NO342171B1 - Heteroforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har S1P1-agonist-aktivitet, farmasøytisk sammensetning eller middel som omfatter forbindelsen, og anvendelse derav i en fremgangsmåte for behandling og/eller forebyggelse av sykdom - Google Patents
Heteroforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har S1P1-agonist-aktivitet, farmasøytisk sammensetning eller middel som omfatter forbindelsen, og anvendelse derav i en fremgangsmåte for behandling og/eller forebyggelse av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO342171B1 NO342171B1 NO20084618A NO20084618A NO342171B1 NO 342171 B1 NO342171 B1 NO 342171B1 NO 20084618 A NO20084618 A NO 20084618A NO 20084618 A NO20084618 A NO 20084618A NO 342171 B1 NO342171 B1 NO 342171B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- added
- solution
- phenyl
- trifluoro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 120
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 title claims abstract 3
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 title claims abstract 3
- -1 Hetero compound Chemical class 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 14
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YNTMTIMJBRUYTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-phenoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3NC=NC3=CC=2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YNTMTIMJBRUYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 88
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 80
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 72
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 53
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 101000745250 Homo sapiens Calcyclin-binding protein Proteins 0.000 description 13
- 101001046980 Homo sapiens KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 13
- 101001062098 Homo sapiens RNA-binding protein 14 Proteins 0.000 description 13
- 101000772347 Homo sapiens TSSK6-activating co-chaperone protein Proteins 0.000 description 13
- 101000836174 Homo sapiens Tumor protein p53-inducible nuclear protein 1 Proteins 0.000 description 13
- 102100022888 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1N VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- KROISZAOJXYMQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=NO1 KROISZAOJXYMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRDNTCOODAPBHV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-indol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CCNC=3C=CC=2)=NO1 BRDNTCOODAPBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 101100496009 Arabidopsis thaliana CIPK11 gene Proteins 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100066912 Oryza sativa subsp. japonica FLO6 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 101100256977 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIP4 gene Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUPVUUXVTAYUFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JUPVUUXVTAYUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQMMBVLXSSWQIA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylbenzimidazol-5-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=CN(C)C3=CC=2)=NO1 KQMMBVLXSSWQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHAIKFSSWDYDPY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2N3C(Cl)=CN=C3C=CC=2)=NO1 UHAIKFSSWDYDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIAQOFHZCOSUOU-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F CIAQOFHZCOSUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWCASRNRWXXSO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1O ZEWCASRNRWXXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYEKGHDBRSBHFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1Cl MYEKGHDBRSBHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKFGRDQVYGDKC-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C=O JHKFGRDQVYGDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFNCNHZAVVADRL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C(C=O)=CNC=3C=CC=2)=NO1 CFNCNHZAVVADRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGFCPBHJAFVRH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(1h-indol-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=NO1 PYGFCPBHJAFVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100039955 Gem-associated protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 101000886614 Homo sapiens Gem-associated protein 6 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTDCKPNYQDVOLO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(4-cyano-2-nitrophenyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O VTDCKPNYQDVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical class CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJNXXERPAXFAAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-methylpropyl)-2-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CN(CC(C)C)C(=O)C=1 GJNXXERPAXFAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIITEPZVPNZFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyano-2-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O FWIITEPZVPNZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- UCOJKMXGSLQJJO-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-2-nitrophenyl)pent-4-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1NC(=O)CCC=C UCOJKMXGSLQJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102220139156 rs774350715 Human genes 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- GILIYJDBJZWGBG-UWTATZPHSA-N (2r)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C(F)(F)F GILIYJDBJZWGBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNQZPJLBGRQFDD-ZMSORURPSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N QNQZPJLBGRQFDD-ZMSORURPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GILIYJDBJZWGBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound CC(O)C(F)(F)F GILIYJDBJZWGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYRRTJKOMZONQO-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N=CSC2=C1 WYRRTJKOMZONQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFCJGFQUZORLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 IQFCJGFQUZORLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWOUUWCMAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-1-ol Chemical compound OC(F)CCF CYWOUUWCMAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFUPMUUCNGATQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-2-oxopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CN1C=CC(C(O)=O)=CC1=O APFUPMUUCNGATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AQALCBSKDVWAFY-RSAXXLAASA-N 1-piperazin-1-yl-2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(=O)N4CCNCC4)C=3C=CC=2)=NO1 AQALCBSKDVWAFY-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGRVWCYOJDNQK-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=NNC2=C1 QVGRVWCYOJDNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUFGDDOMXCXFW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1C=CN2 CEUFGDDOMXCXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTVLCQAYAEBGI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1C(N)=NO PZTVLCQAYAEBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLXINHXCHMQIW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(3-chloro-4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(N)=O)C=3C=CC=2)=NO1 NMLXINHXCHMQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYZPODRRNYTNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)oxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(N)=O)C=3C=CC=2)=NO1 QHYZPODRRNYTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGRALKQBNKEZ-LBPRGKRZSA-N 2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]-2h-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CN(C=2C=3C=CN(CC(N)=O)C=3C=CC=2)NO1 GUBGRALKQBNKEZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PWXHUGOFMPKKSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 PWXHUGOFMPKKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUDMVHGHXUJSN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-[4-propan-2-yloxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(N)=O)C=3C=CC=2)=NO1 KGUDMVHGHXUJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKXZYOSHJMEJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-[5-chloro-6-(propan-2-ylamino)pyridin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(C)C)=NC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(N)=O)C=3C=CC=2)=NO1 PNKXZYOSHJMEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNCDNPPUXBDRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C2=CC3=NC(CC(O)=O)=CN3C=C2)=NO1 WTNCDNPPUXBDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLQSBPRLUBYOR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=CC=C1[N+]([O-])=O YWLQSBPRLUBYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNMKRBOIMTZVLQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(N)=NC2=C1 PNMKRBOIMTZVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVTYPMTPYGFKJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(OCC)=NC2=C1 LFVTYPMTPYGFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULBJBXBNLVFBI-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzene-1,4-dicarbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C#N DULBJBXBNLVFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFHANMJUAOJKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(C)=NC2=C1 QPFHANMJUAOJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVUETYYXRFYKO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-dihydroindole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(=O)CC2=C1 NDVUETYYXRFYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIWVOWYATXMHJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-1,3-benzoxazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 HGIWVOWYATXMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YVNXBDIBOMELMY-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2N=NNC2=C1 YVNXBDIBOMELMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBRNFFRWWKGDK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylsulfonylindol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(C=3C=CC=2)S(C)(=O)=O)=NO1 OLBRNFFRWWKGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROISZAOJXYMQQ-JTQLQIEISA-N 3-(1h-indol-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=NO1 KROISZAOJXYMQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NGXHYHYYHJXMPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-but-3-enyl-3h-benzimidazol-5-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=C(CCC=C)NC3=CC=2)=NO1 NGXHYHYYHJXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZJOYIKWQDTVSY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=C(C)NC3=CC=2)=NO1 QZJOYIKWQDTVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINOXDLBXDOHFI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C2=C(N3C(Cl)=CN=C3C=C2)C)=NO1 IINOXDLBXDOHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZFVOYWYGBTES-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound Cc1noc(n1)-c1cc2ccccc2[nH]c1=O VEZFVOYWYGBTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFWFKNPNDWNUST-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylbenzimidazol-5-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N(C)C=NC3=CC=2)=NO1 JFWFKNPNDWNUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNXCJPSMWKXHO-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=NO1 NJNXCJPSMWKXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDRWJAYTNIYJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-(cyclopropylmethoxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=CC=C1OCC1CC1 PYDRWJAYTNIYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXIXLWCEDASRK-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=NO1 VJXIXLWCEDASRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBFIIUQQYXWECB-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C(=CC3=NC=CN3C=2)C)=NO1 PBFIIUQQYXWECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNDIYFKQZQOOR-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)F MVNDIYFKQZQOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYMCHXESCCMGV-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC(F)C1=CC(C#N)=CC=C1F BNYMCHXESCCMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWJHNABTRBIDG-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)oxybenzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F LIWJHNABTRBIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMONFGPOSFQMSR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methylsulfanylethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1C=C2NC(CCSC)=NC2=CC=1C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=C1 RMONFGPOSFQMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMRBRIHYBXFNE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=C(CCC(N)=O)NC3=CC=2)=NO1 DIMRBRIHYBXFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTAPAWGWFZBPBD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=C(CCC(O)=O)NC3=CC=2)=NO1 LTAPAWGWFZBPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOXODDIVDMDIE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-indazole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 ZTOXODDIVDMDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMULBNXNAXRZLY-UHFFFAOYSA-N 3-but-1-enyl-1,2-dihydrobenzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C(=CCC)N1CNC2=C1C=C(C=C2)C#N VMULBNXNAXRZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCZZVDDNDBGAV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl VVCZZVDDNDBGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAHXXQJJZKBZDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1Cl VAHXXQJJZKBZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFOPBIDNAAVKN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N XQFOPBIDNAAVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNYCEQQRWPYRK-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl-5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2N3C=CN=C3C=CC=2)=NO1 XPNYCEQQRWPYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDXYFDMZPYSAS-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropanamide Chemical compound NC(=O)CCI WUDXYFDMZPYSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICYTXJGZRYCEQ-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N=CNC2=C1 NICYTXJGZRYCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMQHPUVYGBUAW-UHFFFAOYSA-N 4,5-diamino-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C#N FCMQHPUVYGBUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZNMEDDOMUBQQO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F BZNMEDDOMUBQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJEPKPGCOIHW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-indol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-n-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=NO1 QWDJEPKPGCOIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXAISNWWYBPPH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]butane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=C(CCC(O)CO)NC3=CC=2)=NO1 NWXAISNWWYBPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHADAZIDZMHOP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O JAHADAZIDZMHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPYHJRQZZCFCW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl VBPYHJRQZZCFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C=C1C(F)(F)F BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVBHRCAJZGMNFX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1C=O QVBHRCAJZGMNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKOWKPGBAZVHOF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1F LKOWKPGBAZVHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBLGVOPOSGVTA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O INBLGVOPOSGVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOFVVYYCFWSEH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC2=C1NC=N2 STOFVVYYCFWSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKRHKZRKGEZMX-UHFFFAOYSA-N 5-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3-(1h-indol-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1 NBKRHKZRKGEZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFJAWMDMNRFBC-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(O)=O)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=NO1 DFFJAWMDMNRFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVAHLRWOFCOTC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-dimethyl-1,3-dihydroindene Chemical compound C1=C(Br)C=C2CC(C)(C)CC2=C1 WLVAHLRWOFCOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFYCQFCVYYFMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC1=CC=C(Br)C=C1C#N XUFYCQFCVYYFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXOUOKRAGYUNE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(Br)C=CC2=C1N=CN2 JNXOUOKRAGYUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGRHCVMCOZKHI-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C#N)C=CC2=NC=CN12 VZGRHCVMCOZKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1C#N OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFZPAUIJLEEAO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C(C)(C)CC2=C1 ILFZPAUIJLEEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKBPDVAUAQRII-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC2=C1NC=N2 CGKBPDVAUAQRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOXITIHXHJJAB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2NC(C)=NC2=C1Cl QIOXITIHXHJJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFWZGMCLBMEAU-UHFFFAOYSA-N 9-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(2-methylpropylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(NCC(C)C)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 JPFWZGMCLBMEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010066968 Corneal leukoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100248680 Dictyostelium discoideum rnrA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025749 Vogt-Koyanagi-Harada disease Diseases 0.000 description 1
- MQDKIFOOGMKSPB-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=NC=NN21 MQDKIFOOGMKSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBONNEFPBLFAON-UHFFFAOYSA-N [5-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CO)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=NO1 DBONNEFPBLFAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDRHVAZFHEJSB-UHFFFAOYSA-N [[amino(1h-indol-4-yl)methylidene]amino] 5,6-dichloropyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1C(N)=NOC(=O)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 SHDRHVAZFHEJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopyridine Natural products NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MIURHJCJPVLLHQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;chloromethane Chemical compound ClC.OC(O)=O MIURHJCJPVLLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- FWABRVJYGBOLEM-UHFFFAOYSA-N diazanium;azane;carbonate Chemical compound N.[NH4+].[NH4+].[O-]C([O-])=O FWABRVJYGBOLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNOLTAFGYHTDD-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphorylformonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C#N)(=O)C1=CC=CC=C1 XKNOLTAFGYHTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- AFLBAXPZSPPPIW-UHFFFAOYSA-N disodium;dioxidoboranylformonitrile Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]B([O-])C#N AFLBAXPZSPPPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXSHYYVFMDTDZ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-7-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=CN2C=CN=C21 QYXSHYYVFMDTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATHOCDTDDUESC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1h-pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CNC(=O)C=1 DATHOCDTDDUESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBWFANUJVNDOP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(C)C(F)(F)F)C(C=O)=C1 KPBWFANUJVNDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUJGHAIFDAPGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C=CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=C1 OCUJGHAIFDAPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- FIPMKQHXKKFRDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1h-indole-4-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC2=C1C=CN2 FIPMKQHXKKFRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNUXBYZOOTTRS-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(=O)NCC=4N=CC=CC=4)C=3C=CC=2)=NO1 SQNUXBYZOOTTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYAWWHSLZTZHM-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(=O)NCC=4N=CC=CC=4)C=3C=CC=2)=NO1 REYAWWHSLZTZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PAUWDJRIZFHBTC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-indol-3-yl]methanamine Chemical compound C=12C(CNC)=CNC2=CC=CC=1C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(OC(C)C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=C1 PAUWDJRIZFHBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYINVCBPIPDPC-LBPRGKRZSA-N n-methylsulfonyl-2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(=O)NS(C)(=O)=O)C=3C=CC=2)=NO1 HAYINVCBPIPDPC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037931 necrotizing enteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JDKQTIKEGOOXTJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC=C JDKQTIKEGOOXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000015385 phacoanaphylactic uveitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220305863 rs1015663503 Human genes 0.000 description 1
- 101150079914 s1pr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- RPVLXCBADZKBMF-SFHVURJKSA-N tert-butyl 4-[2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CC(=O)N4CCN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=2)=NO1 RPVLXCBADZKBMF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CAAUZMMMFDVBFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-iodoethoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCI CAAUZMMMFDVBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATMCULVSCWNLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-[4-[5-[3-(trifluoromethyl)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]ethoxy]silane Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(C=2C=3C=CN(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=3C=CC=2)=NO1 IATMCULVSCWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Det tilveiebringes en anvendbar forbindelse som en aktiv bestanddel av et forebyggende og/eller terapeutisk middel for avvisning ved transplantasjon av et organ, benmarg eller et vev, en autoimmun sykdom eller lignende som har en utmerket SlPi-agonist-virkning. Da forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en SlPi-agonist-aktivitet, er den anvendbar som en aktiv bestanddel av et terapeutisk middel eller et forebyggende middel for en sykdom som skyldes ufordelaktig lymfocyttinfiltrasjon, f.eks. en autoimmun sykdom, f.eks. transplantat-avvisning ved transplantasjon av et organ, benmarg eller vev eller graft-versus-host-sykdom, reumatoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, nefrotisk syndrom, encefalomeningitt, myasthenia gravis, pankreatitt, hepatitt, nefritt, diabetes, lungeforstyrrelse, astma, atopisk dermatitt, inflammatorisk tarmsykdom, aterosklerose eller iskemi-reperfusjonsskade eller en betennelsessykdom, og videre en sykdom som skyldes unormal vekst eller akkumulering av celler, f.eks. kreft eller leukemi.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse gjelder en ny heteroforbindelse og en medisin som inneholder denne som aktiv bestanddel, spesielt et middel for behandling av immunologiske sykdommer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Sfingosin-l-fosfat er en metabolitt av sfingolipid som er en fysiologisk aktivforbindelse som utskilles fra en aktivert blodplate (ikke-patentdokument 1). Sfingosin-1fosfatreseptoren er en G-proteinbindende reseptor og tilhører Edg-familien som er endoteldifferensieringsgenet. Til nå har fem reseptorer, SlPi(Edgl), SlP2(Edg5), SlPsfEdgB), SlP4(Edg6) og SlPsfEdgS) blitt funnet. Alle disse reseptorene har en bred fordeling i celler og vev i hele kroppen, men SIPi, SIPs og SIP4 uttrykkes hovedsakelig i lymfocytter og endotelceller, mens SIP2 hovedsakelig uttrykkes i vaskulære, glatte muskelceller, og SIPs hovedsakelig uttrykkes i hjerne og milt, og reseptorenes aminosyresekvenser er godt konserverte i menneske og gnager (ikke-patentdokument 1). Mange reseptorerbindes til G-proteiner ved stimulering med sfingosin-l-fosfat. SIPi bindes til Gi/o, SIP2 ogSIPs bindes til Gi/o, Gq, G12/13 og Gs, SIP4 bindes til Gi/o, G12/13 og Gs, SIPs er koblet til Gi/o og G12/13, og cellevekst grunnet aktivering av MAPK, endret cytoskjelettsystem og celleinfiltrasjon grunnet aktivering av Rac (og/eller Rho), og dannelse av cytokiner og mediatorer grunnet aktivering av PLC og kalsiuminnstrømming i cellen og lignende (ikkepatentdokument 1) induseres. Det er kjent at ved den stimulerende virkningen på SIPi av sfingosin-l-fosfat induseres migrasjon av lymfocytter, inhibering av apoptose,dannelse av cytokiner, sekvestrering av lymfocytter i brisselen og andre sekundære lymfevev, og angioplastikk i vaskulære endotelceller fremmes (ikke-patentdokument 2).På den annen side er ekspresjon av SIPs også funnet på kardiomyocytter, og en forbigående reduksjon av hjertefrekvensen (skjeldnere puls) eller av blodtrykket observeres etter stimulering med sfingosin-l-fosfat, mens skjeldnere puls ikke observeresved stimulering med sfingosin-l-fosfat i en "knockout"-mus hvor SIPs genetisk er fjernet(ikke-patentdokument 4). Det har blitt rapportert at FTY720-fosfatester som er et aktivtFTY720-derivat som for tiden gjennomgår et klinisk studium, har ikke-selektiv agonistaktivitet for SIPi, SIPs, SIP4 og SIPs (ikke-patentdokument 5), og spesielt skjeldnerepuls indusert ved den stimulerende virkningen via SIPs, nevnes ofte som en uønsket bivirkning i den kliniske studien (ikke-patentdokument 6). Følgelig anses det at forsekvestrering av lymfocytter via en sfingosin-l-fosfatreseptor er stimuleringen fra SIPinødvendig (ikke-patentdokument 7), mens stimulering fra SIPs ikke er nødvendig, mensnarere må anses å være forbundet med induksjon av uønskede bivirkninger. For utvikling av et immunsupprimerende middel med få bivirkninger er det følgelig ønskelig med utvikling av en agonist med svak virkning på SIPs og selektiv virkning på SIPi.
For eksempel er, som en forbindelse med SlPi-agonistaktivitet, et karboksylsyrederivat representert ved den påfølgende formel, kjent (patentdokument 1).
R2 R1
4-hC0»H
R3 R4
[For symbolene i formelen, se det offentliggjorte dokumentet].
Som en forbindelse med SlPi-agonistaktivitet er et indanderivat representert vedden påfølgende formel, kjent (patentdokument 2).
R R R ,d5. N I I I—A ( )o-3 p/ R1 R2 R1
[For symbolene i formelen, se det offentliggjorte dokumentet].
Som en forbindelse med SlPi-agonistaktivitet er et oksadiazolderivatrepresentert ved de påfølgende formler, kjent (følgende figur, patentdokument 3, 4, 5 og 6).
E-G
R5—(z D=A
■OH
(Patent Document 3^
(Patent Document 4)
R5./
(rVA
B
(Patent Document 6)
(Patent Document 5)
[For symbolene i formelen, se det offentliggjorte dokumentet].
Som en forbindelse med SIPi-agonistaktivitet er et derivat representert ved denpåfølgende formel, kjent (den påfølgende figur, patentdokument 7).
— E n
[For symbolene i formelen, se det offentliggjorte dokumentet].
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke blitt beskrevet i noe dokument.
Ikke-patentdokument 1: Annual Review Biochemistry, 2004, 73, 321-354
Ikke-patentdokument 2: Nature Review Immunology, 2005, 5, 560-570
Ikke-patentdokument 3: Japanese Journal of Pharmacology, 2000, 82, 338-342
Ikke-patentdokument 4: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004, 309, 758-768
Ikke-patentdokument 5: Science, 2002, 296, 346-349
Ikke-patentdokument 6: Journal of American Society of Nephrology, 2002, 13,1073-1083
Ikke-patentdokument 7: Nature, 2004, 427, 355-360
Patentdokument 1: Internasjonal patentsøknad WO 2005/058848 pamflet
Patentdokument 2: Internasjonal patentsøknad WO 2004/058149 pamflet
Patentdokument 3: Internasjonal patentsøknad WO 2003/105771 pamflet
Patentdokument 4: Internasjonal patentsøknad WO 2004/103279 pamflet
Patentdokument 5: Internasjonal patentsøknad WO 2005/032465 pamflet
Patentdokument 6: Internasjonal patentsøknad WO 2006/047195 pamflet
Patentdokument 7: Internasjonal patentsøknad WO 2006/001463 pamflet
WO 2007/070514 beskriver forbindelser med den følgende formel:
(YJn-Z
W
De sies å modulere aktiviteten til Janus kinase og å være nyttig ved behandlingen, f.eks.
av immunreiaterte sykdommer, hudsykdommer, myeloid proiiferative lidesser og kreft.
WO 2007/002433 beskriver forbindelser med den følgende formel:
N H
N
m
De sies å være aktive på protein kinaser.
jr 11279176 beskriver forbindelser som sies å ha høy affinitet selektiv til en benzodiazepinreseptor og som sies å være nyttige som en benzodiazepinreseptoragonist. Disse forbindelsene er representert ved formel I
O -rR
N
N O
N
hvor RI er en lavere (cyklo) alkyl, en lavere alkenyl, en lavere alkynyl, en trihalogenmetyl, en (substituert) aryl eller en (substituert) heteroaryl; R2 er H, en lavere alkyl, trifluormetyl, et halogen, en (mono- eller en dialkylsubstituert) amino, en (substituert)benzyloksy eller tilsvarende, f.eks. 3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)kinolin-2(lH)-on.
WO 01/12627 beskriver forbindelser med formel (II)
hvor X, Y og Z uavhengig er valgt fra gruppen bestående av N, O, S, C og CO hvor minst én av X, Y og Z er et heteroatom; Ar <1> og Ar <2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en heterocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe og en aromatisk gruppe. De sies å fungere som antagonist ved metabotrope glutamatreseptorer, og sies å være nyttige for behandling av nevrologiske sykdommer og lidelser.
WO 2006/001463 beskriver forbindelser med formel II eller et salt derav, en N-oksid formderav, et solvat derav, eller en prodroge derav:
0)
hvor ring A og ring D hver representerer en syklisk gruppe som kan ha en substituent (er); E og G hver representerer en binding eller en spacer med 1 til 8 atomer i dens hovedkjede; L representerer et hydrogenatom eller en substituent; X representerer amino som kan være en substituent (er) eller en heterosykllsk gruppe som Inneholder minst ett nitrogenatom og som kan ha en substituent (er); n representerer 0 til 3 hvor, når n er 2 eller flere, kan flere ring A'er være like eller forskjellige fra en annen. Forbindelsene sies å være i stand til å binde SIP-reseptorer og sies å være nyttige for å forebygge og/ellerbehandle avvisning i transplantasjon, autoimmunsykdom, allergiske sykdommer etc.
WO 2004/113330 angår immunsuppressive forbindelser som sies å være nyttige ved behandling og forebygging av sykdommer eller forstyrrelser mediert av lymfocytinteraksjon, spesielt sykdommer med EDG-reseptormediert signal transduksjon.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problem som oppfinnelsen skal løse
Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har utført forskning for å tilveiebringe en forbindelse som er anvendbar for forebyggelse og/eller behandling av avvisning ved transplantasjon av organer/benmarg/vev eller autoimmune sykdommer, basert på SlPiagonistaktivitet, og videre å tilveiebringe en medisin som inneholder den samme.
Midler for løsinq av problemet
Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har utført omfattende undersøkelser vedrørende en forbindelse med SIPi-agonistaktivitet og har, som et resultat, funnet at enny heteroforbindelse er anvendbar som SIPi-agonist slik at den foreliggende oppfinnelseble fullført. Med andre ord kan det ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en ny heteroforbindelse representert ved den påfølgende generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En forbindelse representert ved formel (I):
(I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[I formelen har symbolene følgende betydninger: ringen A er:
N=
X er en enkeltbinding, -CHz-, -NR3-, -0-, -S-, -S(=0)- eller -S(=02)-,
R1 er halogen; aryl; heteroaryl; (Cs-Csjsykloalkyl; (Cs-Csjsykloalkenyl;
(Cs-Csjheterosykloalkyl; eller (Ci-Cejalkyl eller (C2-C6)alkenyl, som begge kan inneholdehalogen, -CONH2, aryl eller (Cs-Csjsykloalkyl som substituent,
R2 er -CN, -O-(Ci-C6)alkyl, -C(=O)H, halogen; eller (Ci-Cejalkyl som kan væresubstituert med halogen eller -OH,
R3 er -H; hvor R3 kan danne morfolino, 1-pyrrolidinyl eller 3,4-dehydropiperidin-lyl sammen med R1 og nitrogen,
hvor, dersom -X- er en enkeltbinding, kan R1 og R2 sammen danne en ring med 5medlemmer og videre inneholde (Ci-C6)alkyl som en substituent,
R4 er en etterfølgende ring:
hvor hvilken som helst av bindingene fra ringen er bundet til oksadiazolringen.
R5 er -H; (Ci-Cejalkyl som kan være substituert med minst én gruppe valgt fragruppen som består av -CN, -C(=O)NRXRY, -NHRX, -SRX, -S(=O)2RX og -ORX, (dette erdefinert som R°-(Ci-C6)alkyl); R°-(Ci-C6)alkyl-O-; R°-(Ci-C6)alkyl-C(=O)-;
R°-(Ci-C6)alkyl-S(=O)2; R°-O-(Ci-C6)alkyl-; R°-C(=O)-(Ci-C6)-alkyl-; R0-S(=O)2-(Ci
C6)alkyl-; (C2-C6)alkenyl-; -C(=O)H; -ORX; -S(=O)2RX; halogen; =0; -NRXRY; C(=O)NRXRY;
Rx og RY kan være like eller forskjellige og er -H eller (Ci-Cejalkyl som kan væresubstituert med -OH, -NH2 som kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, ellerheteroaryl, hvor Rx og RY kan danne (Cs-Csjheterosykloalkyl sammen med nitrogen.
Som -X- i formel (I) foretrekkes en enkeltbinding eller -0-, og -0- er merforetrukket. Som R1 foretrekkes (Ci Qøalkyl eller (C2-C4)alkenyl, som hver kan være
substituert med halogen eller (Cs-Cejsykloalkyl, og videre mer foretrukket er (Ci QOalkylsom kan være substituert med F. Som ring A foretrekkes:
Som R2 foretrekkes halogen, -CN, (Ci-C4)alkyl som kan være substituert medhalogen, og mer foretrukne er -Cl og -CFs.
Som R5 foretrekkes -H eller (Ci-C6)alkyl som kan være substituert med-C(=O)NRXRY. Som Rx foretrekkes -H eller (Ci-Cejalkyl som kan være substituert med-OH. Som RY foretrekkes -H eller (Ci-Cejalkyl som kan være substituert med -OH.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I), særpreges ved en kjemisk struktur hvor en bisyklisk, nitrogenholdig, umettet heteroring eller en bisyklisk, nitrogenholdig, delvis umettet heteroring er bundet i 3-posisjon tiloksadiazol og har farmakologiske egenskaper ut ifra at forbindelsen har SlPi-agonistaktivitet.
Virkninger av oppfinnelsen
I og med at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har SIPi-agonistaktivitet, er dennyttig som en aktiv bestanddel i et middel for behandling eller et middel for forebyggelse av en sykdom som skyldes ufordelaktig lymfocyttinfiltrasjon, f.eks. transplantatavvisning i forbindelse med transplantasjon av et organ, benmarg eller vev, eller graft-versus-hostsykdom, en autoimmun sykdom eller en betennelsessykdom, f.eks. reumatoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, nefrotisk syndrom, encefalomeningitt, myasthenia gravis, pankreatitt, hepatitt, nefritt, diabetes, lungeforstyrrele, astma, atopisk dermatitt, inflammatorisk tarmsykdom, aterosklerose eller iskemi-reperfusjonsskade, ogvidere en sykdom som skyldes unormal vekst eller akkumulering av celler, f.eks. kreft eller leukemi.
Den beste måte å utføre oppfinnelsen på
I det påfølgende vil den foreliggende oppfinnelse beskrives i mer detalj.
I beskrivelsen betyr "alkyl" en uforgrenet eller forgrenet, monovalent gruppe. "CiCe-alkyl" betyr uforgrenet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, og spesifikkeeksempler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-propyl ogn-heksyl, fortrinnsvis Ci-C4-alkyl, og spesielt foretrukket metyl, etyl, n-propyl ogisopropyl.
I beskrivelsen står "halogen" for F, Cl, Br og I, og foretrukne eksempler omfatter F
og Cl.
I beskrivelsen betyr "C2-C6-alkenyl" uforgrenet eller forgrenet alkenyl med 2 til 6karbonatomer med en dobbeltbinding i en gitt posisjon, og spesifikke eksempler omfatter etenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyleten-l-yl, 1-buten-l-yl, 2-buten-l-yl, 3buten-l-yl, 1-metyl-l-propen-l-yl, 2-metyl-l-propen-l-yl, l-metyl-2-propen-l-yl og 2metyl-2-propen-l-yl, og fortrinnsvis l-metyl-2-propen-l-yl eller 1-pentenyl.
I beskrivelsen betyr "Cs-Cs-sykloalkyl" en monovalent gruppe av en ikke-aromatiskkarbonring med et reduksjonstall på 3 til 8 som kan ha delvis umettede bindinger. Således innbefatter spesifikke eksempler derav syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
I beskrivelsen betyr "Cs-Cs-heterosykloalkyl" en monovalent gruppe av en ikkearomatisk karbonring med et reduksjonstall på 4 til 9 som inneholder ett eller flere heteroatomer som er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og om ønskelig oksidert svovel, som kan være delvis umettet. Spesifikke eksempler omfatter aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morfolyl, tiomorfolyl, tetrahydropyranyl og tetrahydrotiopyranyl.
I beskrivelsen betyr "aryl" en aromatisk hydrokarbongruppe, men en arylgruppe med 6 til 14 karbonatomer foretrekkes. Spesifikke eksempler omfatter fenyl, naftyl og antryl, og fenyl er mer foretrukket.
I beskrivelsen betyr "heteroaryl" en aromatisk, heterosyklisk ring med 5 eller 6 medlemmer som inneholder ett eller flere heteroatomer som er like eller forskjellige og som er valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel. Spesifikke eksempler omfatter pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, tienyl, furyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl. Heteroaryl med 6 medlemmer foretrekkes, og pyridyl foretrekkes spesielt.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av en geometrisk isomer eller tautomer i noen tilfeller, avhengig av typene av substituenter. Videre kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ha asymmetriske karbonatomer. Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle isolerte utgaver av disse isomerene og blandinger av dem. Videre omfattes merkede forbindelser, dvs. forbindelser i hvilke minst ett grunnstoff i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er erstattet med radioaktive isotoper eller ikke-radioaktive isotoper, også av den foreliggende oppfinnelse.
Videre omfattes også farmasøytisk akseptable prodrogeer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Et farmasøytisk akseptabelt prodroge er en forbindelse med en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en karboksylsyregruppe eller lignende i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser. Eksempler på grupper som kan danne en prodroge, omfatter gruppene som beskrives i "Prog. Med., bind 5, 2157-2161 (1985), og"lyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines) (Hirokawa Shoten, 1990), bind 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design)", 163-198.
Forbindelsen representert ved formel (I), kan danne salter med syrer eller baser. Disse saltene kan være hvilke som helst salter som er farmasøytisk akseptable, og spesifikke eksempler omfatter syreaddisjonssalter med uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og med organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, asparaginsyre og glutaminsyre, og salter med uorganiske baser som natrium, kalium, magnesium, kalsium og aluminum, og med organiske baser som metylamin, etylamin, etanolamin, lysin og ornitin, og ammoniumsalter.
I tillegg omfatter den foreliggende oppfinnelse også forskjellige hydrater og solvater, og polymorfe utgaver av forbindelsen representert ved formel (I) og et salt derav.
I beskrivelsen anvendes følgende forkortelser.
Pr: fremstillingsfremgangsmåte, AcOH: eddiksyre, n-BuLi: n-butyllitium, t-BuOH:tert-butanol, n-BuOH: n-butanol, BrCN: cyanogenbromid, GDI: l,l'-karbonyl-bis-lHimidazol, DBU: l,8-diazabisyklo[5.4.0]undeka-7-en, DMAP: 4-(N,N-dimetylamino)pyridin,DIC: N,N'-diisopropylkarbodiimid, DMF: N,N'-dimetylformamid, DCC:disykloheksylkarbodiimid, DMA: N,N-dimetylacetamid, DMSO: dimetylsulfoksid, DPPA:difenylfosforylazid. Et: etyl, EDCI/HCI: N-[3-(dimetylamino)propyl]-N'-etylkarboksamidhydroklorid, EtOH: etanol, EtsN: trietylamin, EtOAc: etylacetat, HOBt: 1-hydroksy-lHbenzotriazol, HPLC: væskekromatografi med høy ytelse, IPE: diisopropyleter, i-PrOH: 2propanol, K2CO3: kaliumkarbonat, KCN: kaliumcyanid, KHCOs: kaliumhydrogenkarbonat, KOtBu: kalium-tert-butoksid, LC-MS: væskekromatografi-massespektroskopi, LiH:litiumhydrid, MeOH: metanol, NaH: natriumhydrid, NaOH: natriumhydroksid, NaBFU: natriumborhydrid, NaCN: natriumcyanid, NaHCOs: natriumhydrogenkarbonat, Na2CO3: natriumkarbonat, NaOMe: natriummetoksid, NaOEt: natriumetoksid, NCS: Nklorsuccinimid, NFUCI: ammoniumklorid, NMP: N-metylpyrrolidon, POCIs: fosforoksyklorid,P2O5: fosforpentaoksid, THF: tetrahydrofuran, TLC: tynnsjiktskromatografi, TMEDA: N,N,N'N'-tetrametyletylendiamin, Zn(CN)2: sinkcyanid.
Fremstillingsfremgangsmåte
Forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan fremstilles ved benyttelse av forskjellige kjente syntesefremgangsmåter, idet det dras fordel av egenskapene som bygger på forbindelsenes basale ryggrad eller typen av substituenter. Her er det, avhengig av typen av funksjonelle grupper, i noen tilfeller fordelaktig i fremstillingsteknikkene å beskytte den funksjonelle gruppe med en egnet beskyttelsesgruppe eller å erstatte den med en gruppe som lett kan omdannes til den funksjonelle gruppe under trinnene fra utgangsmaterialer til intermediater. Eksempler på en slik funksjonell gruppe omfatter en aminogruppe, en hydroksylgruppe og en
karboksylgruppe, og eksempler på en beskyttelsesgruppe for disse omfatter beskyttelsesgruppene som beskrives i "Protective Groups in Organic Synthesis", redigert av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, (USA) (3. utg., 1999), som om ønskelig kan utvelges og anvendes avhengig av reaksjonsbetingelsene. Ved en slik fremgangsmåte kan den ønskede forbindelse tilveiebringes ved å innføre en beskyttelsesgruppe for utførelse av reaksjonen, og så om ønskelig å fjerne beskyttelsesgruppen eller omdanne den til en ønsket gruppe.
I tillegg kan en prodroge av forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å innføre en spesifikk gruppe under trinnene fra utgangsmaterialer til intermediater, på tilsvarende måte som for de ovenfor nevnte beskyttelsesgruppene, eller ved å utføre reaksjonen ved anvendelse av den tilveiebragte forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen kan utføres ved å benytte alminnelige fremgangsmåter for forestring, amidering eller dehydrering, eller en fremgangsmåte som er alminnelig kjent blant fagfolk.
<Fremstillingsfremgangsmåte for første intermediat>
R' "N H (1-c)
NO2
Stepi -1
Stepi -2
R'-C(=O)X X = OH,CI,
NO2
(R'-C(=O))2O
Stepi -3
(1 -e) o^R'
[hvor R eller R' betyr lavere alkyl som kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen som består av -CN, -C(=O)OH, -C(=O)ORX, -C(=O)NRXRY,-C(=O)NHSO2Rx, -C(=O)-(Ci-C8 heterosykloalkyl), -NHRX, -OH, -SRX, -S(=O2)RX, halogenog -ORX (som er definert som Rz-lavere alkyl); R°-(Ci-C6)alkyl-O-;
R0-(Ci-C6)alkyl-C(=O)-; R0-(Ci-C6)alkyl-S(=O)2-; R0-O-(Ci-C6)alkyl-; R°-C(=O)-(CiCejalkyl-; R°-S(=O)2-(Ci-C6)alkyl-; (C2-C6)alkenyl-; -C(=O)H; -ORX; -S(=O)2RX; halogen;=0; -NRXRY eller -C(=O)NRXRY;
Rx og RY er like eller forskjellige fra hverandre og står for -H; (Ci-Cejalkyl som kanvære substituert med -OH eller pyridyl. Videre kan Rx være bundet til RY og et nitrogenatom for dannelse av (Cs-Csjheterosykloalkyl.
Denne fremstillingsfremgangsmåten er en fremgangsmåte for fremstilling av en benzimidazolforbindelse representert ved formel (1-c) ved å la en aldehydforbindelse
11 reagere med en 1,2-diaminobenzenforbindelse representert ved formel (1-b) hvor dennekan tilveiebringes ved å redusere en forbindelse representert ved formel (1-a).
Trinnet som er representert ved trinn 1-1, er et trinn for reduksjon av en nitrogruppe i forbindelsen representert ved formel (1-a) til en aminogruppe, som kan utføresved normalt trykk eller under forhøyet trykk i et løsemiddel som er inert overfor rea ksjonen.
I trinnet representert ved trinn 1-2 hvor R' er H, kan en imidazolring konstrueres,f.eks. ved å la en ortomaursyreester, f.eks. etylortoformiat, gjennomgå reaksjonen med forbindelsen representert ved formel (1-b) i nærvær av en syrekatalysator.
Videre kan det, i trinnet representert ved trinn 1-2 hvor R' ikke er H, f.eks.benyttes en fremgangsmåte i hvilken en aminogruppe i forbindelsen representert ved formel (1-a), foreløpig acyleres ved anvendelse av en karboksylsyre, et syreklorid, etkarboksylsyreanhydrid eller lignende, og sykliseres under oppvarming eller i nærvær av en syre, en fremgangsmåte i hvilken tetraalkylortokarbonat, GDI eller BrCN anvendes istedenfor en ortomaursyreester.
Som et eksempel på andre fremgangsmåter kan det nevnes en fremgangsmåte i hvilken en nitrobenzenforbindelse med formel (1-a) behandles ved karbamoylering avamingruppen, omdannes til en acylaminforbindelse (1-e), behandles ved reduksjon avnitrogruppen og sykliseres ved tilførsel av varme (trinn 1-3, trinn 1-4).
Alle disse reaksjonene kan utføres i et løsemiddel som er inert overfor reaksjonen eller uten løsemiddel, ved en temperatur fra romtemperatur til oppvarming, ved oppvarming eller under refluks.
<Fremstillingsfremgangsmåte for den andre intermediat>
-* N:
NH2 SteP 2’1
(2-a) (2-b)
[hvor R har den samme betydning som definert ovenfor].
Denne fremstillingsfremgangsmåten er en fremgangsmåte for fremstilling av et imidazo[l,2-a]pyridin som er substituert med en nitrilgruppe representert ved formel (2b), ved anvendelse av en 2-aminopyridinforbindelse representert ved formel (2-a) somutgangsmateriale.
Trinnet som er representert ved trinn 2-1, er en reaksjon for konstruksjon av enimidazo[l,2-a]pyridinring ved å la et kloracetaldehyd eller a-klorketon gjennomgå
reaksjonen med forbindelsen representert ved formel (2-a).
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, og spesifikke eksempler på basen omfatter alkalikarbonater som Na2CO3 og K2CO3; alkalihydrogenkarbonater som NaHCOs og KHCOs; alkoksider som NaOMe, NaOEt og KOtBu; tertiære aminer som EtsN og DIPEA; og organiske aminer som DBU, pyridin og lutidin.
Alle disse reaksjonene kan utføres i et løsemiddel som er inert for reaksjonen eller uten løsemiddel ved en temperatur fra romtemperatur til under oppvarming eller under oppvarming med refluks.
<Fremstillingsfremgangsmåte for den tredje intermediat>
N
(3-c)H
Step3-1
X=halogen
Step3-2(3-b)
(3-a)
[hvor R har den samme betydning som definert ovenfor].
Denne fremstillingsfremgangsmåten er en fremgangsmåte for fremstilling av en indazolforbindelse representert ved formel (3-c) ved å la et hydrazinhydrat med ennitrilgruppe gjennomgå reaksjonen med en cyanobenzenforbindelse representert ved formel (3-b), erholdt ved å substituere en halogengruppe i en forbindelse representertved formel (3-a).
Trinnet representert ved trinn 3-1, er en reaksjon for substitusjon av et halogenbundet til en aromatisk ring med en nitrilgruppe. Eksempler er en fremgangsmåte for reaksjon av Zn(CN)2 i nærvær av tetrakistrifenylfosfin-palladium(O), en fremgangsmåtefor å la TMEDA og Pd-katalysatorer gjennomgå reaksjonen i nærvær av Na2CO3 i DMA ogen fremgangsmåte for å la KCN, NaCN eller lignende gjennomgå reaksjonen istedenfor Zn(CN)2. Vanligvis kan forbindelsen representert ved formel (3-b), tilveiebringes ved å laforbindelsen representert ved formel (3-a) reagere med tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O), l'-bis(difenylfosfino)ferrocen og Zn(CN)2.
Her omfatter eksempler på den forlatende gruppe halogen, f.eks. Br og Cl; metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy ogtrifluormetansulfonyloksy.
Trinnet representert ved trinn 3-2, er en reaksjon for dannelse av en indazolringfra en cyanobenzaldehydforbindelse representert ved formel (3-b). Vanligvis anvendes ethydrazinhydrat i denne reaksjonen som kan utføres uten løsemiddel eller i et løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. MeOH og toluen, fra en temperatur mellom romtemperatur og under oppvarming, eller under oppvarming med refluks. Et annet eksempel er en fremgangsmåte hvor det benyttes kobbercyanid, og en base, f.eks.
pyridin, kan tilsettes. Videre utføres denne reaksjonen fortrinnsvis under en nitrogenatmosfære.
<Fremstillingsfremgangsmåte for den fjerde intermediat>
| 'Z
H (4-c)
N%
'Z _►
N Step4-2(4-b)
N. O
Z _}
HO H„N
.. . H Step4-1 2
(4-a) H
Z = N orCH
[hvor R har den samme betydning som definert ovenfor. Z står for -CH= eller
-N = ],
Denne fremstillingsfremgangsmåten er en fremgangsmåte for fremstilling av en benzotriazol- eller benzimidazolforbindelse representert ved formel (4-c) ved ådehydratisere en syreamidforbindelse representert ved formel (4-b), erholdt vedanvendelse av en karboksylsyreforbindelse representert ved formel (4-a) somutgangsmateriale.
Trinnet som er representert ved trinn 4-1, er en reaksjon for kondensasjon av enkarboksylsyreforbindelse representert ved formel (4-a) med ammoniakk og dannelse aven syreamidgruppe representert ved formel (4-b). Forbindelsen representert ved formel(4-a), kan anvendes i reaksjonen som fri syre, men et reaktivt derivat derav kan ogsåanvendes i reaksjonen. Eksempler på det reaktive derivat dannet fra forbindelsen representert ved formel (4-b), omfatter syrehalogenider, f.eks. syreklorid og syrebromid;vanlige estere, f.eks. metylester, etylester og benzylester; syreazider; aktive estere, f.eks. HOBt, p-nitrofenol og N-hydroksysuccinimid; symmetriske syreanhydrider; etblandet syreanhydrid av en halokarboksylsyrealkylester, f.eks. et alkylkarbonsyrehalogenid, et pivaloylhalogenid eller p-toluensulfonsyreklorid; og et blandet syreanhydrid,f.eks. et blandet fosforsyre-syreanhydrid, f.eks. anhydridene som tilveiebringes vedreaksjon mellom difenylfosforylklorid og N-metylmorfolin.
Dersom forbindelsen representert ved formel (4-a) får reagere som fri syre elleruten isolering av en aktiv ester eller lignende, anvendes fortrinnsvis et kondensasjonsmiddel, f.eks. DCC, GDI, DPPA, dietylfosforylcyanid eller EDCI/HCI.
Løsemidlet for reaksjonen varierer avhengig av om det skal anvendes et reaktivt derivat eller et kondensasjonsmiddel, men reaksjonen utføres i et organisk løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. hydrokarbonhalogenider, aromatiske hydrokarboner, etere, estere, f.eks. EtOAc, acetonitril, DMF eller DMSO, eller en blanding av disse. Videre utføres reaksjonen under avkjøling, fra under avkjøling til romtemperatur eller fra romtemperatur til under oppvarming.
I reaksjonen er det videre i noen tilfeller fordelaktig for at reaksjonen skal gå greit, at reaksjonen utføres med en overskuddsmengde av ammoniakk eller i nærvær av en base, f.eks. N-metylmorfolin, trimetylamin, EtsN, DIPEA, N,N-dimetylanilin, pyridin,DMAP, pikolin eller lutidin. Pyridin kan anvendes i kombinasjon med løsemidlet.
Trinnet representert ved trinn 4-2, er en dehydratisering, for hvilken en base kan,men ikke må foreligge, og et dehydratiseringsmiddel, f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid, POCIs eller P2O5, kan anvendes.
Videre kan, når det gjelder syntese av en kondensert, intermediær, heterosyklisk gruppe som er forskjellig fra dem som er beskrevet i fremstillingsfremgangsmåtene for intermediater som er gitt ovenfor, fremgangsmåtene som beskrives i referanseeksemplene eller eksemplene i den foreliggende beskrivelse eller ekvivalente fremgangsmåter benyttes, og i tillegg kan velkjente fremgangsmåter eller fremgangsmåter som er åpenbare for fagpersonen, også anvendes for fremstillingen.
<Første fremstillingsfremgangsmåte>
NH2OH
(5-a) Step 5-1
P
H—X-A^t (5-d)
OH (5-b) ►
Step 5-3
L^A^oh <5’9)
(5-b) OH r
Step 5-5
H0'N
R-X-A^ (5-c)
OH
Step 5-2
R1—Lv(5-f) -- (I)
Step 5-4
P'N
H-X—A-(\ ji1ixr^R4
(5-e)
R1—X-H(5-i)
Step 5-6
[hvor A, X, R1 og R4 er som beskrevet ovenfor. Lv står for en forlatende gruppe. En karboksylsyre representert ved formel (5-c), (5-d) og (5-g), kan tilveiebringes som etkommersielt tilgjengelig produkt eller fremstilles til et kommersielt tilgjengelig produkt].
Denne fremstillingsfremgangsmåten er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) ved å la et hydroksyamidin representert ved formel (5-b), erholdt ved å la hydroksylamin gjennomgåreaksjonen med en aromatisk nitrilforbindelse representert ved formel (5-a), reagere meden karboksylsyre representert ved formel (5-c).
I trinnet representert ved trinn 5-1, kan hydroksyamidinet som er representertved formel (5-b), fremstilles ved å la et fritt hydroksylamin eller et hydroksylaminhydroklorid gjennomgå reaksjonen i nærvær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som er inert for reaksjonen. Spesifikke eksempler på slike løsemidler omfatter alkoholer, f.eks. MeOH, EtOH og iPrOH; aromatiske hydrokarboner, f.eks. toluen og xylen; etere, f.eks. eter, THF, dioksan og dietoksyetan; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan,kloroform og karbontetraklorid; acetonitriler; aprotoniske, polare løsemidler som DMF, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon og DMSO; vann; eller en blanding av disse. Vanligvisanvendes alkoholer i reaksjonen. Som beskrevet ovenfor, utføres reaksjonen dersom hydroksylamin-hydroklorid anvendes fortrinnsvis i nærvær av en base, og spesifikkeeksempler på basen omfatter alkalikarbonater som Na2CO3 og K2CO3; alkalihydrogenkarbonater som NaHCOs og KHCOs; alkoksider, f.eks. NaOMe, NaOEt og KOtBu; tertiære aminer som EtsN og DIPEA; og organiske aminer, f.eks. DBU, pyridin og lutidin. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av hva slags utgangsmaterialer som anvendes, reaksjonsbetingelsene og lignende, men reaksjonen kan vanligvis utføres ved en temperatur fra romtemperatur til tilnærmet løsemidlets reflukstemperatur. Reaksjonen kan typisk utføres i nærvær av en base, f.eks. Na2CO3, i et organisk løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. MeOH, ved en temperatur fra romtemperatur til under oppvarming.
Trinnet representert ved trinn 5-2, består av to trinn, dvs. et trinn for acylering avet hydroksyamidinprodukt fulgt av et trinn som omfatter en sykliseringsreaksjon. Acyleringstrinnet kan utføres på følgende måte. Forbindelsen representert ved formel (5c), kan anvendes i reaksjonen som en fri syre, men et reaktivt derivat av denne kan også anvendes i reaksjonen. Eksempler på det reaktive derivat omfatter syrehalogenider, f.eks. syreklorid og syrebromid; vanlige estere, f.eks. metylester, etylester og benzylester; syreazider; aktive estere, f.eks. HOBt, p-nitrofenol og N-hydroksysuccinimid;symmetriske syreanhydrider; et blandet syreanhydrid av en halokarboksylsyre-alkylester,f.eks. et alkylkarbonsyrehalogenid, et pivaloylhalogenid eller et p-toluensulfonsyreklorid;og et blandet syreanhydrid, f.eks. et blandet fosforsyre-syreanhydrid, f.eks. anhydridenesom tilveiebringes ved reaksjon mellom difenylfosforylklorid og N-metylmorfolin.
Dersom forbindelsen representert ved formel (5-c) får reagere som fri syre elleruten isolering av en aktiv ester eller lignende, anvendes fortrinnsvis et kondensasjonsmiddel, f.eks. DCC, GDI, DPPA, dietylfosforylcyanid eller EDCI/HCI.
Løsemidlet for reaksjonen varierer avhengig av hvorvidt et reaktivt derivat eller et kondensasjonsmiddel skal anvendes, men reaksjonen utføres i et organisk løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. hydrokarbonhalogenider, aromatiske hydrokarboner, etere, estere, f.eks. EtOAc, acetonitril, DMF eller DMSO, eller en blanding av disse, under
16 avkjøling, fra under avkjøling til romtemperatur eller fra romtemperatur til under oppvarming.
Reaksjonen kan i noen tilfeller gå lettere dersom den utføres i nærvær av en base, f.eks. N-metylmorfolin, trimetylamin, EtsN, DIPEA, N,N-dimetylanilin, pyridin, DMAP,pikolin eller lutidin. Videre kan pyridin anvendes i kombinasjon med løsemidlet. Et acylert produkt som et intermediat kan renses ved isolering og oppvarmes i et organisk løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. EtOH, dioksan, toluen eller vann. Vanligvis kan denne totrinnsreaksjonen utføres i én operasjon ved å oppvarme produktet eller behandle det med mikrobølger, enten som det er eller i en reaksjonsblanding, etter acyleringen.
Spesifikke eksempler på løsemidlet omfatter aromatiske forbindelser som toluen, xylen og pyridin; etere, f.eks. dietyleter, THE, dioksan og dietoksyetan; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform og karbontetraklorid;acetonitriler; aprotoniske, polare løsemidler som DMF, DMA, l,3-dimetyl-2imidazolidinon, NMP eller DMSO; vann; eller en blanding av disse. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av hvilke utgangsmaterialer som anvendes, reaksjonsbetingelsene og lignende, men reaksjonen kan vanligvis utføres ved en temperatur fra romtemperatur til under oppvarming.
Dersom X står for -0- eller -NH-, kan syntesen utføres ved følgendefremstillingsfremgangsmåte.
Trinnene representert ved trinn 5-3 og trinn 5-5, kan utføres på samme måte somtrinnet representert ved trinn 5-2.
Trinnene representert ved trinn 5-4 og trinn 5-6, er trinn for fremstilling avforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) ved å la fenol, anilin, alkohol eller amin representert ved formel (5-e) eller formel (5-i), gjennomgåreaksjonen med en forbindelse med en forlatende gruppe representert ved formel (5-f)eller formel (5-h). Her omfatter eksempler på den forlatende gruppe halogener, f.eks.klor og brom; og sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy og trifluormetansulfonyloksy.
Reaksjonen utføres ved normalt trykk eller under forhøyet trykk uten løsemiddel eller i et egnet løsemiddel.
Spesifikke eksempler på løsemidlet omfatter aromatiske hydrokarboner som toluen og xylen; ketoner, f.eks. aceton og metyl etyl keton; etere, f.eks. eter, THF, dioksan og dietoksyetan; alkoholer, f.eks. MeOH, EtOH, i-PrOH og n-BuOH; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform og karbontetraklorid; acetonitriler; aprotoniske, polare løsemidler som DMF, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon, NMP ogDMSO; vann; eller en blanding av disse. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, og spesifikke eksempler på basen omfatter NaH; alkalikarbonater som Na2CO3 og
K2CO3; alkalihydrogenkarbonater som NaHCOs og KHCOs; alkoksider, f.eks. NaOMe, NaOEt og KOtBu; tertiære aminer, f.eks. EtsN, tributylamin og DIPEA; og organiske aminer som DBU, pyridin og lutidin, men en overskuddsmengde kan kombineres i et amin representert ved formel (5-e) eller formel (5-i). Reaksjonstemperaturen varierer avhengigav utgangsmaterialene som anvendes, reaksjonsbetingelsene og lignende, men reaksjonen kan vanligvis utføres ved en temperatur fra romtemperatur til tilnærmet løsemidlets reflukstemperatur. Vanligvis kan reaksjonen utføres i nærvær av en base, f.eks. NaH eller Na2CO3, i et organisk løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. DMF eller DMA, ved en temperatur fra -10 °C til under oppvarming. Videre kan aminetrepresentert ved formel (5-e) eller formel (5-i), foreligge i reaksjonen som et salt. Itillegg kan mikrobølger tilføres under oppvarming for fremstillingen.
Videre kan flere forbindelser representert ved formel (I), fremstilles ved hvilken som helst kombinasjon av velkjente prosesser som vanligvis kan benyttes av en fagperson, f.eks. velkjente alkyleringsreaksjoner, acyleringsreaksjoner, substitusjonsreaksjoner, oksidasjoner, reduksjoner, hydrolyser, avbeskyttelsesreaksjoner og halogeneringsreaksjoner, fra forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som fremstilt som beskrevet ovenfor.
For f.eks. alkylering kan en alkyleringsreaksjon som vanligvis anvendes av fagpersonen, benyttes, og denne kan utføres i et organisk løsemiddel som er inert for reaksjonen, f.eks. etere; aromatiske hydrokarboner; halogenerte hydrokarboner, f.eks. dikloretan, dikloretan og kloroform; DMF, acetonitriler; og aprotoniske, polare løsemidler, under avkjøling, fra under avkjøling til romtemperatur eller fra romtemperatur til under oppvarming, i nærvær av en base, f.eks. NaH; alkalikarbonater; alkalihydrogenkarbonater; alkoksider; tertiære aminer; og organiske baser.
For f.eks. acylering kan det benyttes en acyleringsreaksjon som vanligvis anvendes av fagpersonen, og denne kan fortrinnsvis utføres i nærvær av HOBt i et løsemiddel som varierer avhengig av kondensasjonsmidlet, f.eks. EDCI/HCI eller GDI, og difenylfosforylcyanid i et løsemiddel som varierer avhengig av reaksjonsbetingelsene, men som vanligvis er et organisk, inert løsemiddel, f.eks. etere; aromatiske hydrokarboner; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, dikloretan og kloroform; estere, f.eks. EtOAc; acetonitriler; og aprotoniske løsemidler under avkjøling, fra under avkjøling til romtemperatur eller fra romtemperatur til under oppvarming.
Den således fremstilte forbindelse renses ved isolering som den er eller som et salt etter behandling for saltdannelse ved en konvensjonell fremgangsmåte. Rensingen ved isolering utføres ved benyttelse av vanlige kjemiske operasjoner, f.eks. ekstraksjon, oppkonsentrering, fjerning ved destillasjon, krystallisering, filtrering, rekrystallisering og forskjellige former for kromatografi.
Forskjellige typer av isomerer kan isoleres ved konvensjonelle fremgangsmåter idet man utnytter isomerenes forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper. For eksempel
18 kan en racemisk blanding fraksjoneres til optisk rene isomerer, f.eks. ved en generell fraksjoneringsfremgangsmåte for racemiske produkter, f.eks. en optisk fraksjoneringsfremgangsmåte for dannelse av diastereomere salter med generelle, optisk aktive syrer, f.eks. vinsyre. Videre kan den diastereomere blandingen f.eks. separeres fra fraksjonell krystallisering eller forskjellige former for kromatografi. Videre kan de optisk aktive forbindelsene også fremstilles ved anvendelse av tilsvarende, optisk aktive utga ngsmateria ler.
Virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bekreftet ved de påfølgende farmakologiske undersøkelsene.
Eksperimentelt eksempel 1: Analyse for bekreftelse av SlPi-agonistaktivitet
1) Evaluering av reseptoragonistaktivitet ved en GTP[y-35S]-bindingsanalyse vedanvendelse av membran fra en celle som uttrykker humant SIPi.
In v/tro-SlPi-agonistaktiviteten av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse bleevaluert ut fra økningen av funksjonell binding av GTP[y-35S] til G-protein ved anvendelseav membran fra en celle som uttrykker humant SIPi. Et cDNA som kodet for et humant SIPi, ble klonet fra at humant, kolorektalt cDNA-bibliotek og innført iekspresjonsvektoren pcDNA3.1 for dannelse av SlPi-pcDNA3.1. Ved hjelp avLipofectamin 2000 (GIBCO) ble så SlPi-pcDNA3.1 transfektert inn i CHO-celler og dyrketi Hams F-12-dyrkningsmedium tilsatt 10% føtalt, bovint serum, 100 U/ml penicillin, 100pg/ml streptomycin og 1 mg/ml G418-disulfat for erholdelse av en stabil, G418-resistentstamme. De dyrkede cellene som uttrykte humant SIPi, ble isolert i PBS tilsatt 1 mM EDTA/2Na og oppbrutt under isavkjøling ved hjelp av en glass-homogenisator i 1 mMTris-HCI (pH 7,4) tilsatt 0,1 mM EDTA og en proteininhibitor. Lysatet ble sentrifugert ved1 400 x g i 10 minutter, og supernatanten ble videre sentrifugert ved 4 °C i 60 minutter ved 100 000 x g og det nedsentrifugerte materiale suspendert i 10 mM Tris-HCI (pH 7,4)inneholdende 1 mM EDTA. Det tilveiebragte membranpreparat (0,13 mg/ml) og 50 pM GTP[y-35S] (NEN; inaktivt 1250 Ci/mmol) fikk reagere i 20 mM HEPES (pH 7,0)bufferløsning (total mengde: 150 pl) inneholdende 100 mM NaCI, 10 mM MgCI?, 0,1% fettsyrefritt BSA og 5 pM GDP i 1 time sammen med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (10 12 til 10-5 M), hvoretter membranen ble gjenvunnet på en GF-C-plate vedhjelp av en Cell Harvester (Packard, FilterMate). FilterMate-platen ble tørket ved 50 °C i60 minutter, hvoretter Microscinti-o (Packard) ble tilsatt for måling i envæskescintillasjonsteller for mikroplater (Packard, TOP count). For evaluering av agonistaktiviteten overfor humant SIPi av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og sammenligningsforbindelsen ble den maksimale reaksjonshastighet for binding av GTP[y35S] i nærvær av forbindelsen satt til 100% og reaksjonshastigheten for binding av GTP[y35S] i fravær av forbindelsen satt til 0%, det ble fremstilt en ikke-lineær regresjonskurve
og konsentrasjonen som ga en agonistaktivitet som tilsvarte 50% av den maksimale reaksjon, ble definert som ECso-verdien (nM).
[Tabell 1]
Eks.
SIPi
ECso
Eks.
SIPi
ECso
Eks.
SIPi
ECso
2*
60*
2,1
151*
5*
5,5
5,7
152*
7,6
6*
1,2
65*
4,0
158*
1,8
8*
5,4
67*
3,7
163*
1,9
12*
4,7
81*
5,9
164*
2,8
15*
2,1
3,7
173*
4,3
6,8
8,7
181*
4,7
26*
4,7
6,2
182*
4,2
5,4
4,3
193*
6,8
6,5
4,6
194*
2,0
196*
5,3
2,3
143*
5,4
197*
3,3
59*
3,8
147*
3,2
• Referanse eksempler
Som et resultat kan det bekreftes at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har SIPi-agonistaktivitet.
2) Evaluering av lymfopeni i perifert blod hos rotte
Lymfopeni i perifert blod hos rotte ble målt 24 timer etter oral tilførsel på følgende måte. 6 til 10 uker gamle Lewis-hannrotter (Japan Charles river laboratories) ble tilfeldigfordelt på grupper (n=3), og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ble suspendert i destillert vann tilsatt 0,5% metylcellulose og tilført oralt ved hjelp av en sonde. 24 timer etter tilførselen ble 0,2 ml blod oppsamlet fra øyebunnen under eterbedøvelse. Blodprøven ble umiddelbart tilsatt EDTA/4K og heparin for å forhindre koagulasjon, og antall lymfocytter i blodet ble målt med en automatisk hematologianalysator (Sysmex Corp.; XT-2000i). For å angi reduksjonen av antall lymfocytter i perifert blod erholdt medforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, ble antall lymfocytter i grupper som samtidig ble tilført 0,5% metylcellulose i destillert vann, satt til 100%, og dosen som ga 50% reduksjon av antall lymfocytter i perifert blod ved tilførsel av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, ble definert som EDso-verdien (mg/kg).
For sammenligningsforbindelse 1 og 2, beskrevet i den offentliggjorte internasjonale patentsøknad WO 2004/103279, sammenligningsforbindelse 3, som antas å omfattes av kravene i den internasjonale patentsøknad WO 2005/032465, og
forbindelsen ifølge eksempel 119, ble EDso-verdiene 24 timer etter tilførselensammenlignet når det gjaldt reduksjonen av antall lymfocytter i perifert blod hos rotte.
[Tabell 2]
Forbindelse
Struktur
EDso-verdi etter
24 timer
Eks. 119
"o TI O O w -L
0,071 mg/kg
Sammenligningsforbindelse 1
CH
FS%FP^HS
1,4 mg/kg
Sammenligningsforbindelse 2
/CH3 r.
8,8 mg/kg
Sammenligningsforbindelse 3
"o
-n O Qw -L.
y=z
3,7 mg/kg
Som et resultat ble det vist at forbindelsen ifølge eksempel 119 viser en høy EDsoverdi selv etter 24 timer, noe som viser vedvarende virkning.
Da forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en SIPi-agonistaktivitet, erden anvendbar som en aktiv bestanddel i et middel for behandling eller et middel for forebyggelse av en sykdom som skyldes ufordelaktig lymfocyttinfiltrasjon, f.eks. en autoimmun sykdom, f.eks. transplantatavvisning i forbindelse med transplantasjon av et organ, benmarg eller et vev, eller graft-versus-host-sykdom, reumatoid artritt, multippelsklerose, systemisk lupus erythematosus, nefrotisk syndrom, encefalomeningitt, myasthenia gravis, pankreatitt, hepatitt, nefritt, diabetes, lungeforstyrrelse, astma, atopisk dermatitt, inflammatorisk tarmsykdom, aterosklerose eller iskemireperfusjonsskade, eller en betennelsessykdom og videre en sykdom som skyldes unormal vekst eller akkumulering av celler, f.eks. kreft og leukemi.
Videre er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendbar for behandling og/eller forebyggelse av følgende sykdommer, basert på agonistaktiviteten overfor et SIPi.
Den er anvendbar for behandling og/eller forebyggelse av inflammatoriske eller hyperplastiske hudsykdommer som psoriasis, kontaktdermatitt, eksematoid dermatitt, seboréisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, pemfigoid, epidermolysis bullosa, neslefeber, vaskulært ødem, obliterasjon, erytem, eosinofili i huden, lupus erythematosus, akne og alopecia areata, eller uttrykk av hudsykdommer via immunsystemet; autoimmune sykdommer eller allergiske sykdommer i øyet, f.eks. keratokonjunktivitt, conjunctivitis vernalis, allergisk konjunktivitt, uveitt forbundet med Behcets sykdom, keratitt, keratitt grunner herpesvirusinfeksjon, keratoconus-keratitt, epiteldystrofi ihornhinnen, hornhinneleukom, okular pemfigus, Moorens ulcus, skleritt. Graves oftalmopati, Vogt-Koyanagi-Haradas sykdom, leratoconjunctivitis sicca (tørt øye),vesikkel, iridosyklitt, sarkoidose og oftalmiske sykdommer i endokrine kjertler; reversible, obstruktive lungesykdommer (astma (f.eks. astma bronkiale, allergisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma og støvastma), fortrinnsvis kronisk eller vanskelig astma (f.eks. astma hos voksne, og luftveissykdommer); mukøs eller angiitt (f.eks. magesår, iskemiske eller trombotiske karskader, aldersrelatert makuladegenerasjon, diabetisk makuladegenerasjon, iskemisk tarmsykdom, tarmsykdom, nekrotiserende enteritt, lesjoner i tarmkanalen grunnet varmeskader og sykdommer formidlet via en leukotrien B4-transmitter); betent tarm eller allergiske tarmsykdommer, innbefattet f.eks. proktitt,eosinofil enteritt, mastocytose, cøliaki, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt; kostrelaterte, allergiske sykdommer som opptrer i et sete fjernet fra mage-tarmkanalen, innbefattetf.eks. migrene, rhinitt og eksem; autoimmune sykdommer eller betennelsessykdommer, innbefattet f.eks. primært, mukøst ødem, autoimmun, atrofisk gastritt, tidlig klimakterium, juvenil diabetes, pemfigus vulgaris, pemfigoid, sympatiserende oftalmi, linseindusert uveitt, paroksysmal leukopeni, kronisk, aktiv hepatitt, paroksysmal levercirrhose, discoid lupus erythematosus, Sjøgrens syndrom, autoimmun orchitt, artritt (f.eks. modifisert artritt) og polykondritt; nyresykdommer, innbefattet f.eks. membranøs nefropati, membranproliferativ nefritt, fokal, global glomerulosklerose, halvmånenefritt, glomerulonefritt, IgA-nefropati, tubulopati, interstitiell nefritt og diabetisk nefropati.Videre er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendbar for behandling og/eller forebyggelse av leversykdommer (f.eks. immunogene sykdommer (f.eks. autoimmune leversykdommer, kroniske, autoimmune leversykdommer, f.eks. primær gallecirrhose, skleroserende kolangitt og lignende), partiell leverdisseksjon, akutt, hepatisk nekrose (f.eks. nekrose forårsaket av toksin, viral hepatitt, sjokk, anoksi eller lignende), type B hepatitt, ikke-type A hepatitt, cirrhose, leversvikt (f.eks. fulminanthepatitt, hepatitt hos voksne, leversvikt (akutt leversvikt eller kronisk leversykdom)) og lignende.
I tillegg kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres som en SlPiagonist alene eller i kombinasjon med minst ett middel, i samme dose eller i forskjellige doser, via samme tilførselsvei eller via forskjellige tilførselsveier. Eksempler på midler som
kan kombineres omfatter, men er ikke begrenset til, syklosporin A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, mycofenolat, azatioprin, brequinar, Leflunomid, fingolimod, et anti-IL-2reseptorantistoff (f.eks. daclizumab), et anti-CD3-antistoff (f.eks. OKT3), anti-T-celleimmunglobulin (f.eks. AtGam), belatacept, abatacept, syklofosfamid, p-interferon, aspirin,acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam og antiinflammatoriske steroider (f.eks. prednisolon og dexametason).
Et preparat som inneholder forbindelsen representert ved formel (I) eller ett, to eller flere salter derav som effektive bestanddeler, fremstilles ved anvendelse av et bærestoff, en eksipiens eller andre tilsetningsstoffer som vanligvis anvendes ved fremstilling av medisiner.
Tilførselen kan skje i hvilken som helst form for oral tilførsel ved hjelp av tabletter, piller, kapsler, granulater, pulvere og løsninger eller parenteral tilførsel ved injeksjonspreparater for intravenøs injeksjon og intramuskulær injeksjon, stikkpiller, perkutane preparater, transnasale preparater, inhaleringspreparater eller lignende. Dosen fastsettes på egnet vis i det enkelte tilfelle ved å ta i betraktning individets symptomer, alder og kjønn og lignende, men er vanligvis fra tilnærmet 0,001 mg/kg til tilnærmet 100 mg/kg pr. dag for et voksent menneske når det gjelder oral tilførsel, og dette tilføres i én porsjon eller fordelt på 2 til 4 porsjoner. Når det gjelder intravenøs tilførsel ifølge symptomene, tilføres forbindelsen vanligvis i et område fra 0,0001 mg/kg til 10 mg/kg pr. dag for et voksent menneske, én gang om dagen eller to eller flere ganger daglig. Når det gjelder inhaleringspreparater, tilføres forbindelsen generelt i et område fra 0,0001 mg/kg til 1 mg/kg for et voksent individ, én gang om dagen eller to eller flere ganger daglig.
Når det gjelder den faste sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse for oral tilførsel, anvendes tabletter, pulvere, granulater eller lignende. I et slikt fast preparat er én eller flere aktive forbindelser blandet med minst én inaktiv eksipiens, f.eks. laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller aluminiummagnesiumsilikat. I en konvensjonell fremgangsmåte kan preparatet inneholde inaktive tilsetningsstoffer, f.eks. et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, et desintegrasjonsmiddel, f.eks. karboksymetylstivelse-natrium, elleret solubiliseringsmiddel. Etter behov kan tabletter eller piller belegges med et sukkerbelegg eller et gastrisk eller enterisk belegg.
Den flytende sammensetningen for oral tilførsel omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer og lignende og inneholder alminnelig anvendte inerte løsemidler, f.eks. renset vann og etanol. I tillegg til det inerte løsemiddel kan preparatet inneholde et tilleggsmiddel, f.eks. et solubiliseringsmiddel, et fuktningsmiddel og et suspensjonsmiddel, et søtningsmiddel, et korrigerende middel, et duftmiddel og et antiseptisk middel.
Injeksjonspreparater for parenteral tilførsel omfatter sterile, vandige eller ikkevandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på det vandige løsemiddel
omfatter destillert vann for injeksjon og fysiologisk saltvann. Eksempler på det ikkevandige løsemiddel omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, planteoljer, f.eks.
olivenolje, alkoholer, f.eks. etanol, og Polysorbat 80 (farmakopé). Et slikt preparat kan videre inneholde et tonisitetsmiddel, et antiseptisk middel, et fuktningsmiddel, et emulsjonsmiddel, et dispersjonsmiddel, et stabiliserende middel og et solubiliserende middel. Disse steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom filtre som tilbakeholder bakterier, innblanding av bakteriedrepende midler eller ved bestråling. I tillegg kan disse også anvendes ved fremstilling av et sterilt, fast preparat som oppløses eller suspenderes i sterilt vann eller et sterilt løsemiddel for injeksjon før anvendelsen.
Når det gjelder et transmukosalt middel, f.eks. et inhaleringsmiddel eller et transnasalt middel, anvendes preparater som foreligger i fast, flytende eller halvfast tilstand, og disse kan fremstilles i samsvar med konvensjonelle, kjente fremgangsmåter. For eksempel kan en eksipiens som laktose og stivelse, og også et pH-justerende middel,et antiseptisk middel, en surfaktant, et smøremiddel, en stabilisator, et tykningsmiddel og lignende om ønskelig tilsettes. For tilførselen kan en egnet innretning for inhalering eller utblåsing anvendes. For eksempel kan en forbindelse tilføres alene eller som et pulver av en utformet blanding, eller som en løsning eller suspensjon ved sammenblanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, ved anvendelse av en konvensjonell, kjent innretning eller et sprayapparat, f.eks. en innretning for utmålt tilførsel ved inhalering. Tørrpulverinhalatoren eller lignende kan være beregnet for engangsbruk eller flere gangers bruk, og et tørt pulver eller en pulverholdig kapsel kan anvendes. Alternativt kan preparatet foreligge i form av en aerosolspray under høyt trykk som benytter en egnet drivgass, f.eks. en gass som klorfluoralkan, hydrofluoralkan eller karbondioksid.
Det ytre middel omfatter salver, plastre, kremer, geler, grøter, sprayer, lotions, øyedråper, øyesalver og lignende. Det ytre middel inneholder salvebasiser, lotionbasiser, vandige og ikke-vandige væsker, suspensjoner, emulsjoner og lignende, for generellanvendelse. Eksempler på salve- eller lotionbasiser omfatter polyetylenglykol, propylenglykol, hvit vaselin, hvit bivoks, polyoksyetylen, herdet laksérolje, glyserolmonostearat, stearylalkohol, cetylalkohol, lauromacrogol og sorbitanseskvioleat.
Eksempel
I det påfølgende vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives i mer detalj ved henvisning til eksempler. Den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til oppfinnelsene som beskrevet i de påfølgende eksempler. Fremstillingsfremgangsmåtene for utgangsforbindelsene er vist i fremstillingseksempler.
[I de påfølgende tabeller står Pr for fremstillingseksempel nr., og Struktur representerer en strukturformel. Når det gjelder forkortelsessymboler i strukturformlene, står Me for en metylgruppe og Et for en etylgruppe. En overkryssende dobbeltbinding representerer en cis/trans-blanding, og dersom dataseksjonen kun angir tall, viser den
MS-verdier. MS står for massespektrometriverdier. I tabellene viser RT til retensjonstidenved høyytelses-væskekromatografi (HPLC), og M står for minutter. HPLC-betingelsene ersom følger: kolonne: Intertsil ODS-34,6x150 mm, elueringsmiddel 0,01 M vandigKFhPCk/MeCN (3:7), elueringshastighet: 1,0 ml/min, deteksjonsbølgelengde: 254 nm. Dersom ^-NMR-verdier gis i tabellene, anvendes tetrametylsilan som intern standard, ogmed mindre annet spesifikt er angitt, vises 6 (ppm) (integrerte verdier, variasjonsmønstre) for signalene i ^-NMR ved anvendelse av DMSO-de som målevæske.
Forkortelsene har følgende betydninger. S: singlett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, dd: dobbelt dublett, ddd: dobbelt dobbelt dublett, dt: dobbelt triplett, dm: dobbelt multiplett, br: bred, brs: bred singlett, Hz: Hertz, CDCIs: deuteriumholdig kloroform, DMSO-de:dimetylsulfoksid-de, og i den foreliggende beskrivelse står NMR for ^-NMR: protonkjernemagnetisk resonans. Det samme skal gjelde i det påfølgende].
Fremstillingseksempel 1
Imidazo[l,2-a]pyridin-7-karbonitril-hydroklorid (1,50 g), hydroksylaminhydroklorid (301 mg) og Na2CO3 (3,50 g) ble omrørt ved 60 °C i 6 timer i CHsOH (57 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppkonsentrert, og LC-MS bekreftet at reaksjonen varfullstendig. Restmaterialet ble tilsatt vann fulgt av to gangers ekstraksjon med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert for erholdelse av N'-hydroksyimidazo[l,2-a]pyridin7-karboksamid (850 mg) som et hvitt, fast stoff.
Forbindelsene vist i Pr 1-1 til Pr 1-17, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 1.
[Tabell 3]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
Data
ho-n
1-1
ho-n
h2n'JYv\ CH3
1-2
H0-N
'CH3
1-3
ho-n
H N'Z><:!:>xrs5H
2 UU^CH3
'CH3
1-4
ho-n
EtO
1-5
ho-n
H2N
1-6
H0'N ch3
1-7
H0-N
h2n
h3c'''^5sn
RT: 1,79 M
1-8
H0-m
5 /CH3 h2n
1-9
H°x
H2N
1-10
zz^z d z x" T
I z o y«z
RT: 1,64 M
1-12
"i H
H2N
RT: 1,60 M
H0-N HN^d
H2nJVj
1-14
HO-n _h*n'Vyn'L
N-On
H2N ucX
H 4 ch2
1-16
ho-n
h2n tit Xn
ILX O H
H0'rO=\ 0 h2nvX
Fremstillingseksempel 2
En løsning av lH-indol-4-karbonitril (5,00 g) i CHsOH (100 ml) i en 50 ml kolbe
ble tilsatt hydroksylamin (50% vandig løsning) ved romtemperatur, fulgt av refluksering i io 15 timer (TLC bekreftet at reaksjonen var fullstendig). Reaksjonsblandingen ble
oppkonsentrert under redusert trykk og azeotropisk destillert med toluen tre ganger. Det tilveiebragte, faste stoff ble vasket med IPE. N'-hydroksy-lH-indol-4-karboksimidamid(6,12 g) ble erholdt som et hvitt, fast stoff.
Forbindelsene vist i Pr 2-1 til Pr 2-26, ble fremstilt på samme måte som i
5 Fremstillingseksempel 2.
[Tabell 4]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
ho-n
X A yNH
HsN ILJ
2-1
H0'N ch3
2-2
HsN
2-3
ho-n
H2N
^^N^^-OEt
2-4
ho-n hh2n^
2-5
ho7 J^h "■"Vrj
2-6
ho-n
I H
2 L 1 4^CH3
2-7
H0'n h
2-8
H0'n h
H2N'\XFnh*
2-9
HOy h
H
H
HaN uX
ch3
ho-n
io [Tabell 5]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
i z O Y—/ UT
2-13
ho-n
H
z
TZ d z i
RT: 1,68
M
2-15
ho-n
H
AM
NMR nedenfor
2-17
CM d ^z
.z
Z 'ZT Zx( d z
I
RT: 1,62
M
2-19
H0-N
I H
H2N
hO-n
RT:
1,69
M
2-21
hO-n
H
RT: 1,62
M
A i z O / z
Azi
o
RT: 1,62
M
2-23
"'N h2nY?H
H0‘n h
HaN VACH3
Gl
2-25
ho-n
h2n |O
H0'N hn-^
[Tabell 6]
Pr
NMR
5,71 (2H, s), 6,47 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,93 (1H, d), 9,78 (1H, s), 11,70 (1H, s)
5 Fremstillingseksempel 3
En suspensjon av N2-hydroksy-lH-indol-4-karboksamid (1,00 g), 4-fluor-3(trifluormetyl)benzosyre (1,19 g) og EDCI/HCI (1,32 g) i dioksan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og videre oppvarmet under refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk, og kloroform og vann ble tilsatt,
io fulgt av omrøring. Uløselig materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det organiske sjikt av filtratet ble vasket med vann, tørket over vannfritt MgSCU og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Uløselig materiale oppsamlet ved filtrering, ble
sammen med filtratet renset ved kiselgelkromatografi (n-heksan:EtOAc=80:20). Dentilveiebragte forbindelse ble tilsatt aceton, fulgt av oppløsning under oppvarming og tilsetning av n-heksan, og det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering forerholdelse av 4-{5-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol (391mg) som et hvitt, fast stoff.
[Tabell 7]
Pr
Struktur
MS
"4 z^p )=z
Qj -zrT
Fremstillingseksempel 4 N2-{[(5,6-diklorpyridin-3-yl)karbonyl]oksy}-lH-indol-4-karboksamidin (1,91 g)ble tilsatt til dioksan (40 ml), fulgt av oppvarming til refluks i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og så renset ved kiselgelkolonnekromatografi (EtOAc). Det tilveiebragte faste stoff ble tilsatt aceton, fulgt av suspendering under oppvarming. Etter inkubering for avkjøling ble uløselig materiale oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 4-[5-(5,6-diklorpyridin-3-yl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-lH-indolsom et lysegult pulver.
[Tabell 8]
Pr
Struktur
MS
331,
Fremstillinoseksempel 5
En løsning av N2-hydroksy-lH-indol-4-karboksamid (3,42 g) og 4-fluor-3(trifluormetyl)benzosyre (4,07 g) i THF (70 ml) ble avkjølt til -10 °C eller lavere og tilsattDIC (3,7 ml). Etter omrøring ved -15 til -5 °C i 3 timer ble reaksjonsblandingenoppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble suspendert i kloroform, hvoretter uløselig materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det tilveiebragte pulver ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=50:50) for erholdelse av N2-{[4-fluor-3(trifluormetyl)benzoyl]oksy}-lH-indol-4-karboksamid (8,40 g) som et hvitt, fast stoff.
Forbindelsen vist i Pr 5-1, ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel 5.
[Tabell 9]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
T
Z
Qa CM \-/
T )
Z b /—^=° ul
388, 36 6
«VS NH2 y-x
C,AÅirO.XCNH 0
Fremstillingseksempel 6
En løsning av 6-amino-2-metylnikotinonitril (960 mg) i etanol (34 ml) ble tilsatten 40% vandig løsning av kloracetaldehyd (2,36 ml) ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble
io refluksert i 8 timer. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 5-metylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karbonitril-hydroklorid (580 mg) som et hvitt, faststoff.
Forbindelsene som vises i Pr 6-1 til Pr 6-11, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 6.
[Tabell 10]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
6-1
co
T z^r0 p
6-2
?H;3
6-3
>o
EtO
6-4
HCI k^lW*
6-5
IV R
6-6
U^CH3
NMR nedenfor
6-7
EtO
6-8
Uh^CH3
'CH3
6-9
NMR nedenfor
6-10
HCI
H3C'^x^N
6-11
V /CH3
[Tabell 11]
Pr
NMR
6-6
2,39(3H,s),7,14(2H,m),7,92(lH,s),8,18(lH,s),8,62(lH,d)
6-9
7,48(lH,dd,J = l,6,9,3Hz),7,74(lH,d,J=9,3Hz),7,76(lH,d,J=l,6
Hz),8,06(lH,s),9,37(lH,s)
Fremstillingseksempel 7
En løsning av 3,4-diaminobenzonitril (500 mg) i AcOH (10 ml) ble tilsatt AC2O(372 pl) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 15 timer (oljebad ved 150 °C). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppkonsentrert inntil AcOHmengden var redusert til det halve. Blandingen ble nøytralisert med en vandig Na2CO3løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig NaHCOs-løsning og mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratetble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi for erholdelse av 2-metyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril (390 mg) som et lyserødt stoff.
[Tabell 12]
Pr
Struktur
MS
H
Fremstillingseksempel 8
En blanding av 4,5-diamino-2-metylbenzonitril (20 mg) og maursyre (6 ml) blerefluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppkonsentrert. Restmaterialet ble tilsatt en 1 M vandig NaOH-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt bletørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert for erholdelse av 5-metyl-lH-benzimidazol-6-karbonitril som et fargeløst pulver.
Forbindelsen vist i Pr 8-1, ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel 8.
[Tabell 13]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
H
Jll'>
□□
—\
/ \ co
211,
Fremstillinqseksempel 9
En løsning av 3,4-diaminobenzonitril (400 mg) i etylortoformiat (6,48 ml) bletilsatt AcOH (238 mg), fulgt av omrøring ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og en 1 M vandig NaOH-løsning. Detorganiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt Na2SO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert og renset ved kiselgelkolonnekromatografi for erholdelse av 2etoksy-lH-benzimidazol-6-karbonitril (164 mg) som et fargeløst pulver.
[Tabell 14]
Pr
Struktur
MS
H ^V^N
T £/>-OEt
Fremstillingseksempel 10
En suspensjon av 3,4-diaminobenzonitril (400 mg) i CHsOH (4 ml) ble tilsatt
BrCN (477 mg), fulgt av omrøring ved 20 °C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en 1 M vandig NaOH-løsning (0,117 ml), fulgt av oppkonsentrering. Restmaterialet ble tilsattkloroform:CH3OH = 10:1 (10 ml), og det resulterende uløselige materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppkonsentrert og det tilveiebragte restmateriale renset ved kiselgelkolonnekromatografi for erholdelse av 2-amino-lH-benzimidazol-6-karbonitril (311mg) som et lyst oransje pulver.
[Tabell 15]
Pr
Struktur
MS
T T z^NK
Fremstillinqseksempel 11
En løsning av 3,4-diaminobenzonitril (350 mg) i toluen (5,5 ml) ble tilsatt GDI(554 mg), fulgt av omrøring ved 125 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en 1 M vandig NaOH-løsning (0,117 ml), fulgt av ekstraksjon med EtOAc. Det organiske sjikt bletørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble pulverisert/vasket med IPE/IPA for erholdelse av 2-okso-2,3-dihydro-lHbenzomidazol-5-karbonitril (423 mg) som et fargeløst pulver.
[Tabell 16]
Pr
Struktur
NMR
hU. H
H
7,07(lH,d,J = 8,2Hz),
7,31(lH,d,J = l,6Hz),
7,39(lH,dd,J = l,6,
8,2Hz),ll,12(2H,br)
Fremstillingseksempel 12
En omrørt løsning av N-(4-cyano-2-nitrofenyl)penta-4-enamid (1,0 g) iAcOH/etanol (1:1, 20 ml) ble tilsatt jernpulver (710 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110 °C i 3 timer og så oppkonsentrert. Restmaterialet ble tilsatt kloroform, fulgt av nøytralisering med en mettet, vandig NaHCOs-løsning. Det organiske sjikt bletørket over vannfritt MgSCk og så filtrert for fjerning av tørkemidlet, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi for erholdelse av 3-butenyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril (405 mg) som enfargeløs væske.
Forbindelsene som vises i Pr 12-1 til Pr 12-2, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 12.
[Tabell 17]
Struktur
Struktur
MS
MS
•N
220 12-1
N
CH2
OEt
12-2
SMe
Fremstillingseksempel 13
En løsning av 2-fluortereftalonitril (500 mg) og EtsN (572 pl) i EtOH (20 ml) bletilsatt hydrazin (monohydratet), fulgt av reaksjon ved 60 °C i 16 timer og oppkonsentrering. Restmaterialet ble vasket med dietyleter for erholdelse av 3-amino-lHindazol-6-karbonitril (488 mg) som et gult, fast stoff.
Forbindelsen vist i Pr 13-1, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 13.
[Tabell 18]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
CM
13-1
H
Fremstillingeksempel 14
En suspensjon av 3-amino-lH-indazol-6-karbonitril (345 mg) i AcOH blelangsomt tilsatt en vandig NaNCh-løsning (301 mg) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt vedromtemperatur i 2,5 dager, og restmaterialet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kaldt vann. Restmaterialet ble tilsatt 0,1 M HCI og DME, fulgt av omrøring ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en mettet, vandig NaHCOs-løsning ogekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=80:20 til 50:50) for erholdelse av lH-indazol-6-karbonitril (175 mg)som et gult, fast stoff.
[Tabell 19]
Pr
Struktur
MS
rf z
Fremstillingseksempel 15
Metyl-(4-cyano-2-nitrofenyl)acetat (128 mg) ble løst i AcOH (3,0 ml), fulgt avtilsetning av jernpulver (129 mg) og omrøring av reaksjonsblandingen i et oljebad ved 100 °C i 1,5 timer. Blandingen ble oppkonsentrert for fjerning av AcOH, fulgt av tilsetning av EtOAc. Det brune, faste stoff ble separert ved filtrering, og det organiske sjikt ble vasket med en 1 M HCI-løsning og mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 ogoppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH=99:1 til 95:5) for erholdelse av 2-oksoindolin-6-karbonitril (52,0 mg)som et lysegult, fast stoff.
[Tabell 20]
Pr
Struktur
MS
H
Fremstillingseksempel 16
En løsning av 6-brom-2,2-dimetylindanmetylindan-l-on (124 mg) i TFA (4,44 g,3,0 ml) ble tilsatt trietylsilan (150 mg, 207 pl) ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 2,5 dager ble reaksjonsblandingen tilsatt vann for å stoppe reaksjonen, fulgt av vask med vann og en mettet, vandig NaHCOs-løsning. Reaksjonsblandingen bleekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan alene) for erholdelse av 5-brom-2,2-dimetylindan (114 mg) som en fargeløsolje.
[Tabell 21]
Rf
Struktur
NMR
H3C<T^I h3C
l,09(6H,s),2,63(2H,s)
,2,68(2H,s),7,13(lH,d
),7,27(lH,dm),7,36
(lH,m)
Fremstillingseksempel 17
En blanding av 6-brom-l-indanon (300 mg) og diazometan (504 mg, 221 pl) iTHF (30 ml) ble tilsatt 60% NaH (125 mg) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer og vasket med en mettet NFhCI-løsning. Blandingen bleekstrahert med EtOAc, og det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=100:0 til 80:20) for erholdelse av 6-brom2,2-dimetyl-l-indanon (158 mg) som en lysegul olje.
[Tabell 22]
Pr
Struktur
MS
H3C O
261,
Fremstillinqseksempel 18
En løsning av 3-amino-4-hydroksybenzonitril (730 mg) i DMF (10 ml) ble tilsattGDI (1,06 g) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (200 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH=98:2 til 93:7) for erholdelse av 2-okso-2,3-dihydro-l,3benzoksazol-5-karbonitril (647 mg) som et lysegult, fast stoff.
Forbindelsen vist i Pr 18-1, ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel 18.
[Tabell 23]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
H
Uo>o
N Hi
CX0^0
H
Fremstillingseksempel 19
En løsning av 60% NaH (12,38 g) i DMF (480 ml) ble tilsatt en løsning av 1Hindol-4-karbonitril (40,0 g) i DMF (80 ml) ved 0 °C. Etter omrøring ved 0 °C i 30 minutterble blandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Så ble en løsning av 2-bromacetamid (40,76 g) i DMF (80 ml) tilsatt dråpevis ved 0 °C. Løsningen ble oppvarmet fra 0 °C til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (1200 ml), og det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Løsningen ble vasket med varmt vann (300 ml) og diisopropyleter (200 ml) for erholdelse av 2-(4-cyano-lH-indoll-yl)acetamid (52,1 g) som et hvitt, fast stoff.
[Tabell 24]
Pr
Struktur
MS
CM
T
Z
vCJ ii z
Fremstillingseksempel 20
En løsning av 3-klor-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzonitril (430 mg) i IPA (3ml) ble tilsatt en 5 M vandig NaOH-løsning (1,37 ml), fulgt av omrøring ved 80 °C i 24timer, hvoretter en 5 M vandig NaOH-løsning (1,37 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved
95 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert inntil volumet var redusert til det halve. Restmaterialet ble tilsatt 12 M HCI, og den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering og tørket for erholdelse av 3-klor-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzosyresom et gult, fast stoff.
Forbindelsene som vises i Pr 20-1 til Pr 20-3, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 20.
[Tabell 25]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
>=/C)H Cl
OH F
20-2
PH3
OH h3c
PH3
7=^ DH H3C-0
Fremstillingseksempel 21 3-(difluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzonitril (234 mg) ble tilsattvann (2 ml) og svovelsyre (2 ml), fulgt av refluksering i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen gjort basisk med en 5 M vandig NaOH-løsning ogekstrahert med dietyleter (30 ml). Det vandige sjikt ble surgjort med 1 M HCI og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kisel gelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH=97:3 til 90:10) for erholdelse av 3-formyl-4(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzosyre (151 mg) som et hvitt, fast stoff.
Forbindelsene som vises i Pr 21-1 til Pr 21-6, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 21.
[Tabell 26
Struktur
Struktur CH
MS
MS
261 21-1
OH
OH
CH„ KC-( y0 \ z
245 21-3
OH
OH
301 21-5
OH
OH
311,
OH
Br
Fremstillingseksempel 22
5-brom-2-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzonitril i en blanding av toluen og THF(4:1) ble tilsatt en løsning av n-BuLi i n-heksan ved -78 °C. Under gjennombobling avCO2-gass ble løsningen omrørt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en 1 M vandigNaOH-løsning for å fullføre reaksjonen, fulgt av ekstraksjon med dietyleter. Det organiskesjikt ble surgjort ved tilsetning av 1 M HCI, ekstrahert med EtOAc, tørket over vannfritt MgSO4 og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH=97:3 til 90:10) for erholdelse av 3-cyan-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzosyre som et hvitt, fast stoff.
Forbindelsen vist i Pr 22-1, ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel 22.
[Tabell 27]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
DH
22-1
OH
Fremstillingseksempel 23
En omrørt løsning av metyl-l-isobutyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylat(430 mg) i CHsOH-THF (4 ml - 3 ml) ble tilsatt en 1 M vandig NaOH-løsning (4,1 ml).
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer og så oppkonsentrert under redusert trykk, hvoretter vann ble tilsatt, fulgt av 1 M HCI inntil pH ble 3. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk for erholdelse av l-isobutyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre (325 mg) som ethvitt pulver.
[Tabell 28]
Pr
Struktur
MS
O
9h3 rnrA°H h3c'^xN y
Fremstillingseksempel 24
En løsning av lH-benzimidazol-5-karboksylsyre (75,0 g) i diklormetan (750 ml)fikk reagere med oksalylklorid (76,3 g, 52,4 ml) ved romtemperatur i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert. En løsning av restmaterialet i THE (750 ml) ble tilsatt en 28% vandig NHs-løsning (5 ml) under isavkjøling. Denne reaksjonsblandingenble omrørt ved samme temperatur og så oppkonsentrert. Det purpurfargede restmateriale ble pulverisert/vasket med IPE/IPA og så oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 1Hbenzimidazol-6-karboksamid (129 g) (innbefattet uorganiske salter).
Forbindelsen som vises i Pr 24-1, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 24.
[Tabell 29]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
O
H
24-1
CM
T
Fremstillingseksempel 25
Fremstillingseksempel 25-1
En løsning av lH-l,2,3-benzotriazol-5-karboksylsyre (2 g), EDCI/HCI (2,82 g) ogHOBt i DMF (70 ml) ble tilsatt en vandig NHs-løsning (5,1 ml), fulgt av reaksjon vedromtemperatur i 2 timer. Blandingen ble oppkonsentrert, og restmaterialet ble vasket med en mettet NaHCOs-løsning, filtrert og tørket for erholdelse av lH-l,2,3-benzotriazol5-karboksamid (1,98 g) som et sort, fast stoff.
Fremstillinqseksempel 25-3
En løsning av metyl-4-klor-2-metyl-lH-benzimidazol-6-karboksylatester (300mg) i formamid (2,65 ml) i en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt NaOCHs (288 mg) ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. TLC og LC bekreftet at reaksjonen var fullstendig, og reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og tilsatt vann for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk rensing, kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av 4-klor-2-metyl-lHbenzimidazol-6-karboksamid (257 mg) som et hvitt, fast stoff.
Forbindelsen som vises i Pr 25-2, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 25-1.
[Tabell 30]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
25-1
O
h2n VYN‘n
H
25-2
z
CM T
25-3
j? H
Cl
232,
Fremstillingseksempel 26
En løsning av 3-formyl-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzosyre (490 mg) ogK2CO3 (387 mg) i aceton (10 ml) ble tilsatt jod metan (350 pl) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (15 ml) og ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert for fjerning av tørkemidlet, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=95:5 til 80:20) for erholdelse av metyl-3formyl-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzoat (122 mg) som et hvitt, fast stoff.
[Tabell 31]
_Struktur
CH
MS
O-Ch3
Fremstillinqseksempel 27
Under isavkjøling ble DMF (30 ml) langsomt og dråpevis tilsatt POCIs (6,68 g, 4,06 ml), fulgt av reaksjon ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter en løsning av 1Hbenzimidazo-6-karboksamid (2,38 g) i DMF (47,6 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring vedromtemperatur i 2 timer. Løsningen ble tilsatt en 1 M vandig NaOH-løsning (pH 6 til 7),fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc, og de organiske sjikt ble slått sammen, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCU og så filtrert, hvoretter filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi og pulverisert/vasket med IPE for erholdelse av 1Hbenzimidazol-6-karbonitril (0,58 g) som lyserøde krystaller.
Forbindelsene som vises i Pr 27-1 til Pr 27-2, ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 27.
[Tabell 32]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
Nsj. H
27-1
H
T F />-CH,
Cl
27-2
N
I H co
Fremstillingseksempel 28
En løsning av l,3-benzotiazol-6-karboksamid (1,96 g) i POCIs (10 ml) blerefluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert, og vann ble langsomt tilsatt ved 0 °C. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, hvoretter filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=80:20 til 60:40) for erholdelseav l,3-benzotiazol-6-karbonitril som et lysegult, fast stoff.
Det påfølgende Pr 28-1 ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel28.
[Tabell 33]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
28-1
I JZ .n H
Fremstillinqseksempel 29
En løsning av 6-brom[l,2,4]tnazolo[l,5-a]pyridin (400 mg) i DMF ble tilsatttris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), l'-bis(difenylfosfino)ferrocen og Zn(CN)2 undernitrogenatmosfære, fulgt av omrøring ved 110 °C i 23 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og mettet NFhCI (12 ml), en mettet NHs-løsning (6 ml) og H2O (12 ml)ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (0 til 5% CHsOH/kloroform) for erholdelse av [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-6-karbonitril som etmørkerødt, fast stoff.
Fremstillingseksempel 30
En løsning av 6-brom-7-metyl-lH-benzimidazol (500 mg) i DMF i en 100 ml kolbeble tilsatt Zu(CN)2 (834 mg) og Pd(PPh)4 (547 mg) ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 150 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble uthelt i en 1:1 blanding av en mettet NaHCOs-løsning og EtOAc, fulgt av omrøring i 1 time. Det organiske sjikt ble vasket medmettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, kloroform:CH3OH=98:2 til 90:10) for erholdelse av 7-metyl-lH-benzimidazol-6-karbonitril(161,8 mg) som et brunt, fast stoff.
De påfølgende Pr 30-1 til Pr 30-7 ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 30. De ble også fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Fremstillingseksempel 29.
[Tabell 34]
Pr
Struktur
Data
Pr
Struktur
Data
NMR:7,98 (lH,d),8,04 (lH,d),8,74 (lH,s),9,909,87(lH,m)
?H:3 H
MS:158
30-1
H
NMR:7,67 (lH,dd),8,25 (lH,ddd), 8,34(lH,dd), 10,17(lH,s)
30-2
H
ch3
MS:158
30-3
N
MS:144
30-4
nVtNHz
Me^^NOj
MS:176
30-5
4,=
1 0
NMR:10,17 (lH,s),8,34 (lH,dd),8,25 (lH,ddd), 7,67(lH,dd)
30-6
V/^F
NMR: 7,95(11-1,dd),8,19 (lH,dd), 8,23(lH,dd)
30-7
MS:157
Fremstillingseksempel 31
5 En løsning av 4-hydroksy-3-nitrobenzonitril (1 g) og NHÆI (163 mg) i etanol (20
ml), THF (10 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt Celite (5 g) og redusert jern (1,7 g), fulgt av oppvarming under refluks ved 70 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc (200 ml) og filtrert gjennom celite. Løsningen ble vasket med mettet saltlake, det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og filtrert,
10 og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk for erholdelse av 3-amino-4hydroksybenzonitril (740 mg) som et lysebrunt, fast stoff.
De påfølgende Pr 31-1 til Pr 31-3 ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 31.
[Tabell 35]
Pr
Struktur
MS
Pr
Struktur
MS
O z
31-1
CM
I I
O z
31-2
CH3
Br\A^NH2
225, 227
31-3
N^ynh2
Fremstillingseksempel 32
En løsning av 4-amino-3-nitrobenzonitril (8 g) i EtOH/THF (40 ml/40 ml) bletilsatt Pd-C (50% våt) (0,8 g), fulgt av omrøring under Fh-atmosfære i 12 timer.Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og oppkonsentrert. Restmaterialet ble pulverisert/vasket med en blanding av IPE og IPA og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 3,4-diaminobenzonitril (6,3 g) som et oransje pulver.
[Tabell 36]
Pr
Struktur
MS
N^YYNH2
Fremstillingseksempel 33
En løsning av 2-amino-3-nitrobenzonitril (2 g) i THF (30 ml) ble tilsatt 4pentenoylklorid (2,90 g) og diisopropyletylamin (4,27 ml), fulgt av omrøring ved 80 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble uthelt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroforrmCHsOH) for erholdelse av N-(4-cyano-2-nitrofenyl)pent-4-enamid (174 mg)som en fargeløs væske.
De påfølgende Pr 33-1 til Pr 33-2 ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 33.
[Tabell 37]
Struktur
Struktur
MS
MS
O 11 + •N'O
no2
244 33-1
•OEt
NO2
33-2
SMe
Fremstillingseksempel 34
5 En løsning av 3-klor-4-fluorbenzonitril (300 mg) og l,l,l-trifluor-2-propanol (263
mg) i THF (15 ml) ble tilsatt 60% NaH (92,5 mg) ved 5 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer, tilsetning av en mettet Nl-hCI-løsning for å stanse reaksjonen ogekstraksjon med EtOAc. Det tilveiebragte, organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi
io (n-heksan:EtOAc=97:3 til 85:15) for erholdelse av 3-klor-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzonitril (435 mg) som en fargeløs, oljeaktig forbindelse.
De påfølgende Pr 34-1 til Pr 34-6 ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 34.
is [Tabell 38]
Pr
Struktur
Data
Pr
Struktur
Data
,ch3 F3C—( z—x
Cf
NMR neden
for
zCH3
F3C—(
3 o-C—V—=N
F
NMR nedenfor
CH„ Fs°-(
H3c
MS:
CH„ F3C-(0
h3C-C)
MS:
,ch3
F3C-( \
O-f\—Br
NMR neden
for
Ph3 f3c^(
Br
MS: 316, 318
Ph3 p3c< SN
o=( H
MS:
[Tabell 39]
Pr
NMR
l,48(3H,d),5,53(lH,m),7,57(lH,d),7,87(lH,dd),8,09(lH,d)
34-1
l,47(3H,d),5,50(lH,m),7,59(lH,t),7,74(lH,dm),7,95(lH,dd)
34-4
l,47(3H,d),5,48(lH,m),7,46(lH,d),7,90(lH,dd),8,08(lH,d)
Fremstillingseksempel 35
En løsning av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol (100 mg) i DMF (1 ml) i en 50 ml kolbe ble tilsatt 60%NaH (10,9 mg) ved 0 °C. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, fulgt av omrøring i 0,5 time. Så ble tert-butyl(2-jodetoksy)dimetylsilan tilsatt ved 0 °C, fulgt av omrøring vedromtemperatur i 15 timer. LC-MS bekreftet at reaksjonen var fullstendig, hvoretterreaksjonsløsningen ble tilsatt vann (30 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc (20 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, n-heksan:EtOAc=100:0 til90:10) for erholdelse av l-(2-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)-4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol (86,4mg) som et hvitt, fast stoff.
[Tabell 40]
Pr
Struktur
MS
F r n H3Cx3 XcH
Fremstillingseksempel 36
LiH (78 mg) ble suspendert i DMF (5 ml), og en suspensjon av metyl-2-okso-l,2dihydropyridin-4-karboksylat (500 mg) i DMF (5 ml) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Suspensjonen ble omrørt, og en løsning av l-jod-2-metylpropan (506 pl) iDMF (5 ml) ble dråpevis tilsatt over et tidsrom på 10 minutter, fulgt av omrøring ved 50 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1 M HCI ved 0 °C, fulgt av ekstraksjon med EtOAc, og det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, hvoretter filtratet ble inndampet under redusert trykk. Restmaterialet
ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=90:10 til 50:50) forerholdelse av metyl-l-isobutyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylat (440 mg) som ethvitt pulver.
[Tabell 41]
Pr
Struktur
MS
O
Cl-L («'YuCHs
O
Fremstillingseksempel 37
En løsning av 4-fluor-3-nitrobenzonitril (300 mg) og dimetylmalonat (286 mg) iDMF ble tilsatt 60% NaH ved 0 °C, fulgt av reaksjon ved romtemperatur for erholdelse av dimetyl-(4-cyano-2-nitrofenyl)malonat (198 mg).
[Tabell 42]
Pr
Struktur
MS
no2q CH/=k ^-0n^a\ /a yo 0 ’CH3
Fremstillingseksempel 38
En løsning av dimetyl-(4-cyano-2-nitrofenyl)malonat (198 mg) i DMSO (5 ml) bletilsatt LiCI (60,3 mg) og H2O (12 pl), fulgt av omrøring ved 100 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og uthelt i EtOAc og mettet saltlake for fordeling. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, hvoretter filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=90:10 til 75:25) for erholdelse av metyl-(4-cyano-2nitrofenyl)acetat (128 mg) som en gul olje.
[Tabell 43]
Pr Struktur MS
NCL O
AyCK
Fremstillinqseksempel 39
En løsning av 4-klor-3-(trifluormetyl)benzonitril (1 g), jern(3+) tris[(2Z)-4oksopent-2-en-2-oleat] (86 mg) og l-metylpyrrolidin-2-on (2,8 ml) i THF (30 ml) bletilsatt en 2 M løsning av brom(isobutyl)magnesium i dietyleter (2,9 ml) under isavkjøling. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og fortynnet med dietyleter (30 ml), hvoretter 1 M HCI forsiktig ble tilsatt for å fullføre reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml), det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=100:0 til 95:5) for erholdelse av 4isobutyl-3-(trifluormetyl)benzonitril (320 mg) som en lysegul væske.
Det påfølgende Pr 39-1 ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel39.
[Tabell 44]
Pr
Struktur
Data
CH3
H3C
f3c
NMR:0,89(6H,d),l,91
2,03(lH,m),2,70(2H,d m),7,70(lH,d),8,09(lH, dd), 8,21(lH,d)
39-1
O-C3*f3c
MS:262
Fremstillingseksempel 40
En løsning av 4-fluor-3-formylbenzonitril (300 mg) i diklormetan (7 ml) ble tilsatt2-metoksy-N-(2-metoksyetyl)-N-(trifluor-X4-sulfanyl)etanamin (757 mg) vedromtemperatur, fulgt av omrøring i 6 timer og tilsetning av en mettet, vandig NaHCOsløsning (15 ml). Etter ekstraksjon med kloroform (30 ml) ble det organiske sjikt tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=95:5 til 80:20) for erholdelse av 3-(difluormetyl)4-fluorbenzonitril (174 mg) som en fargeløs væske.
Det påfølgende Pr 40-1 ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel
40.
[Tabell 45]
Pr
Struktur
Data
Pr
Struktur
Data
F—(
F
NMR:7,25(1H, t),7,66(lH,dd) ,8,148,20(lH,m),8, 22(11-1,dm)
-1
CH,
0" CH3
F—(
F
MS:
Fremstillingseksempel 41
5 De påfølgende Pr 41-1 til Pr 41-10 ble fremstilt på samme måte som i eksempel
2.
[Tabell 46]
Pr
Struktur
MS
-1
Fs° Uhj.^0
-3
-5
-7
aa
N \^H2N
-9
F’c Uh/0
Pr
Struktur
MS
-2
C| u/
-4
LI p CH3 H3C'/ch3 H3C-Si 3H3C Oa h
n VN
-6
W
-8
LI p CH3
H3C^CH3
H3C-Si 3
H3C Oa h
n VN
Fremstillingseksempel 42
De påfølgende Pr 42-1 til Pr 42-3 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 5.
[Tabell 47]
Pr
Struktur
Data
42-1
HsQ ch3 F3C
f3c
NMR:l,67(6H,s), 7,71(lH,d),8,12 (lH,dd),8,26(lH,d )
42-2
,CH3 f3c—( \
f3c
MS:282
42-3
Ph3 FsC^
F-(
F
NMR:l,67(6H,s), 7,71(lH,d),8,12 (lH,dd),8,26(lH,d ) MS:288
Fremstillingseksempel 43
5 Det påfølgende Pr 43 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 6.
[Tabell 48]
Pr
Struktur
MS
O OT" X-O£
T Oxl"
r^o JZ.
Å
io Fremstillingseksempel 44
De påfølgende Pr 44-1 og Pr 44-2 ble fremstilt på samme måte som i eksempel12.
[Tabell 49]
Struktur
MS
PH3
Chiral
44-1
■o
CH3
44-2
Fremstillinqseksempel 45
Det påfølgende Pr 45 ble fremstilt på samme måte som i Fremstillingseksempel
47.
5 [Tabell 50]
Pr
Struktur
NMR
DH
F-(
F
l,47(3H,d),5,49
5,60(lH,m),7,09 (lH,t),7,50(lH,d), 8,07-8,13(2H,m)
Fremstillingseksempel 46
De påfølgende Pr 46-1 til Pr 46-5 ble fremstilt på samme måte som i eksempel
io 19.
[Tabell 51]
Eks
Struktur
MS
46-1
CH3 Chiral
F=c CI-LCH3
H,c U
46-2
Chiral
f3c V <r'Uo'?'Vch3
CKCH,
O o
46-3
Ph3
‘-a P'N Chiral
V ch~c%H^
46-4
c n /ens Chiral H3533<CH3
F3C—( ff—\ p~M n-S,i CH3
°^Mirr'N-x
46-5
'kX'na
LJ H3C"CH? 3
Fremstillinqseksempel 47
En løsning av etyl-(7-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]l,2,4-oksadiazol-3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)acetat (230 mg) i THF (2,0 ml) bletilsatt en 1 M vandig NaOH-løsning (1,0 ml), fulgt av omrøring ved 80 °C i 2 timer. Etter
5 avkjøling til romtemperatur ble en 1 M vandig HCI-løsning (1,0 ml) tilsatt, fulgt avekstraksjon med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH = 10:1 til 5:1) for erholdelse av et fargeløst pulver. En løsning av det fargeløse pulver i EtOAc ble tilsatt en 4 M HCI-løsning i EtOAc, fulgt av oppkonsentrering.
io Det resulterende fargeløse pulver ble pulverisert/vasket med IPE for erholdelse av (7-{5[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3yl}imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)eddiksyre-hydroklorid (180,4 mg) som et fargeløst pulver.
De påfølgende Pr 47-1 til Pr 47-13 ble fremstilt på samme måte som iFremstillingseksempel 47.
[Tabell 52]
Pr
Struktur
HCI
F3C ks^Jk?_A=0
HC)
-2
zCH3
F3C
HO
-4
"o
TI O^O v 2=z
Qi
V
o
-6
CH„ p-u
}=/ 0
F c
r3^
-8
"o
TI 0*^0 w z^p y=z
o
-10
o
1 1 , n
-12
CH
F C-f 3>—< O Ki Chiral
Pr
Struktur
-1
PH3
F^O<U1
Fr N\xh
H0=(
OH
-3
CH
F3C—( /0'N
o-e 7—11
5=/ rrx^N
F C X
3^
OH
-5
CHg
v
HU 0
-7
PH3
HO^
-9
CH3 Chiral
H3C XjJhOX°
,CH3
:?A5>
HO^
p p_l _ p. Chiral
■ w
HO-^OH0
[Tabell 53]
Pr
MS
Pr
MS
Pr
MS
Pr
MS
47-1
47-2
47-3
47-4
47-5
47-6
47-7
47-8
47-9
Eksempel 1 (Referanse eksempel)
En løsning av 3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzosyre (810mg), EDCI/HCI (616 mg) og N'-hydroksy-7-metylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid(510 mg) i dioksan ble omrørt ved 115 °C i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og restmaterialet fordelt mellom vann og kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (CH3OH/kloroform=0 til 5%) og rekrystallisert fra EtOH for erholdelse av 7-metyl-6-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin (60 mg) som et hvitt, faststoff.
Eksempel 2
En løsning av 3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzosyre (349mg) i diklormetan (6 ml) ble tilsatt oksalylklorid (333 mg) og en katalytisk mengde av DMF under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og azeotropisk destillert med toluen. En løsning av restmaterialet i THF ble tilsatt N'-hydroksy-2-metyl-lH-benzimidazol-6-karboksyimidamid(200 mg) og N-etyl-N-isopropyl-2-propanamin (543 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørtved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc. De organiske sjikt ble slått sammen, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble løst i dioksan, fulgt av omrøring ved 100 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen oppkonsentrert under redusert trykk for fjerning av løsemidlet, og restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi for erholdelse av en fargeløs, oljeaktig forbindelse. En løsning av denne oljeaktige forbindelsen i EtOAc ble tilsatt en 4 M løsning av HCI i EtOAc, fulgt av omrøring i noen få minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert
for erholdelse av 2-metyl-5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol-hydroklorid (239 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 3 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-(2,2,2-trifluor-l,l-dimetyletoksy)-3-(trifluormetyl)benzosyre(118 mg) og 2-{4-[amino(hydroksyimino)metyl]-lH-indol-l-yl}acetamid (104 mg) idioksan (5 ml) ble tilsatt DIC (69 pl), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer og oppvarming under refluks i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert, og restmaterialet ble tilsatt vann (15 ml), fulgt av ekstraksjon med kloroform (15 ml). Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig NaHCOs-løsning og mettet saltlake,tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved preparativ HPLC (kolonne: CAPCEL PAK, C18, MG, S5, 30x50 mm; løsemiddel: 50-90% acetonitril/10 mM ammoniumkarbonat-ammoniakk(pH 9,2); 40 ml/min) og krystallisert fra diisopropyleter for erholdelse av 2-(4-{5-[4(2,2,2-trifluor-l,l-dimetyletoksy)-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indoll-yl)acetamid (40 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 4
En suspensjon av 60% NaH (68,0 mg) i DMF ble tilsatt syklopropylmetanol (99 mg) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 15 minutter, hvoretter 5-{5-[4fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol (120 mg) ble tilsatt.Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og det organiske sjikt ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (CH3OH/kloroform=0 til 5%) for erholdelse av en oljeaktig forbindelse. En løsning av den oljeaktige forbindelse i kloroform-CHsOH ble tilsatt en 4 M løsning av HCI i dioksan (0,5 ml) og oppkonsentrertfor erholdelse av 5-{5-[4-(syklopropylmetoksy)-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol3-yl}-lH-benzimidazol-hydroklorid (20 mg) som et hvitt, fast stoff.
HPLC-analyse: Betingelser (TSK-GEL (TOSOH) ODS-80TM 4,6x150 mm, MeCN:0,01 M KH2PO4(7:3), 1,0 ml/min, 254 nm)[RT: 7,90 min]
Eksempel 5 (Referanse eksempel)
En løsning av 2-(4-{5-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lHindol-l-yl)acetamid (100 mg) og 2-propanol (35 pl) i DMF (3 ml) ble tilsatt 60% NaH (12mg) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (5 ml) for å stanse reaksjonen og ekstrahert med en blanding av kloroform og CHsOH (8:2). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH=98:2 til 93:7) og krystallisert
55 fra dietyleter for erholdelse av 2-(4-{5-[4-isopropoksy-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-yl)acetamid (25 mg) som et lysegult, fast stoff.
Eksempel 6 (Referanse eksempel)
En løsning av 1,3-difluorpropanol (62 mg) i DMF (2,4 ml) ble tilsatt 60% NaH (19mg) ved -10 °C, fulgt av omrøring ved -10 °C i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt2-{4-[5-(3-klor-4-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-lH-indol-l-yl}acetamid (120 mg)ved -10 °C, fulgt av omrøring ved -10 °C i 3 timer. Etter tilsetning av vann tilreaksjonsblandingen ble blandingen ekstrahert med EtOAc, det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 95:5) for erholdelse av 2-[4-(5-{3-klor-4-[2fluor-l-(fluormetyl)etoksy]fenyl}-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]acetamid (76,9mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 7 (Referanse eksempel)
En løsning av 2-{4-[5-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-lH-indol-lyl}acetamid (100 mg) og (2R)-l,l,l-trifluorpropan-2-ol (109 mg) i DMF (3 ml) ble tilsatt60% NaH (17 mg) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (15 ml) for å stanse reaksjonen, filtrert og tørket. Det tilveiebragte pulver ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 95:5) og krystallisert fra diisopropyleter for erholdelse av 2-[4-(5-{3-metyl-4-[(lR)-2,2,2-trifluorl-metyletoksy]fenyl}-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]acetamid (70 mg) som etlysegult, fast stoff.
Eksempel 8 (Referanse eksempel)
En suspensjon av 60% NaH (43 mg) i DMF (4 ml) ble tilsatt 2-propanol (65 mg)ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Etter avkjøling til 0 °C på ny ble 2-{4-[5-(3-klor-4-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-lH-indol-l-yl-acetamid (200mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble bestrålt med mikrobølger ved 60 °C i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en vandig NHÆl-løsning, fulgt av omrøring og avdamping av løsemidlet. Etter tilsetning av en blanding av kloroform og CHsOH (4:1) og suspendering av restmaterialet ble fast materiale fjernet, kiselgel ble tilsatt og løsemidlet ble avdampet. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 98:2, n- heksan:EtOAc=0:100) for erholdelse av 2-{4-[5-(3klor-4-isopropylfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-lH-indol-l-yl}acetamid (17,5 mg) som ethvitt, fast stoff.
Eksempel 9 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-{5-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lHindol (300 mg) i THF (1,5 ml) ble tilsatt propan-2-amin (0,75 ml), og etter forsegling avrøret ble løsningen omrørt ved 50 til 55 °C i 40 timer. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og så renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc). Dettilveiebragte faste stoff ble oppløst i aceton under oppvarming og tilsatt n-heksan, og detutfelte materiale ble frafiltrert for erholdelse av 4-[3-(lH-indol-4-yl)-l,2,4-oksadiazol-5yl]-N-isopropyl-2-(trifluormetyl)anilin (295 mg).
Eksempel 10 (Referanse eksempel)
En løsning av 2-{4-[5-(5,6-diklorpyridin-3-yl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-lH-indol-lyl}acetamid (100 mg) i dioksan (2 ml) og NMP (2 ml) ble tilsatt isopropylamin (220 pl), fulgt av omrøring ved 150 °C i 1 time i et mikrobølgereaksjonskar. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk, hvoretter restmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (n-heksan:EtOAc=40:60 til 0:100), og det tilveiebragte restmaterialeble suspendert i diisopropyleter under oppvarming og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 2-(4-{5-[5-klor-6-(isopropylamino)pyridin-3-yl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lHindol-l-yl)acetamid (62 mg) som et hvitt pulver.
Eksempel 11 (11-1 og 11-2)
En løsning av 5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol (105 mg) i DMF (3,15 ml) ble tilsatt 60% NaH (31 mg)under isavkjøling, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 15 minutter, hvoretter metyljodid (0,22 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc, og det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, hvoretter filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk instrument, kloroform:CH3OH = 10:1). Restmaterialet ble løst i EtOAc (5 ml), tilsatt en 4 M løsning av HCI i EtOAc (5 ml) og oppkonsentrert for erholdelse av to regioisomerer i et forhold på tilnærmet 1:1. Blandingen ble krystallisert fra acetonitril for erholdelse av 1metyl-5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3yl}-lH-benzimidazol-hydroklorid (12,1 mg). Moderluten ble oppkonsentrert for erholdelseav l-metyl-5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol-hydroklorid og l-metyl-6-{5-[3-(trifluormetyl)-4(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol-hydroklorid(70,2 mg) som fargeløse pulvere.
Eksempel 12 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-(5-{3-(trifluormetyl)-4-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl}l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol (150 mg) i DMF (1,5 ml) ble tilsatt 60% NaH (16 mg) ved0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 2-bromacetamid (70 mg) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer.Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, fulgt av ekstraksjon med EtOAc, og det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, hvoretter filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av 2-[4(5-{3-(trifluormetyl)-4-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl}oksadiazol-3-yl)-lHindol-l-yl]acetamid (145 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 13 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl)indolin (100 mg) i acetonitril (2,5 ml) ble tilsatt K2CO3 (46 mg) og 3jodpropanamid (124 mg) ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 80 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet, vandig NaHCOs-løsning, fulgt av ekstraksjonmed EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av 3-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3yl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propanamid (23,6 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 14 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-indol-3-karboaldehyd (150,0 mg) i CHsOH (1,5 ml) ble tilsatt en 40%løsning av CH3NH2 (74,5 mg) i CHsOH ved 0 °C. Etter oppvarming til romtemperatur ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at dannelsen av et iminiumsalt var bekreftet, ble det organiske løsemiddel avdampet under redusert trykk. Restmaterialet ble løst i EtOH (1,5 ml). Løsningen ble tilsatt NaBH4 (12,09 mg) ved 0 °C. Etter oppvarming til romtemperatur ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (30 ml), fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc (20 ml). De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av N-metyl-l-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol-3-yl)metanamin (87,4 mg) som et hvitt,fast stoff.
Eksempel 15(Referanse eksempel)
En løsning av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}indolin (100 mg) i DMF (1,0 ml) ble tilsatt 60% NaH (10,9 mg) ved 0 °C,fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Acetylklorid (24,1 pl) ble tilsatt ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (30 ml), fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc (20 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, n-heksan:EtOAc=90:10 til 60:40) for erholdelse av l-acetyl-4-{5-[3(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}indolin (56,8mg) som hvite krystaller.
Eksempel 16 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-indol (80 mg) i DMF (0,80 ml) ble tilsatt 60% NaH (8,7 mg) ved0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Metansulfonylklorid (21,1 pl) ble tilsatt ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (30 ml), fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc (20 ml). De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Filtratet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, kloroform:CH30H = 100:0 til 98:2) for erholdelse av l-(metylsulfonyl)-4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol (15,6 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 17 (Referanse eksempel)
4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3yl}-IH-indol (100 mg) ble løst i DMF (1,0 ml), fulgt av tilsetning av 60% NaH (10,9 mg)ved 0 °C og omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Metylkloridkarbonat (26,3 pl) ble tilsatt ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (30 ml), fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc (20 ml), de organiske sjikt ble slått sammen, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, kloroform:CH30H = 100:0 til 98:2) for erholdelse av metyl-4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-1,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-karboksylat (98,6 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 18
En løsning av 3-(5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)propansyre (23,5 mg) i diklormetan (0,7 ml)
ble tilsatt oksalylklorid (0,01 ml) og noen få dråper DMF, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert for fjerning av løsemiddel og reagens. En løsning av restmaterialet i THF ble tilsatt NFhOH, fulgt av videre omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet, vandig NFhCI-løsning,fulgt av ekstraksjon med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt MgSCk og filtratet oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH = 10:1) for erholdelse av et fargeløst pulver. En løsning av det fargeløse pulver i EtOAc ble tilsatt en 4 N løsning av HCI i EtOAc. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert og restmaterialet pulverisert og vasket med IPE for erholdelse av 3-(5{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lHbenzimidazol-2-yl)propanamid-hydroklorid som et lysegult pulver.
Eksempel 19 (Referanse eksempel)
En løsning av (4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]
1.2.4- oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-yl)eddiksyre (150 mg) og HOBt (65 mg) i DMF (1,5 ml)ble tilsatt EDCI/HCI (69 mg) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etter avkjøling på ny til 0 °C ble l-pyridin-2-ylmetanamin (39 mg) tilsatt, fulgt avomrøring ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet, vandig NaHCOs-løsning for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc,det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og så filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 95:5) for erholdelse av N(pyridin-2-ylmetyl)-2-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]
1.2.4- oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-yl)acetamid (157,8 mg) som et hvitt, fast stoff. Enløsning av N-(pyridin-2-ylmetyl)-2-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-lmetyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-yl)acetamid (120 mg) imetylenklorid (2,4 ml) ble dråpevis tilsatt 10 ekvivalenter 4 M HCI i dioksan, fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk og pulverisert/vasket med IPE. Det tilveiebragte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket for erholdelse av N-(pyridin-2-ylmetyl)-2-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluorl-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-yl)acetamid-hydroklorid (126mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 20 (Referanse eksempel)
En løsning av [4-(5-{3-(trifluormetyl)-4-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl}
1.2.4- oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]eddiksyre (100 mg) i DMF (1 ml) ble tilsatt GDI (39mg), og etter 30 minutter ble metansulfonamid (23 mg) og 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydropyrimid[l,2-a]azepin (37 mg) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer.Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert
60 med EtOAc, og det tilveiebragte organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, hvoretter filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av N-(metylsulfonyl)-2-[4-(5-{3-(trifluormetyl)-4-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl}-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]acetamid (56,4 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 21 (Referanse eksempel)
POCIs (158,4 pl) ble dråpevis tilsatt til en DMF-løsning (4 ml) ved 0 °C. Etteroppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i 0,5 time. Så ble en løsning av 4{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lHindol (500,0 mg) i DMF (1 ml) tilsatt ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Etter avkjøling til 0 °C ble reaksjonsblandingen tilsatt en 1 M vandig NaOH-løsningfor justering av pH til 9 til 10. Løsningen ble omrørt ved 100 °C i 1 time. Etter avkjøling ved henstand ble reaksjonsblandingen tilsatt vann (30 ml), fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc (20 ml). De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, n-heksan, EtOAc=90:10 til 70:30) for erholdelse av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol-3-karboaldehyd (456,7 mg)som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 22
En løsning av 5-[3-(lH-benzimidazol-6-yl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2-(2,2,2-trifluorl-metyletoksy)benzaldehyd (83 mg), kaliumdihydrogenfosfat (421 mg) og 2-metyl-2buten (0,5 ml) i tBuOH (2 ml) og vann (0,5 ml) ble tilsatt natriumkloritt (187 mg) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fulgt av fortynning med vann (10 ml) og ekstraksjon med EtOAc (20 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. En løsning av restmaterialet i dioksan ble tilsatt en 4 N løsning av HCI i dioksan, fulgt av oppkonsentrering. Det resulterende pulver ble rekrystallisert fra IPA (10 ml) for erholdelse av 5-[3-(lH-benzimidazol-5-yl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2-(2,2,2trifluor-l-metyletoksy)benzosyre-hydroklorid (80 mg) som et hvitt pulver.
Eksempel 23
En løsning av 2-[2-(metyltio)etyl]-5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-lmetyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol (400 mg) i diklormetan (8,0ml) ble tilsatt mCPBA (534 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en vandig løsning av Na2S2O4, fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc, hvoretter de organiske sjikt
61 ble slått sammen, tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH3OH = 10:1) for erholdelse av en gul, oljeaktig forbindelse. Denne ble løst i EtOAc og tilsatt en 4 M løsning av HCI i EtOAc, fulgt av oppkonsentrering. Restmaterialet ble vasket med IPE for erholdelse av 2-[2(metylsulfonyl)etyl]-5-{5-[3-(trifluorm etyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl] -1,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol-hydroklorid (146 mg) som et lysegult pulver.
Eksempel 24
En løsning av 2-but-3-en-l-yl-5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-lmetyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol (200 mg) i aceton (4 ml) ogvann (1 ml) ble tilsatt tetraoksoosmium (51 mg) og 4-metylmorfolin-4-oksid (94 mg),fulgt av omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble tilsatt en vandig natriumtiosulfatløsning, fulgt av omrøring i 1 time. Løsningen ble ekstrahert med kloroform, og det organiske sjikt ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform-CHsOH) og oppkonsentrert, og det tilveiebragte,fargeløse pulver ble tilsatt en løsning av HCI i etanol og oppløst i denne, fulgt av oppkonsentrering. Restmaterialet ble pulverisert/vasket med diisopropyleter for erholdelse av 4-(5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)butan-l,2-diol-hydroklorid (102,3 mg).
Eksempel 25 (Referanse eksempel)
En løsning av 3-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]
1.2.4- oksadiazol-3-yl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propanamid (100 mg) i kloroform (1ml) ble tilsatt mangandioksid (67,6 mg), fulgt av oppvarming til refluks i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur ved henstand og filtrert gjennom Celite for fjerning av mangandioksid. Filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av 3-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]
1.2.4- oksadiazol-3-yl}-lH-indol-l-yl)propanamid (46,3 mg).
Eksempel 26 (Referanse eksempel)
En løsning av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}-lH-indol (100 mg) i AcOH (3 ml) ble porsjonsvis tilsatt natriumcyanoborat (29 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort med en 1 M vandig NaOH-løsningog ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=90:10 til 75:25) og vasket med n-heksan
for erholdelse av 4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}indolin (90 mg) som et lysegult, fast stoff.
Eksempel 27
En løsning av 5-[3-(lH-benzimidazol-6-yl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2-(2,2,2-trifluorl-metyletoksy)benzaldehyd (80 mg) i etanol (3 ml) ble tilsatt NaBH4 (9 mg) ved 0 °C.Etter omrøring ved romtemperatur ved 0,5 time ble en mettet NHÆl-løsning (10 ml)tilsatt, fulgt av ekstraksjon med EtOAc (20 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. En løsning av restmaterialet (78 mg) i dioksan ble tilsatt en 4 M løsning av HCI i dioksan, fulgt av oppkonsentrering. Det resulterende pulver ble rekrystallisert fra IPA (10 ml) for erholdelse av [5-[3-(lH-benzimidazol-5-yl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2-(2,2,2-trifluor-lmetyletoksy)fenyl]metanol-hydroklorid (70 mg) som et hvitt pulver.
Eksempel 28 (Referanse eksempel)
En løsning av 5-metyl-6-{5-[3-(trifluor)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]l,2,4-oksadiazol-3-yl}imidazol[l,2-a]pyridin (120 mg) og NCS i THF/EtOH (1/1) bleomrørt over natten ved 80 °C. Blandingen ble oppkonsentrert og det tilveiebragte restmateriale renset ved kiselgelkolonnekromatografi (CHsOH/kloroform 0 til 5%) for erholdelse av 3-klor-5-metyl-6-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-lmetyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin (45 mg) som et lysegult,fast stoff.
Eksempel 29 (Referanse eksempel)
En løsning av 5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4oksadiazol-3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin (150 mg) i etanol ble tilsatt NCS (67 mg) vedromtemperatur, fulgt av omrøring ved 80 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, fulgt av ekstraksjon med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSO4 og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (n-heksan:EtOAc=90:10 til 75:25) for erholdelseav 3-klor-5-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin (110,4 mg) som et hvitt, fast stoff. En løsning av 3-klor-5-{5[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin (100 mg) i metylenklorid (2 ml) ble dråpevis tilsatt 10 ekvivalenter4 M HCI i dioksan ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen oppkonsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble pulverisert/vasket med diisopropyleter og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 3-klor-5-{5-[3(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}imidazo[l,2ajpyridin-hydroklorid (102,6 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 30 (Referanse eksempel)
l-(2-{[tert-butyldimetylsilyl]oksy}etyl)-4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-lmetyletoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl}-lH-indol (60 mg) ble løst i THF (1,2 ml), ogTBAF (150 pl) ble tilsatt ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,0 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (30 ml), fulgt av tre gangers ekstraksjon med EtOAc (20 ml). De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfritt MgSCk og filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (automatisk renseinstrument, kloroform:CH30H = 100:0 til 90:10) for erholdelse av 2-(4-{5-[3-(trifluormetyl)-4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)fenyl]l,2,4-oksadiazol-3-yl/lH-indol-l-yl)etanol (36,5 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 31 (Referanse eksempel)
En løsning av tert-butyl-4-{[4-(5-{3-(trifluormetyl)-4-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl}-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]acetyl}piperazin-l-karboksylat (70,7mg) i metylenklorid (1 ml) ble dråpevis tilsatt 10 ekvivalenter 4 M HCI i dioksan, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen oppkonsentrert. Ved tilsetning av diisopropyleter ble et hvitt, fast stoff utfelt. Det hvite, faste stoff ble vasket med IPE for erholdelse av l-(2-okso-2-piperazin-l-yletyl)-4-(5-{3(trifluormetyl)-4-[(lS)-2,2,2-trifluor-l-metyletoksy]fenyl}-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lHindol-hydroklorid (58,9 mg) som et lyserødt, fast stoff.
I de påfølgende tabeller vises strukturformlene til forbindelsene fra eksemplene.
Ex: Eksempel nr. Chiral: Kiral.
Ex
Struktur
1*
PH3
3 H3C^Sj
3*
H3C CH3
FC UhZ°
5*
,CH3
F-c Uh2n 0
Ex
Struktur
CH„
F3C—( n~\ zQ~n HCI
FSC YYYCH'
H
F3C HCI
H
6*
O | Q 1 -np
o
7*
„ PH3 Chiral
np x#X2n 0
8*
"o O 1 I R)
ro
Z
O
9*
,CH3
10*
HgC—\ N-a. 0'M8
Cl \Jh2N 0
/l
CH„
HCI
ch3
/2
«' pHs
r3^
12*
CH3 Chiral
PPW
13*
CM
T I 1 , m
0YO uom
14*
n-i ,NHCH3
15*
"o
TI O^O
""Å
Z-J
2a°
* Referanse eksempler
Struktur
Struktur
Ex
Ex
CH3
PH3
16*
HCI
J HN
HCI
N
19*
Chiral
PH3
'N>0
HNI..0 h3c b'O
20*
PH3
Fs° ojMXpji
HO^O HCI
CH„
F3C—( fi—\ P~N
O-C 7—J1 HCI
>=/ rikyl
-.= Xcn^
HO OH
26*
CH,
FsC 0<WX J-x
F’' N-\^4,NH
Fac XJ
"o
T! O O W J_
z^p
Å Q T o
O
25*
"o
TI O^O "Å zAd g
T
ro
"o
o oAd 1 1 JE
LJ
n:
- Å
\ P
)=z
o Z^ZT
* Referanse eksempler
_ Struktur
_ Struktur pH?
Fn
Ex
Ex
HCI
Cl
28*
29*
cnira! np.
pH3
3 O-^
,N
30*
HO
,O'N HCI
Il
32*
rN
PH3
HCI
P'N
34*
HCI
P'N
'CH3
36*
N
N H
ch3
P'N
39*
N N H
.O-N "
u
40*
41*
;N
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
42*
F,(VW{
r"7
F3C
Eto
44*
/CH3 HCI
46*
Fac^Vy4>-N
v N'ky>1-rf3c kArCH=
H
UJ
O O
ZE \_/
\7
T co
o O
Om
/CHs
H
TZ^Z Ok Om
Ex
Struktur
43*
Fr
45*
CH
F3C< >y/0'N HCI
>=/
F3C
CHg
47*
CH
F3C
EtO
CH
F3C-( P'N HCI
O-C / v JL
F C Jl kL
r3^
3 H
CH
v^ry^-N 2hci
f3c nJxCC^nh3
H
pH3
F3C >> zPA/O'N HCI
° \ r~Jl m
a uQ
H
,ch3
F-Cl><oy H
H
* Referanse eksempler
_L
Ex
Tabell 58]
Struktur
Ex
Struktur
rO-a *' Hh3c
.CH3 HCI
F^O<VI H
FS<r
Cl
58*
h
f3c
59*
"p ti O Q y=Z Q)
60*
ch3 hci
"o
ti O^Q sv d?
z^
62*
CH
f3% HCI
f3C
Fl
"o
0^0 v Q z^O ^=z
Z^ZT
CH
F3c^c>>y41 h
HCI N
65*
"o
ti p Q co _L
^p >=z
o
4 .ZT z
66*
PH'.
RCl/Yh
>=/ n^x<^n
rc D JT ;n
H
67*
/CHs
'■ XPAS'"
zz^z
I s A O o X
o
ll"
PH3
H3C’° HCI
70*
"o
-nz^p
y=z
71*
CH HCI
f3%ky/^N ch3
f.c
* Referanse eksempler
[Tabell 59]
Ex
Struktur
CH„ o
H
74*
"o
TI O £7 co □_
w 4^21
76*
"o
TI O^O y=Z
w
ro
78*
"o
TI O^Sp '■"Å zAp y=z
4^21
80*
CH
f3c-( nP-H æi0<M-Vy^f3c M-P
82*
/ch3
84*
"o
■n z^p
86*
,ch3
H3C ^Jh2N 0
Ex
Struktur
"o
TI O P co □_
z^p y=z
5 X
75*
"cp
""Å' z^p y=z
77*
"o
T! P Cp CO J_
z^p Z^ZI
79*
0^0 uo
[ | co
81*
Tj
\ p Ml
f
o
83*
T
Z
X)
J
0Y0
O
1 1 co
85*
JE
"o
T z^p
^=z
ftj
ro
Z
O
Ph3
3 CH0>_AiX H f2hc hci UQ
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
Ex
Struktur
88*
PH3 n
FsC^p^yNH
89*
c n /CH3 n Chiral
F3C /"■V/°'N
o-e ')—il h
>=/
F3C LJL?"0
3 ^^0
90*
pli Chiral ~
91*
JE "o
■n
(M
Z^O \ f )=z Ml
F
V
o
92*
"o
TI 0'^0 "W Qi
z T
93*
CH3 HCI
.MM’"
94*
Ch3
Fs°
Cl HCI
95*
PH3
’W
HCI
96*
/CHs F3C^nV=YJD'N
N HCI
97*
"o
TI 0'^0 M s^p 2=z £o
z
T
1 H
o Z^ ZI ^5 I T co
0^0 u
om
99*
PH3
'MM
*
T
.z
Ok
o Xz cAo
Tm u."
*
CH„
H3C’Cn/=\z0'N
0^^5nh
*
ch3
H3C ■\_r/=\/0'N /=\
TI 0^0 ¥ p y=z
V=/ x / \ o
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
Ex
Struktur
CH, upi
A=/ N-^-^-N
F C II JL
r3^
H
Veft HC,
Fr Xca H
F’C HC^X?
H
wo
TI
'"ti
s JP
^=z
f3c T X x>
HCI
n
" Vr1'!,
CF' L L /
3 MOI
HCI h
røTl T O
TI
2=z
T
*X
2=z
W N^X^X^N
F3C 2 HCI MQ H
Z^ZT ^=< A! o o u_ % t"
h2c
h3c onf-y-^l1
f3c~ T X x>
HCI
n
JE
Q h?Xz,O
■n
X z^p ^=z
JE
"o
-n 0'^^Q'"■å ’
z^p
^=z
^•^zZT
O N—(' /—* J1 v y=/
F C 1 XL
3 2 HCI
H
Ex
Struktur
T
CO
°1
-n
""Å
)=z o
CH,
Fd^ 1QC^
30 HCI
n
f2hc,
'VVj H
o
Q
-n
z^p
)=z
*
o z
1 ^zO LJ_ (jr
*
o
A
f CM .Z I Ad> l f
*
HCI
*
T
.Z
& ,x^° LJ[Or
Ex
Struktur
J T co
0^.0 u
om
LJ_
lo
*
*
,ch3
F5<>HXLOsiral
FX Uh>
*
"o
TI 0^0 '"p i X Qi
z T
*
F
F3c HCI
*
O
/z 2=<
Ol r° z om
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
*
TI
"Å y=z
Ml Z^J o
*
,ch3
*
F
Cl Vh/°
*
T
Z LM f^Q LJ
O
T
। ! CM
*
3 HCI
3 2HCI
H
*
"o
T O-^Z^p y=z
M3
rxp
Z
o
Ex
Struktur
*
O
A i i 5. r ll"
*
O
r"^ z r
om
*
"o
TI
"Å z^p 2=z
Qi -zr
T
*
T
JZ.
X)
X
1 1 , æ
*
o z 1
/CH3
FCAj -0-4 X HCI
H ,s H3C
*
p r-/CH3 n Chiral
3 °MXc«>
H=C Uy>0
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
*
*
o
CM X x T o o o
Om x"
*
PH3
FaC-<o73-x?T.
FaC iX}
EtO-7
ch3 °^nh2
Fnp^K
*
r-V
F=c Uy^
*
o
l"z. CM J_ 1 , co
O^o u
Ex
Struktur
*
CH3 Chiral
*
PH3
,=>
F/ N U CHs
*
"o X' )=z Ml z
O’0^ X fl " o
o o X J!
X' A J_ 1 , co OY° om
*
X
2=z
Z o
*
o
f"^ z Cm Å O^ZX LJom x"
*
"o
i cAø X' Z^p )=z
M Z
Z 'I
O
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
*
ti ^=2
K) •<
-Z.o
*
o z X i T o 0T0 om
*
o z t i T m 0T0 om
*
CH3 Chiral
h,0 u <ro
CH3
*
CH, Chiral
ch3
*
"o
TI P Q w T
Z^O \ / / z zX-{^j]
F
oV 0?- O
*
"o
°pI z^p y=z
Qi
-T v
z_/
o
Ex
Struktur
*
CH
/ Uh2nX°
*
ch3
*
"o TI O^O "Å z^p 2=z
Qi z
z^
*
"o
m 9'^p ox5 z^p y=z
I z"^ °zrJ "T o
*
FaC-!0H>A^O.N „ HCI
3 h2n
*
_ o ro _fl
z z O JZ.
CX X i T o oy°
Om
*
"o
ti o-^q% z^p y=Z
Gs
i
"o ^o-^o
* Referanse eksempler
Ex
Struktur
*
P Å °yO lj_ om
*
CH3
h3c ch3
*
CH
f3C-< V-\ P'M f=\
F3C HCI k^NH2N °
*
"o
TI 0^0 v
-zr
*
CH3
*
F C—3/—\ O'M Chira
' TA5>
H39 h3c-)-(H
h3C 0
*
q|_| Chiral
'PMs>
Ex
Struktur
*
"o
ti
pr
\=z
"T ff—1
O \ 1
o
*
"o
TI 0^0 p-=)=z f
o
*
gT^
o
TI O^O
v
Z^p
Qi
o
*
PH3
ch3
*
PH3
PPApt
*
CH
h39 h3c4-o^
h3c 0
*
"o
TI 0’^0 p' z^p 2=z ø._ Ml 9 T X 9
O =;■
EL
* Referanse eksempler
[Tabell 67]
Struktur
_Struktur
CFL
F3C^L P'N
Ex
Ex
Chiral
Chiral
N^o ^N^ ' H
*
*
)=o N
HO
OH
*
*
)=O HN
OH
OH
Ch i ral
Chiral
)=0 HN
*
*
>0 HN
'3
CHg
OH
*
*
)=0 HN
)=0 HN
F.
OH
OH
Chiral
HCI
*
>=0 HN
* Referanse eksempler
I de påfølgende tabeller vises NMR-verdier for forbindelser fra eksemplene.
5 Tetrametylsilan anvendes som intern standard, og med mindre annet spesifikt er angitt, vises 6 (ppm) for signalene i ^-NMR ved anvendelse av DMSO-de som løsemiddel vedmålingen. Ref-Ex representerer Eksempel nr. (Ex) som det kan vises til for fremstillingen.
[Tabell 68]
Ex
Data
MS
RefEx
1*
l,52(3H,d),2,65(3H,s),5,73(lH,m),7,60(lH,m),7,62(lH,
d),7,82(lH,d),8,ll(lH,s),8,40(lH,d),8,49(lH,dd),9,39
—
l,53(3H,d),2,83(3H,s),3,42(2H,br),5,75(lH,m),7,82(lH,
d),7,95(lH,d),8,21(lH,dd),8,38-8,43(2H,m),8,52(lH,dd)
—
3*
l,72(6H,s),4,92(2H,s),7,08(lH,dd),7,29(lH,brs),7,35(lH,
dd),7,56(lH,d),7,63(lH,brs),7,64(lH,dm),7,83(lH,d),
7,97(lH,dd),8,41-8,46(2H,m)
—
0,37-0,44(2H,m),0,58-0,64(2H,m),l, 23-1,35(lH,m),4,17(2H,d),7,54(lH,d),7,92(lH,d),8,14(lH,dd),8,35(lH,d), 8,41-8,47(2H,m),9,07(lH,s)
—
5*
l,36(6H,d),4,91(2H,s),4,95-5,03(lH,m),7,08(lH,dm)7,28(11-1,brs),7,34(11-1,dd),7,55(11-1,d),7,58-7,65(31-1,m),
7,96(lH,dm),8,36(lH,d),8,45(lH,dd)
—
6*
4,64-4,93(4H,m),4,91(2H,s),5,20
5,38(lH,m),7,09(lH,d),7,28(lH,bs),7,34(lH,dd),7,55(lH,
d),7,57-7,64(3H,m),
7,95(lH,d),8,18(lH,dd),8,28(lH,d)
—
7*
l,50(3H,d),2,30(3H,s),4,91(2H,s),5,42-5,52(lH,m),7,09
(lH,dd),7,29(lH,brs),7,34(lH,dd),7,45(lH,d),7,54(lH,d), 7,60-7,65(21-1,m),7,95(11-1,dd),8,06-8,12(21-1,m)
—
8*
l,46(6H,d),4,70
4,76(lH,m),4,90(2H,s),5,27(lH,bs),5,36(lH,bs),7,08(lH,
d),7,28(lH,d),7,41-7,45(3H,m),8,10
8,13(2H,m),8,30(lH,d)
—
9*
l,26(6H,d,J=6,3Hz),3,88
3,98(lH,m),5,56(lH,d,J=7,9Hz),7,08(lH,brs),7,13(lH,d,J =9,6Hz),7,29(lH,t,J=7,8Hz),
7,56(lH,t,J=2,7Hz),7,66(lH,d,J=8,lHz),7,91(lH,d,
J=7,6Hz),8,18-8,21(2H,m),ll,51(lH,brs)
409,
—
10*
l,25(6H,d),4,39-4,47(lH,m),4,90(2H,s),7,07
7,12(2H,m),7,28(lH,br),7,33(lH,dd),7,53(lH,d),7,61
7,63(2H,m),
7,93(lH,d),8,26(lH,d),8,84(lH,d)
—
11/1
(CDCl3)l,62(3H,d),3,92(3H,s),4,91(lH,m),7,21(lH,d),
7,52(lH,d),7,98(lH,d),8,16(lH,dd),8,40(lH,dd),8,52
(lH,d),8,64(lH,s)
—
11/2
(CDCl3)l,63(3H,d),3,99(3H,s),4,93(lH,m),7,23(lH,dd),
7,93(lH,d),8,06(lH,d),8,16(lH,d),8,28(lH,d),8,41(lH,d),
8,54(lH,d)
Ikke funne t
—
*Re1
feranse eksempler
[Tabell 69]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
12*
l,53(3H,d),4,92(2H,s),5,65
5,79(lH,m),7,09(lH,d),7,28
(lH,bs),7,35(lH,dd),7,55(lH,d),7,62(lH,bs),7,64(lH,
d),7,81(lH,d),7,97(lH,d),8,42(lH,d),8,52(lH,dd)
[a]D23= + ll,20(c=0,0025, CHsOH)
—
13*
l,52(3H,d),2,36(2H,t),3,27(2H,t),3,37(2H,t),3,46(2H, t),
5,64
5,78(lH,m),6,71(lH,d),6,86(lH,bs),7,21(lH,dd),
7,33(lH,d),7,41(lH,bs),7,79(lH,d),8,35(lH,d),8,46
(lH,dd)
—
14*
l,52(3H,d),2,09(3H,s),3,77(2H,s),5,65
5,78(lH,m),7,23
(lH,dd),7,42(lH,d),7,45(lH,d),7,62(lH,d),7,81(lH,d)
r
8,40(lH,d),8,51(lH,dd),ll,32(lH,s)
—
15*
l,52(3H,d),2,20(3H,s),3,50(2H,t),4,21(2H,t),5,68
5,77
(lH,m),7,40(lH,t),7,78(lH,d),7,80(lH,d),8,29(lH,d),
8,37(lH,d),8,48(lH,dd)
—
16*
(CDCI3)l,63(3H,d),3,17(3H,s),4,89
4,94(lH,m),7,23(lH,d),7,54(lH,dd),7,58(lH,d),7,63(
lH,d),8,13(lH,d),8,23
(lH,d),8,41(lH,dd),8,53(lH,d)
—
17*
l,53(3H,d),4,05(3H,s),5,70
5,78(lH,m),7,38(lH,d),7,58
(lH,dd),7,81(lH,d),7,95(lH,d),8,12(lH,d),8,39(lH,d)
r
8,41(lH,s),8,53(lH,dd)
Ikke funnet
—
l,52(3H,d),2,81(2H,t),3,27(2H,t),3,49(2H,br),5,74(1
H,m),7,01(lH,s),7,56(lH,s),7,82(lH,d),7,92(lH,d),8,
17(lH,d),8,39(2H,d),8,51(lH,dd)
—
19*
l,53(3H,d),4,61(2H,d),5,14(2H,s),5,67
5,78(lH,m),7,ll
(lH,d),7,36(lH,dd),7,61(lH,d),7,65-7,76(3H,m),7,82
(lH,d),7,97(lH,d),8,27(lH,dd),8,41(lH,d),8,52(lH,d d),
8,73(lH,d),9,04(lH,t)
—
20*
l,53(3H,d),3,05(3H,s),4,97(2H,s),5,66
5,78(lH,m),7,08
(lH,d),7,33(lH,dd),7,55(lH,d),7,65(lH,d),7,81(lH,d)
r
7,96(lH,d),8,42(lH,d),8,53(lH,dd),12,31(lH,bs)
—
21*
l,52(3H,d),5,65
5,78(lH,m),7,43(lH,dd),7,63(lH,d),7,78(lH,d),7,81(
lH,d),8,34(lH,d),8,38(lH,s),8,47(lH,dd),
—
10,06(lH,s),12,57(lH,bs)
l,50(3H,d),5,55(lH,m),7,64(lH,d),7,98(lH,d),8,20(l H,
dd),8,35(lH,dd),8,46
8,50(2H,m),9,29(lH,s),13,31(lH,brs)
—
* Referanse eksempler
[Tabell 70]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
l,53(3H,d),3,14(3H,s),3,60(2H,t),3,83(2H,d),5,74(lH
,m),7,82(lH,d),7,93(lH,d),8,16(lH,d),8,38
8,44(2H,m),8,52(lH,dd)
—
1,52(3H,d), 1,84-1,89(lH,m), 2,12-2,16(lH,m), 3,20
3,60(61-1,m),5,72
5,76(lH,m),7,82(lH,d),7,95(lH,d),8,21(lH,dd),8,40(
2H,s),8,52(lH,dd)
—
25*
l,52(3H,d),2,61(2H,t),4,49(2H,t),5,68
5,78(lH,m),6,91
(lH,bs),7,06(lH,d),7,36(lH,dd),7,37(lH,bs),7,55(lH, d),
7,78-7,83(2H,m),7,96(lH,d),8,41(lH,d),8,52(lH,dd)
—
26*
l,52(3H,d),3,30(2H,t),3,53(2H,t),5,71(lH,m),5,83(lH
,brs),6,69(lH,d),7,12(lH,t),7,29(lH,d),7,79(lH,d),8,
35(lH,d),8,47(lH,dd)
—
l,49(3H,d),4,57(lH,d),4,62(lH,d), 5,50(lH,m), 7,47(1 H,d),7,98(lH,d),8,13(lH,dd),8,20(lH,dd),8,31(lH,m) ,8,47
(lH,m),9,29(lH,s)
—
28*
l,52(3H,d),3,19(3H,s),5,71(lH,m),7,47(lH,d),7,61(l
H,d),7,66(lH,d),7,75(lH,s),7,79(lH,s),8,37(lH,d),8,5 0(lH,dd)
—
29*
l,52(3H,d),5,69
5,82(lH,m),7,49(lH,d),7,56(lH,dd),7,83(lH,d),7,92(
lH,s),8,00(lH,d),8,38(lH,d),8,53(lH,dd)
—
30*
l,53(3H,d),3,76(2H,t),4,32(2H,t),4,93(lH,s),5,65
5,76(lH,m),7,07(lH,d),7,34(lH,t),7,59(lH,d),7,79(l
H,d),7,81(lH,d),7,96(lH,dd),8,42(lH,s),8,52(lH,dd)
—
31*
l,53(3H,d),3,02-3,30(4H,m),3,63
3,90(4H,m),5,37(2H,s),5,68
5,80(lH,m),7,ll(lH,d),7,33(lH,dd),7,47(lH,d),7,70(
lH,d),7,82(lH,d),7,96(lH,d),8,42(lH,d),8,52(lH,dd),
9,26(lH,bs)
—
32*
l,52(3H,d),5,73(lH,m),7,13(lH,t),7,72(lH,d),7,81(l
H,d),8,ll(lH,dd),8,14(lH,d),8,40(lH,d),8,51(lH,dd), 8,82
(lH,dd)
33*
l,53(3H,d),5,75(lH,m),7,84(lH,d),8,10(lH,d),8,22(l
H,d),8,38(lH,dd),8,41(lH,d),8,50(lH,d),8,51(lH,dd), 9,76 (1H,S)
34*
l,52(3H,d),3,03(3H,s),5,73(lH,m),7,68(lH,d),7,77(l
H,d),7,79(lH,s),7,82(lH,s),8,09(lH,s),8,38(lH,d),8,5 l(lH,dd)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 71]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
35*
l,52(3H,d),2,55(3H,s),5,74(lH,m),7,83(lH,d),7,98(l H,
dd),8,24(lH,s),8,42(lH,d),8,46(lH,s),8,54(lH,dd),9, 00
(lH,d)
36*
2,81(3H,d),2,37(3H,s),2,47(3H,s),5,73(lH,m),7,47(1 H,
dd),7,80(lH,d),8,15(lH,s),8,37(lH,d),8,38(lH,d),8,5 0
(lH,dd)
l,53(3H,d),2,92(3H,s),3,46(2H,br),5,74(lH,m),7,80( 1H,
d),7,82(lH,d),8,14(lH,d),8,38
8,40(lH,m),8,51(lH,dd),
9,37(lH,br)
7,78(lH,d),7,85(lH,t),7,96(lH,dd),8,34(lH,d),8,38(l
H,s),8,50(lH,dd),8,56-8,62(lH,m)
39*
l,53(3H,d),5,73(lH,m),7,74(lH,d),7,81(lH,d),8,06(l
H,
dd),8,28(lH,d),8,39(lH,d),8,49(lH,dd),8,61(lH,m),l
3,42
(lH,brs)
40*
l,57(3H,d),2,27(2H,m),3,00(2H,t),4,22(2H,t),4,85(lH
,m),7,02-7,19(4H,m),8,48(lH,dd),8,62(lH,d)
41*
l,53(3H,d),5,75(lH,m),7,84(lH,d),8,00(lH,dd),8,26(
lH,dd),8,42(lH,d),8,48(lH,d),8,54(lH,dd),8,56(lH,m
),9,05
(lH,dd)
42*
l,22(3H,t),l,52(3H,d),3,87(2H,s),4,13(2H,q),5,74(lH
,m),7,50(lH,dd),7,82(lH,d),8,06(lH,s),8,21(lH,s),8,
40(lH,d),8,52(lH,dd),8,72(lH,d)
43*
l,53(3H,d),2,70(3H,s),5,75(lH,m),7,85(lH,d),8,07(l
H,d),8,14(lH,d),8,43(lH,dd),8,45(lH,d),8,55(lH,dd), 9,27
(lH,d)
44*
l,53(3H,d),2,72(3H,s),3,49(lH,brs),5,76(lH,m),7,74(
lH,d),7,84(lH,d),8,23(lH,brs),8,25(lH,brs),8,46(lH,
s),8,57
(lH,dd),8,94(lH,d)
45*
l,53(3H,d),2,64(3H,s),3,48(lH,brs),5,76(lH,m),7,84(
lH,d),8,04(lH,dd),8,15(lH,s),8,42(lH,d),8,55(lH,dd)
,8,60 (lH,d),8,92(lH,d)
46*
l,53(3H,d),l,91(3H,s),2,64(3H,s),5,75(lH,m),7,84(l
H,d),8,06(lH,d),8,38(lH,dd),8,45(lH,d),8,54(lH,d),9
,20(lH,s)
47*
l,21(3H,t),l,53(3H,d),3,84(2H,s),4,12(2H,q),5,73(lH
,m),7,68(lH,d),7,76
7,85(2H,m),8,09(lH,s),8,40(lH,m),8,49
(lH,dd),9,46(lH,s)
l,53(3H,d),3,62(2H,brs),5,74(lH,m),7,82(lH,d),8,02
(lH,d),8,23(lH,dd),8,40(lH,d),8,49
8,54(2H,m),9,45(lH,s)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 72]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
l,52(3H,d),2,76(3H,s),3,40(2H,brs),5,74(lH,m),7,82( lH,d),7,86(lH,d),8,40(lH,d),8,45(lH,s),8,52(lH,dd), 9,37
(1H,S)
l,43(3H,t),l,52(3H,d),3,90(2H,br),4,58(2H,q),5,73(1
H,m),7,53(lH,d),7,81(lH,d),7,89(lH,dd),8,03(lH,brs
),8,38
(lH,d),8,49(lH,dd)
l,52(3H,d),3,37(3H,br),5,73(lH,m),7,56(lH,d),7,82( 1H,
d),7,99(lH,d),8,07(lH,m),8,37(lH,d),8,49(lH,dd),8, 78
(2H,brs)
l,52(3H,d),5,72(lH,m),7,10(lH,d),7,60(lH,d),7,73(l
H,
dd),7,79(lH,d),8,35(lH,d),8,47(lH,dd),10,89(2H,br)
l,53(3H,d),5,60(lH,m),7,69(lH,d),8,01(lH,d),8,23
8,17
(2H,m),8,29(lH,d),8,48(lH,m),9,39(lH,s)
l,56(3H,d),5,74(lH,m),7,80(lH,d),8,03(lH,d),8,22(l
H,
dd),8,49(lH,m),8,53(lH,dd),8,64(lH,d),9,46(lH,s)
l,58(3H,d),5,71(lH,m),7,85
7,71(2H,m),7,96(lH,dd),
8,27-8,42(2H,m),8,47-8
51(2H,m),10,39(lH,s),12,78(lH,d)
l,15(6H,s),2,81(2H,s),2,83(2H,s),7,48(lH,d),7,98
8,04
(3H,m),8,21(lH,dd),8,48(lH,m),9,43(lH,s)
l,52(3H,d),2,74(3H,s),5,67
5,82(lH,m),7,81(lH,d),8,08
(lH,d),8,26(lH,d),8,38(lH,d),8,50(lH,dd)
58*
l,52(3H,d),3,60(2H,s),5,73(lH,m),7,43(lH,d),7,50(l H,
m),7,72(lH,dd),7,80(lH,d),8,36(lH,m),8,48(lH,dd),
10,59(lH,s)
59*
l,53(3H,d),5,73-5,83(lH,m),7,87(lH,d),8,05(lH,dd),
8,26(lH,d),8,39(lH,d),8,40(lH,d),8,47(lH,d),8,59(l
H, dd),9,00(lH,d)
60*
l,53(3H,d),5,75(lH,m),7,05(lH,dd),7,76(lH,dd),7,83
(lH,d),7,86(lH,d),8,42(lH,d),8,47(lH,d),8,54(lH,dd)
, 12,20(lH,br)
l,54(3H,d),5,70-5,82(lH,m),7,74(lH,dd),7,86(lH,d),
8,H(lH,d),8,29(lH,d),8,56(lH,d),8,66(lH,dd),9,53(l H,s)
62*
l,52(3H,d),5,67
5,77(lH,m),6,65(lH,dd),7,64(lH,dd),
7,82(lH,d),8,40(lH,d),8,50(lH,dd),8,68(lH,d),8,95(l
H,d),12,10(lH,s)
l,53(3H,d),5,54(lH,m),7,70(lH,t),8,02(lH,d),8,08(l H,
dm),8,ll(lH,dd),8,21(lH,dd),8,48(lH,m),9,45(lH,s)
* Referanse eksempler
[Tabell 73]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
l,53(3H,d),5,60(lH,m),7,65(lH,d),7,99(lH,d),8,20(1 H, dd),8,24(lH,dd),8,42(lH,m),8,48(lH,m),9,35(lH,s)
453,
65*
l,53(3H,d),5,74(lH,m),7,82(lH,t),7,83(lH,dd),7,98( 1H,
d),8,22(lH,s),8,31(lH,s),8,40(lH,d),8,52(lH,dd),13, 42(lH,s)
66*
l,53(3H,d),5,73(lH,m),7,81(lH,d),8,10(lH,d), 8,15(1
H, dd),8,39(lH,d),8,51(lH,dd),8,66(lH,s),16,07(lH,brs)
67*
l,53(3H,d),5,72(lH,m),7,10(lH,d),7,31(lH,t),7,59(l
H,d),7,68(lH,d),7,80(lH,d),7,95(lH,d),8,41(lH,d),8,
51(lH,dd),ll,5(lH,brs)
l,50(3H,d),2,29(3H,s),5,48(lH,m),7,45(lH,d),8,09
8,01
(3H,m),8,24(lH,dd),8,49(lH,m),9,61(lH,s)
l,48(3H,d),3,96(3H,s),5,35(lH,m),7,45(lH,d),7,76(l
H,d),7,83(lH,dd),8,03(lH,d),8,24(lH,dd),8,50(lH,m)
,9,53
(1H,S)
70*
l,53(3H,d),5,70(lH,m),6,62(lH,s),7,48(lH,t),7,57(l
H,d),7,80(lH,d),7,83(lH,dd),8,36
8,39(2H,m),8,49(lH,dd),ll,47(lH,s)
71*
(CDCI3)l,65(3H,d),3,39(3H,s),4,92
5,02(lH,m),7,28(lH,d),7,72(0,25H,t),7,78(0,25H,t),7
,98(0,75H,t),8,12(0,75H,t),8,44(lH,d),8,46(lH,d),8,5
2(lH,s),8,91(lH,d),9,79(lH,s)
l,17(3H,t),l,52(3H,d),2,91(2H,t),3,09
3,18(2H,m),4,07
(2H,q),5,72(lH,m),7,59
7,72(lH,m),7,80(lH,d),7,90(lH,dd),8,13
8,28(lH,m),8,38(lH,d),8,50(lH,d),12,58(lH,s)
l,52(3H,d),2,72(3H,s),5,70
5,78(lH,m),7,82(lH,d),8,05
(lH,s),8,32(lH,s),8,38(lH,d),8,50(lH,dd),9,61(lH,s)
74*
l,53(3H,d),5,68
5,80(lH,m),6,60(lH,d),7,72(lH,d),7,81
(lH,d),7,93(lH,d),8,18(lH,d),8,40(lH,d),8,51(lH,dd)
,12,10(lH,s)
75*
l,51(3H,d),5,73(lH,m),7,82(lH,d),8,08(lH,d),8,24(l H, dd),8,42(lH,d),8,52(lH,dd),8,68(lH,s),9,64(lH,m)
76*
l,53(3H,d),5,51(2H,brs),5,72(lH,m),7,62(lH,dd),7,8 0
(lH,d),7,89(lH,d),8,01(lH,s),8,39(lH,d),8,50(lH,dd)
,ll,73(lH,brs)
77*
l,53(3H,d),5,67
5,76(lH,m),7,82(lH,d),8,41(lH,d),8,52
(lH,dd),8,69(lH,d),8,85(lH,s),9,14(lH,d)
* Referanse eksempler
[Tabell 74]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
78*
l,51(3H,d),5,69(lH,m),6,55(lH,d),7,56(lH,d),7,72
7,75
(2H,m),7,80(lH,d),8,20(lH,s),8,38(lH,d),8,49(lH,dd ),ll,47(lH,s)
79*
l,53(3H,d),5,73(lH,m),7,81(lH,d),8,24(lH,dd),8,28(
lH,d),8,39(lH,d),8,49(lH,dd),8,98(lH,m),9,57(lH,s)
80*
l,53(3H,d),5,70
5,79(lH,m),7,84(lH,d),7,91(lH,dd),8,39(lH,d),8,41(
lH,d),8,51(lH,dd),8,55(lH,dd),8,99(lH,d),
9,01(lH,s),9,20(lH,dd)
81*
1,64-1,79(4H,m),1,84-1,96(2H,m),2,04
2,14(2H,m),4,92
(2H,s),7,09(lH,d),7,28(lH,brs),7,35(lH,dd),7,56(lH,
d),7,62(lH,brs),7,65(lH,d),7,94
7,99(2H,m),8,40(lH,d), 8,45(lH,dd)
82*
l,50(3H,d,J=6,3Hz),2,30(3H,s),5,43
5,49(lH,m),7,08
7,09(lH,m),7,27-7,31(lH,m),7,43-7,45(lH,m),7,56
7,57
(lH,m),7,65-7,67(lH,m),7,91-7,93(lH,m),8,06
8,09(2H,m),ll,52(lH,s)
83*
l,51(3H,d,J=6,3Hz),5,55-5,61(lH,m),7,08
7,09(lH,m),
7,28-7,31(lH,m),7,57-7,68(3H,m),7,92
7,94(lH,m),8,22
8,25(lH,m),8,42-8,43(lH,m),ll,54(lH,s)
84*
I, 52(3H,d,J=4,7Hz),5,68-5,75(lH,m),7,21
7,28(2H,m),
7,52-7,54(lH,m),7,79-7,81(lH,m),8,08-8,49(4H,m),
Il, 93(lH,s)
85*
l,40(3H,t,J = 6,8Hz),2,28(3H,s),4,18(2H,q,J = 6,8Hz),4, 09
(2H,s),7,08-7,35(4H,m),7,53-7,63(3H,m),7,93
8,07(3H,m)
86*
l,34(6H,m,J = 2,lHz),2,25(3H,s),4,75
4,81(lH,m),4,91
(2H,s),7,092-7,093(lH,m),7,21-7,35(3H,m),7,53
7,63
(3H,m),7,93-8,05(3H,m)
l,52(3H,d),5,60
5,72(lH,m),7,19(lH,t),7,71(lH,d),8,03
(lH,dd),8,24(lH,dd),8,33
8,36(lH,m),8,41(lH,dd),8,50
8,52(lH,m),9,49(lH,s)
88*
l,52(3H,d),3,79(2H,s),5,67
5,78(lH,m),7,05(lH,d),7,42
(lH,t),7,72(lH,dm),7,80(lH,d),8,37
8,40(lH,m),8,50(lH,dd),10,65(lH,s)
89*
l,52(3H,d),5,67
5,78(lH,m),7,46(lH,d),7,69(lH,d),7,80
(lH,d),7,84(lH,dd),8,36(lH,d),8,48(lH,dd)
* Referanse eksempler
[Tabell 75]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
90*
l,52(3H,d),5,68-5,78(lH,m),7,31
7,38(2H,m),7,79(lH,
dd),7,81(lH,d),8,39(lH,d),8,51(lH,dd),12,00(lH,brs)
91*
0,94(6H,d),l,96
2,06(lH,m),2,76(2H,d),4,92(2H,s),7,10
(lH,dd),7,29(lH,brs),7,35(lH,dd),7,56(lH,d),7,63(l H,
92*
I, 53(3H,d),5,64
5,79(lH,m),7,09(lH,d),7,30(lH,dd),7,58(lH,d),7,68(
lH,d),7,81(lH,d),7,94(lH,d),8,41(lH,d),8,52(lH,dd),
Il, 53(lH,bs)
93*
l,53(3H,d),5,57
5,63(lH,m),7,04(lH,dd),7,65(lH,d),7,73(lH,dd),7,83
(lH,d),8,26(lH,dd),8,45-8,46(2H,m), 12,14
(1H,S)
94*
l,53(3H,d),5,57
5,63(lH,m),7,03(lH,dd),7,70(lH,d),7,74(lH,dd),7,83
(lH,d),8,23(lH,d),8,32(lH,d),8,46(lH,d),
12,12(lH,s)
95*
l,50(3H,d),2,30(3H,s),5,45
5,51(lH,m),7,03(lH,dd),7,46(lH,d),7,73(lH,dd),7,82
(lH,d),8,09-8,ll(2H,dd),8,45
(lH,d),12,12(lH,s)
96*
l,56(3H,d),5,71
5,78(lH,m),7,06(lH,dd),7,75(lH,dd),
7,80(lH,d),7,83(lH,d),8,47(lH,d),8,56(lH,dd),8,69(l
H,
d),12,16(lH,s)
97*
l,53(3H,d),5,71
5,77(lH,m),7,04(lH,dd),7,75(lH,dd),
7,83(lH,d),7,86(lH,d),8,43(lH,d),8,47(lH,d),8,54(l
H,
dd),12,19(lH,s)
Ikke funne t
l,52(3H,d),2,58(2H,dd),2,97(2H,dd),5,00(lH,d),5,ll( lH,d),5,67-5,78(lH,m),5,83
5,98(lH,m),7,61(lH,d),7,70(lH,d),7,80(lH,d),7,90(1
H,t),8,19(lH,d),8,38(lH,s),8,50(lH,dd),12,55(lH,d)
99*
l,57(3H,d),5,58(lH,m),7,08(lH,m),7,29(lH,t),7,58(l H,
m),7,65
7,72(2H,m),7,93(lH,d),8,20(lH,dd),8,29(lH,d),
100*
l,56(3H,d),5,72(lH,m),7,10(lH,m),7,30(lH,t),7,58(l
H,
m),7,67(lH,d),7,78(lH,d),7,93(lH,d),8,53(lH,dd),8,
(lH,d),
101*
0,90(6H,d),2,12(lH,m),3,82(2H,d),6,89(lH,dd),7,07(
lH,m),7,18(lH,d),7,31(lH,dd),7,59(lH,dd),7,67
7,70(lH,m),7,91(lH,dd),7,96(lH,d),ll,56(lH,s)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 76]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
102*
0,90(6H,d),2,09
2,15(lH,m),3,82(2H,d),4,91(2H,s),6,90
(lH,dd),7,08(lH,d),7,19(lH,d),7,29(lH,br),7,35(lH,d
4,82(lH,d),5,08(2H,d),5,22(lH,t),7,64(lH,d),7,99(lH
,d),8,21(lH,dd),8,46
8,50(2H,m),8,53(lH,dd),9,33(lH,s)
l,35(6H,d),4,98(lH,m),7,60(lH,d),7,99(lH,d),8,20(l
H,
dd),8,34(lH,d),8,43(lH,dd),8,48(lH,d),9,32(lH,s)
l,70(lH,m),l,87(lH,m),2,04-2,16(2H,m),2,45
2,59(2H,
m),5,03(lH,m),7,40(lH,d),7,94(lH,d),8,16(lH,dd),8,
35(lH,d),8,42(lH,dd),8,45(lH,d),9,16(lH,s)
4,87-4,92(2H,m),5,34(lH,dd),5,46(lH,dd),6,02
6,12(lH,m),7,57(lH,d),7,99(lH,d),8,21(lH,dd),8,36( lH,d),8,44-8,49(2H,m),9,48(lH,s)
5,16(2H,q),7,69(lH,d),8,01(lH,d),8,23(lH,dd),8,40(l
H,d),8,50(lH,d),8,54(lH,dd),9,49(lH,s)
5,45(2H,s),7,36
7,51(5H,m),7,66(lH,d),8,00(lH,d),8,22
7,32(lH,d),7,96(lH,d),8,17(lH,dd),8,27
8,33(2H,m),8,45(lH,d),H,90(lH,s)
4,68(2H,dt),6,64(lH,tt),7,65(lH,d),8,01(lH,d),8,23(1 H,
dd),8,38(lH,d),8,47-8,52(2H,m),9,45(lH,s)
l,39(3H,d),4,29(lH,q),7,94(lH,d),8,15(lH,dd),8,43
8,47(3H,m),8,51-8,55(lH,m),8,58
8,62(lH,m),9,09(lH,brs),9,71(lH,s)
7,32(lH,d),7,61(lH,dd),7,79(lH,ddd),8,04(lH,d),8,2 6
(lH,dd),8,47(lH,dd),8,52(2H,brs),8,58(lH,dd),8,61(1
H,d),9,54(lH,s)
0,96(3H,t), l,32(3H,d), 1,67-1,76(2H,m),4,75
4,85(lH,m),7,59(lH,d),7,99(lH,d),8,21(lH,dd),8,34(
lH,d),8,43(lH,
dd),8,49(lH,m),9,38(lH,s)
1,81(3H,s),4,80(2H,s),5,04(1H,s),5,13(1H,s),7,56(1H
,d),7,97(lH,d),8,19(lH,dd),8,37(lH,d),8,44
8,48(2H,m),9,27(lH,s)
l,46(3H,t),5,23-5,26(lH,m),5,33
5,40(2H,m),5,95(lH,dq),7,56(lH,d),7,98(lH,d),8,19(
lH,dd),8,35(lH,d),8,42(lH,dd),8,47(lH,s),9,29(lH,s)
* Referanse eksempler
[Ta be
1771_
Ex
Data
MS
RefEx
l,76(3H,s),l,77(3H,s),4,89(2H,d),5,48
5,49(lH,m),7,57
(lH,d),8,01(lH,d),8,22(lH,dd),8,34(lH,d),8,45(lH,d
d),8,45(lH,d),9,44(lH,s)
3,02-4,13(8H,m),7,73(lH,d),8,00(lH,d),8,22(lH,dd),
8,39(lH,d),8,44(lH,dd),8,49(lH,m),9,38(lH,s)
1,00(3H,t),l,35(3H,d),1,59-1,78(2H,m),3,72
3,85(lH,m),7,96(lH,d),8,02(lH,d),8,23(lH,d),8,36(l
H,d),8,38(lH,s),8,51(lH,s),9,48(lH,s)
l,53(3H,d),5,70
5,80(lH,m),7,83(lH,d),8,03(lH,d),8,25
(lH,dd),8,40(lH,d),8,49-8,54(2H,m),9,50(lH,s),
[a]D25= +10,2(c=0,20, MeOH)
l,53(3H,d),5,70
5,79(lH,m),7,82(lH,d),8,00(lH,d),8,26
(lH,dd),8,40(lH,d),8,49-8,54(2H,m),9,35(lH,s),
[a]D23= -9,61(c=0,21, MeOH)
7,18(lH,d),7,23-7,27(2H,m),7,35(lH,t),7,51
7,58(2H,m),7,98(lH,d),8,18(lH,dd),8,42
8,53(3H,m),9,26(lH,s)
4,98(2H,t),6,59(lH,tt),7,71(lH,d),8,OO(lH,d),8,21(1 H,dd),8,40(lH,d),8,49(lH,d),8,52(lH,d),9,33(lH,s)
4,65-4,95(4H,m),5,30
5,52(lH,m),7,75(lH,d),8,02(lH,d),8,24(lH,dd),8,38(
lH,d),8,47(lH,dd),8,51(lH,s),9,48(lH,s)
l,59(3H,d),5,04(lH,d),5,10(lH,d),5,84(lH,q),6,51(1
H,dd),7,23(lH,d),8,00(lH,d),8,21(lH,dd),8,42
8,50(3H,m),9,35(lH,s)
125*
1,06-l,96(10H,m),4,77-4,85(lH,m), 7,07-7,10(lH,m),
7,30(lH,t,J = 7,7Hz),7,56
7,62(2H,m),7,67(lH,d,J = 8,0Hz),7,93(lH,d,J = 7,4Hz),
8,35(lH,d,J=2,lHz),8,42(lH,dd,
1 = 2,1,8,8Hz),11,53(lH,brs)
466,
450, 428
126*
4,91(2H,s),7,09(lH,dd),7,19(lH,d),7,22
7,27(2H,m),7,28(lH,brs),7,32-7,38(2H,m),7,51
7,57(3H,m),7,61(lH,brs),7,64(lH,dm),7,96(lH,dd),8,
127*
l,53(3H,d),4,92(2H,s),5,65
5,79(lH,m),7,09(lH,d),7,28
(lH,bs),7,35(lH,dd),7,55(lH,d),7,62(lH,bs),7,64(lH,
d),7,81(lH,d),7,97(lH,d),8,42(lH,d),8,52(lH,dd)
128*
4,91(2H,s),5,08(2H,q),7,09(lH,d),7,28(lH,bs),7,35(l H,
dd),7,55(lH,d),7,57(lH,d),7,61(lH,bs),7,64(lH,d),7, 95(lH,d),8,24(lH,dd),8,31(lH,d)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 78]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
129*
l,53(3H,d),5,71
5,77(lH,m),7,03(lH,dd),7,74(lH,dd),
7,82-7,86(2H,m),8,43(lH,d),8,46(lH,d),8,55(lH,dd),
12,15(lH,s)
Not found
130*
5,13
5,20(2H,dd),7,04(lH,dd),7,70(lH,d),7,75(lH,dd), 7,85(lH,d),8,43(lH,d),8,46(lH,d),8,57(lH,dd),12,15( lH,s)
131*
4,69(2H,ddd),6,33
6,62(lH,m),7,04(lH,dd),7,66(lH,d),
7,75(lH,dd),7,85(lH,d),8,41(lH,d),8,46(lH,dd),8,53(
lH,dd),12,14(lH,s)
132*
7,03(lH,dd),7,20(lH,d),7,24-7,27(2H,m),7,34
7,38(11-1,
m),7,52
7,57(2H,m),7,75(lH,dd),7,84(lH,d),8,45(lH,d),
8,47(lH,dd),8,52(lH,d),12,14(lH,s)
133*
4,92(2H,s),5,28(2H,dd),7,ll(lH,d),7,29(lH,br),7,35(
lH,dd),7,55(lH,d),7,63
7,68(3H,m),7,96(lH,d),8,56(lH,dd),8,66(lH,d)
134*
1,64
2,16(6H,m),4,91(2H,s),5,26(lH,br),5,90(lH,d),6,04
6,08(lH,m),7,08(lH,d),7,28(lH,br),7,34(lH,dd),7,55
(lH,d),7,62
7,68(3H,m),7,96(lH,d),8,36(lH,d),8,44(lH,dd)
135*
4,91(2H,s),5,07(2H,q),7,09(lH,dd),7,28(lH,bs),7,34(
lH,dd),7,52(lH,d),7,55(lH,d),7,62
7,65(2H,m),7,96(lH,dd),8,27(lH,dd),8,44(lH,d)
136*
l,57(3H,d,J=6,5Hz),6,01
6,10(lH,m),7,09(lH,d,J=2,7Hz),7,30(lH,t,J=7,8Hz),7
,58(lH,brs),7,68(lH,d,J=8,lHz),
7,93(lH,d,J = 6,6Hz),8,71(lH,d,J = 2,0Hz),9,00(lH,d,
J=2,0Hz),ll,55(lH,brs)
411,
137*
4,92(2H,s),5,24(2H,q),7,10(lH,dm),7,29(lH,brs),7,3
5(lH,dd),7,55(lH,d),7,62(lH,brs),7,65(lH,dm),7,96(
lH,dm),8,75(lH,d),9,02(lH,d)
138*
4,82(2H,ddd),4,92(2H,s),6,50(lH,m),7,10(lH,dd),7,2 9
(lH,br),7,35(lH,dd),7,56(lH,d),7,63
7,65(21-1,m),7,96
(lH,dd),8,71(lH,d),9,01(lH,d)
139*
5,15(2H,q,J = 8,6Hz),7,09(lH,brs),7,30(lH,d,J = 7,7Hz) r
7,58(lH,brs),7,66
7,69(2H,m),7,94(lH,d,J = 6,7Hz),8,41
(lH,brs),8,54(lH,d,J=8,7Hz),ll,54(lH,brs)
450,
428, 426
* Referanse eksempler
[Ta be
1 79]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
140*
4,67(2H,dt,J = 3,4,14,5Hz),6,47(lH,tt,J = 3,3,54,0Hz),7 ,09
(lH,d,J = 2,8Hz),7,30(lH,t,J = 7,8Hz),7,58(lH,brs),7,57
7,69(2H,m),7,94(lH,d,J = 7,4Hz),8,39(lH,d,J = 2,0Hz),
8,50(lH,dd,J=2,0,8,7Hz),ll,54(lH,brs)
432,
141*
4,67-4,94(4H,m),5,32
s, 49(lH,m),7,09(lH,brs),7,30(lH,
t, J = 7,7Hz),7,58(lH,brs),7,68(lH,d,J = 8,2Hz),7,74(lH, d,
J = 8,9Hz),7,94(lH,d,J = 7,3Hz),8,39(lH,s),8,47(lH,d,J
8,8Hz),ll,54(lH,brs)
446,
142*
4,47-4,93(4H,m),5,36-5,49(lH,m),7,03(lH,dd),7,747,77(2H,m),7,85(lH,d),8,40(lH,d),8,46(lH,d),8,50(1 H,dd),
12,13(lH,s)
143*
4,72-4,84(2H,m),4,85-4,96(2H,m),4,92(2H,s), 5,75
5,97
(lH,m),7,10(lH,d),7,29(lH,bs),7,35(lH,dd),7,56(lH,
d),
7,61-7,67(2H,m),7,96(lH,d),8,69(lH,d),8,98(lH,d)
l,94-2,00(4H,m),3,45
3,54(4H,m),7,17(lH,d),7,94(lH,d),8,15(2H,dd),8,32(
lH,d),8,44(lH,brs),9,18(lH,s)
l,53(3H,d),2,15(3H,s),3,07(2H,t),3,43(2H,t),5,74(lH,
m),7,82(lH,d),7,96(lH,d),8,19(lH,d),8,39
8,44(21-1,m),8,52
(lH,dd)
146*
2,32(3H,s),4,91(2H,s),4,96(2H,q),7,09(lH,dd),7,29(l H,
brs),7,32-7,37(2H,m), 7,54(lH,d), 7,60
7,65(2H,m),7,95
(lH,dd),8,09-8,13(2H,m)
147*
l,50(3H,d),2,30(3H,s),4,91(2H,s),5,42
5,52(lH,m),7,10
(lH,dd),7,29(lH,brs),7,34(lH,dd),7,45(lH,d),7,54(l
H,d),7,60-7,65(2H,m),7,95(lH,dd), 8,06-8,1 l(2H,m)
148*
2,23-2,30(2H,m),3,24(2H,t),3,62
3,67(2H,m),4,91(2H,s),5,80
5,93(2H,m),7,09(lH,dd),7,29(lH,brs),7,35(lH,dd),
7,55(lH,d),7,60-7,66(2H,m),7,69(lH,d),7,96(lH,dd),
8,38-8,43(2H,m)
149*
l,51(3H,d),2,30(3H,s),5,38
5,52(lH,m),7,09(lH,d),7,29
(lH,dd),7,44(lH,d),7,56(lH,d),7,66(lH,d),7,92(lH,d) r
8,05-8,ll(2H,m),ll,49(lH,bs)
150*
l,40(6H,d),4,91(2H,s),5,43
5,50(lH,m),7,10(lH,d),7,28
(lH,bs),7,35(lH,dd),7,55(lH,d),7,61(lH,bs),7,64(lH,
d),7,95(lH,d),8,60(lH,d),8,98(lH,d)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 80]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
151*
l,52(3H,d),3,89(3H,s),5,72(lH,m),7,06(lH,d),7,36(l H,
dd),7,56(lH,d),7,74(lH,d),7,80(lH,d),7,97(lH,d),8,4
0(lH,d),8,51(lH,dd)
152*
l,51(3H,d),2,77(3H,s),3,27(2H,t),3,39(2H,t),5,67
5,75
(lH,m),6,70(lH,d),7,23(lH,t),7,35(lH,d),7,79(lH,d),
8,35(lH,d),8,47(lH,dd)
153*
l,53(3H,d),3,70(3H,s),5,28(2H,s),5,67
5,78(lH,m),7,13
(lH,d),7,35(lH,dd),7,58(lH,d),7,72(lH,d),7,81(lH,d) r
7,97(lH,d),8,41(lH,d),8,52(lH,dd)
l,24(3H,t),l,53(3H,d),4,20(2H,q),5,35(2H,s),5,73(lH
,m),7,76-7,83(2H,m),8,02(lH,dd),8,37(lH,s),8,38
8,42(21-1,
m),8,51(11-1,m)
l,54(3H,d),5,31(2H,s),570
5,81(lH,m),7,61(lH,bs),7,78
(lH,dd),7,85(lH,d),8,04(lH,bs),8,12(lH,d),8,30(lH,d
),
8,53(lH,d),8,65(lH,dd),9,58(lH,s)
l,52(3H,d),5,19(2H,s),5,65-5,72(lH,m),6,96(lH,bs),
7,36
7,43(2H,m),7,70(lH,d),7,81(lH,d),7,93(lH,d),8,30
(lH,s),8,39(lH,d),8,50(lH,dd)
157*
4,92(2H,s),5,21-5,19(2H,m),7,09(lH,d,J=3,lHz),7,29(lH,brs),7,35(lH,t,J=7,8Hz),7,55(lH,d,J=3,lHz),7,63
7,70(3H,m),7,97(lH,d,J = 6,6Hz),8,42(lH,d,J = 2,0Hz), 8,55(lH,dd,J = 2,0,8,8Hz)
507,
158*
4,66-4,92(4H,m),4,32(2H,s),5,32
5,48(lH,m),7,09(lH,d,J = 3,lHz),7,29(lH,brs),7,35(l
H,t,J = 7,8Hz),7,54
7,56(lH,m),7,62(lH,brs),7,64(lH,d,J = 8,4Hz),7,74(l
H,d,J=9,lHz),7,97(lH,d,J = 7,4Hz),8,39(lH,d,J = 2,lHz)
,8,48(lH,dd,J=
2,1,8,8Hz)
503,
159*
l,26(6H,d,J = 6,3Hz),3,87-3,99(lH,m),4,91(2H,s),5,56(lH,d,J = 7,8Hz),7,08(lH,d,J=3,0Hz),7,13(lH,d,J=9,4 Hz),7,28(lH,brs),7,33(lH,t,J = 7,8Hz),7,53(lH,d,J = 3,0 Hz),
7,59-7,64(2H,m),7,93(lH,d,J = 7,4Hz), 8,18
8,21(2H,m)
466, 444
160*
4,67(2H,dt,J = 3,3,14,5Hz),4,92(2H,s),6,47(lH,tt,J = 3, 3,54,0Hz),7,09(lH,d,J = 3,0Hz),7,29(lH,brs),7,35(lH, d,J = 7,8Hz),7,55(lH,d,J = 3,lHz),7,62
7,66(3H,m),7,99(lH,d,J =
6,9Hz),8,39(lH,d,J = l,9Hz),8,51(lH,dd,J = l,9,8,8Hz)
489,
* Referanse eksempler
[Ta be
1 81]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
161*
l,50(3H,d,J = 6,2Hz),2,30(3H,s),4,91(2H,s),5,43
5,49(lH,m),7,09-8,09(10H,m)
162*
l,32-l,96(10H,m),4,77
4,85(lH,m),4,91(2H,s),7,08(lH,
d,J = 3,lHz),7,28(lH,brs),7,34(lH,t,J = 7,8Hz),7,55(lH,
d, J = 3,0Hz),7,58
7,65(3H,m),7,96(lH,d,J = 6,7Hz),8,35(lH,d,J = 2,lHz),
8,42(1H, dd, 1 = 2,2,8,8Hz)
507,
163*
l,56(3H,d,J = 6,3Hz),4,91(2H,s),5,69
5,70(lH,m),7,10
7,1 l(lH,m),7,29-7,36(2H,m),7,55-7,65(3H,m),7,77
7,79
(lH,m),7,94-7,96(lH,m),8,51-8,54(lH,m),8,642
8,647(lH,m)
164*
l,53(3H,d,J = 6,3Hz),4,91(2H,s),5,56
5,62(lH,m),7,08
7,10(lH,m),7,29-7,36(2H,m),7,54-7,69(4H,m),7,94
7,96(lH,m),8,19-8,22(lH,m),8,29-8,30(lH,m)
165*
3,70(3H,s),4,63-4,95(4H,m),5,28(2H,s),5,30
5,49(lH,m),7,12(lH,d),7,35(lH,dd),7,58(lH,d),7,69
7,78(2H,m),
7,97(lH,d),8,40(lH,d),8,48(lH,dd)
166*
l,53(lH,d,J = 6,3Hz),4,91(lH,s),5,55
5,62(lH,m),7,08
7,10(lH,m),7,29-7,36(2H,m),7,54-7,65(4H,m),7,94
7,96
(lH,m),8,23-8,25(lH,m),8,42-8,43(lH,m)
167*
l,53(3H,d),5,67(2H,s),5,70
5,77(lH,m),7,20(lH,d),7,48
(lH,dd),7,69(lH,d),7,82(lH,d),7,90(lH,d),8,05(lH,d) r
8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
168*
l,50(3H,d),2,30(3H,s),3,69(3H,s),5,27(2H,s),5,42
5,53
(lH,m),7,13(lH,d),7,35(lH,dd),7,45(lH,d),7,57(lH,d
),
7,70(lH,d),7,95(lH,d),8,06-8,ll(2H,m)
169*
l,53(3H,d),2,63(3H,d),4,93(2H,s),5,70
5,76(lH,m),7,10
(lH,dd),7,35(lH,dd),7,56(lH,d),7,65(lH,d),7,81(lH, d),
7,97(lH,dd),8,09-8,20(lH,m),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
170*
l,53(3H,d),3,70(3H,s),5,28(2H,s),5,70
5,76(lH,m),7,13
(lH,dd),7,36(lH,dd),7,59(lH,d),7,72(lH,d),7,82(lH,
d),7,98(lH,dd),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
171*
l,53(3H,d),5,00(2H,s),5,67
5,80(lH,m),7,04(lH,d),7,24
(lH,br),7,68(lH,br),7,77(lH,d),7,83(lH,d),7,88(lH,d
),8,43(lH,dd),8,46(lH,d),8,55(lH,m)
172*
l,53(3H,d),2,87(3H,s),3,14(3H,s),5,27(2H,s),5,68
5,76
(lH,m),7,09(lH,dd),7,32(lH,dd),7,48(lH,d),7,65(lH, d),
7,81(lH,d),7,95(lH,dd),8,42(lH,d),8,52(lH,dd)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 82]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
173*
l,57(3H,d,J = 6,5Hz),4,92(2H,s),6,01-6,12(lH,m),7,10(lH,d,J = 3,0Hz),7,29(lH,brs),7,35(lH,t,J = 7,8Hz),7,55 (lH,d,J = 3,lHz),7,63(lH,brs),7,64(lH,d,J = 8,3Hz),7,9 6
(lH,d,J = 6,9Hz),8,73(lH,d,J=2,lHz),9,01(lH,d,J=2,l Hz)
417,
415,
395, 393
174*
l,57(3H,d,J = 6,5Hz),4,92(2H,s),6,01-6,12(lH,m),7,10(lH,d,J = 3,8Hz),7,29(lH,brs),7,35(lH,t,J = 7,9Hz),7,55 (lH,d,J = 3,2Hz),7,63(lH,brs),7,64(lH,d,J = 8,2Hz),7,9 6
(lH,d,J = 6,6Hz),8,73(lH,d,J=2,0Hz),9,01(lH,d,J=2,0 Hz)
490,
175*
l,18(3H,t),l,52(3H,d),2,61(2H,t),3,30(2H,t),3,40
3,50
(4H,m),4,08(2H,q),5,65
5,77(lH,m),6,72(lH,d),7,22(lH,dd),7,34(lH,d),7,79(
lH,d),8,35(lH,d),8,47(lH,dd)
Ikke funnet
176*
l,20(3H,t),l,52(3H,d),3,34(2H,t),3,60(2H,t),4,08
4,19
(4H,m),5,67
5,80(lH,m),6,66(lH,d),7,19(lH,dd),7,35
(lH,d),7,80(lH,d),8,36(lH,d),8,47(lH,dd)
177*
l,52(3H,d),l,78
l,87(2H,m),2,42(2H,t),3,14(2H,t),3,31
(2H,t),3,45(2H,t),3,59(3H,s),5,56
5,75(lH,m),6,68(lH,d),7,21(lH,dd),7,32(lH,d),7,79(
lH,d),8,35(lH,d),8,47(lH,
dd)
178*
l,52(3H,d),2,83(3H,s),3,02(3H,s),3,34(2H,t),3,58(2H ,t),
4,ll(2H,s),5,65
5,76(lH,m),6,60(lH,d),7,15(lH,dd),7,29
(lH,d),7,79(lH,d),8,36(lH,d),8,48(lH,dd)
179*
l,52(3H,d),3,32(2H,t),3,58(2H,t),3,74(2H,s),5,69
5,78
(lH,m),6,62(lH,d),7,14(lH,bs),7,20(lH,dd),7,34(lH, d),
7,48(lH,bs),7,79(lH,d),8,36(lH,d),8,47(lH,dd)
180*
l,53(3H,d),5,00(2H,s),5,67
5,80(lH,m),7,04(lH,d),7,24
(lH,br),7,68(lH,br),7,77(lH,d),7,83(lH,d),7,88(lH,d
),
8,43(lH,dd),8,46(lH,d),8,55(lH,m)
181*
l,53(3H,d),4,92(2H,s),5,65
5,80(lH,m),7,09(lH,d),7,29
(lH,bs),7,35(lH,dd),7,55(lH,d),7,61(lH,bs),7,64(lH,
d),7,81(lH,d),7,97(lH,d),8,42(lH,s),8,52(lH,dd)
182*
l,53(3H,d),3,47(3H,s),4,83(2H,d),5,70
5,77(lH,m),7,38
(lH,d),7,58(lH,dd),7,82(lH,d),8,01(lH,d),8,13(lH,d) r
8,41(lH,d),8,52(lH,dd),8,61(lH,d)
* Referanse eksempler
[Tabell 83]
Ex
Data
MS
Ref
-Ex
183*
l,52(3H,d),3,34(2H,d),3,60(2H,d),3,65(3H,s),4,14(2H ,s),5,69
5,80(lH,m),6,66(lH,d),7,19(lH,t),7,35(lH,d),7,80
(lH,d),8,36(lH,d),8,47(lH,dd)
184*
l,53(3H,d),2,72(3H,s),5,70
5,79(lH,m),7,37(lH,d),7,55
(lH,t),7,81(lH,d),8,10(lH,d),8,12(lH,dd),8,41(lH,d) r
8,52(lH,dd),8,61(lH,d)
(M
Ac+2H)+
185*
l,52(3H,d),3,06(3H,s),3,50(2H,t),4,07(2H,t),5,67
5,80
(lH,m),7,42
7,55(2H,m),7,81(lH,d),7,83(lH,d),8,38(lH,d),8,49(l
H,dd)
186*
l,43(9H,s),l,53(3H,d),3,29
3,66(8H,m),5,32(2H,s),5,66
5,78(lH,m),7,09(lH,d),7,32(lH,dd),7,50(lH,d),7,66(
lH,d),7,82(lH,d),7,96(lH,d),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
Ikke funnet
187*
l,39(9H,s),l,53(3H,d),2,93
3,18(4H,m),4,92(2H,s),5,65
5,78(lH,m),6,85(lH,t),7,10(lH,d),7,34(lH,dd),7,55(
1H,
d),7,66(lH,d),7,81(lH,d),7,97(lH,d),8,25(lH,t),8,42(
lH,d),8,53(lH,dd)
188*
l,53(3H,d),3,44-3,48(2H,m),3,58-3,63(4H,m),3,68
3,72
(2H,m),5,31(2H,s),5,70-5,76(lH,m),7,09(lH,dd),7,33
(lH,dd),7,50(lH,d),7,66(lH,d),7,81(lH,d),7,96(lH,d d),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
189*
l,53(3H,d),3,63(3H,s),3,92(2H,d),5,03(2H,s),5,70
5,74
(lH,m),7,10
7,ll(lH,m),7,36(lH,dd),7,57(lH,d),7,65
(lH,d),7,81(lH,d),7,98(lH,dd),8,42(lH,d),8,53(lH,d
d),8,65(lH,t)
190*
l,53(3H,d),3,38(2H,t),3,50(2H,dt),3,60(2H,t),3,70(2
H,dt),4,69(lH,t),5,16(lH,t),5,35(2H,s),5,69
5,76(lH,m),7,08
(lH,d),7,31(lH,dd),7,48(lH,d),7,59(lH,d),7,82(lH,d) r
7,95(lH,d),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
191*
l,53(3H,d),2,98-3,05(lH,m),3,25-3,38(3H,m),3,48
3,54
(lH,m),4,55(lH,t),4,83(lH,d),4,97(2H,s),5,70
5,77(11-1,
m),7,09(lH,dd),7,35(lH,dd),7,56(lH,d),7,67(lH,d),7
,82(lH,d),7,97(lH,dd),8,17
8,22(lH,m),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
192*
3,13-3,22(2H,m),3,38-3,43(2H,m),4,64
4,96(5H,m),4,94(2H,s),5,31
5,50(lH,m),7,09(lH,d),7,34(lH,dd),7,56(lH,d),7,66(
lH,d),7,74(lH,d),7,96(lH,d),8,25(lH,t),8,38(lH,d),8,
48(lH,dd)
* Referanse eksempler
[Ta be
1 84]
Ex
Data
MS
Ref
Ex
193*
l,50(3H,d),2,30(3H,s),3,19(2H,dt),3,44(2H,dt),4,74(
lH,t),4,94(2H,s),5,38
5,54(lH,m),7,10(lH,d),7,34(lH,dd),
7,44(lH,d),7,55(lH,d),7,65(lH,d),7,95(lH,d),8,05
8,12
(2H,m),8,25(lH,t)
194*
l,53(3H,d),3,18(2H,dt),3,42-3,46(2H,m),4,72
4,76(lH,m),4,95(2H,s),5,70
5,76(lH,m),7,09(lH,d),7,35(lH,dd),
7,56(lH,d),7,66(lH,d),7,81(lH,d),7,97(lH,d),8,26(1
H,t),8,42(lH,d),8,53(lH,dd)
195*
l,17(3H,t),l,53(3H,d),3,64-3,69(lH,m),3,74
3,79(lH,m),4,09(2H,q),4,35-4,39(lH,m),5,05
5,06(2H,m),5,17(lH,t),5,70
5,76(lH,m),7,09(lH,dd),7,34(lH,dd),7,57(lH,d),
7,67(lH,d),7,81(lH,d),7,97(lH,dd),8,42(lH,d),8,53(l
H,dd),8,69(lH,d)
196*
l,36(6H,d),3,18(2H,dt),3,44(2H,dt),4,72(lH,t),4,94(2 H,s),4,94
5,01(lH,m),7,09(lH,d),7,34(lH,dd),7,55(lH,d),
7,59(lH,d),7,65(lH,d),7,96(lH,d),8,23(lH,t),8,35(lH ,d),8,44(lH,dd)
197*
3,18(2H,dt),3,44(2H,dt),4,68-4,73(2H,m),4,76
4,85(21-1,
m),4,88-4,92(lH,m),4,94(2H,s),5,21
5,35(lH,m),7,09
(lH,dd),7,34(lH,dd),7,55(lH,d),7,61(lH,d),7,65(lH,
d),
7,95(lH,dd),8,18(lH,dd),8,23(lH,t),8,27(lH,d)
198*
l,53(3H,d),2,82-2,96(2H,m),3,31
3,40(2H,m),5,00(2H,s),5,66
5,80(lH,m),7,ll(lH,d),7,35(lH,dd),7,59(lH,d),7,73(
lH,d),7,82(lH,d),7,97(lH,d),8,01(2H,bs),8,42(lH,d),
8,52(lH,dd),8,54(lH,t)
* Referanse eksempler
Industriell anvendbarhet
5 Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbar som et medikament,
nærmere bestemt for forebyggelse og/eller behandling av avvisning ved transplantasjon av et organ, benmarg eller et vev, en autoimmun sykdom eller lignende, da forbindelsen har SIPi-agonistaktivitet.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006102544 | 2006-04-03 | ||
JP2006276693 | 2006-10-10 | ||
JP2006279227 | 2006-10-12 | ||
PCT/JP2007/057414 WO2007116866A1 (ja) | 2006-04-03 | 2007-04-02 | ヘテロ化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20084618L NO20084618L (no) | 2008-12-17 |
NO342171B1 true NO342171B1 (no) | 2018-04-09 |
Family
ID=38581156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20084618A NO342171B1 (no) | 2006-04-03 | 2008-10-31 | Heteroforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har S1P1-agonist-aktivitet, farmasøytisk sammensetning eller middel som omfatter forbindelsen, og anvendelse derav i en fremgangsmåte for behandling og/eller forebyggelse av sykdom |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7678820B2 (no) |
EP (1) | EP2003132B1 (no) |
JP (1) | JP5099005B2 (no) |
KR (1) | KR101345473B1 (no) |
AU (1) | AU2007236707C1 (no) |
BR (1) | BRPI0709866B8 (no) |
CA (1) | CA2648303C (no) |
ES (1) | ES2453372T3 (no) |
IL (1) | IL194354A0 (no) |
MX (2) | MX2008012738A (no) |
NO (1) | NO342171B1 (no) |
PL (1) | PL2003132T3 (no) |
PT (1) | PT2003132E (no) |
TW (1) | TWI382984B (no) |
WO (1) | WO2007116866A1 (no) |
Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10202003901UA (en) | 2005-12-13 | 2020-05-28 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
PE20090150A1 (es) * | 2007-04-19 | 2009-05-08 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de oxadiazol |
CN103524509B (zh) | 2007-06-13 | 2016-03-02 | 因塞特控股公司 | 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐 |
JP2011506600A (ja) * | 2007-12-18 | 2011-03-03 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 自己免疫性障害および炎症性障害の治療において有用なテトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イルカルボン酸誘導体 |
GB0725102D0 (en) * | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0725105D0 (en) | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0725101D0 (en) * | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
PE20091339A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-09-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1 |
GB0807910D0 (en) | 2008-04-30 | 2008-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
MX2010012461A (es) * | 2008-05-14 | 2013-07-02 | Scripps Research Inst | Moduladores novedosos de receptores de fosfato de esfingosina. |
PL2913326T3 (pl) * | 2008-05-14 | 2020-11-16 | The Scripps Research Institute | Nowe modulatory receptorów fosforanu sfingozyny |
AU2009266098B2 (en) * | 2008-06-09 | 2015-01-22 | Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen | New drug for inhibiting aggregation of proteins involved in diseases linked to protein aggregation and/or neurodegenerative diseases |
WO2009151626A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
WO2009151621A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
EP2297139A1 (en) * | 2008-06-20 | 2011-03-23 | Glaxo Group Limited | Compounds |
US8012992B2 (en) * | 2008-06-30 | 2011-09-06 | Allergan, Inc. | Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity |
KR20170044760A (ko) | 2008-07-23 | 2017-04-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 유도체 |
KR101800595B1 (ko) | 2008-08-27 | 2017-11-22 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한, s1p1 수용체 효능제로서의 치환된 트리시클릭 산 유도체 |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
CA2740484C (en) * | 2008-10-17 | 2021-09-21 | Akaal Pharma Pty Ltd | S1p receptors modulators and their use thereof |
EP2370438A1 (en) * | 2008-12-04 | 2011-10-05 | Exelixis, Inc. | Imidazo [1,2a]pyridine derivatives, their use as s1p1 agonists and methods for their production |
KR20110100624A (ko) * | 2008-12-18 | 2011-09-14 | 메르크 세로노 에스. 에이. | 다발성 경화증의 치료에 유용한 옥사디아졸 융합된 헤테로사이클릭 유도체 |
EP2202232A1 (en) * | 2008-12-26 | 2010-06-30 | Laboratorios Almirall, S.A. | 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use |
CN102361868A (zh) | 2009-01-23 | 2012-02-22 | 百时美施贵宝公司 | 作为1-磷酸-鞘氨醇激动剂的吡唑-1,2,4-噁二唑衍生物 |
EP2389377B1 (en) | 2009-01-23 | 2014-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
CN102361867A (zh) | 2009-01-23 | 2012-02-22 | 百时美施贵宝公司 | 在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物 |
TW201100429A (en) | 2009-05-22 | 2011-01-01 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
ES2761300T3 (es) | 2009-05-22 | 2020-05-19 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]octano- o heptano-nitrilo como inhibidores de JAK |
GB0910689D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
GB0910688D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0910674D0 (en) | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0910667D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
WO2011005290A1 (en) * | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
US8399451B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
US9249145B2 (en) * | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
MX336881B (es) | 2009-10-29 | 2016-02-04 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos heterociclicos triciclicos. |
EP2343287A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-07-13 | Almirall, S.A. | New 2-aminothiadiazole derivatives |
WO2011072488A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Glaxo Group Limited | Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate 1 (s1p1) receptor agonists |
EP2528894A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-12-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
CN102884064B (zh) | 2010-03-03 | 2016-01-13 | 艾尼纳制药公司 | 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法 |
KR102354472B1 (ko) | 2010-03-10 | 2022-01-21 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
EP2366702A1 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-21 | Almirall, S.A. | New oxadiazole derivatives |
JP5735634B2 (ja) | 2010-04-23 | 2015-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | スフィンゴシン−1−リン酸受容体1アゴニストとしての4−(5−イソオキサゾリルまたは5−ピラゾリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−マンデル酸アミド化合物 |
UA111588C2 (uk) | 2010-05-21 | 2016-05-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Композиція інгібітора jak для місцевого застосування |
EP2595969B1 (en) | 2010-07-20 | 2015-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole compounds |
WO2012040532A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists |
US8629282B2 (en) | 2010-11-03 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as S1P1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases |
ES2536415T3 (es) | 2010-11-19 | 2015-05-25 | Incyte Corporation | Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK |
AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
US9540366B2 (en) | 2012-07-31 | 2017-01-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Ring-fused heterocyclic compound |
JP6249952B2 (ja) * | 2012-10-16 | 2017-12-20 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
TWI613182B (zh) | 2013-02-21 | 2018-02-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙環化合物 |
PL3489239T3 (pl) | 2013-03-06 | 2022-03-07 | Incyte Holdings Corporation | Sposoby i związki pośrednie dla wytwarzania inhibitora jak |
US9629834B2 (en) | 2013-04-26 | 2017-04-25 | Kyoto University | Medicinal composition for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or shrinking same |
AU2014305989B2 (en) | 2013-08-07 | 2019-11-28 | Incyte Holdings Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
US9522907B2 (en) * | 2014-07-07 | 2016-12-20 | Council Of Scientific & Industrial Research | Anticancer agent and process for the preparation thereof |
MA40082B1 (fr) | 2014-08-20 | 2019-09-30 | Bristol Myers Squibb Co | Nouveau compose de substitution sphingosine phosphate utile traitement maladie rhumatisme |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
JP2018052817A (ja) * | 2015-01-21 | 2018-04-05 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途 |
DK3310760T3 (da) | 2015-06-22 | 2022-10-24 | Arena Pharm Inc | Krystallinsk L-argininsalt af (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluormethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3- yl)eddikesyre til anvendelse ved S1P1-receptor-associerede lidelser |
AU2016368475B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-03-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists |
EP3507278B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
CA3053416A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
CA3053418A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
KR20200020781A (ko) * | 2017-06-14 | 2020-02-26 | 트레베나, 인코포레이티드. | S1p1 활성을 조정하기 위한 화합물 및 그를 사용하는 방법 |
CN110719902B (zh) | 2017-06-20 | 2022-08-12 | 山东丹红制药有限公司 | Ssao抑制剂 |
US11046646B2 (en) | 2017-08-09 | 2021-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylphenyl compounds |
US11059784B2 (en) | 2017-08-09 | 2021-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxime ether compounds |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
UA127488C2 (uk) | 2018-01-30 | 2023-09-06 | Інсайт Корпорейшн | Способи одержання (1-(3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл)піперидин-4-ону) |
EP3747471A4 (en) | 2018-02-02 | 2021-10-27 | Kyoto University | MEDICINE FOR PREVENTING OR TREATING OPHTHALMIC DISEASE ASSOCIATED WITH INTRAOCULAR NEOVASCULARIZATION AND / OR INCREASED VASCULAR PERMEABILITY |
FI3773593T3 (fi) | 2018-03-30 | 2024-06-18 | Incyte Corp | Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen |
WO2019232083A1 (en) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | New York University | Compounds and methods for treating bacterial infections |
CN110627778B (zh) * | 2018-06-25 | 2023-01-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫抑制药物中的应用 |
EP3847158A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
CA3132500A1 (en) * | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Pi Industries Limited | Novel oxadiazole compounds for controlling or preventing phytopathogenic fungi |
MX2022005766A (es) | 2019-11-19 | 2022-08-08 | Trevena Inc | Compuestos y métodos para la preparación de compuestos moduladores de esfingosina 1-fosfato tipo 1 (s1p1). |
CN115702143A (zh) * | 2020-04-02 | 2023-02-14 | 赫瑞森治疗学爱尔兰指定活动公司 | 治疗系统性硬化症的方法 |
CN115996912A (zh) | 2020-05-04 | 2023-04-21 | 沃拉斯查疗法公司 | Enpp1的亚氨基硫烷酮抑制剂 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
US20230036933A1 (en) * | 2020-06-16 | 2023-02-02 | Volastra Therapeutics, Inc. | Heterocyclic inhibitors of enpp1 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001012627A1 (en) * | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
WO2004058149A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles |
WO2004113330A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2005032465A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
WO2006001463A1 (ja) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11279176A (ja) | 1998-03-30 | 1999-10-12 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,2,4−オキサジアゾリルキノロン誘導体 |
CA2468159A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Merck & Co., Inc. | 4-aminoquinoline compounds |
US20050070506A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-31 | Doherty George A. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
WO2003105771A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
EP1581525A2 (en) * | 2002-08-09 | 2005-10-05 | AstraZeneca AB | Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors |
WO2004103279A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
US7605171B2 (en) * | 2003-12-17 | 2009-10-20 | Merck & Co., Inc. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists |
CA2583681A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
JP4318087B2 (ja) * | 2004-12-13 | 2009-08-19 | 小野薬品工業株式会社 | アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途 |
MX2007011672A (es) * | 2005-03-23 | 2007-11-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. |
MX2007016463A (es) | 2005-06-22 | 2008-03-04 | Plexxikon Inc | Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa. |
SG10202003901UA (en) | 2005-12-13 | 2020-05-28 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
PE20090150A1 (es) | 2007-04-19 | 2009-05-08 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de oxadiazol |
-
2007
- 2007-04-02 MX MX2008012738A patent/MX2008012738A/es active IP Right Grant
- 2007-04-02 AU AU2007236707A patent/AU2007236707C1/en active Active
- 2007-04-02 TW TW096111662A patent/TWI382984B/zh active
- 2007-04-02 PL PL07740850T patent/PL2003132T3/pl unknown
- 2007-04-02 PT PT77408508T patent/PT2003132E/pt unknown
- 2007-04-02 ES ES07740850.8T patent/ES2453372T3/es active Active
- 2007-04-02 CA CA2648303A patent/CA2648303C/en active Active
- 2007-04-02 BR BRPI0709866A patent/BRPI0709866B8/pt active IP Right Grant
- 2007-04-02 EP EP07740850.8A patent/EP2003132B1/en active Active
- 2007-04-02 JP JP2008509839A patent/JP5099005B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-02 MX MX2010012076A patent/MX356221B/es unknown
- 2007-04-02 WO PCT/JP2007/057414 patent/WO2007116866A1/ja active Application Filing
-
2008
- 2008-09-25 IL IL194354A patent/IL194354A0/en active IP Right Grant
- 2008-10-02 US US12/244,102 patent/US7678820B2/en active Active
- 2008-10-31 KR KR1020087026792A patent/KR101345473B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-31 NO NO20084618A patent/NO342171B1/no unknown
-
2010
- 2010-01-29 US US12/696,327 patent/US7951825B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001012627A1 (en) * | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
WO2004058149A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles |
WO2004113330A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2005032465A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
WO2006001463A1 (ja) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL2003132T3 (pl) | 2014-10-31 |
US7678820B2 (en) | 2010-03-16 |
EP2003132A4 (en) | 2010-05-12 |
US20100168159A1 (en) | 2010-07-01 |
AU2007236707B2 (en) | 2011-11-17 |
MX356221B (es) | 2018-05-18 |
US7951825B2 (en) | 2011-05-31 |
TW200815423A (en) | 2008-04-01 |
CA2648303A1 (en) | 2007-10-18 |
BRPI0709866B8 (pt) | 2021-05-25 |
JP5099005B2 (ja) | 2012-12-12 |
JPWO2007116866A1 (ja) | 2009-08-20 |
IL194354A0 (en) | 2009-08-03 |
PT2003132E (pt) | 2014-05-26 |
MX2008012738A (es) | 2009-02-06 |
CA2648303C (en) | 2014-07-15 |
AU2007236707A1 (en) | 2007-10-18 |
EP2003132A1 (en) | 2008-12-17 |
BRPI0709866B1 (pt) | 2020-09-15 |
KR101345473B1 (ko) | 2013-12-27 |
WO2007116866A1 (ja) | 2007-10-18 |
KR20090007740A (ko) | 2009-01-20 |
BRPI0709866A2 (pt) | 2011-07-26 |
AU2007236707C1 (en) | 2012-05-24 |
US20090076070A1 (en) | 2009-03-19 |
ES2453372T3 (es) | 2014-04-07 |
NO20084618L (no) | 2008-12-17 |
TWI382984B (zh) | 2013-01-21 |
EP2003132B1 (en) | 2014-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO342171B1 (no) | Heteroforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har S1P1-agonist-aktivitet, farmasøytisk sammensetning eller middel som omfatter forbindelsen, og anvendelse derav i en fremgangsmåte for behandling og/eller forebyggelse av sykdom | |
CA2900695C (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
JP7135007B2 (ja) | 複素環化合物 | |
AU2024204859A1 (en) | Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors | |
BR112015012571A2 (pt) | compostos de imidazopiridina | |
SG182187A1 (en) | 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors | |
IL229872A (en) | 4trpv antagonists | |
JP2008515980A (ja) | 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物 | |
JP2002308882A (ja) | チエノピリミジン誘導体 | |
CA2824460A1 (en) | Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases | |
JP2022519770A (ja) | ファルネソイドx受容体モジュレータとしての置換二環式化合物 | |
CN101415702B (zh) | 杂环化合物 | |
KR20150074007A (ko) | 3,4-이치환된 1h-피라졸 및 4,5-이치환된 티아졸 syk 억제제 | |
WO2020143385A1 (zh) | 芳基酰胺类抑制剂及其制备方法和应用 | |
RU2425832C2 (ru) | Гетеросоединение | |
JP2022521895A (ja) | ファルネソイドx受容体モジュレータとしての置換二環式化合物 |