowodorochinoliny w 56 ml meta¬ nolu i 5,52 mg (68 milimoli) ketonu metylo-winy- lowego dodaje sie 1,3 ml trójetyloaminy (9,3 mi- limola). Calosc miesza sie w ciagu 18 gpdzin w atmosferze azotu w temperaturze, pokojowej, po czym rozciencza 550 ml eteru. Roztwór prze¬ mywa sie czterokrotnie 60 ml porcjam; 10% wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego, nas¬ tepnie 100 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Nastepnie oddestylowuje sie eter i otrzymuje 16 g produktu w postaci oleju o barwie ciemnej. Olej ten rozpuszcza sie w naj¬ mniejszej objetosci benzenu i roztwór nanosi na kolumine wypelniona 500 g zelu krzemionkowego.Wstepnie kolumne eJuu^e sie benzenem w ilosci 116 498 równej objetosci kolumny. Nastepnie jako - elu- ujacy rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine 15% eteru z benzenem. Zbiera sie frakcje o objetosci 100 ml od chwili gdy pierwsze barwne pasmo opusci kolumne. Frakcje 5—13 laczy sie i od- desitylowuije z nich pod zmniejlszonym cisnieniem rozpuszczalnik otrzymujac a,7 g dl-l,3-dwuformy- lo^5^hydrotosyH2^metyjlo-7H(2hheptyiloksy)H44re(to-3- -(3-ketobutylo)-l,2,3,4-czterowodorochinoMny w pos¬ taci oleju o barwie zóltej. Nastepnie kolumne eluuje slie 15% roztworem eteru w; benzenie.Frakcje 19—37 laczy sie i pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowiujjie z nich rozpuszczalnik ot¬ rzymujac 4,6 g dl-l-formylo-5-hydroksy*2-metylo- -7-(2-heptyloksy)-3-(3Hketobutylio)Hl2,3,4-czterowo- dorochinoliny w postaci oleju. Dodatkowa porcje jednoformylowego produktu otrzymuje sie sposo¬ bem nastepujacym: 1 g dwuformylowego produktu miesza sie z 200 g weglanu potasowego w 25 ml metanolu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C. Nastepnie rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc zawiesza w eterze i saczy.Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc dzieli pomiedzy eter i wode. War¬ stwe ograniczina oddziela sie, wodna zakwasza za pomoca 10% kwasu solnego i ekstrahuje ete¬ rem. Polaczone ekstrakty eterowe skutecznie przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i solanka, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i z prze¬ saczu oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymujac dodatkowa porcje produktu jednoformylowego.W widmie magnetycznego rezonansu protono- li 15 20 25 ao 35 40 45 50 55 60 05 rezonansu wego zarejestrowanym przy MHz w CDC13 przy uzyciu TMS jednofiormylowa pochodna wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 12,73 (s, 1H, ArOH), 8,87 (s, 1H, N-CHO), 6,12 (s, 2H, aro_ matyczne), 4,78—5,50 (m, 1H,N-CH), 4,11—4,72 (m, 1H, -O-CH, 2,21 (s, 3H,CH3-C(=0)), 0,63—3,12 (m, 22H, pozostale protony).Podobnym sposobem z odpowiednich odczynni¬ ków otrzymuje sie nastepujace zwiazki: dl-l-formylo-5-hydroksy-7^(2-heptyloksy)-4-keto- -3-(3-ketobutylo)-l,2,3,4-czterowodorochinolinew po¬ staci oleju.W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego zarejestrowanym przy 60MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek ten wykazuje nastepujace pasma absorpcji (pprni): 12,8 (s, 1H, fenolowe), 8,7 (s, 1H, N-CHO), 6,1 (s, 2H, aromatyczne), 4,1—4,6 (m, 1H,-O-CH), 4,1 (d,2H,J=5 Hz,-CH2-) 2,3^3,0 (m/3^,CH2 i CH-C<=0),) 2,2 (s, 3H, -Q=0)-CH2), 2,3^0,7 (pozostale protony). dl-l-formylo-5-hydiroksy-2-metylo-7-(5-fenylo-2- -pentyloksy)-4-3-(3-ketobutylo)-l,2,3,4-czterowodo- rochinoline. ' W widmie maignetyczneigo rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CD03 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 1/2,68 (s. 1H, -CH), 8,82 (bs, 1H, -G(=jOi)H), 7,20 (bs, 5H, CgHg), 6,18 (bs, 2H, aroma¬ tyczne), 4,73—5,34 (m, 1H, -N-CH), 4,ill8h-4,G8 (m, JH, -O-CK), V7 fe 3H, ^-OJOH^), 1,30 (d, 3H,37 -*N-a-GHjV-M-ftl im -O-C-CH3), 142 (d, 3H 11H, pozostale protony). dl^l-formylo-6-!hydrrolksy-7-(5-fenylo-2-p€n.ty(loksy)- -4-keto-3-{3-ketobuityilo)- ne.Analiza masowa; m/e — 4i23 (w4-). -¦ - - W kazdym z tych sposobów wytwarzania otrzy¬ muje sie odpowiednie l,3^dwuformylowe pochodne jako produkty uboczne.Przyklad XXIV. Wytwarzanie dl-5,6,6a,7-czte- rowodoro-l-hydroksy-6pmetylo-3-(5-fe^iylo-2-penty- loksy)benzylo[c]chinoiiinonu-9(8H), Roztwór 174 g (896 mola) dl-l-formylo-5~hydro- ksy-2-metylo- 7-(5-fenylo-2-pentyloksy)-4-keto-3-(3- -ketobutylo)-iiy2,34-c^ef'OfwodorcK:hiinoliny w 2in metanolowym roztworze wodorotlenku potasowego (5,9 litra) miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu nocy w atmosferze azotu. Do ozie¬ bionego roztworu dodaje sie 708 g kwasu octowego wkraplajac go w czasie mieszania w ciagtu 15 mi¬ nut. Z otrzymanego roztworu oddestylowuje sie. pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik stosujac wyparke obrotowa i pompke wodna. Substancje pólstala odsacza sie, przemywa w pierwszej kolej¬ nosci woda w celu usuniecia octanu potasowego, zas nastepnie octanem etylu dotad az usunie sie czarne substancje smoliste. Otrzymuje sie 6$ g (44%) ciala stalego o barwie zóltej i temperaturze topnienia 188—190°C. Ponowna krystalizacje prze¬ prowadza sie z goracego octanu etylu i otrzymuje czysty produkt o temperaturze topnienia 194—195°C.Analiza masowa: m/e — 391 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C15H2903N: obliczono: C=76,09eM H=7,47%, N=3,58%, znaleziono: C=76,43%j, H=7,48%, N=3,58%.W widmie magnetycznego rezonansu protonowego zarejestrowanego przy 60 MHz przy uzyciu TMS (100 mg produktu rozpuszcza sie w 0,3 ml CD3OD i 0,3 ml CD3S(0)CD3) (ppm): 7,21 (s, 5H, aromatycz¬ ne), 5,80 (s, 2H, protony w polozeniu meta), 1,20 - as Sposobem—podobnym' x 22 g dt-l-forrnylo-5-hy- droksy-2^etylo-7-<4-fenylobutylof*sy)-4-keto-3-<3- -ketobutylo)-1,2,3,4-czterowodorochinoUny otrzymu¬ je sia 17,1 g (87%) dl-5,6,6a,7-c^terowodoro-l-hy- drc4^y-6p-nietylo-3-(4-fenylobutyloksy)benzo[c]chi- noiinonu-9(8H) o temperaturze topnienia 222—2B4°C.Próbke analityczna substancji krystalizuje sie z me¬ tanolu i topnieje ona w temperaturze 224^225°C.Analiza elementarna dla wzoru C14H27Q3N: obliczono: C=76,36%, H=<=7,21%j, N=3f71%, znaleziono: C=76,03%|," H=7,3#/o, N=3,68%.W widmie magnetycznego rezojiansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy tW) MHz w mieszaninie (CD3)2SO i CPjOD w stosunku,. J:l zwiazek wyka¬ zuje absorpcje przy 1,24 ppm (d, 3H, 6p-CH3).Analiza masowa: m/e — 377 Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z lugów po- krystalizacyjnyoh otrzymuje sie 2,8 g produktu o temperaturze topnienia 185—195°C. Za pomoca widma magnetycznego rezonansu protonowego stwierdza sie, ze produkt ten sklada sie z okolo 40% pochodnej 6@-metylowej i z dl-5,6,6a,7-cztero- wodoro-1 -bydroksy-6a^metylo-3-(4-fenylpbuictey) - benzo(c]chinolinonu-9(8H).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w mieszaninie (CD3)2SO i CD3OD w~it<»ujnfcu 1:1 zwiazek wyka¬ zuje absorpcje przy 1,24 Jj£m (d, 1, 2H, 6fl-CH3) i 0,95 ppm (d, 1 8H, Ga-CH^* * W tablicy 4 zestawiono dane dotyczace zwiazków o wzorze 2& (d, 6H, CH,-CHO i CH3-CH-N).Z lugów pokrystalizacyjnych, po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie niewielka ilosc od¬ powiedniej aksjalnej pochodnej metylowej. Zwiazek ten oczyszcza sie za pomoca chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eluentu mieszaniny benzenu i eteru w sto¬ sunku 1:1. Z eluentu oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny eteru i heksanu w stosunku 1 : 1 otrzymujac analitycznie czysta próbke substancji o temperaturze topnienia 225—228°C.Chromatogram cienkowarstwowy wykonany na zelu krzemionkowym, rozwiniety 2,5%; roztworem metanolu w eterze i wywolany blekitem pokazuje wartosc Rf' równa 0,34. Pochodna 6|3-metylowa wy¬ kazuje wartosc Rf = 0,41.Analiza masowa: m/e — 391 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz przy uzyciu TMS (100 mg substancji rozpuszcza sie w 0,3 ml CD3OD i 0,3 ml CD3S(0)CD3) (ppm) zwiazek wykazuje na¬ stepujace pasma absorpcji: 7,19 (s, 5H, aromatycz¬ ne), 5,75 (s, 2H, protony w polozeniu meta), 1,21 (d, 3H, CHj-CHO-) i 0,95 (d, 3H, CHj-CH-H). w 1* 2D 30 S5 40 45 50 55 W Przyklad XXV. Wytwarzanie dl-5i6,6a,7-czte- rowodoro-l-hydroksy-6p-metylo-3*(2-heptyloksy)- -benzo[c]chinolinonu-9(8H).Roztwór 4,5 g (11,5 milaimoli) dl-l-formylo-5-hy- droksy-5-metylo-7-(2-heiptyloksy)-4-keto-3-(3-keto- butylo)-l,2,3,4-czterowodorochinoliny w 150 ml me¬ tanolu poddaje sie dzialaniu 150 ml 2n metanolo¬ wego roztworu wodorotlenku potasowego. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie ogrzewa w temperaturze po¬ kojowej wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 20 go¬ dzin. Mieszanine o barwie ciemnoczerwonej pozo¬ stawia sie do oziebienia do temperatury pokojowej, zobojetnia kwasem octowym i pod zmniejszonym cisnieniem^ oddestylowuje z niej rozpuszczalnik do uzyskania pozostalosci o objetosci okolo 100 ml.Pozostalosc te rozciencza sie 400 ml wody, odsacza cialo o barwie brazowo-czerwonej, przemywa woda i suszy (6 g). Osad uciera sie w eterze ,a nastepnie w metanolu, suszy, saczy i otrzymuje 1,96 g sub¬ stancji o temperaturze topnienia 2£3—229°C. Po po¬ nownej krystalizacji z goracego metanolu krysta¬ liczny produkt topnieje w temperaturze 235—237°C.Analiza elementarna dla wzoru C21H*g03N: obliczono: C=73,43%|, H=8,51%, N=4,08%, znaleziono: C=73,22%, H=8,30%|, N~4,ll%.Dodatkowa czesc produktu odzyskuje sie po od¬ destylowaniu wszystkich lugów pokrystalizacyjnych i ekstrakcji chloroformem roztworu wodnego, z którego otrzymuje sie produkt o barwie czerwo- no-brazowej i nastepnie oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika z ekstraktu. Polaczone pozostalosci oczysa-19 116 498 40 ¦^ a io ,» CM O ££ OJ ^ EH Io ^T* £ 1 2 'S 5 ctf K 1 s *l © «* Eh 5 m/e Ainaliiza O 1 O I i 5 X O S W. o * i N uf pT -tf eo CM i-H i-H 1 O Oi co t- co IO ¦^ co CM i-H s I TT CM Oi eo st co" , co co 1 ^ co t- 1—1. o T}T » co 8 IO l tn X o csi X a- 8 ,'B" X ps X u W TT^—" ° co l-1 1 Oi IO Oi CO Oi IO eo" i-H co" co eo^ co' t» ¦ <* io^ co" T*< ^ co" eo co^ eo" i X (O H, x u N w 8 w w PJ o PS ffi 8 0 " 7 "" " Ol co CM 1 i-H <© CM io io eo a co" of "* t"" c- ¦<# °1 eo" ¦ co eo^ oT o t^ i" t PS U m Cl X o m HO)D W X PS o ! X ""* *'""" ¦" 31 T £3 co Oi eo ^ «* eo co 03 CM CO tr" CM io^ co" '£"¦ '00 co" co "i IO F- PS tu o IO 2J PJ ¦w o 0 x .w PS o PS w O 8 ¦¦' x o ju < CM CM l—¦ ?! 1 I-H - m W U ps '~N ffi u -• PS w o ffi 0 w w t M o PS w 8 o £ 1 i) CM 00 CO ^ ! CO i-H !T5 •t1 (O O e-s '^w HH l-M a v^' CS W o £ 8 x w PS o PS W o 8 2 i co CM "-' l\ CM lH 3 O 1—1 co" co oi F- eo CM eo" ^ n t s T^ t* uf co o •PJ /—s C4 w o ¦^M W o w J_ w P5 5 ffi i ° w M ffi u o 0 ¦¦¦'-¦¦¦' I CM i-H I s rH 8 i—i *l CO i «T Tf< 1—1 l ^eo °l co" n t- o co "^" I w. w (O O PS CSI ffi o w PS w o S o 0 W w pi o PS • w u 8 00 T lO 05 co co t- «-H co" co^ co" co c0- t- co • CM^ co" '. -^ 1-l ocT co lO^ t" t» LO w cc u PJ *"^ w ffi ^ x P5 w u 1 E : 8 w in u 1 i 1 w ffi s 1-^ i co s? co i-H eo" CM t" co ^1 I eo °i co" ^ r* co" co Ift^ I" t» u? ffi ^ Pl N ffi ^ x PS W U B 8" w X 05 1 w- ^ 1 e X v ' ¦" CO i-H 1 O \o i-H CO 1—< co" CS 1—1 ocT co I eo i—i co" eo eo^ co" T-l co^ t" t* m W to O PS w X o X PS X o ffi ^_ w. • x X Hi 1 L^ X o IO CM Jl s; eo Oi co^ co" t" Oi co" tr¬ io <50^ co" eo °1 co" o o^ co" D- x" i Cl HH Q 0 X X 1 M ¦w. o X o o CM d Oi i-H co eo ©\ cm" t" -^ có Oi" tr- T—< Oi c4* eo eo^ t-" o 00^ aT i \£i X (O U PS 6M X o X P5 ffi O ^ 8 w w X o w i-H l—• i eo i—t ¦ i-l * 1 Oi O co" CO lO^ co" co co" t- eo ©^ co" CM IO co" IO ©^ co" t- !£i X to o PS CSI K Q /^J w ^ •' MH 8 W W PS 1 £ ¦U 1 G W co CO ^ '1 co IO o t- co^ co" 8. co t- IO "*!» co" 1—( t-^ r" o ©^ t" I irs X «D O PS W X u X PS ¦w o X 8 w w in C4 U w o ^ 1—( 1 i—i s. eo 1 eo t" ^ 1 tr- ~' CM co" ^ CM^ I" © co^ ¦^" c- Ift w «D U PB W W O X P5 ffi o X 8 w w PS X o PJ w ^ o i 0)41 ll«%»& cza sie za pomoca chromatografii na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu eteru jako ekientu.Sposobem podobnym nastepujace zwiazki otrzy¬ muje sie. z odpowiednich odczynników; dl-5,6,6a,7HCZiterowodolro-l-hyda:oiksy-3-(5-fenylo-2- -pentyloksy)-benzo[c]chinolinon-9(8H) o temperatu¬ rze topnienia 170—173°C (po krystalizacji z chloro¬ formu).Analiza masowa: m/e — 377 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C24H27N03: obliczono: znaleziono: 0-78,3*/©, C=76;38^M H=7,2lVfl», H=7,21*/o, N=3,71»/», N=3,85*/o. dl-5;6,6aj7-czterowodoro-1-hydroksy-3-(2-heptylo- ksy(tenzo[cjchanolmon-9(8H) o temperaturze topnie¬ nia 208—209°C.Analiza masowa: m/e — 329 (m+)* Analiza elementarna dla wzoru C2(jH2703N: obliczono: znaleziono: C-72,fl2Mt C=72,92%, H~8,26%, N=4,25°/o, N=4,42 dl-l,5,6,6a,7-czterowodoro-1-hydroksy-3-(5-fenylo- -2-pentyloksy)-8P-piropylobenzo[c]chinolinon-9(8H) o temperaturze topnienia 164—16G°C. 42 10 15 25 Analiza elementarna dia wzoru C27H33OjN: obliczono: C-77,29^ H«7,92P/o, N=3,34Vo, znaleziono: C=76;97€/o, H«7,98*\ N=8,41«/o. dl^#a,7-cztecow4foro-l-hyd^ -peróylofcsy)-60Hmeiy]ofoeii^ o temperaturze topnienia 176-^l78<*C.Storecalnbsc wlasciwa: [«} ~-416,0° (c=0,33, GH3OH).Analiza masowa: mfe — 391 (m+).Analiza elementarna dla wzera C^H^OjN: obliczono: C=76,6*/o, H=7,47*/e(, N=3,5#/o, znaleziono: C=7G,4(M, H=7,36l%, N=3,51g/o(. dl-5,6,6a,7-czteroiwodoTO-l-hydsroksy-3-(5-fenylo-2- -pentylc4csy)-60-d2ietylotoe(nzo(c^^ o temperaturze topnienia 172-h174°jC.Skrecalnosc wlasciwa: [a] — +412,9° (c=l,0, CH,OH).Analiza masowa: m/e — 391 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C25H29OjN: obliczono: C-76,69*/«, H-7,47e/*4 N=3,5#/o, znaleziono: C«76^2P/«i, H*=7,36°V N=»3,33M.W tablicy 5 zesta/wdóno dane dotyczace zwiazków o wzorze 26. zw 1 -0-CH(CH3XCH2)iC6H5 O-CHCCHgKCH^CgHg -0-€H -G-CH{CH3XCH2)3C<,H5 -0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 -O-CHCCHjKC^jC^ -O-CHKCH^CH^CgHj -C(CH3)2-C6H3 -aCH^^a R4 2 C«H13 C5H11 CA H -(CH2)2- "C6H5 CH3 CH3 CH3 R5 3 H H H H C4H9 H H H H Tablica wzór 26 R6 4 H H H H H H H H H m/e (m+) 5 405 461 447 433 433 481 363 355 349 5 Tempera¬ tura topnienia °C 6 155—156 139—141 150—153 160—162 95—98 200—201 246—247 • 261—262 248—250 / Wzór 7 C26HM03N C30H39°*N C29H3703N C28^3503N c*P*o^ c^cy* C^H^N C23H3302N c*2hPJ* \ ¦ Obliczono C, H, N 8 C-77,08 H- 7,71 N- 3,45 C-78,Ó5 H- 8,52 N- 3,03 C-77,81 H- 8,33 N- 3,13 .C-77,56 H- 8,14 N- 3,23 C-77,56 H- 8,14 N- 3,23 H- 7,33 N- 2fil C-76,00 H- 6,93 N- 3,85 C-77,70 H~ 9,36 . N- 3,94 C-75,62 . H- 6,03 N- 4,01 Znaleziono 1 C, H, N 9 C-76,86 H- 7,62 N- 3,45 C-78,16 H- 8,53 N-^3,09 .. C-77,73 H- 8,1£ N- 3,13 C-77,28 H^ 7,92 N- 3,18 C-77,80 H- 8,37 N- 3,17 C-79,84 | H- 7,34 1 N- 2,93 | C-76,19 H- 7,14 N- 3,89 1 C-77,94 H- 9,21 N- 3,&9 | C-75,26 H- 6^6 N- 3,93 |43 116 498 44 Przyklad XXVI. Wytwarzanie dl-5,6,6a, 710, 10a-szesciowodoxo-l-hydroksy-6(^-imetyIo-3-(2-hep- tyk)ksy)berizo[c}chiiwliri<)nu-&(8H).Zawiesine 1,0 g (2,91 milimoli) dl-5,6,6a,7-cztero- wodorp-l-hydroksy-^-nietylo-3-,(2-heptyloksybenzo- [clchinolinonu-9(8H) w 20 ml czterohydrofuranu wkrapla sie poprzez wkraplacz do silnie miesza¬ nego roztworu 0,1 g litu w 75 ml cieklego amo¬ niaku, destylowanego przez warstwe pastylek wo¬ dorotlenku potasowego. Wkraplacz przeplukuje sie 10 ml czterohydrofuranu. Calosc miesza w cia¬ gu 10 minut i'nastepnie dodaje sie staly chlo¬ rek amonowy w celu usuniecia niebieskiej bar¬ wy roztworu. Pozwala sie aby oddestylowal nad¬ miar amoniaku, pozostalosc przeprowadza sie do 100 ml wody i 50 ml octanu etylu. Oddziela sie warstwe organiczna, zas wodna odwukroitnie ekstrahuje 50 ml porcjami octanu etylu. Ppla- czone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowuje z nich pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ nik, otrzymujac 1,35 g pólstalego produktu o bar¬ wie brazowej. Pólstaly produkt uciera sie w mie¬ szaninie "pentanu i eteru w stosunku 1:1 i ot¬ rzymujac 0,884 g ciala stalego i barwie jaisno- brazowej i temperaturze topnienia 130—138°C.Pirzedstawiony powyzej sposób postepowania powtarza sie stosujac 1,84 g (5,36 milimola) od¬ czynnika benzo[c]chmodinoweigo-9 0484 g litu. 140 ml cieklego amoniaku i 45 ml czterohydro- furanu. .Nastepnie oddestylowuje sie amoniak, otrzymana pozostalosc w ilosci 2,1 g rozpuszcza sie w ;benzenie i nanosi na kolumne chromatog¬ raficzna o wymiarach 3,8 o 61 cm wypelniona 250 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie odgazowanym benzenem w ilosci równej objetos¬ ci kolumny, po czyim eluuje sie 1700 ml odgazó- wanej mieszaniny benzenu i eteru w stosunku 9:1.W czasie eiuowania (lilOO ml) otrzymuje sie eluat o barwie jaskrawoczerwonej. Z eluatu od¬ destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik i otrzymuje 580 mg ciala stalego o barwie jasnopurpurowej. Cialo to uciera sie w mieszaninie benzenu i eteru w stosunku 1 : 1 i otrzymuje 370 mg ciala stalego o temperaturze topnienia 154—156°C. Cialo to utrzymuje sie w atmosferze azotu w ciemnym pomieszczeniu.W izolowanym ciele stalym wy&tejpuje mieiszainina cis- i trans izomerów zwiazku tytulowego.Analiza masowa: m/e—345 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy .100 MHz w CBC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji (ppm): 6,85 i 7,49 1H, szerokie zmienne, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d,J=2Hz,2H lacznie, wodory aromatyczne dla mieszaniny cis/trans), 0,90 (t,3H, koncowe CH3), 1,12—4,43 (m, pozosta¬ le protony).Przyklad XXVII. Wytwarzanie izomerycz¬ nych 5t6,6a,7,l!0^10a-iS!zesciowodoro-7:l-a!cetylok/sy-6-P- -metjrló-$-(2-heptyloksybenzo[c]chinolinonów-9(8H). 2,2 'ml ptfrydyny dodaje sie do zawiesiny 222 mg 0Or64* mitaiola) 5,6l«af7^I04i0a-szesciowodoxo-l-(hyd- 10 15 20, 25 30 35 40 45 50 55 60 65 roksy-6^-metylo-3-(2-pentyloksy)benzo[c]chinolino- nu-9(8H) w 2,2 ml bezwodnika octowego.w atmos¬ ferze azotu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i nastepnie wy¬ lewa do 50 ml lodu.Uzyskany produkt w postaci gumy ekstrahu¬ je sie trzykrotnie 50 ml porcjami eteru. Ekstrak¬ ty laczy sie, przemywa czterokrotnie 50 ml por¬ cjami wody, po czym przemywa sie 60 ml solan¬ ki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i otrzymuje 250 mg ole¬ ju o barwie czerwonej. Olej ten rozpuszcza sie w najmniejszej ilosci goracego eteru i nanosi na kolumne wypelniona 45 g zelu krzemionko¬ wego, która nastepne eluuje sie mieszanina pen- tenu i eteru w stosunku 3:1. Kolumne eluuje sie 20 ml mieszaniny pentenu i eteru w sto¬ sunku 3:1. Zbiera sie frakcje o objetosci 10 ml.Frakcje 22—32 laczy sie, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik ,- i otrzymuje 113,5 mg produktu w postaci piany. Produkt ten krystalizuje sie z eteru naftowego i otrzymuje krysztaly o barwie i temperaturze topnienia 112—114°C. Frakcje 33— 50 laczy sie, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i otrzymuje 89,7 mg produtku w postaci piany.Produkt ten krystalizuje sie z eteru naftowego i otrzymuje krysztaly o barwie bialej i tempe¬ raturze 78—82°C. Produktami tymi sa izomerycz¬ ne zwiazki jednoacetylowane.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie dl-5,6,6a,7,10, l-Oanszesciowod oro-1-aceitoksy^6i|3-metylo-3-i(;2-heipty- loksy)benzo[c]ehinolinonu-9(8H).Powtarza sie sposób postepowania opisany w przykladzie XXVI lecz stosuje sie dwukrot¬ nie wieksze ilosci substancji. Otrzymane 2,22 g produktu acetyluje sie zgodnie ze sposobem opi¬ sanym w przykladzie XXXIV i otrzymuje 2,35 g produktu acetylowanego. Produkt ten uciera sie w 'mieszaninie panitamu i eteru w stosunku 3 : 1 i otrzymuje 905 mg ciala: stalego o barwie bra¬ zowej. Produkt krystalizuje sie z etanolu i ot¬ rzymuje 404 mg krysztalów o barwie jasnobrazo- wej i temeperaturze topnienia 112—113,5°C.Lugi pokrystalizacyjne kazdego z powyzej opi¬ sanych cial stalych laczy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w najmniejszej ilosci mieszaniny benzenu, eteru i chlorku metylenu w stosunku 1:1:1 nanosi na kolumne wypelniona 275 g zelu krzemionkowe¬ go. Kolumne uprzednio eluuje sie mieszanina eteru naftowego w stosunku 3:1. Po naniesieniu na kolumne w pierwszej kolejnosci eluuje sie 2 lit¬ rami mieszaniny eteru naftowego i eteru w sto¬ sunku 2:1 oraz 2 litrami mieszaniny eteru naf¬ towego i eteru w stosunku 1:1. Zbiera sie frak¬ cje o objetosci 50 ml kazda podczas eluowantia mieszanina o stosunku 1:1. Frakcje 2—U laczy sie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, otrzymujac 496 mg pro¬ duktu w postaci piany. Po krystalizacji z eteru naftowego otrzymuje sie krysztaly o barwie bia¬ lej i temperaturze topnienia 100—113°C w ilos¬ ci 410 mg. Po ponownej krystalizacji z miesza¬ niny etanolu i wody w stosunku 1:1, otrzymu-45 je sie dI-trans-5,6,6a^,7,10,/?-szesciowodóro-l-ace- toksy-6i^metylo-3-<2-heptyloksy)benzo{c]chinoiinon- -9(8H) o temperaturze topnienia 111—112°C.Analiza masowa: m/e—387 (m+) .Analiza elementarna dla wzoru C^Hg^N: obliczono: C=71,29*/o, H=8,5S°/oj, N=3,61°/o, znaleziono: C = 70,95°/o, H=8,64l0/o, N=3,58to/<*.Frakcje 12—18 laczy sie, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i otrzymuje 273 mg produktu acetylowanego. Podobnie laczy sie frakcje 19— 27 i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik otrzy¬ mujac 208 mg produktu acetylowanego. Pozos¬ talosc z frakcji 19—27 krystalizuje sie z eteru naftowego i otrzymuje 119 mg krystalicznej substancji o barwie bialej i temperaturze top¬ nienia 84—88°C. Po ponownej krystalizacji z mie¬ szaniny octanu etylu i heksanu w stosunku 1:10 otrzymuje sie dl-cis-5,6,6a^,7,10,10a^-szesciowodo- ro-l-acetoksy-3-(2-heptyloksy)-6/?-metylo-benzo[c] chinolinon-9<8H) o temperaturze topnienia 84—86°C.Analiza elementarna dla wzoru C23Hj304N: obliczono: C = 71,29»/o, H=8,580/o?, N=3,61%, znaleziono: C=71,05P/», H=8,488/o, N=3,56°/o;, Sposobem podobnym, z odpowiednich odczyn¬ ników otrzymuje sie nastepujace zwiazki: dl-trains-5,6,6a^,7,10,10a^-szesciowodoro-l-acetoksy- -6^-metylo-3-(5-fenylo-2-pentyloksy)benzo[c]chinoli- non-9(8H) o temperaturze topnienia 80—82°C.Analiza masowa: m/e—435 ,(m+).Analiza elementarna dla wzoru C^HgjC^N: obliczono: C= 74,450/oj, H-7,64e/o, N=3,22°/o, znaleziono: C=74,4#Vo, H=7,73%^ N=3,28g/o. dl-cis-5,6,6a^,7,10,10a^-szesciowodoro-l-acetoksy-6- ^-metylo-3-<5-fenylo-2-pentyloksy)benzo[c]chinoli- non-9<8H) w postaci chlorowodorku, po krystali¬ zacji z mieszaniny acetonu i eteru w stosunku 1 : 1 topnieje w temperaturze 172—176°C.Analiza elementarna dla wzoru C27H33Q4-HC1: obliczono: C=68,71%, H=7,26°/tf N=2,97%,. znaleziono: C=68,86°/o, H=7,16M, N=2,97°/oj. dl-trans-5,6,6a/7,7,10—10a^-szesciowodoro-l-acetok- sy-3-(5-fenylo-2-pentyloksy)-6/7-propylobenzo[c]chi- nolinon-9(8H) o temperaturze topnienia 79—80°C.Analiza masowa: m/e—463 (m+). dl-cis-5,6,6a/?,7,10,10a/?-szesciowodoro-l-acetoksy-3- -(5-fenylo-2-pentyloksy)-6^-propylobenzeno[c]chino- linon-9(8H) w postaci chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 144—146°C.Analiza masowa: m/e—463 (m+). d-cis-S^eaP^ylOjlOaP-szesciotwodoro^l-acetoksy-S- -(5-fenylo-2ipentyloksy)-6p-metylobenzo[c]chinolinon w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 90—&4°C (z rozkladem).Skrecalnosc wlasciwa: [a] ^ = +22,8° (c=0,31 CH3OH).Analiza masowa: m/e—435 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C^H^C^-HCl: obliczono: C=68,71°/o!, H=7,26D/», N=2,97 znaleziono: C=69,24f°/a, H=7,300/o{, N=»3,01%. dl^trans-5,6,6a^,7,10r10a^-szesciowodoro-l-acetok- sy-3-(5-fenylo-2-pentylaksy)-6|/?-'metylobenzo[c]chiino- 4* linon-9(8H) w postaci chlorowodorku o tempera- turze topnienia 90—95°C (z rozkladem).Skrecalnosc wlasciwa: [a] 2^ =+78,46° (c=0,13, CH^CH). 5 Analiza masowa: m/e—435 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C27H3304N'HC1: obliczono: C=68,71°/fl|, H=7,26M, N=2,9Wt, znaleziono: C=70,20M, H«7,23°/c(, N=3,07*/o. io l-cis-5,6,6a^,7,10,10a^-szesciowodoro-l-acetoksy-3- (5-fenylo-2-pentyloksy)-6^-metylobenzo[c]chinolinon- -9(8H) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 90^92°C.Skrecalnosc wlasciwa: [cx]" = —20,5° ^=0*19, 15 CH3OH).Analiza masowa: m/e—435 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C27H3304N: obliczono: 0=68,71^ ' H=7,26%, N-2,971/^ 20 znaleziono: C=-68,92*/of, H=7,23»/i, N=3,09f/o. l-trans-S^^a^jaoaOa^-szesciowodoro-l-acetoksy- -3-(-5-fenylo-2-pentyloksy)-^metyobenzo[c]chinoli- non-9(8H) w postaci chlorowodorku o temperatu¬ rze topnienia 92—96°C.Skirecalnosc wlasciwa: [a]^ — —79,0° (c—0,10, CH3CH). - Analiza masowa: m/e—435 (m+)„ Analiza elementarna dla wzoru C27H3304N-H0: 30 obliczono: C=68,7lM, H=7,26*/», N=2,fl7f/oi/ znaleziono: C=68,67*/(H# H=s7,23*/ft, N=3,02M.Przyklad XXIX. Wytwarzanie izomerów cis i trans dl-5,6,7,10,10a-szesciowodoro-l-acetoksy-A?- -metylo-3-(5-fenylo-2-pentyloksy)benzo[c]chinolino- 35 nu-9-<8H). . ill50 ml amoniaku wikrapila sie w wysuszonej plomieniem trójszyjnej kolbie o pojemnosci 3 lit¬ rów w atmosferze azotu. Kolna zaopatrzona jest 40 w mechaniczne mieszadlo, wkraplacz o pojem¬ nosci 500 ml oraz zazebia sie ja mieszanina sta¬ lego dwutlenku wegla i acetonu (do okolo — 75°C).Dodaje sie 2,2 g wirów litu (pocietych na kawal¬ ki okolo 0,5 cm) przy czym powstaje charakterys- tu tyczne niebieskie zabarwienie roztworu. Do roz- tworu o barwie niebieskiej, w czasie mieszania w temperaturze —78°C wkrapla sie roztwór 21,5 g (0,055 mola) dl-5,6,6a,7-czterowodoro-l-hydroksy-6- -metylo-3-(5-fenylo-2-pentyloksy)benzo[c]chinolmo- nu-9(8H) w 250 ml czterohydrofuranu w ciagu 10 minut. Calosc miesza sie w ciagu dodattlko- wych 5 minut w temperaturze —78°C i reakcje przerywa poprzez dodanie 20 g bezwodnego chlor¬ ku amonowego. Nastepnie pozwala sie aby tem¬ peratura mieszaniny podniosla sie i tym samym oddestylowuje sie amoniak. Po oddestylowaniu amoniaku do pozostalosci dodaje sie 2 litry octa¬ nu etylu i 1 litr wody i calosc miesza w cia¬ gu 10 minut. Warstwy rozdziela sie i wodna jesz¬ cze raz ekstrahuje 500 ml octanu etylu. Ekstrak- 80 ty wodne laczy sie, przemywa 1 litrem wody, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezu i od¬ destylowuje z niej rozpuszczalnik, otrzymujac pólstale cialo o barwie brazowej w ilosci okolo 28 g. Pozostalosc rozpuszcza sie. w 200 ml chlor- 65 ku metylenu dodaje sie 7,5 g (0,061 mola) 4-dwu-47 116 498 4S metyloaminopirydyny i 6,1 g (0,061 mola) trójety- loaminy, po czym roztwór miesza sie w tempe¬ raturze 0°C (oziebia sie w mieszaninie lodu d wo¬ dy) w afanosferze azotu. Nastepnie w ciagu 5 mi¬ nut w czasie silnego mieszania wkrapla sie 6,1 g (0,061 mola) bezwodnika octowego. Calosc mie¬ sza sie w ciagu dalszych 30 minut w tempera¬ turze 0°C, mieszanine rozciencza sie 2 litrami octanu etylu i 1 litrem wody, po czym miesza w ciagu 10l minut. Warstwe wodna jeszcze raz ekstrahuje sie octanem etylu, po czym polaczone warstwy organiczne skutecznie przemywa sie czterokrotnie 1 litrowymi porcjami wody, 1 lit¬ rem nasyconego roztworu kwasnego weglanu so_ dowego, 1 litrem solanki, suszy zas bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik otrzymujac okolo 27 g produktu w postaci oleju o barwie jasnobrazowej. Pozostalosc pod¬ daje sie chromatografii na 1,8 zelu krzemion¬ kowego przy uzyciu mieszaniny benzenu i octa¬ nu etylu w stosunku 15:1 jako ukladu eluuja- cego. Zbiera sie frakcje o objetosci 1 litra.Przy wyeluowamiu mniej polarnych zanieczysz¬ czen, frakcje 16—20 laczy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego i otrzymuje 5,6 g (23,4 P/o) trans-izomeru zwiazku tytulowego.Frakcje 21—27 laczy sie i otrzymuje z nich 7,6 g (31t8|%) mieszaniny cis i trans-izomeru, zas po po¬ laczeniu z frakcji 28—32 otrzymuje sie 2,5 g (10,4°/oj) cis-izomeru zwiazku tytulowego.Izomer trans charakteryzuje sie nastepujacymi wlasciwosciami: Analiza masowa: m/e—435 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz w CDC13 przy uzyciu TMS zwiazek wykazuje nastepujace pas¬ ma absorpcji (ppm): 7,24 s, 5H, aromatyczne), 5,97 (s, 2H, protony w polozeniu meta), 2,28) s, 3H, CHj-COO), 1,23 (d, 3H, CH3-CH-O-), 1,20 d,3H, CH3-CH-N, 1,3—4,5-(m, 17H, pozostale protony).Temperatura topnienia: 81—83°C.Analiza elementarna dla wzoru C27H3304N: obliczono: C=74,45P/», H=7,64°/», N=3,22P/d, znaleziono: C=74,15°/o, H=7,68°/oi, N=3,18 Izomer cis charakteryzuje sie nastepujacymi wlasciwosciami: Analiza masowa: m/e—435 (m+).Temperatura topnienia chlorowodorku — 172— 176°C ny acetonu i eteru).Analiza elementarna dla wzoru C27H3304N-HC1: obliczono: C=68,71%, H-7,26°/oj, N=2,97?/o, znaleziono: C=68,86fVo, H=7,16°M N=2,97»/».Przyklad XXX. Wytwarzanie trans i cis izo¬ merów dl-5,6,6a,7,10,10a-szesciowodoro-l-acetoksy-6- ^metylo-3-(4-fenylobutyloksy)benzotc]chinolinonu-9 (8H).Powtarza sie sposób postepowania opisany w przykladzie XXVIII, dl-5,6,6a,7-czterowodoro-l- -hydrokfiy-i6-metylo-3-(4-fenylobutyloksy)benzo[c] chind!lin<*n-9(8H), w pierwszej kolejnosci reduku¬ je sie litem i amoniakiem, po czym acyluje w ce¬ lu otrzymania pozadanych izomerów szesciowodo- rowych pochodnych. Prowadzi sie rozdzielanie przy uzyciu chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym eluujac eterem. W pierwszej ko¬ lejnosci otrzymuje sie dl-trans-5,6,6a/?-szesciowo- 5 doro-l-acetoksy-6^-mc4ylo-3-(4-fenylobutyloksy)ben- zo[c]chinolinon-9(8H), który po krystalizacji z mie¬ szaniny octanu etylu i pentanu w stosunku 1 :*5 topnieje w temperaturze 155—156°C.Analiza elementarna dla wzoru C26H3104N: obliczono: C=74,08%, H=7,4lM, N=3,32°/o^ 35 45 50 55 60 znaleziono: C=74,00%, H=7,47°/o|, Analiza masowa: m/e—421 (m+).N—3,22^/o.Ostatnie frakcje oczyszcza sie za pomoca do- 15 datkowego oczyszczania metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac Jako eluujacy uklad mieszanine cykloheksanu i eteru w stosunku 1 :1 i otrzymuje izomeryczny dl-cls- -5,6,6a^,7,10,10a/?-szesciowodoro-l-acetokisy-6/?-me- 20 tylo-3n(4-fenylobutyloksy)benzo[c]chinolmon-9(8H), który po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu w stosunku 1 : 5, topnieje w tempera¬ turze 95—96°.Analiza masowa: m/e—421 (m+). 25 Analiza elementarna dla wzoru C26H3104N: obliczono: C=74,08)°/o, H=7,41°/of, N= 3,32*/a, znaleziono: C=73,95»/cj, H=7,51%, N=3,31*/o.W tablicy 6 zestawiono dane dotyczace zwiaz- 30 ków o wzorze 27.Przyklad XXXI. Wytwarzanie dl-iS^ea^JJO- Hl0a-Bzescioiwodoro-il-aicetoksy^3n(2-heptyloksy))be:n- zp[c}chinolliinonu-9(8H).Roztwór 9,0 g dl^5^^6a;7-iczterowodoiro-l-ihydro- ksy-3-(2-heptyliofcsy)beinizio(c)chinoilinonu-9i(8H) w 100 rnl czitenohydrofuiranu wkrapla sie do silnie mieszanego roztworu 0,1 g litu w 750 cieklegjo amoniaku. W czasie wkraplania dodaje sie dodat¬ kowa porcje 0,1 g litu w celu podtrzymywania nie¬ bieskiego zabarwienia roztworu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut i nastepnie usuwa niebieskie za¬ barwienie za pomioca dodania nadmiaru chlorku amonowego. Oddestylowuje sie nadmiar amoniaku i pozostalosc przeprowadza do mieszanin wody i octanu etylu. Warstwe organiczna oddziela sie, zas wodna dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu.Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i po oddestylowaniu otrzymuje 8,45:g surowego produktu w postaci ciala stalego o bairwie brazowej. 8,0 g suitowegio produktu zawiesza sie w 48 ml cMoirku metylenu w temperaturze 0°C, po czym poddaje sie dzialaniu 3,24 g N,iNHdwumetylo-4-ami- nopirydyny i 3,72 ml trójetyioalmiiny. Nastepnie do¬ daje sie (2,52 ml bezwodnika octowego i calosc mie¬ sza sie w ciagu 30 minult w temperaturze 0°C.Calosc irozciencza sie 300 ml chilorkju metylenu, od¬ dziela warstwe organiczna i przemywa ja trzy¬ krotnie 150 ml porcjami wody, 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, IOiO ml so¬ lanki i suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Z roztworu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje 13,7 g produktu w postaci oleju o bar¬ wie ciemnej. Olej ten poddaje sie chromaitografii w na 450 % zelu fcrzemionfeoweco. Kolumne eliuuje sie.49 116 498 50 I co 35 u cd £ H fi rv^ 2 8*° d cd d H ^ d ¦£+" £e Analiza O g 1 13 olbiczono 55 W U 5 W U * 1 N /h rt «P i-H co io Ph tH o co T"H 1 Cm i-H 3* 3 5 cg ift ^1 c-" od co oo 00^ cd I" 00 1—1 os" co io w (O O CO CM u X CO W o » o 0 w *v * ffi W io lT W <= *-* 1 ° i-H l Cm ©^ co" CO *i CO CO ud r- eo CN CO od 3 irT t- io a co H CM u X CO w o E 8 OT *(J 53 W OS a • i a ° co 1—1 1 Oi Cm i-H i-H os ift cd cp CM cd co co ift" c~ ift 00^ cd T-t co" co ift" i io W co U CO tf O X w a U w u 0 w 'y W W IO u d W i—i o i-H 1 © <= i-H L2 s co ¦ co^ cd OS co cc? CM CO^ ift" t* cd ift^ co" o CS co" t* IO a co u co J U X CS w o sr u 0 w 'o a w • co CO s W Ift i-H i-H 1 i-H i-H ift co^ cd i-H co l" *" a cd 9. 00 co^ D- w W co U w CM ffl U X CO W u H o o •w 'o w w w w <0 CM w Cm i-H i-H 1 © i-H i-H t- O OS CO^ co" co *i l" co f 5. co" OS 00 co^ cd t* co u CO CM 8- 5 .w 'Cj w w w" o w eo CM i-H 1 Cn i-H *• O m" IO co^ t-" o c» csf c* Cn* o cd t- m w co o M CM o X w a o Sf u o w 'o w w &f u M w ^ 8^ Ift Ift i-H 1 co Ift rH OJ 3 co cd Cm co ( 00 oT co % Cm cd co i-H od co in W co u eo wN O X W i W U fi? u 0 tt s cd M W W w5 CM U w o O* 1 00 *- i-H cd Cm l-H cd CP Ift" t» CO cd uo t» in W CD U co 3* U X co w ^ fij ^ o g cd H-* W ¦a nT o ó a o o i-H 1 Oi os '—I os Ift cd co Cm cd 99 co ud c* ift cd i-H cd co Ift" t* m a co o f9 3" O X CO | a u ff u o g cd H-* a a iH iH a o 1 d a Tl< O fH 1 CO © i-H Ift Ift Si cd t- ^ cd t^ cd ift od © ©w co t- w a CD U co ¦ CM a u x co a u a u o 1 XXI 2 ** a a C5 iH a co 9 d ffi Ift O i-H 1 © i-H Ift Cm Ift 8. cd © *1 c^ l" l co co^ cd 9, 00 co t- n a co u co CM a u X co a v % v o | a cd ¦+-» ¦ w w IO a CD a. o a Tl< co l-^ 1 co co l-H « S i-H co Ift ©^ !* CO c» cd t» s„ cd 00 co cdk t* ^c o co CM a a cd a a aM o a v 1 i t* os cd 00 ^ t» os cd t- " s cd ¦ 1 os co^ ° cd t IO a -co ^ co aN u ^ co a ^ BJ ^ o S cd H-» a a Lr o eo W ^ 8-S cd N ISI ttft4Bft 52 kolejno nastepujacymi mieszaninami: eteru i hek¬ sanu ;w stosunku 1:1, eiteru i heksanu w stosunku 2:1, oraz eterem. Zbiera sie frakcje a objetosci li8 ml kazda. Ifaakcje1176—£24 laczy sie, oddestylc- wuje z mich rozpuszczalnik i otrzymuje olej, który krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje 3,24 g (32,%) iaomeiru trans zwiazku tytulowego w postaci krysztalów c barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 63,5—08°C.Analiza maisowra: m/e — 373 (m+).W widmie w podczerwieni wykonanym w KBr zwiazek wykaziuje nastepujace pasma absorpcji: 5,82 (C-O ketonowe), 5,75 (C=0 estrowe), 2,95 (NB) Jim.Erakeje 2(46rH20-O laczy sieT i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje 0,55 g (5"%) surowego izomeru cis zwiazku tytulpwego w postaci oleju.Olej ten oczyszcza sie dalej za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej sposobem opisanym powyzej.Otrzymuje sie /czysty izomer cis w postaci oleju.Analiza masowa.: m/e — 373 (m+).W widmie w podczerwieni wykonany w CDC13 obserwuje sie nastepujace pasma absorpcji: 5,82 (C=0 ketonowe}* 5,07 (C-O eterowe), 2,92 (NH).Analiza elementarna dla wzoru C22H3104N: obliczono: C=7€,7i5°/o, H=8,37%, N=3,75°/o, znaleziono: C=70,90%, H=8540/o, N=3,79Vo. frakcje 225—245 laczy sie i oddestylowiuje z nich rozpuszczalnik otrzymujac 2,69 g (2|6%) mieszaniny cis i trans izojmerów, kt6re rozdziela sie sposobem powyzej opisanym.Sposobem podobnym otirzymaije sie nastepujace zwiazki: dl-5v6,6a-7-czterowodoro-l-hydroksy-3-(5-feinylo-2- -pentyloksy)beinzo[c]chinol'inonu-0<8H): dl-lffans-S^^pj^O^aa-iszesciowodoro-l-acetoksy- -3-<5-fenylo-2-pentyloksy)benzo(c]chiniolmon-0<8H) w postaci oleju.Analiza masowa: m/e — 421 (m+). 10 15 20 Analiza elementarna dla wzoru C26HzlOjN: obliczono: C=74,08%, H=7,4I%, N=3,32%, znaleziono: C=74,16°/o, H=7,59°/o, N-3,20%. dl-eis-5i,6,6aP,7,10AOaP-szesciowodoro-l-acetoksy-3- -<5-fenylo-i2-pentyloksybenzo[!c}chinolinon-9(8H) w postaci oleju.Anailiza masowa: m/e — 42.1 &n+).Analiza elementarna dla wzoru C26H3104N: obliczono: C=74,08%, H=7,4J%, N=3,32%, znaleziono: C=74,04%, H=7,49%, N=3,54%. dl-5,6,6a,7-czterowodoro-l-hydroksy-6a-metylo-3- -(5-fenylo-2-pentyloksy)benizo[c]ch!inolinon-9<8H) przeksztalca sie w dl-trans-5,6,6a^7^10,10aaHszesci.o- wodoro-l-aceitoksy-6a-metylo-3-i(5-fenylo-2ipentylo- ksy)benzo[c]chmolinon-$(8H) i dl-cis-5,6,6aP,7,10,- -10a-j3^szeisciowodoro-l-acetoiksy-6a-imetyilo-3-<5-cfe- nylio-2ipentyloksy)benzo [c}chinolinon-i9i(8H).Izomeryczne produkty przeksztalca sie w ich chlorowodorki sposobem jaki opisano w ogólnym. opisie sposobu otrzymywania soli. W tablicy 7 po¬ dano charakterystyczne wlasciwosci tych soli: Tablica 7 30 35 40 Izo¬ mer trans cis Chloro¬ wodorek tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 107^110 94^102 m/e (m+) 435 435 Rf a) 0,74 0,72 Analiza elementarna b) C 68,92 68,74 H 7,17 6,93 N 2,86 3,12 a) chromatografia cienkowarstwowa przy uzyciu mieszaniny benzenu i eteru w stosunku 1:1, b dla wzoru C27H3304N • HO: obliczono: C= = 68,71%, H=7,26%, N=2,90%.W taiblicy 8 zestawiono dane dotyczace zwiazków o wzorze 28.Tablica 8 wzór 28 zw 1 1 -0-CH -p-CHCCH3)(Ce2)3C6H5 -0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 -0-CH|CH3)(CH2)3C6H5 R4 2 C2H5 ^2H5 C^H13 C6H13 R5 3 H H H H *9 4 H H H H Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 5 125^1,30 1\53-h155 103—(104 liOO—101 rn/e (m+) 6 449 449 505 505 Wzór 7 C28H35°4N'HC1 C28H3504N-HC1 C32H43C4N C32%¥ Obliczono C, H, N 8 C-69,18 H- 7,47 N- 2,88 C-69,18 H- 7,47 N- 2,88 C-76,00"~ H- 8,57 N- 2,77 C-76,00 H- 8,57 N- 2,77 Znaleziono C, H, N 9 C-68,89 H- 7,45 N- 2,90 C-61948^ H- 7,32 N- 2,93 C-75,88 H- 8,47 C-75,62 H- 8,39 N- 2,6353 116 4d8 54 cd. tablicy 8 ZW 1 1 -0-CH(GH3) -0-CH(CH3)(CH2)3C6H5 -0-CH(CH3)(aH2)3CflH5 -0-CH3(CH3)(GIi2)3C6H5 -0-CH(CH3){OH2)3C6H5 -0-CH(CH3KOH2)3C6H5 .0 -0- R4 2 CH2CH2 C6H5 CH2CH2 C6H5 C5H11 C5H11 C4H9 C4H9 ' CH3 CH3 R5 3 H H K H H H H H *9 4 H H H H H H H H Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 5 1O0—1105 118—S119 99—100 129—130 86-^88 104—196 132—1134 1:10—112 m/e (m+) 6 52|5 52)5 491 491 477 477 407 407 Wizór 7 C34H39°4N C34H3904N C31H4104N C31H4104N C30H39°4iN C30H39°4N C25H29°4N , C25H2904N Obliczono C, H, N 1 8 C-77,68 H- 7,48 N- 2,66 C-77,68 H- 7,48 N- 2,66 C-75,7i3 Hn 8,41 N- 2,85 C-75,73 H- 8,41 N- 2,®5 C-75,44 . H- 8,23 N- 2,93 C-75,44 H- 8,23 N- 2,93 073,68 H- 7,17 N- 3,44 073,68 H- 7,17 N- 3y44 Znaleziono C, H, N 1 9 ] 077,54 H- 7,40 L N- 2,65 I C-77y62 H- 7,61 N-i 2,64 C-7i5,fi2 H- 8,31 • ;N- 3,12 C-75,68 H- 8,26 N- 2,95 C-75,50 H- 8,12 N- 2,91 C-75,76 H- 8,26 N- 3,02 C-73,ft3 .H- 7,05 N- 3,41 C-73,45 H- 7,23 N- 3,39 Przyklad XXXII. Wytwarzanie dl-Aians-5,6,- -6aj3, 7, 8, 9, 10, lOaa-szesciowodoro-l-acetoksy-9- -hydroksy-6@-.metylo-3-;(2-he.^ liny.Do zawiesiny 150 mg (0,30 milimola) dl-.trans-5,- -6,6aj3,7,lO,10aa-szescio(Wiodoiro-l-ace?boiksy-6P-metylo- -3-<2-iheptyl(oik4sy)bein'2o[c]ichlinoliinonu-9i(8H) — w 10 ml etanolu w temperaturze 0°C dodaje sie 40 mg borowodorku sodowego. Po uplywie 30 mi¬ nut mieszanine reakcyjna wylewa sie do miesza¬ niny 50 ml lodu i 50/o kwasu octowego i 75 ml ete¬ ru. Oddziela sie warstwe eterowa zas wodna dwu¬ krotnie ekstrahuje 50 ml porcjami eteru. Polaczone warstwy eterowe skutecznie przemywa sie dwu¬ krotnie 50 mi porcjami wody, 50 ml. nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, 75 iml so¬ lanki, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy, pod zmniejszonym cisnieniem z roztworu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje 156 mg produktu w postaci piany o barwie bialej, zawierajacej 'mieszanine aksjalnego (w ilosci mniej¬ szej) oraz ekwatiorialnego (w ilosci wiekszej) alko¬ holu dil-(trans-5,6,6ap,7,8,9,10y10aa-osmiiowiodoiro-l-a!ce_ toksy-9-hyfdroksy-^P^metylio-3-l(2-heptylolksy)-benzo- -[cjchinolainy. 45 30 35 Analiza masowa: m/e — 389 (m+).W widmie w podczeirwiani wykonanym w CHC13 stwierdza sie pasmo absoirpcji przy 5,72 (C=0 estrowe).,W widmie -magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy GOMHz w CDC13 przy uzyciu TMiS stwierdza sie nastepujace pasma ab¬ sorpcji 2,28 ppm (metylowa grupa octanowa).Izomery wystepujace w wiekszej ii mniejszej ilosci rozdziela sie sposobem nastepujacym: 180 mg alkoholi idl-.trans-5,6,6ap,7,8,9,lO,10aa-osmi!0!W,odjoro- ^l-acetoksy-9-hydroiksy-6pHmetylo-3-i(2-iheptyloksy)- -benzolclchlnoiliny umieszcza sie na kolumnie wy¬ pelnionej 15 g zelu krzemionkowego i eluuje mie¬ szanine 3 czesci benizenu i 1 czesc eteru. Zbiera sie frakcje o objetosci 1*5 ml. Frakcje 6-^8 laczy sie i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje z nich rozpuszczalnik otrzymujac 13 mg dl-ta:ains- -SjO^aiPJ^ylOlOaP^osmiowodoro-l-acetoksy-^gci-nyd- roksy-6P-rmetylo-3-<2^heptyloksybenzo[c]chimoliny.Sposobem opisanym powyzej otrzymuje sie rów¬ niez inne zwiazki z odpowiednich odczyruników: dMffains^6a&7A940ylO^55 n§os 56 ksy^4iyri[roksyH6P-metyilo-M5-feny!lo-2-peiityloksy)- -benaolclchiinaliny.Frakcje 11—16 lajczy sie i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 83 mg dl-itxans-5,6,- -6aP,7,8,9,10yl!Oaa-osmiowodoa:iO-l-a^ ksynep-metylo^^-heiptyloksy^benzolclchinoliiny.Sposobem opisanym powyzej otrzymuje sie rów¬ niez inne zwiazki z odpowiednich odczynników: dd4(raais-5,6,6ap,7,8,9,l040aa-osmiowodoro-l -aceto- ksy^Miy?d!roik£y-60Hme4ylo^^ Analiza masowa: m/e — 437 (m+).W widmie w podczerwieni wykonanym w CHC13 wykaziuje obecneosc pasma absorpcji przy 5,70 [im (karfeonylowa gru^a estrowa).Przeksztalcenie tego zwiazku w chlorowodorek daje cialo stale o temperaturze topnienia 188— 190°C. Po krystalizacji z mieszaniny acetonu, i ete¬ ru w stosunku 25:1:100 otrzymuje sie analityczna próbke zwiazku bedacego Op-alkoholem o tempera¬ turze tchnienia 193—tT&4°C.Analiza elemeniarina dla wzoru C21B.3S0^'HC1: obliczono: C=68^£%, H=7,G6 znaleziono: C^m&P/o, H=7,70°/o, N=2,89Vo. ftrteeksztalcende zwiazku w rnetanosulfonian (z kwasem! ntetanosulfonowym w chlorku metyle¬ nu)^daje cialo s/tale, które krystalizuje sie octanem etylu-i otrzyihiuje krysztaly o barwie bialej i tem- periatarze topjnienia lWfc—J1140,C.W widmie w podczerwieni wykonanym w CHC13 zwtifezefc ten wykazuje nastepujace pasma absorp¬ cji: 2^A 3,70, 3#5, 5^0, 606, 6,10 i 6,27.Atfis&diza1 elementarna dla wzoru obliczono: znaleziono: C«63,02°/t, C=62#fl*/*, H=7,37«/o; H=7^1»/ft, N=2,63°/o, N=2,74«/o. 20 25 30 35 40 dl-ciB-S^^aP^ySyOylOjlOaa-osmiowodoro-l-acetoksy- -9-hydroksy-6P-me.tylo-3-<5Hfenylo-2-(pentyloksyben- -zo|c]chinoilina: Analiza masowa: m/e — 437 W widmie w podczerwieni wykonanym w CHC13 obserwuje sie pasmo absorpcji przy 5,71 ^m (kar- bcnylowa grupa estrowa). 1-trans-5,6,6afl,7,8,9,10*lOaa-osmiowodoro-l-aceto- ksy-9P-hyck,oksy-6P-metylo-3-(5-fenylo-2^pentylo- ksy)benzo[c]chinolina w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 120^125°C (z rozkladem).Skrecalnosc wlasciwa: [ CH^OH).Analiza masowa: m/e — 437 (rn+).C27H3504N-HC1: Analiza elementarna dla wzoru obliczono: C=68,42?/o H=7,66%~ N=2,9.6*/o, znaleziono: C=68,24°/oJ H=7,68°/», N=3,00°/o. d-trB'ns-5,6,6a(3,7,8,9,10,10aa-osmiowodoro-l-aceto- ksy-9P-hydroksy-6(3-metylOr3-(5-fenylo-2-pentylo- ksy)oenzo[c]chinollna w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 120—125°C (z rozkladem). wlasciwa: [a]2- +99,33° (c= 0,30, Skrecalnosc CH3OH), Analiza elementarna dla wzoru C^HggO^HCl: obliczono: C=68,42%» H=7,66°/o, N=2,96Vo, znaleziono: C=68,41°/o H=7,54*/o, N=2^5%.Analiza masowa: m/e — 437 (m+).Sposobem podobnym z odpowiednikh czynników otrzymuje sie zwiazki o wzorze 29 o wlasciwo-« sciach zestawionych w tablicy 9.Tablica 9 wzór 29 Z-W 1 5-ienylo-a-pentio- ksy 5-fenylo-2npeotiy- loksy 5-ienylo-2-penty- loksy 5-fenylo-2-penty- lokisy 4-fenyiofoutoksy ii i ¦ y--. ¦-. ii. ..• ii i., i *4 2 H H jCHj CH3 CH3 n»< |-".'in V 3 CH3 ?GH3 H H H ;t|l |i ii li RB *8 Sól* 4 | 5 1 6 H H .CH, CH3 CB3 4J1 H ^H ^H 1« H UHH HCl olej HOl HO ¦ »'» ¦» Tempera¬ tura topnienia 7 110--130 78^82 1S3,S-^165 134—135 m/e 8 437 437 451 451. 437 Wzór -9 C^H^N-HCl C,7H3504N Analiza elementarna zinafleziono/ 1 obliczono** | C 10 6&,45 73,50 <74,11.* H 11 7,50 7,66 8,07 $06 N | 12. 1 3,08 2,06) 3,24 3,^0)SI 116 498 od. tablicy 9 . .Z-W . 1 4-fenylobu toksy 2-heptyloksy 2-heptyloksy 5-fenylo-2-penty- loiksy 5-fenylo-2-penty- loksy R4 2 CH3 H H H C3H7 Rg 3 H H H H H R6 4 H H H H II *8 5 111 H UH H «-H +-H ^H Sói* 6 Hca olej olej olej HO Tempera¬ tura topnienia 7. ... 178—138 205—208 m/e Cm+) 8 423 375 375 423 4*65 Wizór 9 C26H3!p4^BCl C21H2204N C22H33O4N Amaliiza elementarna .. zmaileaLorio/ 1 obliczano ** | C -10 67,85 (67J89 m$5 (70,37 70^55 K70,^7 H 11 7,37 7,45 8,37 8,86 8,70 a#6 N 12 | 2,97. 3,04) 3,63 3/73) 3,71 3,73) * Wytwarza sie za pomoca dodania gazowego chlorowodorku do eterowego roztworu zasadowej postaci zwiazku.** Wartosci obliczone podano w nawiasach.Nastepujace zwiazki otrzymuje sie podobnie z od- zwiazków o wzorze 31 a w tablicy 12 dane doty- powiednich reagentów. czace zwiazków o wzorze 32, czyli czlterowodoro- iW tablicy 10 zestawiono dane dotyczace zwiaz- -l-^aceitoksy^-<5^enylo-2-pentyloksy)benzo{'c]-chkio- ków o wzorze 30, w tablicy id dane dotyczace linonów-9;(8H).Tablica 10 iwzór 30 zw 1 -0-CH(CH3KCH2)^C6H5 -CMCHKCHjKCH^C^ -0-CH -OCIKCHjKCHj^C^ OHCHtCH^CHj)/:^ R4 2 % C4H9 CH3 1 (CH2)2C6hJ C^H7 RB 3 H H H H H 4 H H H H H Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 1 5 209—£1-0 1,59—1(80 130—il|38 l99-i200 193—1195 m/e (m+) 6 493 479 409 527 .465 Wzór 7 C31H4304H.HC1 C30H41IO4H*HCl C25H31P4H.HC1 CjA^H-HCl C29H3!p4H-HCl ii i|im 1 iw 1«m 1 '¦ 111 ¦'¦ ' ObJiiczano C, H, N 8 C-70,23 H- 8,37 N- 2,84 C^89y82 H- 8,20 N- 2,71 C-67^33 H- 7^23 N- 3,14 C-72,39 H- 7,51 N- 2,48 C-69,35 H- 8,03 N- 2,79 1 .1 1 1 Ll.f »l ' . Znaleziono C, H, N 9 C70,04 H- 846 N- 2,39 C-70/05 H.8,44 Nr 2,68 C-67,60 H- 7^22 N- 3,06 C-72,33 H- 7,38 N- 2,50 C-69yS9 H- 8^36 N- 3,05U«498 W 60 cd. tablicy 10 zw 1 1 " "¦"" -0-CH(CHs)(CH2)3C6H, -Ó^CHfCH^C^CgH^ -OCH -0.(CH2)2C6H5 C(CHa)2-(CH2)5CH3 1 R4 ~ 2 C2H, C6H13 C3H7 CH, CH3 RS 3 H H H H H \ 4 H H CH3 H H Tempe¬ ratura topnie¬ nia 5 154—,157 l<96-wl* 154—456 210—2ll2 (.razklald) 114—.1(15 m/e 6 451 507 479 395 401 Wzór 7 CggH^O^H • HC1 C32H4ff04H.HCl C30H41O4H.HCl C24H2904H-HC1 C25H3903N Obliczano C, H, N 8 C-68,88 H- 7,85 -N- 2V87 ... C-70,61 H- 8,53 N- 2,58 C-89,79 H- 8,21 N- 2,72 C-66,73 H- 7,00 \ N- 3,24 C-74,77 H- 9,79 N- 3,49 Znaleziono C, H, N 9 C-63,58 H- 7,52 N- 2,79 C-69,75 H- 8,19 N- 2,51 C-69,76 H- 8,16 N- 2,74 C-66,17 H- 6,93 N- 3,16 C-74,47 H- 9,24 N- 3,24 Tablica 11 wzór 3d Konfiguracja (-)2'Ri 6S,6aH7^R,^0aR t (-)2'S, 6S, 6aR, 9R, l'0aR [ (+)!2,S,6R,~6aS,9S,l!0aS (+)2'R,6R,6aS,9S,l'0aS Tempera¬ tura topnienia °C 145—154 (rozklad) 2.24—225 (rozklad) 135—140 (rozklad) 2;1<3—22Ó (rozklad) m/e *) (m+) 437 437 437 437 AiWJaJi;vu. Cl C 68,41 68,09 67,75 67,75 H N i 7,66 | 2,95 i 7,47 7,:8 7,58 2,94 ¦2,89 2,89 [«]2jd -100 -118 + 110 +110 *' 1 c) obliczano dla C27H3504N-HC1: C-68,41; H-7,66; N-2,95 d) C«1,0, CH3OH61 116 498 Tablica 12 wzór 32 $2 ZW -acH3)2cfiH13 -OCH^H^CH^H,.(QR, 6aR) -OCHCCHjKCH^jCgH,, (6S,6aR) -OCH(CH3KCH2)3CtfH^ C2'S, 6S, 6aR) -OCH^HjKCH^CgH^j (i2'R,6S,6aiR) -OCH2CH2C6H5 R4 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 R, H CH3 H H H H *a H H H H H H Tempera¬ tura topnienia °C 108—112 125—130 445-^146 167^168 !20^12!1 159—160 m/e (m+) 397 433 433 433 483 39il Wzór C25H3*NOs C27H3l04N C27H31°4N C27H3l04N C27H3AN C^W* Obliczono C, H, N C-715.53 H- 8,87 N- 3,56 C-74,80 H- 7,21 N- 3,23 C-74,80 H- 7.-24 N- 3,28 C-7430 H- 7,21 N- 3,23 C-74.80 H- 7,21 N- 3,23 C-"fcfi2 H- 6,44 N- 3,58 Znaleziono C. H, N C-75,62 H- 8,73 N- 3,52 C-74,06 H-74* N- 3,19 C-74,91 H- 7,20 N- 3^4 C-74,66 H- 7,20 N~3,33 C-74,58 H- 749 C-73£8 H- 6,41 N- 3,69 dl-5,6,6a,7-czterowodoro-l-acetoksy-6-^-metylo-3-<5- -fenyJo-i2-pentyllokisy)benzo{icJchinolinon-9<8H) wyt¬ warza sie nastepujacym sposobem.Do roztworu 4,5 g (0,0115 moli) dl-5,6,6a,7-czte- rowodoro-l-hydroksy-6^-metylo-3-(5-fenylo-2-pen- tyloksy)benzo{c]chinolinonu-9!(8H) w 45 ml pirydy¬ ny, w czasie mieszania, w temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie 45 ml bezwodnika octowego. Ca-, losc miesza sie w ciagu 3,5 godzin i nastepnie wylewa do 250 ml mieszaniny wody z lodem, po czym ekstrahuje dwukrotnie 250 ml porcjami ete¬ ru dwuizoparopylowego. Polaczone ekstrakty trzyk¬ rotnie przemywa sie 200 ml porcjami wody, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezu, pod zmniejiszonym cisnieniem oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik i otrzymuje produkt w postaci oleju o barwie zólto-brazowej. Olej ten zestala sie po zadrapaniu scianek naczynia. Cialo stale uciera sie w n-heptanie i otrzymuje 2,0 g pochodnej 1-acetoksylowej (wydajnosc 40%). Produkt oczysz¬ cza sie za pomoca krystalizacji z goracej mie¬ szaniny chloroformu i n-heksanu w stosunku 1 : 4 i otrzymuje czysty ester o temperaturze topnienia 136—140°C.Analiza masowa: m/e—433 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy 60 MHz CDC13 przy uzy¬ ciu TMS wystepuje nastepujace pasma absorpcji: 1H, C=c—H), 5,97 (d, J=»3Hz, 1H, proton w poloze¬ niu meta), 5,86 (d, J*-3, Hz,lH, proton w polozeniu meta), 2,27 (s,3H,CH3-a=0)), 1,21 (d,J«7Hz,6H, CH3-C-N, CH3-C-O), 1,49—4,51 m,14H, pozostale protony). 40 45 10 55 00 Przyklad XXXIV. Wytwarzanie dl-cis-5,6,6a£ 7,8,9,1010a^-osmiowodoro-l-acetoksy-9^-hydroksy-6- -metylo^-(5-fenylo-2^pentylofcsy)ibOT Do roztworu 1,0 g (2,296 milimoli) dl-cis-5,6, 6a^,7,l 0,10a (5-fenylo-2-pentyloksybenzo[c]chinolinonu-9<8H) w 100 ml bezwodnego czterohydrofuranu w tempe¬ raturze —78°C w czasie mieszania wtoapla sie 4,6 ml 0,5 molowego roztworu (2,296 milimoli) trój (IIrz. butylo) borowodorku potasowego, w cia¬ gu 5 minut. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze —78°C, po czym w cza¬ sie mieszania wylewa do mieszaniny 250 ml 5f/« kwasu octowego i 500 ml eteru, oziebionej do temperatury 0°C. Warstwy rozdziela sie i wod¬ na ekstrahuje dodatkowa 250 ml porcja eteru.Ekstrakty eterowe laczy sie i skutecznie dwu¬ krotnie przemywa 250 ml porcjami wody, 250 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowe¬ go, 250 ml solankii, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 1,4 g produktu w postaci oleju o barwie zóltej/Surowy olej poddaje sie chromatograffi na 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine benzenu i eteru w stosunku 3:1. Po wymyciu mniej polarnych zanieczyszczen zwiazek tytulowy izoluje sie w postaci czystego oleju w ilosci 700 mg. Olej ten rozpuszcza sie w 35 ml eteru i poddaje dzialaniu eterowego roztworu nasyco¬ nego gazowym chlorowodorem, otrzymujac 448 mg chlorowodorku zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 115—124°C (po krystalizacji z mie¬ szaniny eteru i chloroformu).es Analiza masowa: jon masowy — 437. zcll&MS 64 W widmie w podczerwieni wykonanym w. KBr zwiazek wykazuje pasma absorpcji przy 5,58 {grupa karbonylowa estrowa).Analiza elementarna dla wzoru C27H3504N: obliczono: C=68,41,%, H=7,66W, N=2,96*Vo, znaleziono: C—68,52fV©, H=7,91°/oi, N=2,73°/o.Nastepujace zwiazki o wzorze 29 wytwarza sie sposobem podobnym z odpowiednich odczynników: -Z-W 5-fenylo-2- pentyloksy R4 H ca, R5 CH3 H Tablica Re H CH3 13 R8 H --H Temperatura topnienia °C olej 159-^162 b) Analiza masowa (jon masowy) 451 b) Analiza elementarna dla wzoru CggHg^N-HCl: obliczono: G -68,88°/©, H=7,85°/oi, N=2,87P/o, znaleziono: C=68,42f/», H=7,78%, N=2,75°/ol Przyklad XXXV. Wytwarzanie dl-trans-5,6, 6a/J,7,8,9,l04Oaa-osmiowodoro-l,9^dwuacetoksy-6/?- ^metylo-3-(2-heptyloksy)benzo[c]chiaioliny. 1,2 g niechromatografowanego produktu reduk¬ cji dl-trans 5,5,6a^,7,10,10aa-szesciowodoro-l-acetok- sy-6-/?-metylo-3H(2-beptyloksy)benz<[c]chinolinonu- -9(8H) otrzymanego sposobem opisanym w przyk¬ ladzie XL miesza sie z nadmiarem bezwodnika octowego i pirydyny w ciagu nocy w tempera¬ turze .-pokojowej. Calosc wylewa sie do wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje 100 ml porcja¬ mi eteru. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemy¬ wa woda, solanka i suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i oddestylowuje z nich rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc poddaje sie chromatografii kolumnowej na 40 g zelu krzemionkowego przy uzyciu jako eluentu mieszaniny benzenu i eteru w stosunku 9:1. Otrzymuje sie 680 mg pozada¬ nej dl-trans-5,6,6a^,7,8,9,1040a-os *dwuacetoksy^-metylo-3-<2-heptylóksy)benzó[c] chinoliny, która krystalizuje sie z mieszaniny hek¬ sanu i octanu etylu i otrzymuje produkt o tem¬ peraturze 86—87°G.Analiza masowa: m/e—431 (m+).W widmie podczerwieni wykonanym w KBr stwierdza sie pasmo absorpcji.. przy 5,73 jtmCkar- bonylowe grupy estrowe).W widmie magnetycznego rezonansu protonowe¬ go zarejestrowanym przy .60 MHz w GDC13 przy uzyciu *TMS wystepuja nastepujace pasma absor¬ pcji (ppm): 5,88 (bs, H2, H4—2H, 2,28 i 2,05 (2 trzy- protonowe singlely, CH3-C(=0)) oraz okolo 0,8— 5,0 (multiplet, pozostale protony).Analiza elementarna dla wzoru C^H^^N: obliczono: C=69,57l%, H=8;64P/flj, H=3,25%, znaleziono: C-69,51°/o, H=8,5#/*, N=»3,14^/ob Podobnym sposobem 60 mg dl-trans-5,6,6a^,7,8,9, 10,10aa-osmiowodoro-l-acetoksy-9^-hydroksy-6/?- -metylb-3-<4-fenylobutyloksy)benzo[c]chinoVny w I ml pirydyny i 1 ml bezwodnika octowego w cia¬ gu 1 gi&dziny w temperaturze pokojowej przek¬ sztalca $q w pozadana dl-trans-5,6y6a/?,7,8,fl,10,10a a-osmi^wodoro-l,%?-dwuacetoksy-6^-metylo-3,(4-fe- nylobutfyloksy)^benzo{cjchmoline o temperaturze 20 25 30 35 40 45 59 60 85 topnienia 146—147°C, po krystalizacji z miesza¬ niny octanu etylu i heksanu w stosunku 1:1.Analiza masowa: m/e—465 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C28H3505N: obliczono: znaleziono: C=72,23l0/o, C=72,17?/o, H=7,5#/o, H=7,61»/o|, N=3,01%, N=3,08M.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie dl-trans-5,6, 6a^,7,8,9,10,10aa-osmiowodoro-l,9-dwuhydroksy-6^- -metylo-3^(2-heptyloksy)-benzoi[c]chinoliny.Roztwór 130 mg dl-trans-5,6,6a^,7,8,9,10,10aa-os- miowodo-ro-l-acetoksy-9-hydroksy-6^-metylo-3-(2' -herjtyloksy)benzo[c]chinoliiny i 46 mg weglanu po¬ tasowego w 35 ml metanolu miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej. Po 30 minutach mieszanine reakcyjna zobojetnia sie za pomoca kwasu octo¬ wego i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylo- wuje rozpuszczalnik- Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru, skutecznie przemywa woda (dwuk¬ rotnie 35 ml porcjami wody), 35 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, 35 ml so¬ lanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem od- destylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje 96 mg dl-tra hydrokey-6^-metylo-3H(2-heptyloksybenzo[c]chino- liny w postaci bezpostaciowego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 80—100°C (z rozkladem).Analiza masowa: nVe—347 (m+).W widmie magnetycznego rezonansu protono¬ wego zarejestrowanym przy MHz w CDC13 zwia¬ zek nie wykazuje absorpcji metylowej grupy ace- tylowej, oraz w widmie podczerwieni zarejestro¬ wanym w CDC13 nie wykazuje absorpcji karbo¬ ksylowej grupy estrowej.Sposobem podobnym, z odpowiedniej pochodnej 1-acetoksylowej uzyskanej sposobem wedlug przyk¬ ladu XXXII otrzymuje sie zwiazek nastepujacy: dl-trans-5,6,6a^,7,8,9,10,10aa-osmiowodoro-l,9-dwu- hydroksy-6^-metylo-3-(5-fenylo-2-pentyloksybenzo [c]chinolme o m/e—395 (m+). Zwiazek ten przek¬ sztalca sie w chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 151—156°C. W widmie w podczerwieni wy¬ konanym w KBr zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji: 3,00 4,00 (NH=+), 6,10 i 6,25.Podobnie dl-trans-5,6,6a^,7,10,10aa-szesciowodoro- -l-acetoksyr5-irnetylo-6^-metylo-3-)2-heiptyloksyben- zo[c]chinolinon+9(8H) hydrolizuje sie do odpowied¬ niego zwiapku 1-hydroksylowego o temperaturze topnienia' 157—16Q°C.S5 Analiza triasowa: m/e—35fr (ro+)'.MM Analiza elementarna dla wzoru 022Hg3O3N: obliczono: f 0=73,50%, H=0,^, N=3,90%, znaleziono: ' 0^73,16%, H=9,#/o, * N=3,85%. 5 Przyklad XXXVII. Wytwarzanie dl-trans-5, 6,6a/?,7,8,9,10,10aa-osmiowodoro-l-acetoksy-9-hyd- roksy-5-metylo-3-(5-fenylo-2-pentyloksy)benzo[c]- chinoliny. 1,1 ml 31% wodnego roztworu formaldehydu 10 dodaje sie do roztworu dl-trans-5,6,6a/?-7,10,10aa- -szesciowodoro-l-acetoksy-3-(5-fenylo-2-pentyloksy)- benzo[c]chinolinonu-9<8H) w 15 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 0,262 g cyjanoborowodorku sodowego. Calosc mie- 15 sza sie w ciagu jednej godziny, przy czym pH mieszaniny utrzymuje sie na poziomie obojetnego za pomoca dodawania kwasu octowego. Nastep¬ nie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,262 g cyjanoborowodorku sodowego i 15 ml metanolu, 20 po czym zakwasza sie do pH o wartosci 3, mie¬ sza trzy godziny i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik otrzymujac pro- • dukt w postaci oleju. Olej ten rozciencza sie 50 ml wody, po czym pH mieszaniny doprowadza 25 do wartosci 9—10 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Alkaliczna mieszanine ek¬ strahuje sie trzykrotnie 200 ml porcjami eteru.Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, po 30 czym oddestylowuje z nich rozpuszczalnik otrzy¬ mujac czysty produkt w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i heksanu w stosunku 1 : 1 i nanosi na kolumne wypelnio¬ na zelem krzemionkowym. Kolumne eluuje sie 35 w pierwszej kolejnosci mieszanina eteru i heksanu zawierajaca 50% eteru, po czym mieszaninami o zawartosci 60%, 70%^ i 75% eteru. Zbierane frakcje bada sie za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej przy uzyciu mieszaniny eteru 49 i heksanu w stosunku 10 : 1. W pierwszej kolej¬ nosci zbiera sie 0,125 g dl-trans-5,6,6a,7r10,10a- -szesciowodoro-l-acetoksy-5-metylo-3^{5-fenylo-2- -pentyloksy)benzo[c]chinolJnonu-9(8H).Analiza masowa: m/e—435 (m+). 45 Analiza elementarna dla wzoru C27H3304N: obliczono: C=74,45%, H=7,G4%, N=3,22%i, znaleziono: 0=74,06%, H=7,77%I, N=331%.W drugiej kolejnosci otrzymuje sie 25 mg 9/?- 50 -hydroksydiastermeru zwiazku tytulowego.Analiza masowa: m/e—437 (m+).Analiza elementarna dla wzoru C27H3s04N: obliczono: C=74,ll%j, H=8,06%, N=3,20%, znaleziono: 0=73,96%, H=8,34%, N=3,00%. 55 Jako trzeci produkt otrzymuje sie 0,7 g 9/?-hyd- roksy pochodnej diastereoizomeru zwiazku tytu¬ lowego.Analiza masowa: m/e—437 (m+). gQ Analiza elementarna dla wzoru C27H^04N: obliczano: 0=74,11%), H=8,06%, N=3,20%, znaleziono: C=73£flVn, H=7,86% N=3l21%.Sposobem podobnym dl-trans-5;6,6a ^,7,10,10aa- -szesciowodorQ-l-acetKksy-3-(2-heptyloksf)ben2o[c] * chmorinon-9(8H) poddaje sie dzialaniu cyjanoboro¬ wodorku sodowego i otrzymuje: dl-trans-5,6,6a $,7,10,1 Oa rt-sze$ciwódoro-l-acetoksy -5-rnetylo-3-(2-h^ w postaci oleju.Analiza masowa: m/e—387 (m+) W widmie w podczerwieni wykonanym w CDC1S wystepuja nastepujace pasma. 5,80 C=0 ketonowe), 5,65 (0=0 ekstrowe) jurn.Analiza elementarna dla wzoru C23H3304N: obliczono: 0=71,29%, H=8,58%!, N=3,61%, znaleziono: 0=70,781%, H=8,71%L N=3,27%. dl-trans-5,6,6a /7,7,8,9,10,10a a-osmiotowodoro-1-ace- toksy-9 ^-hydroksy-5-metylo-3-(2-heptyloksy)benzo- ^[cjchianoliinie w postaci cOieju.Analiza masowa: m/e—389 (m+).W widmie w podczerwieni wykonanym w CHCL zwiazek wykazuje nastepujace pasma absorpcji: 2,80 (O—H), 5,70 (C=0 estrowe) p.Analiza elementrna dla wzoru 023Hg5O4N obliczono: C=70^2%, 11=9,06%!, N=3,60%, znaleziono: C=70,56%1 H=8,95%, N=3,56%. oraz dl-trans-5,6,6a /?,7,10,10a a-szesciowodoro-1- ¦acetoksy-6/?-metyio-3-(5-ienylo-2-pentyloksy)benzo- -[c]chinolinon-9(8H) przeksztalca sie w: o^Htrans-5r6r6aft7404

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzo[c]chinolinon o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, oraz dopuszczalnych w farmacji, !5 addycyjnych soli kwasowych tych zwiazków w któ¬ rych to wzorach R oznacza grupe hydroksylowa, R0 oznacza grupe keto, Rx oznacza atom wodo¬ ru, grupe benzylowa, benzoilowa, alkanokarbony- lowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 20 -Co-(CH2)p-NR2R3, w którym p oznacza zero lub liczbe calkowita 1—4, a Rj i R3, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub R2 i R3 lacznie z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja ** 5— lub 6-chlonowy pierscien heterocyk^teny pi- perydyny, pirolu, pirolidyny, morfoliny lub N-al- kilopiperazyny, pirolu, pirolidyny, morfoliny lub N-alkilopiperazyny, w której grupy alkilowe za¬ wieraja 1—4 atomów wegla, natomiast we wzo- M rze 2 lub 3 R4 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze -(CH2)Z-C6H5, w którym z oznacza liczbe cal¬ kowita o wartosci 1—4, R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, R6 oznacza 31 atom wodoru, grupe o wzorze nfCH^y-karboalkok- sy o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej, w którym y oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—4, grupe karbobenzyloksylowa, formylowa, alkano- karbonylowa o 2—5 atomach wegla, alkilowa o 1— *° 6 atomach wegla, grupe o wzorze -(CH2)X-C6H5, w którym x oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4, lub grupe o wzorze -CO(CH2)x_1-C6H5, Z oz¬ nacza grupe alkilenowa o 1—9 atomach wegla lub grupe o wzorze -(Rb)m-X-(Ra)n-, w którym 15 Ra i Rb, takie same lub rózne, oznaczaja grupe alkilenowa o 1—9 atomach wegla, z tym, ze su¬ ma atomów wegla w Ra i Rt nie moze przek¬ raczac 9, kazdy z m i n oznacza zero lub 1, a X oznacza atom tlenku lub siarki, grupe o wzorze M SO lub S02, W oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, pirydylowa, piperydylowa, grupe o wzo¬ rze 8, w którym Wx oznacza atom wodoru, flu¬ oru lub chloru, lub grupe o wzorze 9, w którym W2 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 9, 55 a oznacza liczbe . calkowita o wartosci 1—5, a b oznacza zero lub liczbe calkowita o wartosci 1^5, z tym, ze suma a i b nie moze przekraczac 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze 4 lub jego po- M chodna acylowa, w których to wzorach R1, R,4 R5, R6, Z i W maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie redukcji.11*498 z-w Wzór 1 H ,R Wzór. Wzór 4 8^ ORi Wzór B z-w z-w -CH CH-Wa Wzór 9 z-w z-w R* R£ HO o OY, r^nAA o / i Z-W ^ o OY, K5 R6 -^ R* Wzór fi Wzór 12 R5 R7 z-w116 498 0 OYi

1 .A R ' z-w 0 U n —C ~ C^Hg NaH Wzór 13 O X CI R< OY, A. Z-W V^ór16 KOH CH30H Schemat 1 CH3-C0CH=CH2 zasada CH3OH O OH KOH Z~W CH3OH O OH Wzór 17 Wzór 18 ;::xn- at 211< 498 Wzór 19 H2/ katalizator Wzór 20 <9H—z-w Rs Rs • HA O Wiór 24 Wzór 25 z-w11S 498 z-w z-w OCOCH, a^c^ylz-w -CH-(CH2)3-C6HS Afcnr 32 y 7 Z-W PL